Модификация акриловых полимеров гексаметиленимином

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Актуальность и востребованность исследований по данной проблема: Среди водорастворимых и водонабухающих полимеров особое место занимают полимеры N-замещенных-акрил и метакриламидов, которые в последние годы, играют заметную роль в развитии фармацевтики, биотехнологии, экологии, гидрометаллургии и других областей промышленности. Всё больше интерес привлекает к себе водорастворимые и водонабухающие полимеры которые проявляют высокую чувствительность к изменениям в окружающей их среде (рН, температура, ионная сила, электрическая сила, и т.д.) которая проявляются в виде различных критических явлений (образование новой фазы в гомогенном растворе, резкое набухание или сжатие гелей и т.д.). Такие полимеры называемые стимул-чувствительными полимерами демонстрируют широкие возможности для применения в фармации (контролируемое выделение лекарственных веществ), биотехнологии (очистка ферментов, биокатализаторы), электронике (датчики, сенсоры), экологии и других отраслях жизнедеятельности человека.

Перспективны полимеры, содержащие N-замещенные амидные группы в баковой цепи, ибо наличие N-замещенной амидной группы дает возможность регулировать гидрофильно-гидрофобный баланс полимерной цепи, что весьма важно для создания полимерных систем, адекватно реагирующих на изменения внешней среды. Следует отметить что круг известных стимулчувствительных полимеров, особенно, термочувствительных ограничен.

Хотя на сегодняшний день известно довольно много полимерных систем проявляющие термочувствительные свойства, интерес к синтезу новых полимеров и исследованию их физико-химических свойств, стимулируется потребностью в них различных наукоемких технологий является одним из интереснейших и перспективных направлений современной химии высокомолекулярных соединений. В связи с этим, получение новых гидрофильных, водорастворимых и водонабухающих стимул-чувствительнах (со)полимеров и исследование их физико-химических свойств является актуальной задачей химии полимеров.

Востребованность исследований по модификации полиакриламида гексаметиленимином и исследование физико-химические свойства полученных стимулчувствительных полимеров обусловлена, тем что в последние годы в ряда странах бурно развивается исследованию по создание новых стимулчвствительных полимеров, которое широкие применение в различных отраслях промышленности и технике. Учитывая что на ОАО «Навоиазот» налажено производство полиакриламида проведение исследований по созданию новых стимулчувствительных полимеров на его основе является одним из перспективных направлениям химии высокомолекулярные соединений.

Целью настоящей работы является создание новых стимулчувствительных водорастворимых и водонабухающих полимеров на основе полиакриламида и гексаметиленимина, изучение особенностей их образования, физико-химических свойств, а также изыскание перспективных областий их применения.

В связи с поставленной целью задачами диссертационной работы были:

· синтез новых полимеров на основе полиакриламида и гексаметиленимином;

· синтез сшитых полимеров на основе полиакриламида и гексаметиленимина в присутствии формалина и изучение набухания в водных средах от условия их получения;

· изучение физико-химических свойств водных растворов полученных полимеров на основе гексаметиленимином;

· изучение термочувствительных свойств гидрогелей полученных на основе гексаметиленимином;

· изыскания возможных областей применения полученных полимеров.

Связь диссертационного исследования с тематически планом научно - исследовательских работ отражена в следующей проекте: Ф-7.56. «Разработка научных основ стимул-чувствительных полимерных гелей комбинированного действия»

Объект и предмет исследования . Объектом исследования является полиакриламид, гексаметиленимин , формалин, диэтиламин, дибутиламин. Предмет исследования: химическая модификация полимеров, физико химические свойства гидрогелей.

Метод исследований. В процессе исследования применены современные теоретические и экспериментальные методы такие, как ИК -спектроскопия, вискозиметрия, потенциометрия, гравиметрия и т.д.

Научная новизна работы: Впервые проведена модификация полиакриламида гексаметиленимином в присутствиям формалина и получены новые стимулчувствительные полимеры. Изучением набухающего поведения гидрогелей при различных рН-средах выявлена наличие у них объемно-фазовых переходов. Синтезированы новые полимерные формы некоторых лекарственных веществ с полученными гидрогелями. Исследованием высвобождения иммобилизованных на гидрогелях стрептоцид, парацетамол, аспирин и метиленового синего в водные растворы показано возможность пролонгации этих лекарственных препаратов на полимерной матрице.

Достоверность полученных результатов: обосновывается тем, что экспериментальные результаты получены с применением современных методов исследования, таких как ИК- УФ-спектроскопия. Выводы в работе сделаны на основе результатов обработанных с использованием уравнений используемых в современных теориях кинетики и термодинамики процессов модификации и набухания.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования. Теоретическая значимость полученных результатов исследования заключается в том, что эти исследования привели к выявлению фундаментальных аспектов получения стимулчувствительных полимеров на основе полиакриламида.

Практическая ценность работы заключается в том, что полученные термочувствительные полимеры могут найти применение в качестве носителей и модификаторов лекарственных и препаратов органических соединений.

1. Обзор литературы

Синтез, свойства и перспективы применения полимерных гидрогелей с стимулчувствительными свойствами.

Полимеры и сополимеры на основе N-замещенных акрил и метакриламидов является одним из самых распространённых реакционно способных функциональных полимеров. Благодаря своим стимулчувствительным свойствам, особенно термочувствительным находят применение в медицине, фармакологии и в биотехнологии экологии. Наиболее перспективным в этом направлении является создание макромолекулярных терапевтических систем для контролируемого выделения биологически активных соединений (БАС), главным образом различных лекарственных веществ [1]. Одной из наиболее перспективных, реальных областей применения указанных полимеров является направленный транспорт лекарств в живом организме. Такие полимеры могут быть использованы для создания систем, которые, обмениваясь с окружающей средой информацией [2]. Для получения полимеров и гидрогелей чувствительных к незначительным изменениям в окружающей их среде решающее значение для проявление таких свойства имеет химическая природа макромалекул, гидрофильно-гидрофобный баланс и структура полимера.

