Новые препаративные аспекты синтеза и применения элементоорганических синтонов

Координация, повидимому, способствует стабилизации синтона (LXIIa) по сравнению с его протонным аналогом, а при высоких температурах способствует его изомеризации в таутомерную форму (LXIIб) посредством 1,3(N,O)миграции силильного заместителя. Эта силатропная перегруппировка усиливается в полярной среде. Аналогичная изомеризация была установлена и для персилилированной гидразинмонокарбоновой кислоты, побочно образующейся с небольшим выходом в синтезе карбазата (LXIIa).

Хроматографически чистый таутомер (LXIIб) по данным спектров ЯМР 1Н, 13С и 29Si, содержащих дополнительные сигналы СН3, OSiMe3, NSiMe3, C=O и С=N групп, втрое меньшей интенсивности по сравнению с интенсивностью основных сигналов, также характеризуется внутримолекулярным донорноакцепторным взаимодействием атомов Si и О с образованием конформационного изомера с заторможенным вращением вокруг связи CN.

Высокая термическая стабильность синтонов (LXI) и (LXIIa) (температура начала разложения 140 и 1600С соответственно) позволила изучить различные химические свойства указанных соединений, среди которых наибольший интерес представляет собой их использование в качестве синтонов получения ряда гетероциклических соединений.

Установлено, что термическое разложение уретана (LXI) (1400С, 1 ч) с последующей обработкой реакционной смеси диэтиламином приводит к образованию смеси силилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты (LXVII) и незначительного количества N,N'диэтилмочевины (LXVIII). Поскольку в пиролизате обнаружен триметилсилоксиизоцианат (LXIV), нами предложен механизм пиролиза через промежуточное генерирование стабилизированного акцепторным заместителем триметилсилоксикарбонилнитрена (LXIII):

Доказательством протекания термолиза уретана (LXI) через промежуточное генерирование нитрена (LXIII) служит его сопиролиз с 2,5диметилгекса2,4диеном (LXIX), приводящий к получению смеси гетероциклов (LXXIII) и (LXXIV), триметилсилоксиизоцианата (LXIV) и соответствующего ему карбодиимида (LXX) по схеме:



Возможность декарбоксилирования исходного уретана (LXI) или нитрена (LXIII) представляется менее предпочтительной как по стабилизационным характеристикам, так и по отсутствию персилилированного гидроксиламина в реакционной массе среди продуктов пиролиза.

Газофазный пиролиз синтона (LXI) в импульсной пиролитической системе с продолжительностью реакции 57 с и интервале температур 3003800С (конверсия 100%) приводит к получению смеси циклических три и тетрамеров триметилсилоксиизоцианата, идентифицированных хроматомассспектрометрически. Очевидно, что процесс протекает через промежуточное генерирование нитрена (LXIII).

К синтезу гетероциклических соединений ведет и пиролиз бискарбамата (LXIIa). Основными продуктами термического разложения в данном случае являются соединения (LXXX) и (LXXXI), выход которых составляет 64 и 18,3% при 2302500С или 54,7 и 27,3% соответственно при 2600С. Детальное изучение механизма реакции методами ГЖХ, ИК, масс и ЯМРспектроскопии показало, что реакция начинается с изомеризации синтона (LXIIa) в его таутомер (LXIIб), разлагающийся с образованием аминоизоцианата (LXXVII), димеризация которого ведет к гетероциклу (LXXIX), последующее конкурентное декарбоксилирование или десилоксанирование которого дает конечные гетероциклические соединения (LXXX) и (LXXXI) соответственно по схеме:

Таким образом, кремнийорганические синтоны оксикарбаминовой и гидразиндикарбоновой кислот не только являются стабильными соединениями в отличие от их протонных аналогов, но и могут быть использованы в синтезе труднодоступных гетероциклических соединений.

5.3. NАлкилирование азотсодержащих гетероциклов.

Еще одним примером использования кремнийорганических синтонов в органическом синтезе является Nалкилирование азотсодержащих гетероциклов. Реакции алкилирования аминосиланов с низкой нуклеофильностью азотного центра молекулы галогеналканами были изучены ранее на примере ряда гетероциклических соединений. Поскольку 1имидазолилуксусная кислота (LXXXVIг), получаемая традиционными методами алкилирования имидазола с выходами не более 3040%, является базовым реагентом в синтезе лекарственного препарата золедроновой кислоты (LXб), нами изучен процесс алкилирования синтона (LXXXII) производными хлоруксусной кислоты (LXXXIIIав).

Установлено, что взаимодействие синтона (LXXXII) с эфирами (LXXXIIIав) при нагревании в отсутствие растворителей ведет к образованию смеси производных (LXXXVaв) и (LXXXVIaв), легко гидролизующихся водой до кислот (LXXXVг) и (LXXXVIг):

Строение соединений (LXXXV) и (LXXXVI) установлено на основании данных элементного анализа, массспектров и спектров ЯМР 1Н.

Прямая атака галогенпроизводных (LXXXIIIав) на силилированный атом азота Nтриметилсилилимидазола не возможна вследствие его низкой нуклеофильности изза частичной двоесвязанности с атомом кремния и стерических препятствий. Взаимодействие соединений (LXXXII) и (LXXXIIIав) начинается при 700С и осуществляется первоначально по «пиридиниевому» атому азота имидазольного кольца с образованием интермедиата (LXXXIV). В пользу первоначальной кватернизации свидетельствует значительное замедление реакции при разбавлении реакционной массы неполярным толуолом в три раза и ее полное ингибирование при разбавлении десятикратным объемом толуола даже при температуре его кипения.

Интермедиат (LXXXIV), в котором кратность связи NSi понижена за счет группировки СН2СООR и резонансной стабилизации катиона, способен реагировать далее как с внутренним элиминированием молекулы Me3SiCl с образованием продуктов алкилирования эфиров 1имидазолуксусной кислоты (LXXXVIав), так и со второй молекулой хлорацетатов (LXXXIIIав) с образованием симметричных продуктов алкилирования и кватернизации (LXXXVав). Соотношение продуктов реакции не зависит от заместителя R, но определяется условиями проведения синтеза. При поддержании температуры реакционной массы в пределах 68700С после гидролиза соотношение продуктов (LXXXVг/LXXXVIг) составляло 1:3. При саморазогреве реакционной смеси до 901000С соотношение менялось на 4:1.

Во всех случаях мольное количество выделившегося триметилхлорсилана составляло не более 80% от мольного количества взятого в реакцию силилимидазола. Таким образом, использование синтона (LXXXII) позволяет получить кислоту (LXXXVIг) по удобной технологии с выходом 63%.

