Кетостабилизированные имидозамещенные илиды серы: получение, свойства и использование в синтезе азотсодержащих полициклических соединений

Реагенты и условия: a) SOCl2, PhH, 800С; b) CH2N2, Et2O, 0-50С; c) HBr, Et2O, r.t.;

d) смесь K2CO3 (насыщ.) и 12,5N NaOH, 100С; е) кат.; f) 1300C, 98%

Для сравнения химических свойств пяти- и шестичленных циклических илидов серы была также разработана схема синтеза илида из цистеина 25 (схема 7). Алкилированием йодистым метилом получили S-метилцистеин 26, из которого далее по обычной синтезировали илид. Депротонирование соли 27 Et3N в этаноле или смесью К2СО3 и NaOH не дало циклический илид, соль осталась неизменной. Использование NaH в ТГФ дало сложную смесь продуктов. Нагревание соли 27 в кипящем ацетоне привело к циклическому сульфиду 28.

Реагенты и условия: a) EtONa, MeI, AcOH; b) фталевый ангидрид, 1450C; c) SOCl2, PhH; d) CH2N2, Et2O, 0-50С; e) HBr, Et2O, r.t.; f) Me2S, Me2CO, r.t. g) Me2CO

4. Оптически активные сульфониевые илиды

Использование оптически чистых соединений имеет большое значение в синтезе биологически активных веществ. В связи с этим, была изучена возможность получения оптически активных илидов из L- и D-аминокислот.

По стандартной схеме синтезировали илиды из L-б-аланина, L- и D-в-фенилаланина, L- и D-лейцина, а также циклический илид из L- и D-метионина. Было установлено, что при химических превращениях рацемизации не происходит, и все полученные илиды имеют высокую оптическую чистоту. Этот вывод был подтвержден исследованием зависимости оптического вращения от длины волны. Кривые дисперсии оптического вращения (ДОВ) энантиомерных пар б-бромкетона, илида и метилового эфира N-фталил-в-фенилаланина и циклического илида и метилового эфира N-фталилметионина в интервале 700-350 нм имели плавный и симметричный характер, что свидетельствует об отсутствии рацемизации в ходе реакций.

Также был получен оптически активный сульфониевый илид из L-пролина, схема синтеза которого несколько отличалась от стандартной (схема 8). Из защищенного L-пролина и метилхлорформиата ClCO2Me получали ангидрид 29, который при взаимодействии с эфирным раствором CH2N2 давал с выходом 78% диазокетон 30. Использование хлорангидрида 31 оказалось менее эффективным, так как выход 30 составил только 56%. Далее по обычной схеме получали илид 32 (выход 98% или 40% в расчете на диазокетон). Использование карбенового метода - каталитическим разложением диазокетона 30 Rh2(OAc)4 в присутствии Me2S - позволило повысить выход илида до 61% с сохранением оптической активности.

Реагенты и условия: a) BzCl, NaOH, r.t., 75%; b) (COCl)2/ДМФА, CH2Cl2, r.t.; c) CH2N2, Et2O, -5 0C, 56%; d) ClCO2Me/Et3N, Et2O, r.t.; e) CH2N2, Et2O, 0-50С, 78%; f) HBr, CH2Cl2, r.t., 74%; g) Me2S, Me2CO, r.t., 55%; h) K2CO3, NaOH, CHCl3, -5 0C, 98%; i) Rh2(OAc)4, Me2S, CH2Cl2, 40 0C, 50%.

5. Реакции синтезированных сульфониевых илидов

Типичными реакциями стабилизированных илидов серы являются реакции взаимодействия с акцепторами Михаэля, в результате которых образуются 1,2-дизамещенные циклопропаны, и реакции ацилирования, причем взаимодействие может проходить как по илидному атому углерода, так и по кислороду карбонильной группы.

С карбонильными соединениями в большинстве случаев стабилизированные сульфониевые илиды не взаимодействуют, тем не менее имеется несколько работ, в которых сообщается о выделении оксиранов, выход которых не превышает 10-15%.

Илиды, синтезированные из б-аланина 7b, в-фенил-в-аланина 7i и пролина 32, при взаимодействии с метилакрилатом образуют 1,2-дизамещенные циклопропаны в виде равновесной смеси цис- и транс-изомеров 33-35. В случае илида 7f, полученного из в-аланина, реакция с метилакрилатом протекает с образованием только одного транс-изомера 36 (схема 9).

Реакция илидов 7b, 7i с акрилонитрилом при 80°С привела к неожиданным продуктам - 1,1-дизамещенным циклопропанам 37,38 (схема 10).