Чтобы полимеры имели необходимые качества для проявления свойств, таких как растворимость и выпадание в осадок, набухание и коллапс в определенных значениях рН-среды, ионной силе и при различных температурах, строения макромолекул должны иметь определенные функциональные группы, которые могли бы дать такие свойства этим полимерам.

Синтезом мономеров на основе физиологически активных соединении можно получать полимеры, представляющие интерес для фармакологии. В качестве исходных мономеров пригодны N-замещенные акрил-и метакриламиды, которые в обычных условиях полимеризую тел с образованием линейных и водорастворимых полимеров [3-4].

Для N-(мет) акрилирования аминов по реакции Шоттен-Баумана применяется также ангидриды акриловой и метакриловой кислот. Кроме аминов в реакцию с ангидридами вступают монозамещенные амиды [5].

Когда речь идет об N-замещенных (мет) акриламидах на основе гексаметиленимина, необходима упомянуть гексамктиленимине (ГМИ)

ГМИ [6] - весьма реакционно-способное соединение вступающее в реакцию с хлорангидридами б,в- ненасыщенных кислот, образуя N-замещенные акрил-и метакриламиды, а с некоторыми галлоидопроизводными-амино эфиры с целью получения полимеризующегося мономера Г.С. Колысниковым [7] был описям синтез N-(гексаметиленимино) этилметакрилата (N-ГМИМА).

У.Н. Мусаев и сотр.[8] изучали взаимодействие ГМИ с полиэлектролитами. Показано, что ГМИ и его хлоргидрат растворяются в воде и органических растворителях, например в спирте, один из которых протонируется в водных растворах, а второй углеводородный цикл способен к гидрофобным взаимодействием. Поэтому можно было предполагать, что свезивание ГМИ с полиметакриловой кислотой (ПМАК) в водных растворах, так же как достаточна подробно рассмотренное в литературе взаимодействие поверхностно активных веществ, аминозина и др. Органических ионов [9-10], будет иметь сложный характер, обусловленный электростатическими (между карбоксилатанионами и амино группой) и гидрофобными (между неполярными группами полимера и ГМИ) и другими межмолекулярными взаимодействиями. Полученные данные, авторах работе [8] сделать вывод о наличии различных типов взаимодействий между ПМАК и ГМИ как в виде хлоргидрата, так и в виде основания. Наряду с реакцией нейтрализации (в случае титровании основанием) возможны присоединения макромолекул ГМИ с участием водородных связей, проявление эффекта сольватизации и гидрофобного взаимодействия.

В работе [11] путем ацилирования гексаметиленимина хлорангидридами ненасыщенных кислот были получены мономеры N-замещенных акрил и метакриламида ГМИ. С целью упрощения способе синтеза, разработан метод получения N-гексаметилениминометакриламида (ГМИ-МАА) путем взаимодействия ГМИ с метиметакрилатом.

Особенности кинетики радикальной полимеризаций и области применения акриламида приведены в работе [12]. Из этих обзоров следует, что процесс радикальной полимеризации акрил и мет акриламидов большое влияние оказывают междумолекулярные и внутримолекулярные водородные связи, которые в зависимости от природы используемой реакционной среды, являются причиной понижения или повышения реакционной способности этих мономеров при радикальной полимеризации. Полимеризация N-замешенных акриламидов в основном изучалось с целью получения различных термочувствительных полимеров и изыскания области их применения. Наиболее известными термочувствительными полимерами являются линейные и сшитые полимеры на основе N-замещенных акриламидов как поли ( N- изопропил и этил акриламиды), поли (N,N-до этил и до метил акриламиды), поли (N-пропил и N-метакриламид).

Наибольшее число [13] публикаций посвящено полимером N-замещенных акриламидов. Самое широкое распространение получил поли-N-изопропилакриламид. Гидрогели на его основе использованы для создания макротерапевтических систем (МТС).

Термочувствительность этих полимеров в обычных условиях обусловлена наличием у таких полимеров нижней критической температуры смешения (НКТС) близкой к комнатной температуре. Неограниченное смешение этих полимеров с водой при температуре ниже НКТС возможно только благодаря гидрофобному взаимодействию N-алкильных групп стабилизирующих структуру воды и делающих возможным образование однофазного раствора [14]. Авторами [15] синтезировались радикально инициированной сополимеризацией в растворе бензола статистические сополимеры N-ИПА с малым количеством акриловой кислоты (АК). Водный раствор этих сополимеров показал четыре отчетливые фазы выше критической концентрации, поскольку температура увеличилась: 1-чистый прозрачный раствор, 2- непрозрачный раствор, 3-гелеобразование и 4-усадка геля. Переход между непрозрачной фазой раствора и фазой геля был в диапазоне 30-34С и был обратим без синерезиса или значимого гистерезиса под экспериментальными условиями, используемыми в исследование. Результаты показывали, что эти сополимеры - оптимальные кандидаты на дополнительную клеточную матрицу в системе поставки клетки типа диффузионной камеры, чтобы перезарядить захваченные клетки, когда функциональная группа клетки в системе уменьшается.

Статистические сополимеры N-ИПАА с N-[3-(диметиламино)пропил] метакриламида (ДМАПМ) синтезировались сополимеризацией этих мономеров в растворе 1,4- диоксане , используя 2,2-азобисизобутиронитрила как инициатор при 600С [16]. Этот сополимер, реагирует на температуру и рН. Термически обратимые фазовые переходы наблюдались и в кислом и в щелочных областях рН растворов сополимеров, произведённых с различными отношениями ДМАПМ и N-ИПАА. Зависимость рН фактора на НКТР более сильной для сополимеров произведенных с более обогащенным составом ДМАПМ.

Для полимерных растворов, способных проявлять чувствительность на какое-то влияние, необходимо придать молекулярные строительные блоки, способные к отклику. Так, в работах [17-20] приведены несколько примеров чувствительных к температуре и рН мономерных блоков, которые при полимеризации поддерживают отклики на их изменения, т.е. температуры и рН. Таким образом, молекулярная структура основной цепи полимера позволяет контролировать температуру, которой данная полимерная система является чувствительной, т.е. проявляет отклики на изменение температуры. Хорошо известно, что фазовый перехода при НКТР является переходом на уровне нанометров, где размеры частиц или агрегатов изменяются [21].