Следует отметить, что сравнение спектров ЯМР 1Н кислот (LXXXVг) и (LXXXVIг) в ДМСОd6 и D2O показало, что резкое смещение сигнала резонанса протона имидазольного цикла в положении 2 в сторону слабого поля (от 7,7 до 9 м.д. и выше), характерное для кватернизованного цикла, проявляется для 1имидазолуксусной кислоты только в водной среде, причем наличием сразу двух примерно равноинтенсивных сигналов. Это означает, что высокая температура плавления и низкая растворимость для кислоты (LXXXVIг) в органических растворителях обусловлены образованием прочных межмолекулярных водородных связей, а ее цвиттерионная структура проявляется только в водной среде с протонированием обоих атомов азота по схеме:

5.4. Развитие кремнийорганических методов синтеза изоцианатов.

Одним из самых ярких примеров использования кремнийорганических синтонов в органическом синтезе является синтез органических изоцианатов. Силильный метод их получения после работ Миронова В.Ф., Шелудякова В.Д. и Козюкова В.П. стал классическим. Однако, он был ограничен синтезом кремнийорганических изоцианатов и органических изоцианатов алифатического и ароматического рядов, причем детально процесс был изучен в основном для промышленных изоцианатов, таких как метил, фенил и циклогексилизоцианат. Как фосгенный, так и бесфосгенный методы охватывали узкий круг изоцианатов, в том числе не касались изоцианатов гетероциклического ряда. Поскольку изоцианаты весьма востребованные в последние годы интермедиаты в синтезе огромного числа органических соединений для биоскрининга и комбинаторной химии, представлялась весьма актуальной разработка удобных препаративных методов получения изоцианатов на основе разнообразных аминов. Ниже приведены результаты исследований по синтезу и применению различных кремнийорганических синтонов для получения изоцианатов разных классов.

5.4.1. Синтез изоцианатов фуранового, тиофенового, моно и полифторфенильного ряда.

Установлено, что тетрагидрофурфуриламин (LXXXVIIa), фурфуриламин (LXXXVIIб) и замещенные 2аминотиофены (XCад) с высоким выходом силилируются при кипячении с 5%ным избытком ГМДС в отсутствие растворителя (метод А, катализатор - серная кислота) или с 5%ным избытком эквимолярной смеси триметилхлорсилана и триэтиламина в толуоле (метод Б) с образованием соответствующих Nтриметилсилиламинов (LXXXVIIIa,б, XCIад), обработкой растворов которых при 5150С в толуоле или диглиме (для труднорастворимых силиламинов) 25%ным толуольным раствором фосгена, взятого с 10%ным избытком по отношению к силиламину, получают соответствующие изоцианаты (LXXXIXа,б, XCIIад), которые выделяют перегонкой в вакууме. Легко регенерирующийся при перегонке триметилхлорсилан может быть вновь использован на стадии силилирования аминов.



Здесь и далее строение всех силилпроизводных и изоцианатов подтверждено данными элементного анализа, массспектров и спектров ЯМР 1Н.

Силилирование аминов (LXXXVIIа,б) большим избытком ГМДС приводит к биссилильным производным (XCIIIа,б), фосгенирование которых заканчивается образованием изоцианатов (LXXXIXа,б) с тем же выходом, что и в случае моносилилпроизводных, что позволяет констатировать промежуточное генерирование Nтриметилсилилкарбаминоилхлоридов

(XCIVа,б) в обеих реакциях.

 Не очень высокий выход изоцианатов (LXXXIXа,б) обусловлен, вероятно, низкой стабильностью самих гетероциклов в условиях реакции.

Силилирование аминотиофенов (XCад) по методу А протекает с выходом лишь 50% вследствие низкой основности аминогруппы. Следует отметить, что тиенилизоцианаты обладают много большей стабильностью в сравнении с производными фурана. Однако, при высоких температурах, необходимых для их выделения из реакционной массы, они могут претерпевать ионотропные перегруппировки. Так, изоцианат (XCIIд) при 2500С частично изомеризуется в соединение (XCIIе), по схеме:

Моно и полифторанилины (XCVал) силилируются с выходом 9097% кипячением с 20%ным избытком ГМДС в присутствии каталитических количеств Н2SO4 (метод В) с образованием моносилилпроизводных (XCVIал), которые фосгенируются при 15200С 10%ным избытком СОCl2 до изоцианатов (XCVIIал) с выходом 50, 85, 81, 50, 61, 0, 59, 81, 79, 9 и 89% соответственно.



Выход изоцианатов снижается при наличии атома F в ортоположении к аминогруппе, что обусловлено, повидимому, образованием внутримолекулярных связей Si…F, затрудняющих взаимодействие аминогруппы с молекулой СОСl2.

Тетрафторфенилизоцианат (XCVIIе) изза исключительно высокой склонности к полимеризации стабилен лишь короткое время в виде 5%ного раствора в толуоле.

5.4.2. Синтез алифатических, карбоциклических и жирноароматических изоцианатов.

Алифатические изоамил, 2метоксиэтил, 3метоксипропил и 3этоксипропиламины (XCVIIIаг) количественно силилируются по методу В с образованием синтонов (XCIXаг), причем избыток ГМДС расходуется на генерирование биссилилпроизводных (Саг).



В аналогичных условиях жирноароматические амины (XCVIIIдн) образуют с выходом 8696% исключительно моносилилпроизводные (XCIXдн), что обусловлено, очевидно, понижением их основности за счет наличия у алкильной цепи электроноакцепторного ароматического заместителя.

Циклопентил (XCVIIIо) и циклогексиламин (XCVIIIп) вовсе не вступают в реакцию с ГМДС, что объясняется, повидимому, пространственными затруднениями изза их «изопропильной» разветвленности углеводородного скелета при аминогруппе, к тому же не плоской в случае циклогексиламина. Силилирование этих аминов удается осуществить только под действием триметилхлорсилана (ТМХС) в присутствии триэтиламина в качестве акцептора HCl.

Взаимодействие Nтриметилсилиламинов (XCIXап) или их смеси с N,N'биссилилпроизводными (Cаг) с 25%ным раствором фосгена в толуоле, взятым с 10%ным избытком по отношению к Nсилиламинам, при 00С с последующей отгонкой ТМХС и толуола приводит к образованию соответствующих изоцианатов (CIIIап), легко выделяемых перегонкой. Очевидно, что синтез изоцианатов осуществляется через промежуточное генерирование карбаминоилхлоридов (CIап) и (CIIаг). Соединение (CIа) сохраняется даже при перегонке в соотношении (CIa/CIIIa) 7:13.