Объяснить образование 1,1-дизамещенных циклопропанов можно, предположив следующий механизм реакции: бетаин А, вследствие 1,3-сдвига ацильной группы и миграции протона, превращается в более стабильный бетаин В, который после элиминирования диметилсульфида образует циклопропановое производное (схема 11).

В случае илидов 32 и 7а, полученных из пролина и глицина, циклопропанирование акрилонитрила протекало с образованием смеси 1,2- и 1,1-замещенных циклопропанов в соотношении 39а:39b = 1:3 и 40а:40b = 1:4 (схема 12).

Циклический илид 21 при взаимодействии с акрилонитрилом давал сложную смесь продуктов, в которой циклопропаны отсутствовали.

Реакции ацилированния синтезированных илидов изучали взаимодействием последних с эквимольными количествами уксусного ангидрида и хлористого бензоила в толуоле при 1100С.

Реагенты и условия: a) Ac2O, Tol, 1100C; b) BzCl, Tol, 1100C; c) BzCl, диоксан, 1020C

Во всех случаях ацилирование уксусным ангидридом протекало с образованием продуктов С-ацилирования - дважды стабилизированных сульфониевых илидов 41-43, 46, 48, 49 (схема 13). Взаимодействие илидов с хлористым бензоилом приводило, как правило, к преимущественному образованию продуктов О-ацилирования - енолбензоатам 44,45. Однако, в случае илида 7i, синтезированного из в-фенил-в-аланина, образовалась сложная смесь продуктов, из которых удалось выделить енолбензоат 47 с выходом 15% и продукт внутримолекулярной циклизации илида - индолизидиндион, о котором будет сказано ниже. При взаимодействии же циклического илида серы 21 с BzCl произошло раскрытии тианового кольца и димеризация образовавшегося бензоата в дисульфид 50.

Реакция исследуемых илидов с альдегидами (бензальдегид, акролеин) при различных условиях, в том числе с использованием высокого давления (10 кбар) не привела к образованию эпоксидов.

Характерные для кетостабилизированных илидов перегруппировочные продукты - еноловые эфиры 51,52, были выделены при термолизе илидов 7b и 7f в Н20 в течение 5 час.

Однако выход их не превышал 12%, а основным направлением реакции являлась внутримолекулярная циклизация исходных илидов, о которой будет сообщено в следующем разделе.

6. Новая реакция внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных N-фталимидзамещенных илидов серы

При изучении свойств сульфониевых илидов, полученных из б- и в-аланинов, практически во всех реакциях в которые они вовлекались, наблюдалось образование неизвестных продуктов с выходом от 5 до 15%. Обнаружению соединений помогла их ярко-жёлтая окраска и интенсивное свечение при УФ-облучении.

С целью выделения и установления структуры неизвестных продуктов, был проведён термолиз илидов 7b,c,e при кипячении в ацетонитриле в течение 3 часов. После колоночной хроматографии с выходом 20-25% были получены кристаллические продукты ярко-жёлтого цвета 53-55 (схема 14). При более длительном кипячении илидов 7c,e в ацетонитриле (5-8 ч) образующиеся пирролизидиндионы подвергаются окислению кислородом воздуха с образованием третичных спиртов 56,57.

Циклизация илида, полученного из в-аланина, в этих же условиях протекала с образованием индолизидиндионового производного 58 с выходом 30% (схема 15).

Таким образом, была обнаружена новая для илидов серы реакция с карбонильной группой, протекающая с образованием двойной связи (по типу реакции Виттига, характерной для илидов фосфора). До сих пор были известны только реакции нуклеофильного присоединения сульфониевых илидов к кетогруппе с образованием эпоксида.

Доказательство структуры полученных соединений было проведено на основании данных ЯМР, УФ-, ИК- и масс-спектров. Кроме того, было сделан рентгеноструктурный анализ соединений 54, 55, 57 на основании которого было установлено, что во всех структурах пирролизидиндионовые фрагменты плоские, с узловым плоскотригональным атомом азота (рис.1). Карбамидные группы и атомы серы компланарны плоскости трицикла. Разрешение стерических затруднений при хиральном атоме углерода происходит за счет разворота изопропильной группы в структуре 54 и бензильного фрагмента в структурах 55 и 57 по связи С-С относительно пирролизидинового трицикла и вывода карбонильных и гидроксильной групп из его плоскости.

Общий вид молекулы 54

Следует отметить, что соединение 57 представляет собой кристаллогидрат. Молекулы в кристалле объединены прочными водородными связями и образуют псевдоцентросимметрические димеры (рис.2). В кристаллах 54, 55 между молекулами имеются только общие ван-дер-ваальсовые взаимодействия.