Фазовый переход чувствительного к рН полимера имеет тенденцию быть очень острым и обычно происходит в пределах 0,2-0,3 единиц рН. Сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты переносят острый конформационный переход и сжимаются при рН ниже приблизительно 5 в то время как сополимеры метилметакрилата с диметиламиноэтилметакрилатом растворимы при низких рН, а сжимаются и агрегируются в немного щелочных средах. Другие типы полимеров реагируют на электрическое поли и магнитное поле, гели которого могут сжиматься-разжиматься в ответ на внешнее электрическое или магнитное поле. Политиофеновые или сульфированные, основанные на пенопласте проводящие полимеры показали сгибание в ответ на внешнее поле.

Интенсивное развитие химии синтетических высокомолекулярных соединений в последнее десятилетие создало исключительные возможности для направленного поиска новых полимерных лекарственных форм для фармацевтической практики. Однако, в настоящее время все актуальнее встает вопрос об улучшении свойств лекарственных веществ (ЛВ). Создание полимерных композиций (ПК) с использованием гидрофильных полимеров, которые не только позволяют повысить растворимость ЛВ, но и эффективность его действия, уменьшить токсичность, пролонгировать терапевтическое действие и обеспечить контролируемую доставку в орган мишень [22, 37, 48, 49,].

К широко развивающийся области функциональных полимеров можно отнести получение и применение физиологически активных полимеров (ФАП), т.е. полимеров с лечебными функциями Физиологически активные полимеры часто получают на основе N-замещенных амидов акриловой кислоты.

В работе термочувствительные сополимеры N-замещенных (мет) акриламидов с N-(2-гидросипропил) метакриламидов исследованы в водных растворах с помощью люминецентных методов измерения времени релаксации и величин, характеризующих комплексообразующие свойства макромолекул. Встраивание N -(2-гидроксипропил) метакриламидних звеньев в цепи термочувствительных полимеров сдвигает структурные переходы к более высоким температурам или к повышенному содержанию фенола в системе, способствует формированию мицелл, влияет на комплексообразующие свойства полимера [23].

Была проведена модификация сополимера N-винилкапролактама и метакриловой кислоты с содержанием метакриловой кислоты 37% путем прививки 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина) на карбоксильные группы в присутствии N-этил - N(3-диметиламинопропил) карбодиимида; максимальная степень замещения 35%. Исходный сополимер N-винилкапролактама и метакриловой кислоты обладает рН-чувствительными свойствами; последние проявляются лишь в нейтральных и щелочных средах (рН 6). Показано, что модифицированный сополимер в отличие от исходного не обладает рН- чувствительными свойствами, а его термочувствительные свойства, проявляются как в нейтральных (рН 7), так и в кислых средах [24].

Работа Холтураева Н. с сотр. [25] посвящена изучению термочувствительных свойств (со) полимеров (мет) акриловых производных пиперидина. (Со) полимеры получали окислительный - восстановительным инициированием в воде и водно спиртовом растворах. Уставлено, что полимеры на основе метакрилового производного пиперидина в отличие от акрилового производного, хорошо растворимы в воде, что по-видимому обусловлено наличием метильных групп в метакриловом производном, изменяющей гидрофильно -гидрофобный баланс полимера и облегчающий взаимодействие между, молекулами воды и звеньями полимера. Природа растворителя существенно влияет на термочувствительные свойства полимера. Так, если в водной среде вязкость водных растворов поли-N- пиперидинметакриламида увеличивается с ростом температуры, что характерно для систем с ВКТР, то в водно-спиртовой смеси наблюдается обратная картина, характерно для систем с НКТР. В то же время, в водноспиртовой среде вязкость поли- N-пиперидинакриламида возрастает с увеличением температуры. (Со)полимеры поли - N-пиперидинакриламида с полиакриламидом растворимы в воде. Однако вязкость их водных растворов наоборот уменьшается с увеличением температуры.

Изучение диаграммы фазового состояния водных растворов полученных сополимеров показали, что они имеет НКТР в данной системе, значение которой возрастает с увеличением содержания акриламида в сополимере.

В работе [26-27] синтезированы новые термочувствительные сополимеры винилового эфира этиленгликоля (ВЭЭГ) и N-изопропилакриламида (N-ИПААМ). Методом турбидиметрии установлено, что с повышением температуры при достижении определенного её значения для водных растворов сополимеров ВЭЭГ-N -ИПААМ наблюдается резкое повышение мутности систем, что обусловлено фазовым разделением. При этом с увеличением содержания звеньев N-ИПААМ в составе сополимеров температура фазового расслоения снижается, вследствие усиления гидрофобных взаимодействий. Из фазовых диаграмм водных растворов сополимеров, следует, что для данных систем характерны НКТР, значения которых можно регулировать в достаточно широких пределах варьированием состава сополимеров, следовательно, сополимер ВЭЭГ-N-ИПААМ проявляет типичные термочувствительные свойства. Этими же авторами изучено влияние температуры на набухающее поведение гидрогелей сополимеров ВЭЭГ- N- ИПААМ. Установлено, что для полученных полимерных гелей характерно явление коллапса, которое достаточно резкого снижения набухающего отношения (v/v0) с ростом температуры. При этом с повышением содержания гидрофильных звеньев ВЭЭГ в составе сшитых сополимеров температура фазового перехода сдвигается в область более высоких значений.

Температуру, при которой происходит коллапса гидрогеля называют нижней критической температурой растворения (НКТР). Изучение гидрофильно-гидрофобно баланса N-замещенных полиакриламидов проводилась методом ИК-Фуры спектроскопии [22]. Сравнение спектров твердых образцов показало, что они представляют собой кристаллогидраты различной конформационной структуры содержанием воды. Сделано заключение, о существенном влиянии растворителя на структуру макромолекул, и значительном вкладе водородных связей в стабилизацию полимера в растворе [26]. Полученные результаты Е.В. Ануфриева и др. [23] указывают на то, что звенья ГМИА (гидроксипропилметакриламиди) играют важную рол в формировании надмолекулярных структур. Для объяснения этих результатов следует отметить, что большую роль в структурных превращениях макромолекул поли-N-пропил (мет) акриламида в водных растворах играет взаимодействие амидной группировки с молекуламы воды, которые могут образовать мостиковые связи между звеньями полимерных цепей.