Выход алифатических изоцианатов (CIIIа,в,г) составляет 6667% и падает до 4058% при переходе к бензилизоцианатам (CIIIдк). Это связано, повидимому, с большей поляризацией связи СN в последних, что активирует изоцианатную группу и способствует большей олиго и полимеризации бензилизоцианатов (СIIIдк). По этой же причине эти изоцианаты всегда содержат небольшое количество (56%) изомерных цианатов (CIVдк). Исключение составляет соотношение изомеров (CIIIи/CIVи), достигающее величины 76:24. Удлинение алкильной цепи в жирноароматических аминах ослабляет влияние ароматического заместителя, так что выход изоцианатов (CIIIлн) достигает 6677%. Низкий выход (30%) изоцианата (CIIIб) обусловлен, вероятно, возможностью генерирования и полимеризации азиридина в процессе реакции. Стерические затруднения в карбоциклических аминах (XCVIIIо,п) ответственны, вероятно, не только за их инертность в реакции с ГМДС, но и за низкий (30%) выход изоцианатов (CIIIо,п) при фосгенировании соединений (XCIXо,п).

Изза низкой температуры кипения низшие алифатические амины (XCVIIIрф) не силилируются действием ГМДС. Поэтому для этих соединений, а также для аминов (XCVIIIо,п) был aпробирован иной метод превращения в изоцианаты (CIIIоф). Взаимодействие аминов (XCVIIIоф) с ГМДС и двуокисью углерода приводит к получению соответствующих Осилилуретанов (CVоф), пиролиз которых при 1502000С в присутствии фенилтрихлорсилана (ФТХС) ведет к образованию изоцианатов (CIIIоу) с выходом 5065%.



Роль ФТХС в рассматриваемой реакции лишь формально сводится к связыванию выделяющейся воды. В действительности существенную роль в механизме пиролиза играют, повидимому, процессы пересилилирования с последующим промежуточным образованием фенилхлорсиланолов, а уже затем полимерных силоксанов и HCl .

Тем не менее аллилизоцианат (CIIIф) образуется в указанных условиях с выходом лишь 35%. Методом ГЖХ нами установленo, что пиролиз соединения (CVф) начинается с образования N,Oбиссилилуретана (CVIф) за счет реакции диспропорционирования, так что схему протекания термического разложения с учетом идентификации интермедиатов реакции методом ГЖХ можно представить следующим образом:

Реакцией соединения (CVII) с диазометаном нами получена труднодоступная N,N'бис (циклопропилметил)мочевина (CVIII). Поскольку N,Oбиссилилуретан (CVIф) однозначно пиролизуется с образованием изоцианата (CIIIф) было проведено досилилирование карбамата (CVф) действием реагента ТМХС/ГМДС (3:1). Полученная смесь уретанов (CVф/CVIф) в соотношении 1:3 при пиролизе в присутствии ФТХС давала хороший выход (52%) аллилизоцианата (CIIIф).

Низкокипящие алкиламины удобно вводить в реакцию в виде их хлоргидратов. Ранее считалось, что под действием ГМДССО2 хлоргидраты аминов превращаются в Осилилуретаны. Нами установлено, что данное утверждение лишь отчасти отражает общую картину процесса. Реакция гидрохлоридов 2метоксиэтил (CIXб), метил (CIXx), этил (CIXц) и 2хлорэтиламина (CIXч) с ГМДС и двуокисью углерода ведет к образованию эквимольных смесей Осилил (CVб,хч) и N,Обиссилилуретанов (CVIб,хч), пиролиз которых в присутствии ФТХС подобно пиролизу смеси соединений (CVф/CVIф) заканчивается образованием изоцианатов (CIIIб,хч) с выходом 50%.

Об образовании персилилированных уретанов из солей гидразина сообщалось выше. Можно констатировать, что генерирование N,Обиссилилуретанов (CVI) под действием реагента ГМДССО2 является общей реакцией, характерной для солей аминов. Объяснить этот факт можно тем, что четвертичные аммониевые катионы фактически являются NHкислотами.

Именно поэтому в аммониевых солях атомы водорода и склонны замещаться легче, чем атомы водорода в свободных аминах. В итоге становится очевидной и известная роль минеральных кислот в качестве катализаторов процесса силилирования аминов, осуществляющегося по схеме:

5.4.3. Синтез ароматических изоцианатов.

Более 100 исследованных моно, ди и тризамещенных анилинов наиболее эффективно силилируются действием ГМДС по методу В с постепенным поднятием температуры кипящей реакционной массы до 1701800С, которая является надежным показателем полноты протекания реакции. Выход образующихся моносилилпроизводных высокий от 93 до 99%.

R1, R2, R3 = Н, Alkyl, Alkoxy, Cl, Br, Alkylthio.

Стандартное фосгенирование Nсилиланилинов 10%ным избытком 25%ного толуольного раствора COCl2 при 0200С с последующей отгонкой ТМХС и толуола приводит к соответствующим изоцианатам с выходом 5585%, который внесистемно зависит от заместителей в ароматическом кольце. В целом выход изоцианатов понижается при наличии электронодонорных заместителей в ортоположении по отношению к аминогруппе и на 515% выше, чем при фосгенировании исходных анилинов или их солей. Учитывая необходимость использования 816кратного избытка фосгена при получении изоцианатов из анилинов и их солей, фосгенирование Nсилиланилинов до соответствующих изоцианатов в лабораторной практике представляется существенно более предпочтительным.

5.4.4. Синтез изоцианатов на основе эфиров аминокислот.

Аналогично замещенным анилинам эфиры ароматических и карбоциклических аминокислот (СХак) силилируются по методу В с постепенным поднятием температуры реакционной массы до 1701800С с образованием моносилилпроизводных (СХIак) с выходом 9598%, стандартное фосгенирование которых ведет к соответствующим изоцианатам (СХIIак) с выходом 9398%, несколько меньшим в случае эфира дикислоты (СХIIк), имеющего очень

высокую температуру плавления.

R = 4C2H5OC(O)CH2C6H4 (a), (4этоксикарбонилциклогексил)метил (б), 2C2H5OC(O)C6H4 (в), 2СН3ОС(О)C6H4 (г), 3C2H5OC(O)C6H4 (д), 3СН3ОС(О)C6H4 (е), 4C2H5OC(O)C6H4 (ж), 4СН3ОС(О)C6H4 (з), 2СН3ОС(О)5СlC6H3 (и), 2,5[СН3ОС(О)]2C6H3 (к).