Структура кристаллогидрата 57

Поскольку полученные пирролизидин- и индолизидиндионы могут быть использованы в качестве удобных синтонов для синтеза ряда алкалоидоподобных соединений, были проведены исследования по оптимизации процесса с целью увеличения выхода продуктов циклизации. Из литературы известно, что внутримолекулярная циклизация подобных фосфониевых илидов катализируется эквимольным количеством бензойной кислоты в среде толуола. Проведение реакции 7f в толуоле при 1100С с добавлением эквимольного количества бензойной кислоты позволило повысить выход индолизидиндиона 58 до 85%. Наблюдалось также образование небольших количеств кетосульфида 59 (10%) и метилбензоата (схема 16).

В этих же условиях циклизация илидов 7b,с,е из б-аминокислот дала пирролизидиндионовые производные 53-55 с выходами 83-85%.

Интересно отметить, что в отличие от илидов, содержащих фталимидную группировку, сульфониевые илиды с пиролидин-2,5-дионовой 60 и 4-метил-1,2-дикарбимидциклогекса-3-еновой 61 группами не вступают в реакцию циклизации. Oсновными продуктами в случае илида 61 являются кетосульфид 62 и кетобензоат 63 (схема 17), а илид 60 дает сложную смесь соединений.

7. Изучение влияния строения и природы заместителей на внутримолекулярную циклизацию илидов серы

7.1. Влияние заместителей во фталимидном фрагменте на стереохимию реакции циклизации

С целью изучения влияния различных заместителей во фталимидном фрагменте на стереохимию реакции циклизации были синтезированы илиды с нитрогруппой в 3 и 4 положении и хлорным заместителем в 3 положении фталимидного фрагмента 64-66 (схема 18). Влияние положения и характера заместителя сказалось уже на стадии синтеза илидов. Так, если атом хлора в 3-ем положении фталимидной группы не оказывал отрицательного влияния на выход и илид 64 образовывался практически количественно, то выход илида 65 с более объемной нитрогруппой в 3-ем положении составил всего 12%. Илид 66 с нитрогруппой в 4-ом положении фталимидной группы был получен с выходом 62%.

Было показано, что в случае 3-замещенных илидов 64, 65 реакция протекает региоселективно по наименее стерически затрудненной карбонильной группе с образованием соединений 67 или 68. Заместитель в положении 4 не оказывает существенного влияния на стереохимию процесса и соотношение образующихся изомеров 69a,b примерно одинаковое (схема 18).

7.2. Влияние заместителей при атоме серы

Для изучения влияния заместителей при атоме серы на реакцию внутримолекулярной циклизации синтезировали илиды, содержащие тиофановый фрагмент 70 и группы n-PrSMe 71 и i-BuSEt 72 (схема 19). Илиды получали депротонированием сульфониевых солей, синтезированных реакцией бромкетона 5f с тиофаном и несимметричными сульфидами n-PrSMe и i-BuSEt.

Реагенты и условия: a) С4H9S b) K2CO3, NaOH; c) BzOH, PhH, 1100C; d) n-PrSMe; e) i-BuSEt

Можно отметить, что в реакции внутримолекулярной циклизации более объемные заместители при атоме серы привели к уменьшению выходов конечных продуктов. Циклизация илида 70 протекала с образованием индолизидиндиона 73 с выходом 54%. Раскрытие тиофанового кольца сопровождалось образованием бензоата. В случае илидов 71 и 72 была получена смесь двух продуктов циклизации 74,75 (4:1) и 76,77 (3:1), с преимущественным образованием индолизидиндионов с более длинным алкильным радикалом при атоме серы.

Известно, что сульфониевые и сульфоксониевые илиды различаются по свойствам, поэтому было интересно посмотреть поведение сульфоксониевых илидов в условиях реакции циклизации. С этой целью при взаимодействии диметилсульфоксоний метилида (илид Кори) с хлорангидридом N-фталил-в-аланина был получен сульфоксониевый илид 78. При нагревании с BzOH в толуоле 78 также дает продукт циклизации - индолизидиндион 79, хотя и с меньшим выходом, чем аналогичный сульфониевый илид (45%) (схема 20).

7.3. Влияние строения исходной аминокислоты на циклизацию илида

Как было показано выше, илиды 7b,e,c синтезированные из б-аминокислот (б-аланина, фенил-б-аланина, валина) и имеющие метильный, бензильный или изопропильный заместители, дают продукты циклизации 53-55 с выходами 83-85%, причем природа заместителя практически не влияет на выход продуктов.