Представленные в работе данные, о влияние звеньев ГПМА на структурообразавание и комплексообразующие свойства термочувствительных сополимеров демонстрируют перспективност химической модификации термочувствительных полимеров с участием ГПМА.

Копечек и др. детально исследовали механизм полимеризации ряда N-замещенных производных акрил - и метакриламидов. Свойства этих полимеров можно легко варыровать, изменяя природу алкильных групп, в то время как природа основной цепи остается постоянной . Такой подход позволил изучить влияние изменения в химической структуре на поведение полимеров, относительно живой ткани. Полимеры также были модифицированы другими сомономерами, различной природы [23].

Стимулчувствительный полимер может быть категоризированы на три класса согласно их физическим формам. Это: (1) линейные свободные цепи в растворе, где полимер обратимо сжимается после того, как применен внешний стимул, (2) ковалентной связанные и обратимые или физические гели, которые могут быть или микроскопическими, или макроскопическими сетками и для которых режим набухания вызван средой и (3) цепная адсорбированная или поверхностно - привитая сополимеризованная форма, меняющая состояние от гидрофильного к гидрофобному и наоборот, как только изменён определенный внешний параметр. Стимул чувствительные полимеры во всех трех формах в растворе, как гидрогели и на поверхностях связаны с биомолекулами, расширяют возможный охват использования многими интересными способами. Биомолекулы, которые могут быть связаны с «умными» полимерами, включают в себя белки и олиго пептиды, сахара и полисахариды, одно и двух спиральные олиго пептиды и плазмиды ДНК, простые липиды и фосфолипиды, и другие известные лиганды и синтетические молекулы лекарств. Гибридная система полимерной биомолекулы способна реагировать на биологические, физические и химические стимулы [28-31]. Стимул-чувствительные полимеры может быть связан беспорядочно или локализованном к биомолекулам белка. Особенно широко в качестве стимул-чувствительных полимеров используются реакционноспособные гидрогели [32], на основе функциональных полимеров с реакционноспособными группами получают супер адсорбенты [33], которые находят широкое применение в различных областях сельского хозяйства, пищевой промышленности, медицины и экологи в качестве влагосорбентов [34,35].

Полимерные гидрогели, несмотря на сравнительно недавнюю историю уже прочно заняли свое место среди промышленно синтезируемых полимеров. Особенностям синтеза и изучению физики-химических свойств гидрогелей посвящено ряд монографий и обзорных статей [36, 37]. Способ, при помощи которых можно получать полимерные гидрогели из мономеров и полимеров в настоящее время существует очень много. Однако можно выделить два часто используемых типа методов сополимеризацию между сшивающим агентом и основным мономерами и сшивание готовых полимеров различными многофункциональными соединениями.

Гидрогелям важно отметить что самые первые исследования полимерных гидрогелей сразу дали обширный материал для изучения специфических свойств, присущих только трехмерным образованиям. Также как было сказано ранее, полимерные гидрогели обладают рядом уникальных свойств. Одно из свойств, это способность реагировать на малейшие изменения окружающей среды. Также к эффектам полимерных гидрогелей следует прежде всего отнести явление обратимого коллапса.

На основе N-замещенных акрил и метакриламидов в литературе [35,39] отведено большое внимание. Хорошо известным полимером с поведением, обусловленным нижней критической температурой растворения (НКТР), является поли - (N-винилкапролактам) и поли (N,N-диэтилакриламид) является также чувствительными на температуру и их НКТР составляет около 32 и 35С соотвественно.

Физиологически активные полимеры часто получают на основе N-замещённых амидов акриловых кислот. В качестве заметителей в этих амидах могут быт использованы различных, органические соединения: такие как анабазин, пиперидин, гексаметиленимин и др.

Наиболее распространенным методом [38] получения амидов ненасыщенных кислот является ацилирование соответствующих аминов с помощью галлоидангидрида. Хлорангидриды акриловой и метакриловой кислот часто используют исходным продуктом для поучения N-замещенных акриламидов.

Начало изучению фазовых переходов в гидрогелях N-замещенных полиакриламидов было положено в работах Илавского и сотр и Танаки и сотр [40].

Наибольшее число публикаций посвящено поли - N - изопропилакриламиду (поли - НИПАА). Он образует отдельную фазу при температуре около 32С, причем нижняя критическая температура растворения (НКТР) почти не зависит от молекулярной массы полимера.

Гели поли- НИПАА и других N-алкилзамещенных полиакриламидов получают при добавлении в исходную реакционную смесь сшивающего агента (обычно N, N+ - метиленбисакриламида), при радикальной полимеризации или путем поперечной сливки сополимера с помощью бифункционального агента. Введение ионогенных сомономеров позволяет получить гидрогели, чувствительные как к изменению температуры, так и к изменению рН. Макропористые гели с большими скоростями набухания и дегидратации синтезированы при температурах ниже НКТР поли-НИПАА. В гранулированной форме гель поли-НИПАА можно получить эмульсионной или суспензионной полимеризаций. Используя различные N-алкилзамещенные полиакриламиды, удается получить термореактивные гидрогели (ТГ) с НКТР от 5,50С для гели поли-N-акрилоилпиперидина и 720С для гели поли-N-этилакриамида.

Примерами термочувствительных гидрогелей, представляющих интерес их применения в медицине, биотехнологии служат гели (поли-НИПАА) и поли-N, N-диэтилакриламид (поли-ДЭАА).

Платэ Н.А. с сотрудниками [41] были получены термочувствительные сополимеры радикальной сополимеризации N,N-диэтилакриламида и N,N- метилен-бисакриламида в воде +29С и в замороженной системе при -10С, которые представляют собой соответственно макроизомерные гели губчатые ячеистые гетерофазные криогели обратимо коллапсирующие при переходе через критическую температуру. Они обнаружили, что криогелям свойственны более высокие скорости протекания термоиндуцируемого коллапса, который происходит в 2-3 раза быстрее по сравнению с коллапсом обычных полидиэтилакриламидных гелей.