Изучение условий подхода к изоцианатам на основе эфиров алифатических и жирноароматических аминокислот, наиболее интересных с точки зрения интермедиатов в комбинаторной химии, потребовало исследовать оптимальные методы этерификации аминокислот, а в случае труднодоступных ваминокислот - разработать эффективный метод их получения. В качестве наиболее удобного детально исследован метод, основанный на реакции Родионова. Установлено, что взаимодействие широкого круга альдегидов (CXIII, CXVII) с малоновой кислотой и ацетатом аммония в качестве источника аммиака в мольном соотношении 1:1,1:2,3 в среде кипящего бутанола1 или этанола (в случае термолабильных производных фурана и тиофена) приводит к соответствующим ваминокислотам (CXIV, CXVIII), пропеновым кислотам (CXV, CXIX) и илиденмалоновым кислотам (CXVI, CXX) в различном соотношении согласно следующей схеме:

Далее представлены исходный альдегид (CXIII), выход соответствующих аминокислот (CXIV), пропеновых кислот (CXV), илиденмалоновых кислот (CXVI) в %: а, 60, 14, 0; б, 60, 14, 0; в, 60, 15, 0; г, 45, 23, 0; д, 54, 33, 0; е, 50, 34, 0; ж, 0, 0, 93; з, 64, 12, 0; и, 64, 19, 0; к, 57, 3, 0; л, 55, 17, 0; м, 62, 25, 0; н, 62, 20, 0; о, 57, 0, 0; п, 52, 11, 0; р, 43, 31, 0; с, 41, 35, 0; т, 22, 47, 0; у, 21, 42, 0; ф, 11, 41, 0; х, 26, 39, 0; ц, 40, 23, 0; ч, 34, 18, 0; ш, 0, 36, 0; щ, 34, 22, 0; э, 0, 40, 0; ю, 0, 30, 45. Приведены исходный альдегид (CXVII), выход соответствующих аминокислот (CXVIII), пропеновых кислот (CXIX), илиденмалоновых кислот (CXX) в %: а, 55, 17, 0; б, 0, 33, 0; в, 52, 21, 0; г, 62, 9, 0; д, 0, 62, 0; е, 15, 38, 0; ж, 64, 9, 0; з, 22, 0, 45; и, 0, 2, 80; к, 0, 4, 75; л, 8, 27, 35; м, 31, 34, 0; н, 19, 45, 0; о, 35, 37, 0; п, 0, 31, 15; р, 41, 41, 0; с, 19, 59, 0; т, 31, 46, 0; у, 15, 51, 0; ф, 17, , .

Из приведенных выше данных по выходу продуктов изученных реакций, для всех алкоксипроизводных бензальдегида прослеживаются следующие закономерности: выход ваминокислот снижается в зависимости от положения заместителя в ряду пара > мета > орто и в зависимости от радикала в одноименном положении в ряду С6H5CH2 > C2H5 > CH(CH3)2 > CH2CH(CH3)2 > CH2CH2CH(CH3)2. 2,3 и 3,4Диметокси и 3,4,5триметоксибензальдегиды образуют соответствующие ваминокислоты с умеренными выходами. Легко образуют ваминокислоты фуран и тиофенкарбоксальдегиды, монозамещенные 4фтор, 4метил, 3бром и 2хлорбензальдегиды. В то же время нитрогруппа в ароматическом цикле благоприятствует сдвигу реакции в сторону образования илиденмалоновых кислот. Алифатические альдегиды в условиях реакции также генерируют ваминокислоты, выход которых значительно выше в случае разветвленных альдегидов.

В рассматриваемую реакцию вступает и циклогексанон, образующий с высоким выходом ваминокислоту (CXXI).

Все образующиеся в изученных реакциях коричные кислоты (CXV, CXIX) по данным спектров ЯМР 1Н имеют трансконфигурацию (J(CH=CH) = 15,715,9 Гц), а илиденмалоновые кислоты (CXVIж,ю, СХХи,к) обладают высокой термической стабильностью.

Несмотря на конкурентное протекание реакции по нескольким направлениям, все продукты легко разделяются дробной кристаллизацией, а значительное увеличение молярной массы при переходе от альдегидов к аминокислотам, позволяет использовать данный метод в препаративных целях и даже в полумикромасштабе. Отметим необычное протекание реакции в случае альдегида (CXVIIx), приводящее к получению соединений (CXXIII) и (CXXIV), образующихся, вероятно, из «обычной» коричной кислоты (CXXII), претерпевающей последовательно дегидрофторирование до кислоты (CXXIII) и ее восстановительное гидрофторирование по схеме:

Этерификация б и ваминокислот, как известных, так и впервые полученных, легко осуществляется с выходом 9099% действием хлористого тионила или ТМХС в спиртах.

 Количество используемых спирта и SOCl2 определяется растворимостью и реакционной способностью аминокислоты и колеблется в пределах 7502000 мл спирта и 1,52 моля SOCl2 на моль аминокислоты. Силилирование гидрохлоридов эфиров алифатических, карбоциклических и жирноароматических б и ваминокислот протекает трудно как под действием ГМДС, так и при обработке ТМХС в присутствии Еt3N. Выход моносилилпроизводных (CXXVIад) колеблется в интервале 4057% и достигает 7075% для производных (CXXVIем) при последовательном комбинировании силилирующих агентов. Соединения (CXXVнп) дают в этих условиях соответствующие производные (CXXVIнп) с выходом 1520%.

Анализ данных спектров ЯМР 1Н, 13С и 29Si триметилсилильных производных (CXXVIал,н), содержащих двойные сигналы резонансов всех имеющихся атомов водорода, углерода и кремния, показал, что для этих соединений характерно внутримолекулярное трансаннулярное взаимодействие атома Si и атома О сложноэфирной группы. Это взаимодействие усиливается в разбавленных растворах в СDCl3 ,так что в 510%ных растворах полярного растворителя эти соединения находятся в равновесии с их циклическими Осилилтаутомерами (CXXVIIIал,н). Разница в частотах сигналов резонансов протонов СН или СН2групп при атоме азота в соединениях (CXXVI) и (CXXVIII) cоставляет более 30 Гц, что абсолютно исключает возможность проявления дополнительных сигналов в спектрах ЯМР 1Н за счет спинспинового взаимодействия. Кроме того, в спектрах ЯМР 1Н жирноароматических производных (CXXVIел) сигнал резонанса протонов СН2группы при хиральном центре проявляется в виде двух характерных квадруплетов, а для их жестко фиксированных таутомеров (CXXVIIIел) вырождение тонкого расщепления приводит к псевдоэквивалентности протонов СН2группы, соединенной с асимметрическим центром, так что в спектрах наблюдается обычный дублет сигналов этой группы. При этом резонанс протонов самого хирального центра за счет уменьшения дипольного момента в жесткой структуре (CXXVIIIел) проявляется в виде характерного триплета, в то время как более высокий дипольный момент структуры (CXXVIел) обусловливает проявление резонанса протона СНгруппы в виде уширенного сигнала. Полярный растворитель благоприятствует протеканию процесса таутомерии, в то время как в концентрированных растворах преобладает (до 90%) структура (CXXVI). Наличие таутомерии и напряженность цикла в изомерах (CXXVIII) ответственны, возможно, за постепенное разложение соединений (CXXVIе,ж) в разбавленных растворах в толуоле при их хранении, так что образующиеся при этом в количестве 58% эфиры коричных кислот (CXXIXе,ж), идентифицированные методом ЯМР, сохраняются даже по окончании реакции фосгенирования .

