Модификация акриловых полимеров гексаметиленимином

На рис. 13, 14, 15 приведена кинетика набухания гидрогелей на основе ПАА:ГМИ:ФА в воде и в водных растворах стрептоцида, парацетамола и аспирина различной концентрации.

Рис. 13. Зависимость степени набухания от времени при различной концентрации стрептоцида 1-0,344; 2-0,688; 3-1,032•10-2моль /л). Т=25С

Как видно из рис.13, в водных растворах стрептоцида степень набухания ПГ выше по сравнению с чистыми водными растворами. При этом с повышением концентрации стрептоцида степень набухания ПГ пропорционально возрастет. Это связано с тем, что стрептоцид могут взаимодействует с свободным функциональной группы полимера с образование химической связей. В результате происходит усиление ионизации амидных групп в полимере. Такая же картина наблюдается и при изучении кинетики набухания с водным раствором парацетамола (рис. 14).



Рис. 14. Зависимость степени набухания от времени при различной концентрации парацетамола (1-0,15; 2-0,30; 3-0,45•10-2моль/л.). Т=25С.

Рис.15. Зависимость степени набухания от времени при различной концентрации аспирина (1-0,18; 2-0,36; 3-0,54•10-2моль/л;4-без аспирина). Т=25С

Как видно из рис.15, в водных растворах аспирина степень набухания ПГ меньше по сравнению с водными растворами. Так, как ПГ на основе ГМИ обладают рН- чувствительными свойствами, их набухаемость уменьшается с увеличением концентрации ионов водорода в изучаемой среде.

Таким образом результаты проведенных исследование показали, что модифицированные ГМИ полиакриламидные (со)полимеры, содержащие реакционноспособные функциональные группы хорошо набухают в воде при этом образуют однородные гомогенные гидрогели, которые могут быть использованы в качестве носителя лекарственных веществ.

2.3 Использование модифицированных полимеров гексаметиленимином для иммобилизации некоторых органических лекарственных веществ

а) Исследование кинетики сорбции лекарственных органических соединений в полученных гидрогелей.

Интенсивное развитие химии синтетических высокомолекулярных соединений в последнее десятилетие создало исключительные возможности для направленного поиска новых полимерных лекарственных форм для фармацевтической практики. Однако в настоящее время все актуальнее встает вопрос об улучшении свойств лекарственных веществ (ЛВ). Создание полимерных композиций (ПК) с использованием гидрофильных полимеров, которые не только позволяют повысить растворимость ЛВ, но и эффективность его действия, уменьшить токсичность, пролонгировать терапевтическое действие и обеспечить контролируемую доставку в орган мишень [22, 48, 81, 82] является актуальной задачей.

В связи с этим [49-85] для определения возможности использования данного набухающего термочувствительного гидрогеля в качестве носителя ЛВ, был выбран метиленовый синий.

Важное место при иммобилизации ЛВ занимают полимерные гидрогели, играющие не просто роль биоинертной матрицы, но и осуществляют за счёт введения в них активных химических фрагментов регулирующие транспортные функции. Они получены модификацией полиакриламида гексаметиленимином.

Метиленовый синий темно-зеленый кристаллический порошок трудно растворим в воде (1:30), мало растворим в спирте. Водные растворы имеющие синий цвет, стерилизуют при температуре 1000С в течении 30 мин. Применяют наружно в качестве антисептического средства при ожогах, пиодермии, фолликулитах и т.п.

Для иммобилизации метиленового синего в геле нами был использован метод, основанный на сорбции ЛВ из водных растворов.

Cорбцию ЛВ гидрогелями изучали на равновесно набухших в воде гидрогелях в статистических условиях. Количество сорбируемого ЛВ гелем определяли по калибровочным кривым зависимости оптической плотности среды от концентрации водных растворов ЛВ. Оптическую плотность растворов определяли на спектрофотометре Specord-IR длине волны 620 нм.

Для определения зависимости оптической плотности от концентраци был построен калибровочный график зависимости, который приведен на рисунке 16.

Рис. 16. Зависимость оптической плотности от концентрации метиленового синего в водном растворе

Из рис. 16 видно, что значение оптической плотности раствора от концентрации метиленового синего имеет прямолинейный характер, что позволяет измерить концентрацию данного ЛВ в растворе.

Для изучения влияния концентрации ЛВ на кинетику сорбции, образцы равновесно набухших гелей помещали в раствор метиленового синего с различной концентрацией и при различных температурах.

На рис. 17 приведен график зависимости количества сорбированного метиленового синего от времени при различных концентрациях раствора.

Рис. 17. Т=20С. Зависимость количества сорбируемого метиленового синего от времени. . 1, 2, 3, 4-концентрация метиленового синего в растворе соответственно 1,5; 2; 2,5; 3; 3,510-4 моль/л

Как видно из рис 17, адсорбция исследуемых веществ протекает в мягких условиях с различной скоростью в зависимости от их концентрации в растворе. Сорбция метиленового синего из водных растворов гидрогелями протекает в течение 1-2 часов и с увеличением концентрации ЛВ в растворе его сорбция увеличивается, что в принципе соответствует классическим представлениям о механизме хемосорбции. Однако следует отметить, что при данных концентрациях метиленового синего значение рН среды его водных растворов остается практически неизменным. Такие изменения значений рН среды не отражаются на гидрогелях, т.е. они не изменяют свой объём.

Сорбция проводилась в пониженных концентрациях ЛВ, и при взаимодействии гель модифицированный полиакриламид менял своего обьема.