Введение в гель одновременно термочувствительных мономерных звеньев и небольшой доли звеньев, содержащих группы способных к ионизации при изменение рН, позволяет получить так называемый “гибридный” гель, сочетающий в себе свойства рН и термочувствительности. Такие гели были синтезированы, например, на основе сополимеров НИПАА с акрилатом натрия (гель, способный заряжаться отрицательно) [42] и НИПАА с 2-диметиламиноэтилметакрилатом (гели, способные заряжаться положительно).

В последнее время для исследования структуры полимерных гелей широко используются ИК-ЯМР-спектроскопия, электронная и оптическая микроскопия, рентгенография и др. В работе [43] для оценки влияния природы сшивающего агента на структуру геля используют метод рассевания рентгеновских лучей. Показано, что изменение положения максимума и полуширина линий на рентгенограммах зависит от природы сшивающего агента. Методом электронной микроскопии в работе [44] исследована структура гидрогелей сополимеров акриламида с ненасыщенными производными белков. Установлено, что пористая структура гелей с иммобилизованным белком оформлена более четко, чем структура сшитых гидрофильных полимеров, макропоры более узкое распределение по размерам.

В основе использования гидрогелей для контролируемого выделения лекарственных веществ лежит их способность резко изменять степень набухания, а следовательно, и проницаемость, в ответ на изменение условий среды. Это дает возможность создавать контролируемого выделения и направленного транспорта лекарственных веществ в область патологии. Набухший гель “нагружают” лекарством и переводят в сколлапсированное состояние. В этом состоянии низкая проницаемость гидрогеля не дает лекарству выделиться в окружающую среду, диффузия становится возможной лишь при набухании геля.

Растворы и гидрогели “умных” полимеров чувствительны к небольшим изменениям свойств внешней среды, т.е. представляют собой уже готовые сенсоры этих свойств. Например, набор растворов полимеров с различными НКТР может служить как термометр.

Термореактивный гидрогель на основе ПВМЭ применяется для обезвоживания суспензий, в частности, культуральных жидкостей микроорганизмов [45,46]. Подобный процесс позволяет преодолеть ряд недостатков традиционной филтрации.

Способность полимеров в водном растворе образовывать отдельную фазу при незначительном изменении внешних условий может быть использована для создания обратимо растворимых биокатализаторов, если молекула фермента ковалентно связана с ферментом.

При коллапсе гидрогели сжимаются до 1000 раз [47]. Их способность поглощать до нескольких сот грамм воды на один грамм геля, а затем отдавать поглощенную воду после незначительного изменения условий используется в процессах обезвоживания суспензий и концентрирования белковых растворов.

Литература по стимул-чувствительным полимерам к настоящему времени очень велика , и в списке литературы мы приводим лишь наиболее известные монографии и обзоры [48-55]. Среди факторов, влияющих, на физико-химические свойства стимул-чувствительных полимеров, наиболее широко изучены влияние рН- среды и температуры.

Эффективное использование лекарственных средств модифицированными полимерами, в качестве активных ингредиентов, регулирующих биодоступность и фармакинетику препаратов, снижающих их побочной действие. Используются полимеры в производстве готовых лекарственных форм, удается резко снизить расход дорогостящих препаратов. Эффективность полимерной основы, применяемой в качестве носителя лекарственных средств, определяется, в основном, ее химическим составом, гидрофильностью и молекулярной массой[56,57].

В.Н. Павлюченко с сотрудниками [58] рассмотрены способы получения и свойства композиционных гидрогелей на основе различных гидрофильных полимеров и их смесей с неорганическими наноразмерными добавками. Обсуждается влияние физического или ковалентного связывания между компонентами на процессы формирования композиционных гидрогелей и их свойства.

Прочные полимерные комплексы образуются за счет ионного связывания [59-63, 64], при этом в комплексообразовании могут участвовать как синтетические, так и природные полимеры. Особенно прочные полиэлектролитные комплексы возникают между сильными поликислотами и полиоснованиями [65].

Следует отметить чувствительность многих гидрогелей на основе интерполимерных комлексов к различного рода внешним воздействиям (изменение температуры, рН, ионной силы среды). В сравнительно узком интервале изменений может происходить распад комплексов. С одной стороны, это негативное явление при необходимости использования интерполимерного комплекса в виде гидрогеля. С другой стороны, такие гидрогели можно применять в качестве полимерных носителей целевых веществ, например лекарственных средств. Регулируемое разрушение гидрогеля позволяет высвобождать лекарственное вещество в требуемой зоне живого организма [66].

В работе [67] предложен комплексный подход к анализу молекулярно-массовой неоднородности сильно ассоциирующих гидрофобно модифицированных заряженных термополимеров на основе акриламида. Добавление сорастворителя (ацетонитрила) позволяет сдвинуть начало гидрофобной агрегации до конценраций, соответствующих переходу в область полуразбавленных растворов полиакриламида той же ММ. Процесс растворения агрегатов контролируется методом флуоресцентной спектроскопии с пиреном в качестве зонда и методом динамического рассеяния света. Абсолютные значения Мw измерены методом статического рассеяния света в смешанных растворителях, ММР - методом ГПХ с калибровкой по охарактеризованным методом светорассеяния образцам гидрофобно модифицированного полиакриламида или методом ГПХ с детектором рассеяния света. Изучено изменение молекулярно массовых характеристик термополимеров в ходе мицеллярной сополимеризации акриламида с N-ионилакриламидом и акрилатом натрия. Показано увеличение молекулярной неоднородности за счет накопления низкомолекулярной фракции с ростом конверсии [67].

Гидрофобно модифицированные полимеры на основе акриламида вызывают все возрастающий интерес в течение последних десятилетий благодаря своей способности к ассоциации, приводящей к значительному повышению вязкости растворов и формированию обратимых физических гелей [68-70].