 Обнаруженные 1,4 и 1,5(N,О)силатропные превращения силилированных аминоэфиров являются примером дальнего внутримолекулярного донорноакцепторного взаимодействия атомов кремния и кислорода.

Фосгенирование соединений (CXXVIап) 10%ным избытком фосгена приводит к образованию соответствующих изоцианатов (CXXVIIап) с выходом 5560%. Увеличению выхода препятствует образование нерастворимых в толуоле хлоргидратов аминоэфиров вследствие выделения HCl в процессе реакции. С целью повышения выхода исследован более эффективный путь к эфирам изоцианатокарбоновых кислот, а также к изоцианату (CXXVIIр здесь и далее для р R = CH(CH3)Ad, где Ad = 1адамантил). На первой стадии реакцией Nсилоксикарбонилирования гидрохлоридов (CXXVар) получали смесь моно (CXXXI) и биссилилуретанов (CXXXII), соотношение которых зависит от электронного строения исходных аминоэфиров. В производных глицина и аланина преобладают биссилилированные карбаматы (CXXXIIа,в,г) с содержанием в смеси 5865 мол.%. В случае ваминоэфиров и бпроизводных (CXXVо,п) преобладают моноОсилилуретаны (CXXXIб,др) с содержанием в смеси 8892 мол.%, что обусловлено, повидимому, повышением основности атома N в них вследствие удаленности от сложноэфирной группы и возможностью сопряжения ароматического заместителя с группой NHCOOSiMe3, а также стерическими препятствиями двойному силилированию. Стандартное фосгенирование смесей уретанов 10%ным избытком COCl2 приводит к целевым изоцианатам (CXXVII) с выходом 7085% по схеме:



При этом в случае алифатических аминоэфиров (CXXVав) побочно образуются хлорангидриды изоцианатокарбоновых кислот (CXXXVав), а для эфиров глицина еще и производное азиридина (CXXXIV), которые превращаются в целевые изоцианаты (CXXVIIав) обработкой эквимольной смесью спирта и триэтиламина при 00С.

Фосгенированием силилпроизводных свободных баминокислот можно синтезировать аналоги ангидрида изатовой кислоты. Так, ступенчатое силилирование тиофенов (CXXXVIа,б) действием ГМДС и ТМХС/Еt3N приводит к биссилилпроизводным (CXXXVIIIа,б) с выходом 95%, которые фосгенируются с образованием ангидридов (CXXXIXа,б).

 где R1 = H, R2 = Me (a); R1 + R2 = (CH2)4 (б).

В то же время в аналогичной цепочке превращений хлоргидрата гомовалина образуется хлорангидрид изоцианатокарбоновой кислоты (CXLI), легко этерифицирующийся смесью этанола и триэтиламина при 00С.

Фосгенирование кремнийорганических уретанов оказалось также наиболее эффективным способом получения некоторых неизвестных ранее алифатических изоцианатов, таких как 2метоксиэтил (СIIIб) и 1(1'адамантил)этилизоцианат (CXXVIIр), выход которых достигал 7280%.

Таким образом, сделан существенный вклад в развитие силильных методов синтеза изоцианатов за счет масштабной, фундаментальной разработки общей схемы их синтеза, включая предшествующие этапы формирования молекулярного остова целевого изоцианата в удобной для силилирования, силоксикарбонилирования, термолиза или фосгенирования форме.

6. Cинтез субстанции лекарственного препарата «ремантадин».

Выше указывалось о получении ранее неизвестного 1(1'адамантил)этилизоцианата (CXXVIIp), с выходом 72% образующегося посредством Nсилоксикарбонилирования и последующего фосгенирования гидрохлорида 1(1'адамантил)этиламина (CXXVp), известного под названием «ремантадин» и являющегося субстанцией одноименного противогриппозного препарата. Необходимость препаративного синтеза соединения (CXXVp) и отсутствие его промышленного производства в Российской Федерации послужили основанием для разработки технологии его получения.

Известно, что расщепление связи СН металлическим натрием используется в синтезе многочисленных органических соединений. Если СНкислота обладает большей кислотностью, чем низшие алифатические спирты, то для депротонирования удобно использовать не сам Na, а его алкоголяты. Этот путь был выбран нами для разработки промышленного способа получения субстанции лекарственного препарата «ремантадин».

На первой стадии процесса удалось разработать хорошо воспроизводящийся способ получения 1адамантанкарбоновой кислоты (CXLII) с высоким выходом 75%, поскольку ранее известные способы получения отличались нестабильностью и невысокими значениями выхода целевого продукта, а также сложностью аппаратурного оформления процесса и большими расходными коэффициентами реагирующих веществ, технологически сложной стадией бромирования. Установлено, что обработка адамантана (AdH) 98100%ной муравьиной кислотой в хлороформе или четыреххлористом углероде в качестве растворителя в присутствии 97100%ной серной кислоты и третбутанола в мольном соотношении 1: (4,55,5) : (1525) : (33,5) в интервале температур 17250С в течение 23 ч при взбивающем режиме работы механической мешалки приводит к получению кислоты (CXLII) с выходом 75%, которую выделяют осаждением ее аммиачной соли, переводом последней в растворимую калиевую соль и подкислением разб. Н2SO4 по схеме:

AdH + HCOOH + (CH3)3COH/H2SO4 1AdCOOH + (CH3)3CH + H2O CXLII

Реакция протекает через промежуточное генерирование третбутильного катиона, депротонирующего молекулу адамантана до адамантилийкатиона, претерпевающего карбонилирование и гидратацию.

Кислоту (CXLII) превращают в хлорангидрид (CXLIII) действием хлористого тионила или фосгена в толуоле в присутствии каталитических количеств ДМФА.

Взаимодействием малонового эфира с сухим продажным этилатом натрия в толуоле с последующей обработкой образующегося натриймалонового эфира (CXLIV) хлорангидридом (CXLIII) получают 1адамантоилмалоновый эфир (CXLV), гидролиз и декарбоксилирование которого в смеси серной и уксусной кислот, разбавленных водой, ведет к 1ацетиладамантану (CXLVI) с выходом 80%.