Исследование поведения илида 7а, синтезированного из глицина, в условиях реакции внутримолекулярной циклизации показало, что отсутствие заместителя в б-аминокислоте ведет к преимущественному протеканию реакции взаимодействия илида с бензойной кислотой и практическому отсутствию процесса циклизации. В качестве основного продукта реакции был выделен кетобензоат 80, пирролизидиндион же был обнаружен лишь в следовых количествах (схема 21).

Более активными в реакции внутримолекулярной циклизации оказались в-аминокислоты. Как было показано выше, сульфониевый илид из в-аланина давал индолизидиндионовое производное с выходом 85%. Введение ароматического кольца в в-положении к фталимидному фрагменту способствовало самопроизвольной циклизации илида, полученного из N-фталил-в-фенил-в-аланина 7i, уже при комнатной температуре. При нагревании в толуоле с бензойной кислотой выход индолизидиндиона 81 составил 92% (схема 22).

Еще легче циклизовался сульфониевый илид 82, полученный из фталевого ангидрида и антраниловой кислоты и имеющий ароматическое кольцо в б-положении к фталимидному фрагменту (схема 23). В чистом виде выделить илид 82 не удалось, так как при депротонировании соли он самопроизвольно циклизовался в индолизидиндион 84.

Реагенты и условия: b) SOCl2, PhH, 800С; c) CH2N2, Et2O, 0-50С, 95%; d) 40%-водн. HBr, r.t., 89%; e) Me2S, Me2CO, r.t., 84%; f) смесь K2CO3 (насыщ.) и 12,5N NaOH, 100С, 68%.

При введении в реакцию илидов серы, синтезированных из г-аминомасляной 7g и д-аминовалериановой 7h кислот (схема 24) и илида 91, полученного из гомолога N-фталил--фенил--аланина (схема 25), образования семи- или восьмичленных циклов не наблюдалось. Основными продуктами в случае илидов из незамещенных аминокислот оказались кетосульфиды 85, 86 и кетобензоаты 87,88, а в случае илида 91 с фенильным заместителем образовалась сложная смесь продуктов.

Реагенты и условия: a) t-BuOH, C6H5COOAg, Et3N, 70%; b) KOH, t-BuOH, 42%; c) SOCl2, C6H6, reflux; d) CH2N2, Et2O, 5oC, 60%; e) HBr, rt, 87% ; f) Me2S, 24ч, rt, 98%; g) смесь K2CO3 (насыщ.) и 12,5N NaOH, 100С, 83%.

Необходимо отметить, что аналогичный фосфониевый илид в этих же условиях дает продукт циклизации - азепиновое производное с 85% выходом.

Введение в реакцию внутримолекулярной циклизации илидов 18,19, стабилизированных сложноэфирной группой, могло бы стать удобным методом построения лактонных колец. Однако в ходе реакции образовалась сложная смесь соединений, идентифицировать которую не представилось возможным (схема 26).

8. Модифицированный метод синтеза пирролизидин- и индолизидиндионов

B последнее время в синтезе гетероциклических соединений с использованием илидов серы широко применяется карбеновый метод генерирования илидов. При этом, как правило, илиды в чистом виде не выделяются, а сразу же вовлекаются в последующие реакции.

Использование карбенового метода в синтезе пирролизидин- и индолизидиндионов позволило бы исключить несколько стадий (синтез бромкетонов, солей и их депротонирование) и провести реакции получения илидов и их циклизации в одном реакторе. Для исследования были выбраны диазокетоны, полученные по обычной схеме из в-аланина и в-фенил-б-аланина (схема 27). Реакцию проводили, нагревая смесь диазокетона и Me2S c каталитическим количеством Rh2(OAc)4 в толуоле при 400С. Ход реакции и образование илидов контролировали с помощью ТСХ. После полной конверсии диазокетона в реакционную смесь добавляли рассчитанное количество BzOH и нагревали до кипения. В результате выходы индолизидиндиона 58 и пирролизидиндиона 55 в расчете на исходные диазокетоны увеличились примерно на 20% (выход 63 и 60 с использованием солевого метода составил 49% и 41% соответственно, с использованием карбенового метода - 68% и 63%).

В случае диазокетона 93 более активным катализатором оказался трифлат меди Cu2(OTf)4 (схема 28). Так, при использовании Rh2(OAc)4 за 24 ч конверсия диазокетона не превышала 25%, в то время как с Cu2(OTf)4 реакция проходила полностью в течение 5 ч, при этом образующийся илид самопроизвольно циклизовался в индолизидиндионовое производное 84. Выход продукта 84 составил 53%, примерно столько же, сколько и при использовании солевого метода в расчете на диазокетон.