Наиболее полный обзор, касающийся взаимосвязи между структурой и свойствами гидрофобно модифицированных ПАА, синтезированных методом мицеллярной сополимеризации, можно найти в статье [71]. Данные о структуре и свойствах гидрофобно модифицированных ПАА, полученных химической модификацией ПАА, имеются в работе [72]. Причина недостаточно полной информации о молекулярных характеристиках сополимеров заключается в первую очередь в их высокой склонности к внутри- и межмолекулярной гидрофобной агрегации, приводящей даже в разбавленных водных растворах к образованию надмолекулярных агрегатов и зачастую вызывающей макрофазовое расслоение. Наиболее надежные значения среднемассовых ММ гидрофобно модифицированных ПАА получают методом упругого рассеяния света в формамиде, обеспечивающем молекулярное растворение сополимеров. Впервые эта методика была применена в работе [73].

В работе [74] предложен новый способ дистанционного регулирования каталитической активности трипсина, иммобилизованного в термочувствительных гидрогелевых матрицах, при котором изменение его активности происходит в результате структурной перестройки гедрогелевых матриц при переходе системы через нижню критическую температуру смешения. В качестве фактора, обеспечивающего переход через нижнюю критическую температуру смешения, использован ультразвук малой интенсивности. Исследована ферментативная активность трипсина, ковалентно связанного в термочувствительном поли- N,N-диэтилакриламидном геле. Управление активностью иммобилизованного фермента осуществляли ультразвуком с частотой 2,64 МГц и интенсивностью 1 В ? см2. Получен эффект пятикратного изменения активности иммобилизованного трипсина при переходе системы через нижнюю критическую температуру смешения под действием ултразвука.

Используя в качестве гидрофильных мономеров вещества, способные проявлять в растворах полимеров на их основе свойства систем с НКТС, можно получить полимерные термоуправляемые гидрогели с иммобилизованными [75].

Особенностью таких систем является возможность регулирования активности иммобилизованного БАВ путем изменения температуры раствора. Однако в силу ряда ограничений изменение температуры в таких системах не представляется целесообразным. Мы обратились к другим методам дистанционного целенаправленного воздействия на такие термочувствительные гидрогели. В этом качестве может быть использован ультразвук, к преимуществам которого можно отнести дистанционность, контролируемость и безпнерционность, которую можно существенно повысить, вводя в состав системы модификаторы, коэффициенты поглощения ультразвука которых на несколько порядков больше, чем у окружающей среды [76].

Изучено взаимодействие гидрогели ПДЭА (или ПАА) с иммобилизованным в них трипсином получали аналогичным образом в водных растворах трипсина (включение трипсина в гель), а также в растворах ацилированного трипсина (ковалентное связывание трипсина с полимерной матрицей) разной концентрации (0-60мкг ? мл). Образцы полимерных гидрогелей в форме шариков имели объем, равный 2-10 мл. НКТС полимера на основе ПДЭА составляла 31С [74].

Аналогичная картина наблюдается и при иммобилизации трипсина в ПАА-гидрогеле. Предполагаемые изменения в активности иммобилизованного в ПДЭА-гидрогеле трипсина должны быть связаны со структурным изменением термочувствительного геля в результате его перехода через НКТС. Этот переход вызван повышением температуры всей системы на несколько градусов, что в свою очередь может изменить активность иммобилизованного трипсина. Чтобы разделить эти эффекты, была исследована зависимость активности трипсина, иммобилизованного в акриламидом гидрогеле, от температуры в интервале перехода через НКТС. Акриламидный гель не является термочувствительным и при нагревании в интервале 24-400С не изменяет свою структуру в той степени, в какой это происходит в случае ПДЭА-гидрогеля. В то же время по своей химической природе он близок к ПДЭА -гидрогелю. В связи с этим температурная зависимость активности иммобилизованного трипсина в первом приближении может быть использована для разделения структурных и температурных факторов, определяющих изменение активности трипсина, иммобилизованного в ПДЭА-гидрогель, при переходе последнего через НКТС [74].

Важное место при иммобилизации ЛВ занимают полимерные гидрогели, играющие не проста роль биоинертной матрицы, но и осуществляют, за счёт введения в них активных химических фрагментов, регулирующие транспортные функции, способствующие осуществлению направленного транспорта ЛВ.

В работе [77] рассмотрены термодинамические аспекты взаимодействия лекарственного вещества метиленового синего с полимерными гелями на основе N-гексаметиленакриламида. Для иммобилизации метиленового синего в гель использован метод, основанный на сорбции ЛВ из водных растворов.

Сорбцию ЛВ гидрогелями изучали на равновесно набухших в воде гедрогелях в статических условиях. Количество сорбируемого ЛВ гелем определена по калибровочным кривым зависимости оптической плотности среды от концентрации водных растворов ЛВ.

В работе И.Э. Сулейменова и др [78], рассмотрена кинетика набухания сильно набухающих гидрогелей в хорошем растворителе. Показано, что описания различных набухания геля (при сосуществовании сухой и набухшей фазы и вблизи состояния равновесия), следует использовать разные теоретические подходы (распространение фронта химической реакции по диффузионному и теория упругости соответственно). Сопоставление теоретических результатов с экспериментальными данными показывают, что изменение режима набухания действительно происходит в момент исчезновения сухой фазы внутри геля.

Исследования В.И. Лозинского и др. [79] показали, что поли-N-изопропилакриламид (ПНИНА) по мнению этих авторов, является пожалуй, самым известным из водорастворимых полимеров, обратно изменяющих конформацию цепей (переход клубок - глобула) и растворимость области НКТС.

В последние годы интерес исследователей к стимулчувствительным водорастворимым полимерам и полимерным гидрогелям на их основе, проявляющим способность к обратимым фазовым переходам под воздействием незначительных изменений параметров внешней среды (рН, температуры, электрического поля и т.п.), не ослабевает. При этом особое значение в практическом отношении приобретают термочувствительные полимеры водные растворы которых обладают нижней критической температурой растворения (НКТР). Многие из таких полимеров уже в настоящее время эффективно используются в медицине для обеспечения контролируемой доставки лекарственным веществом (ЛВ), электронике, биотехнологии, в тканевой инженерии, пищевой индустрии и т.д. В связи с этим проблема создания новых термочувствительных полимеров с регулируемой температурой фазовых переходов приобретает особую актуальность как в научном, так и в практическом отношении [80].