Исходя из пространственных затруднений ацилирования соединения (CXLV) и максимально наблюдаемого выхода кетона (CXLVI) необходимое мольное количество натрийпроизводного (CXLIV) было снижено с 2 до 1,58. Разработанный натрийорганический метод получения кетона (CXLVI) отличается стабильным выходом и простотой технологического оформления в сравнении с известным магнийорганическим способом, при котором синтез проводится в эфире и требует активации магния действием CCl4, протекающей неуправляемо бурно.

Восстановительным аминированием 1ацетиладамантана формамидом и муравьиной кислотой с последующим разложением формильного производного кипячением с соляной кислотой синтезируют целевой продукт - ремантадин (CXXVp), который легко очищают до фармакопейной чистоты однократной перекристаллизацией с углем из изопропанола.

Вся цепочка многостадийного синтеза от получения соединения (CXLIV) внедрена в производство в режиме «однореакторного» процесса на ОАО «Редкинский Опытный Завод» с использованием вспомогательного реактора только на стадии получения натриймалонового эфира. Синтез исходной 1адамантанкарбоновой кислоты внедрен на Волгоградском ПО «Химпром», а её хлорангидрида - на Новомосковском ПО «Азот». Высокие постадийные выходы полупродуктов позволили получать субстанцию «ремантадина» с максимально низкой себестоимостью. В период с 1997 по 2002 гг. было наработано 18 тонн субстанции лекарственного препарата «ремантадин», что обеспечило медицинской помощью в борьбе с вирусами гриппа более 18 млн. человек.

 ВЫВОДЫ

1. Впервые разработана и реализована на практике модель синтетического дизайна в области серасодержащих органических и элементоорганических, в том числе комплексных, соединений, основанная на сочетании химического или электрохимического гетеролиза связей SS и SH с фиксацией образующихся интермедиатов в ранее неизвестные или труднодоступные элементоорганические соединения.

2. Разработан и детально изучен новый синтетический подход к получению органических и металлоорганических производных ортокарборанов, основанный на расщеплении связи СН в ортокарборанах под действием металлического натрия или катодно поляризованных переходных металлов, приводящем к образованию таких синтонов, как моноортокарборанильные анионы, стабильность которых и направление последующей химической фиксации или деструкции через их первоначальную нуклеофильную димеризацию зависят от используемого растворителя, природы металла и заместителя при атоме углерода.

3. Исследована ключевая роль фосфор и кремнийсодержащих синтонов в методологии, стратегии и оптимизации технологических схем синтеза и очистки ранее неизвестных, труднодоступных или трудно выделяемых функциональных производных имидазола и 3,4дизамещенных производных пиразола, а также влияние электронных и стерических факторов на механизм и направление изученных реакций.

4. Выявлены условия генерирования триметилсилоксикарбонилнитрена из его синтона персилилированной оксикарбаминовой кислоты и изучены некоторые пути его стабилизации либо за счет протонизации, либо посредством изомеризации в триметилсилоксиизоцианат и его три и тетрамеры, либо присоединением к сопряженным диенам с образованием азотсодержащих гетероциклических соединений - продуктов конкурентного 1,2 и 1,4присоединения нитрена к двойным связям.

5. Установлено, что персилилированная гидразиндикарбоновая кислота может быть получена реакцией Nсилоксикарбонилирования солей гидразина и существует в виде трех таутомерных форм, соотношение которых зависит от полярности растворителя. Для каждой из таутомерных форм синтона характерно наличие внутримолекулярных донорноакцепторных взаимодействий атомов кремния и кислорода, что проявляется заторможенным вращением вокруг одинарных связей в молекулах, стабилизирует молекулы и ответственно за образование неизвестных ранее азотсодержащих гетероциклов при пиролизе персилилированной гидразиндикарбоновой кислоты.

6. На примере доступных алифатических и ароматических альдегидов изучено их взаимодействие по Родионову с малоновой кислотой и ацетатом аммония в спиртовой среде, приводящее к конкурентному образованию соответствующих ваминокислот, пропеновых и илиденмалоновых кислот. Выявлены некоторые закономерности региоселективности реакций. Установлено, что среди большого числа апробированных кетонов только циклогексанон вступает в рассматриваемую реакцию с образованием ваминокислоты.

7. На примере более 150 как известных, так и ранее недоступных алифатических, ароматических, карбоциклических и жирноароматических аминов, а также аминов фуранового и тиофенового рядов, эфиров б и ваминокислот:

отработаны оптимальные условия их моно и биссилилирования, включая выбор силилирующего реагента, катализатора, растворителя и температурного режима, а полученные результаты интерпретированы с учетом электронных и стерических особенностей аминов;

детально изучена реакция Nсилоксикарбонилирования хлоргидратов алифатических аминов, эфиров б и ваминокислот. Установлено, что алифатические амины всегда образуют при этом смесь 1:1 моно и биссилилуретанов. В случае эфиров глицина и аланина преобладают биссилилуретаны, а для эфиров ваминокислот, а также пространственно затрудненных для биссилилирования эфиров фенилглицина и валина характерно преимущественное образование моносилилуретанов.

8. Для широкого круга алифатических, ароматических, карбоциклических и жирноароматических аминов, а также аминов гетероциклического ряда, эфиров б и ваминокислот отработаны условия их превращения в соответствующие изоцианаты с наилучшей конверсией, включая сравнительный выбор структуры оптимальных кремнийорганических синтонов и методов их превращения в изоцианаты, выявление и устранение факторов, влияющих на снижение выхода изоцианатов.

9. Разработан высокоэффективный способ получения субстанции противогриппозного, противовирусного лекарственного препарата «ремантадин» 1(1'адамантил)этиламина, исходя из доступного отечественного сырья, базирующийся на использовании натрийорганического синтона метилирования хлорангидридной функции. Технология производства внедрена постадийно на Волгоградском ВПО «Химпром», Новомосковском НПО «Азот» и Редкинском Опытном Заводе. В период с 1997 по 2002 гг. наработано 18 тонн субстанции, что позволило оказать медицинскую помощь при лечении гриппа 18 млн. граждан РФ.

10. Методами рентгеноструктурного анализа и спектроскопии ЯМР изучены внутримолекулярные металлотропные перегруппировки в триметилаллилсилане (в реакции с элементной серой и трижелезододекакарбонилом) с 1,2С,Смиграцией триметилсилильной группы и в эфирах силилированных жирноароматических ваминокислот с N,Омиграцией триметилсилильного заместителя, а для моносилилуретанов на основе сложных эфиров баминокислот обнаружено наличие внутримолекулярного взаимодействия атомов кремния и кислорода сложноэфирной группы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

Статьи:

1. Chernyshev E.A., Kuzmin O.V., Lebedev A.V., Gusev A.I., Kirillova N.I., Nametkin N.S., Tyurin V.D., Krapivin A.M., Kubasova N.A. Synthesis of cyclic polysulfides by the reaction of trimethylvinylsilane with S8 in the presence of Fe3(CO)12. // J. Organometall. Chem. - 1983. Vol. 252. P. 133141.