Таким образом из приведенного обзора литературы выявлена, что создание и изучение свойств стимул-чувствительных полимеров является новым перспективным направлением в химии и физике полимеров. Существует ряд аргументов как научного, так и прикладного характера в пользу изучения этих полимеров. В обзоре Галаева И.Ю.[37] и монографии Бектурова Е.А. и Сулейманова И.Э.[48] представлены широкие области практического применения гидрогелей, способных адекватно отвечать на изменения внешних условий. Работы по созданию и исследованию новых полимеров с термочувствительными свойствами с использованием природных и синтетических соединений приобретают особую актуальность. Поэтому целью настоящей магистрической работы было получение и исследование новых термочувствительных акриловых полимеров на основе полиакриламида и гексаметиленимина. Синтез гидрогелей на основе гексаметиленимина, изучение основных закономерностей их образования, а также выявление зависимости физико-химических параметров и термочувствительных свойств гидрогелей от условия их получения, а также изучение возможности использования их в качестве полимерных носителей лекарственных органических соединений представляет определенный научный интерес.

2. Полученные результаты и их обсуждение

2.1 Модификация полиакриламида гексаметиленимином

Известно, что полиакриламид (ПАА) является промышленным полимером и находит широкое применение в различных отраслях народного хозяйства. Введение в его состав различных N-замещённых органических молекул приводит к появлению у него рН- и термочувствительности, способности набухать и растворяться в органических растворителях.

Ранее было показано, что при радикальной полимеризации гексаметилениминакриламида были получены полимеры, обладающие верхней критической температурой смешения (ВКТС) в изопропиловом спирте, а его сополимеры с акриламидом в водных растворах обладали нижней критической температурой смешения (НКТС).

В связи с этим было интересно получить полимерные производные гексаметиленимина путем непосредственной модификации полиакриламида этим имином.

Для синтеза производного полиакриламида с гексаметиленимином (ПАА:ГМИ) используется реакция Манниха . В данной реакции происходит взаимодействие полиакриламида с формальдегидом, в результате чего образуется полиметиленакриламид, далее последний взаимодействует с гексаметиленимином и в результате выделения воды образуется ПАА:ГМИ по следующей схеме:

Химическое строение синтезированного полимера идентифицировали по данным анализа ИК-спектров.

На рисунках 1-3 приведены ИК- спектры ПАА, ГМИ и продуктов, их взаимодействие - ПАА:ГМИ:ФА.

Рис. 1. ИК - спектр N- гексаметиленимина

Рис. 2. ИК - спектр полиакриламида



Рис. 3. ИК - спектр ПАА : ГМИ : ФА

В ИК-спектре ПАА:ГМИ наблюдается новая полоса поглощения в области 1670 см-1, соответствующая валентным колебаниям С=О связей N-замещенной амидной группы. Полосы поглощения с частотой 2855 см-1 и 2926 см-1 соответствуют симметричным и несимметричным колебаниям СН2 групп гексаметилениминового кольца. Также в ИК - спектре (рис.3) синтезированного полимера имеются полосы поглощения в области 3374 см1 и 2860 см-1, которые соответствуют - NH- и -N= группам. При этом сохраняются полосы поглощения соответствующие самому полиакриламиду. Это показывает, что при модификации полное замещение не происходит.

Полученные полимеры представляют собой белые порошкообразные вещества хорошо набухающие, но не растворимые в воде. Нерастворимость данного полимера, скорее всего обусловлена сшиванием полимера под воздействием формальдегида, сшитые поперечные связи группы могут быть образованы между макромолекулами модифицированного полиакриламида через -CH2- группы формальдегида.

2.2 Изучение физико-химических свойств растворов полученных гидрогелей

а) Кинетика набухания гидрогелей в водных растворах.

Как было показано в литературном обзоре стимул- чувствительные полимеры в своих звеньях должны иметь или ионогенные функциональные группы или группы с гидрофильно- гидрофобным балансом. В работе для получения стимул- чувствительного полимера нами был выбран полиакриламид, так как этот полимер производится в нашей республике (ОАО «Навоиазот») в промышленных масштабах. Полиакриламид - водорастворимый полимер, содержащий реакционноспособные функциональные группы, которые можно модифицировать различными реагентами.

С целью получения сшитых полимеров модификацию полиакриламида (ПАА) гексаметиленимином (ГМИ) осуществляли в водных растворах. Для этого полиакриламид растворяли в воде и к раствору полимера при 60 0С, при перемешивании добавляли сначала гексаметиленимин, затем формалин. При этом мольное соотношение звеньев ПАА, ГМИ, ФА были разные. Для включения в состав полимеров более реакционноспособных функциональных групп в процессе модификации добавляли диэтиламин (ДЭА) и дибутиламин (ДБА). Полученные таким образом сшитые полимеры промывали изопропиловим спиртом и сушили при комнатной температуре до постоянной массы.

Для характеристики сшитой структуры полученного полимера изучали кинетику набухания в воде и водноспиртовом растворе при различных условиях. Результаты опытов показали, что полимерные гидрогели (ПГ) в зависимости от условий их получения проявляют различные водопоглошающие способности. Увеличение концентрации сшивающего агента (ФА) приводит к уменьшению степени набухания (рис. 4).



Рис. 4. Кинетика набухания полимеров с различными содержаниями сшивающего агента в воде. Исходное соотношение ПАА : ГМИ : ФА полимеров. 1; 2; 3; 4; 5 -соответственно составляет 1:0,5:0,5(1); 1:0,75:0,75 (2); 1:1:1 (3); 1:1,5:1,5 (4); 1:2:2 (5); 1:2,5:2,5 (6); 1:3:3 (7). Т=25С

Данные рис 4 показывают, что увеличение концентрации ГМИ:ФА в реакционной смеси приводит к уменьшению степени набухания, что связано с увеличением количества поперечных связей между макроцепями, полимера. Наиболее высокая набухаемость наблюдается в образцах 1 и 2 (рис 4), где мольное соотношение компонентов соответственно составляет (ПАА:ГМИ:ФА) 1,0:0,5:0,5. Это, по-видимому, связано с частотой сшивки, которая возрастает с увеличением концентрации ГМИ:ФА, следовательно затрудняет проникновение молекулы воды во внутрь сетки.

Изучение влияния температуры на степень набухания полимеров показало аномальное явление, т. е. при увеличении температуры степень набухания полимера в исследованном интервале температуры понижается (Рис.5). Следовательно, данной полимер относится к термочувствительным полимерам, что обусловлено наличием нижней критической температуры растворения (НКТР) полимера. При понижении температуры макромолекула переходит развернутое состояние.



Рис. 5. Кинетика набухания полимера в воде при температурах 25С. (1); 30 С. (2); 35С. (3). ПАА:ГМИ:ФА- соответственно 1: 0,5 :0,5

Рис. 6. Кинетика набухания полимера в воде при температурах 25С. (1); 30С. (2); 35С. (3). ПАА:ГМИ:ФА:ДЭА- соответственно 1: 0,5 :0,5 :0,05



Рис. 7. Кинетика набухания полимера в воде при температурах 25С. (1); 30С. (2); 35С. (3). ПАА:ГМИ:ФА:ДБА- соответственно 1: 0,5 :0,5 :0,05

На рисунках 6, 7 приведены кинетические кривые набухания полимеров, полученных в присутствии ПАА:ГМИ:ФА:ДЭА и ПАА:ГМИ:ФА:ДБА.

Результаты изучения кинетики набухания полученных полифункциональных полимерных композитов в водной среде показали, что степень набухания полимера, полученного с участим ДБА выше, чем у образцов, полученных с ДЭА. Это по-видимому обусловлено степенью замещения функциональных групп полимера этиленаминами.

Для выявления природы растворителя на степень набухания нами была исследована их набухаемость в спирто-водных смесях.



Рис. 8. Зависимость степени набухания от времени при различных соотношениях в смеси вода-этиловый спирт. Концентрации спирта (1- 20:80; 2-30:70; 3-40:60; 4-50:50; 5-60:40). Т=25С. ПАА:ГМИ:ФА:ДБА соответственно 1: 0,5 :0,5 :0,05

Как видно из рис. 8, на котором представлены кривые набухания полимеров в спирто-водных смесях, к некоторому увеличению набухания в области небольших концентраций спирта и снижению набухания при более высокой концентрации спирта в смеси, что по- видимому связано с ухудшением качества растворителя для данного полимера.

б) Набухание полиакриламидных гидрогелей в различных рН-средах.

Известно, что главным достоинством гидрогелей с функциональными группами является чувствительность их к рН- среде. Влияние значения рН- среды на кинетику набухания полученных полимеров изучали добавлением в воду необходимых количеств NaOH и HCI.

На рис 9 приведены экспериментальные данные, полученные при изучение кинетики набухания при различных значениях рН-среды.



Рис. 9. Зависимость степени набухания от времени при различных значениях рН-среды. рН=5,6 (1); рН=10,5(2); рН=8 (3); рН=3 (4); рН=2 (5). Т=25С

гидрогель полимеризация акриламид

Рис. 10. Зависимость степени набухания полимеров от pH - среды

Из рисунка 9, 10 видно, что зависимость степени набухания синтезированного полимера от рН имеет сложный характер с максимумами в воде (рН=5,6). Такой сложный характер этой зависимости, по-видимому, обусловлен образованием различных функциональных групп ионогенного характера в процессе модификации.

Изучение влияния рН-среды на степень набухания равновесно набухшего в воде модифицированного полимера показало (рис.11), что в исследуемых объектах наблюдается резкоиндуцированный коллапс с уменьшением рН-среды.

Рис. 11. Кинетика коллапса равновесно набухшего модифицированного полимера при различных рН- раствора. 1,2,3-соответственно рН=1; 2; 3;Т=25С

Таким образом проведенные исследования по синтезу и изучению физико-химических свойств модифицированного гексаметиленимином полиакриламида показали возможность получения полимеров обладающих термо- и рН- чувствительными свойствами.

в) Влияние ионной силы раствора на набухание гидрогелей.

Известно, что набухаемость ионогенных полимеров отличается от неионизирующихся полимеров. Наличие ионизируемых групп сказывается на набухаемость, вязкость, растворов полимера, где появляются междумолекулярные взаимодействия, а также взаимодействия между соседними функциональными группами.

Наличие ионогенных групп в полимере подтверждается изучением зависимости степени набухания полимеров от ионной силы раствора.

На рисунке 13 приведена зависимость степени набухания полимеров от времени при различных ионных силах раствор KCI.



Рис. 12. Зависимость степени набухания от времени при различных ионных силах раствора КСI (1-0,15; 2-0,3; 3-0,45; 4-0,6; 5-0,75•10-2моль ион/л.). Т=25С

Данные рисунка 12 показывает, что с увеличением ионной силы раствора происходит снижение степени набухания полимера. Это обусловлено экранированием заряженных групп макромолекул ПАА:ГМИ ионами низкомолекулярных солей.

Таким образом, полученные данные по изучению кинетики набухания гидрогелей на основе модифицированного полиакриламида показывают, что на степень и на скорость водопоглощения гелей большое влияние оказывает природа и условия их получения, а также среда поглощаемой воды.

г) Набухания полимерных гидрогелей с водными растворами лекарственных веществ.

Важное место при иммобилизации ЛВ занимают полимерные гели, играющие не просто роль биоинертной матрицы, но и осуществляющие за счет введенных в них активных химических фрагментов регулирующие и транспортные функции, способствующие осуществлению направленного транспорта ЛВ. Благодаря этим свойствам стимулчувствительные гели являются одними из перспективных материалов, используемые в медицинской практике.

С целью изучения влияния природы ЛВ на набухающее поведение полимеров была изучена кинетика набухания гидрогелей на основе полиакриламида в растворах с различным содержанием стрептоцида, парацетамола и аспирина.

...