2. Chernyshev E.A., Kuzmin O.V., Lebedev A.V., Gusev A.I., Los M.G., Alekseev N.V., Na metkin N.S., Tyurin V.D., Krapivin A.M., Kubasova N.A., Zaikin V.G. Synthesis of trime thylsilylмS,S'ethylenedithiolatohexacarbonyldiiron and 1methyl3trimethylsilyl2,5di thiacyclopentane by reaction of trimethylvinylsilane with S8 in the presence of Fe3(CO)12. // J. Organometall. Chem. - 1983. Vol. 252. P. 143148.

3. Chernyshev E.A., Kuzmin O.V., Lebedev A.V., Nametkin N.S., Tyurin V.D., Nekhaev A.I. Reduction of trimethylsilylм3S,S'ethylenedithiolatohexacarbonyldiiron. // J. Organome tall. Chem. - 1984. Vol. 276. P. 215217.

4. Nametkin N.S., Kolobkov B.I.,Tyurin V.D., Nekhaev A.I., Muratov A.N., Mavlonov M., Sideridu A. Ya., Lebedev A.V.,Alexandrov G.G., Tashev M.T., Dustov H.B. Synthesis and structure of dithiodiironheptacarbonyl. // J. Organometall. Chem.. 1984. Vol. 276. P. 393397.

5. Чернышев Е.А., Кузьмин О.В., Лебедев А.В., Гусев А.И., Кириллова Н.И., Комаленкова Н.Г., Наметкин Н.С., Тюрин В.Д. Взаимодействие элементной серы с 1,1диме тилсилациклопентеном3 в присутствии Fe3(CO)12. // Известия АН СССР. Сер. Хим. - 1984. №3. С. 633635.

6. Кузьмин О.В., Лебедев А.В., Тюрин В.Д., Кабанов Б.К., Мрачковская Т.А. Взаимодействие элементной серы с кремнийсодержащими олефинами в присутствии карбонилов железа. // «Химия элементоорганических соединений», М., ГНИИХТЭОС, 1985. С. 98 117.

7. Чернышев Е.А., Кузьмин О.В., Лебедев А.В., Мрачковская Т.А., Гусев А.И., Кириллова Н.И., Кисин А.В. Реакция триметилаллилсилана с элементной серой в присутствии трижелезододекакарбонила. // ЖОХ. - 1986. Т.56, вып.2. С. 367371.

8. Чернышев Е.А., Кузьмин О.В., Лебедев А.В. Реакционная способность циклических кремнийсодержащих полисульфидов по отношению к карбонилам железа. // ЖОХ. 1986. - Т.56, вып.7. - С. 15401543.

9. Дмитриев А.С., Тюрин В.Д., Лебедев А.В., Колобков Б.И., Белоусов Ю.А., Колосова Т.А., Шелудякова С.В. Синтез пентакарбонила железа с использованием карбонил сульфидных катализаторов. // Термическая диссоциация металлоорганических соединений. Сборник научных трудов. М. - ГНИИХТЭОС. 1988. С. 146148.

10. Лебедев А.В. Взаимодействие диметилвинилферроценилсилана с элементной серой в присутствии Fe3(CO)12. // ЖОХ. - 1993. Т.63, вып.8. С. 17801784.

11. Лебедев А.В., Быкова А.Л., Кузьмин О.В., Башкирова С.А., Райсин И.И. Синтез циклодисилтианов и их деструкция карбонилами железа. // ЖОХ. - 1988. - Т. 58, вып.4. С. 818820.

12. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Кузьмин О.В. Электрохимический синтез производных дитиодижелезогексакарбонила. // ЖОХ. - 1988. - Т..58, вып.4. - С. 851856.

13. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Михеев В.В., Кузьмин О.В., Томилов А.П. Катодное расщепление связи SH. Электрохимическое восстановление меркаптанов. // ЖОХ. 1988. - Т..58, вып.3. С. 684692.

14. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Голышин В.Н, Родников И.А., Кудрявцев Ю.Г., Кузьмин О.В. Катодное расщепление связи СН. Электрохимическое восстановление ортокарборана. // Доклады АН СССР. 1989. - Т..304. №4. С. 879882.

15. Захаркин Л.И., Ольшевская В.А., Антонович В.А., Бухтиаров А.В., Лебедев А.В. Не обычная восстановительная димеризация 1фенил и 1метилокарборанов при действии натрия в растворе ацетонитрила. // Металлоорганическая химия. - 1990. - Т. 3. №1. - С. 2023.

16. Лебедев А.В., Бухтиаров А.В., Голышин В.Н, Кудрявцев Ю.Г., Ловчиновский И.Ю., Рожков И.Н. Катодное расщепление связи СН. Электрохимическое восстановление ортокарборана на переходных металлах. // Металлоорганическая химия. 1991 Т.4. №2. - С. 426432.

17. Лебедев А.В., Бухтиаров А.В., Кудрявцев Ю.Г., Рожков И.Н. Электрохимический синтез Сметаллортокарборанов. // Металлоорганическая химия. 1991 Т.4. №2. - С. 433438.

18. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Михеев В.В., Кузьмин О.В., Томилов А.П. Катодное расщепление связи NН. Электрохимическое восстановление мочевины, Nацетил мочевины и тиомочевины. // ЖОХ. - 1989. Т.59, вып.2. С. 421428.

19. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Михеев В.В., Кузьмин О.В., Томилов А.П. Катодное расщепление связи NН. Электрохимическое восстановление амидов алифатических карбоновых кислот. // ЖОХ. - 1989. Т.59, вып.4. С. 796804.

20. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Михеев В.В., Никишина И.С., Кузьмин О.В. Электрохимическое восстановление алифатических нитросоединений на переходных металлах. // Доклады АН СССР. 1989. - Т..304. №3. С. 620624.

21. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Кудрявцев Ю.Г., Голышин В.Н, Кузьмин О.В. Катодное расщепление связи СН в алифатических кетонах на переходных металлах.// ЖОХ. - 1989. Т.59, вып.7. С. 16921693.

22. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Михеев В.В., Кузьмин О.В. Катодное расщепление связи NН. Электрохимическое восстановление амидов ароматических карбоновых кислот. // ЖОХ. 1990. Т.60, вып.1. С. 180186.

23. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Кудрявцев Ю.Г. Катодное расщепление связи СН. Электрохимическое восстановление кетонов. // ЖОХ. 1990. Т.60, вып.6. С. 1325 1329.

24. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Кудрявцев Ю.Г., Голышин В.Н, Михеев В.В., Родников И.А. Электрохимический синтез Сметаллопроизводных алифатических нитри лов. // ЖОХ. 1990. Т.60, вып.6. С. 13291332.

25. Лебедев А.В., Бухтиаров А.В., Михеев В.В. Катодное расщепление связи NН. Электрохимическое восстановление азотсодержащих гетероциклических соединений. // ЖОХ. 1990. Т.60, вып.8. С. 18751881.

26. Бухтиаров А.В., Лебедев А.В., Кудрявцев Ю.Г., Михеев В.В. Катодное расщепление связи РН. Электрохимическое восстановление диалкилфосфитов. // ЖОХ. - 1991. Т.61, вып. 4. - С. 889893.

27. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л., Кожевников И.Б. Формилирование по Вильсмейеру гидразонов и семикарбазонов алифатических, жирноароматических и карбоциклических метилкетонов. // ЖОХ. - 2005. Т.75, вып.3. - С. 448452.

28. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л., Кожевников И.Б. Синтез 3арилзамещенных пиразол4карбоновых кислот. // ЖОХ. - 2005. Т. 75, вып.5. - С. 829835.

29. Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б., Кирилин А.Д., Кисин А.В., Никишина И.С., Лебедев А.В. Термическое разложение триметилсилилового эфира N триметилсилилNтриметилсилоксикарбаминовой кислоты. // ЖОХ. - 1986. Т.56, вып.7. С. 1525 1530.

30. Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б., Кирилин А.Д., Кисин А.В., Никишина И.С., Лебедев А.В. Кремнепроизводные карбазиновых кислот. Синтез Осилилуретанов на основе солей гидразина. // ЖОХ. 1988. Т.58, вып.2. С. 393398.

31. Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б., Кирилин А.Д., Туркельтауб Г.Н., Кисин А.В., Никишина И.С., Лебедев А.В. Кремнийпроизводные карбазиновых кислот. Синтез, препаративное разделение, конформация и некоторые свойства таутомеров персилилированной гидразиноN,N'дикарбоновой кислоты. // ЖОХ. - 1991. Т.61, вып.5. С. 12021207.

32. Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б., Кирилин А.Д., Туркельтауб Г.Н., Кисин А.В., Никишина И.С., Баукова Г.Г., Лебедев А.В. Кремнийпроизводные карбазиновых кислот. Пиролиз N,N'бис(триметилсилил)N,N'бис(триметилсилоксикарбонил)гидразина. // ЖОХ. - 1991. Т.61, вып.7. С. 16231628.

33. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л., Кожевников И.Б. Конкурентное образование ваминокислот, пропеновых кислот и илиденмалоновых кислот в реакции Родионова из малоновой кислоты, альдегидов и ацетата аммония в спиртовой среде. // ЖОХ. - 2005. - Т.75, вып.7. С. 11771186.

34. Лебедев А.В., Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б., Фролов А.Ю., Шатунов В.В., Устинова О.Л., Ковалева Е.А. NАлкилирование Nтриметилсилилимидазола. // ЖОХ. - 2007. Т.77, вып. 6. - С. 9981001.

35. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Овчарук С.Н., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л. Кремнийорганический синтез изоцианатов. I. Синтез изоцианатов фуранового, тиофенового, моно и полифторфенильного ряда. // ЖОХ. - 2006. - Т. 76, вып.1. С. 114118.

36. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Овчарук С.Н., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л. Кремнийорганический синтез изоцианатов. II. Синтез алифатических, карбоцик лических и жирноароматических изоцианатов. // ЖОХ. - 2006. - Т. 76, вып. 3. - С. 493 500.

37. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Овчарук С.Н., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л. Кремнийорганический синтез изоцианатов. III. Синтез сложных эфиров алифатических, карбоциклических, ароматических и жирноароматических изоцианатокарбоновых кислот. // ЖОХ. - 2006. - Т. 76, вып. 7. - С. 11181128.

38. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Овчарук С.Н., Ковалёва Е.А., Устинова О.Л. Кремнийорганический синтез тиофеновых аналогов ангидрида изатовой кислоты. // ЖОХ. - 2007. Т.77, вып.2. - С. 349350.

39. Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Шелудяков В.Д., Шатунов В.В., Овчарук С.Н. Кремний органический синтез изоцианатов. IV. Синтез изоцианатов на основе сложных эфиров алифатических и жирноароматических аминокислот. // ЖОХ. - 2007. Т.77, вып.4. С. 622626.

Тезисы докладов:

40. Nametkin N.S., Tyurin V.D., Kuzmin O.V., Lebedev A.V. New reaction of elementary sulfur with siliconcontaining olefins in the presence of iron carbonyls. // 6th International Symposi um on organosilicon chemistry. 1981. Abstracts of papers. Р.39.

41. Chernyshev E.A., Kuzmin O.V., Lebedev A.V., Nametkin N.S., Tyurin V.D. Interaction of elemental sulfur with siliconcontaining olefins in the presence of iron carbonyls. // 7th Inter national Symposium on organosilicon chemistry. 1984. Abstracts of papers. Р.50.

42. Чернышев Е.А., Кузьмин О.В., Лебедев А.В. Низкотемпературная перегруппировка в триметилаллилсилане под действием электрофильной серы. //VI Всесоюзная конференция по химии кремнийорганических соединений. Рига. 1986. Тезисы докладов. С. 77.

43. Лебедев А.В., Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б. Кремнийорганические синтоны в синтезе гетероциклических карбоновых кислот. // Х Всероссийская конференция «Кремнийор ганические соединения: синтез, свойства, применение». 2005. Тезисы докладов. С. 1С30.

44. Лебедев А.В., Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б. Кремнийорганический синтез алифати ческих, карбоциклических, ароматических и жирноароматических изоцианатов. // Х Всероссийская конференция «Кремнийорганические соединения: синтез, свойства, применение». 2005. Тезисы докладов. С. 1С31.

45. Лебедев А.В., Шелудяков В.Д., Лебедева А.Б. Реакции фосгена с продуктами Nсилок сикарбонилирования хлоргидратов эфиров б и ваминокислот. // Х Всероссийская кон ференция «Кремнийорганические соединения: синтез, свойства, применение». 2005. Тезисы докладов. С. 1С32.

Патенты:

46. Макареев С.М., Калитеевский В.В., Шелудяков В.Д., Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Ус тинова О.Л. Способ получения 1адамантанкарбоновой кислоты. // Патент РФ № 2124497 по Заявке № 97105995 от 22.04.97.

47. Макареев С.М., Калитеевский В.В., Шелудяков В.Д., Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Ус тинова О.Л. Способ получения 1(1'адамантил)этиламина. // Патент РФ № 2118313 по Заявке № 97106700 от 6 мая 1997 г.

Размещено на Allbest.ru

...