Как известно, что связывание малых молекул с полимерными звеньями можно описать уравнением типа изотермы Ленгмюра-Клотца [82].

1/r = 1/n + 1/Кcв n 1/С.

где Ксв - константа связывания низкомолекулярного вещества с активным центром полимера,

С - равновесная концентрация лекарственного вещества,

n - число связанных участков полимера,

r - число молей связанного низкомолекулярного соединения на 1 осново -моль полимера (Слв/Сn).

Обработка полученных данных по сорбции ЛВ гидрогелями методом Ленгмюра-Клотца представляет возможность графически определить значения К и n (рис.18).

Рис. 18. Изотерма связывания метиленового синего гидрогелем в координатах Клотца а) Т=25С, б) Т=30С, в) Т=35С.

Как видно из данных рис. 19 изотерма связывания метиленового синего сополимером имеет прямолинейный характер, которая позволяет на их основе рассчитать значения Ксв и n. Полученные данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Значения Ксв и n при сорбции метиленового синего на основе ПАА

Температура, С	n	Ксв, л ? моль
20	20,0	25,97
25	13,3	13,33
30	10,0	8,62

Из таблицы 1 видно, что повышение температуры приводит к увеличению значений Ксв и n при сорбции метиленового синего гидрогелем. С увеличением температуры число связанных участков полимера увеличивается, в тоже время увеличивается значение константы связывания ЛВ с одним активным центром полимера, которая показывает, что сорбция имеет химический характер.

Для определения термодинамических параметров сорбции метиленового синего гидрогелями изучена сорбция ЛВ при температурах 20, 25 и 30С. На рис. 20 приведена зависимость изменения концентрации метиленового синего от времени при его сорбции сополимерами.

Рис. 19. Зависимость количества сорбируемого метиленового синего от продолжительности сорбции. а) Т=25С., б) Т=30С., 1, 2, 3, 4, 5-концентрация метиленового синего в растворе соответственно 1,5; 2; 2,5; 3;3,5·10-4моль/л.

Как видно из приведенных данных ход кривых (рис.20, 22) полученных при сорбции метиленового синего из водного раствора гидрогелями при температурах 25 и 30С, подобны ходу кривых, полученных при температуре 20С.

Также нами были определены термодинамические параметры процесса сорбции метиленого синего гелем на основе ПАА. Свободную энергию Гиббса рассчитывали по уравнению ?G=?RTlnK. Термодинамические параметры процесса сорбции определяли графическим методом. Исходя из уравнений ?G= ? RTlnK и ?G=?Н ?Т?S получены -RTlnK=?Н ?Т?S. Разделив обе части уравнения на Т получили - RTlnK=(?Н -Т)??S. Строили график зависимости ? RTlnK от 1 ? Т. Тангенус угла наклона зависимости ? RTlnK от 1 ? Т дает значение ??Н. Зная значение ?Н и ?G рассчитывали энтропию ?S. Полученные результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2. Термодинамические параметры сорбции метиленового синего гидрогелями на основе ГМИ

Т.К	n	Ксв	GДж/моль	НДж/моль	SДж/моль
293	0,2	25,974	-7930,4847	-19047,6	-37,9424
298	0,13	13,333	-6414,3194	-19047,6	-42,3936
303	0,10	8,621	-5424,1248	-19047,6	-44,9620

Как видно из таблицы 2, процесс сорбции метиленового синего гидрогелями протекает самопроизвольно, на это указывают отрицательное значения свободной энергии и увели чение энтропии системы. Увеличение энтропии, по-видимому, обусловлено удалением гидратных оболочек на амидных группах полимера которое увеличивает гидрофобность макромолекул, из-за присоединения молекул ЛВ. Это приводит к увеличению беспорядочности в системе.

б) Кинетика высвобождения иммобилизованных лекарственных веществ из гидрогелей.

Известно, что при создании лекарственных систем большое значение имеет исследование закономерностей высвобождения лекарственного вещества из полимерной матрицы. Это с одной стороны, необходимо для оценки степени пролонгации, а с другой, для регулирования состава макротерапевтической системы. С этой целью была исследована кинетика высвобождения метиленового синего из полимерного гидрогеля при различных температурах.

Динамику высвобождения лекарственного вещества из ПГ изучали в воде. Концентрацию ЛВ в растворе определяли методом спектрофотометрии.

На рис. 21 приведена кинетика высвобождения метиленового синего из полимерного гидрогеля при различных температурах.

Рис. 20. Кинетика высвобождения метиленого синего из полимерного гидрогеля при различных температурах. 1, 2, 3 при температуры, 20,25, 300С соответственно

Данные показали, что скорость десорбции метиленового синего из полимерных гидрогелей зависит от температуры. Самое большое количество метиленового синего высвобождается при 300С, что объясняется коллапсом исходного термочувствительного полимерного геля с увеличением температуры. На начальных стадиях процесса из полимерного комплекса в раствор выделяется большое количество метиленового синего, которое связано с выделением последнего из поверхностных слоев ПГ. Далее количество выделяющегося ЛВ из ПГ постепенно снижается. Этот процесс протекает довольно длительное время, что свидетельствует о наличии пролонгированного действия данного ЛВ. Это в свою очередь указывает на принципиальную возможность использования ПГ в качестве макромолекулярных терапевтических систем.

Для выяснения влияния рН-сред на кинетику высвобождения лекарственного вещества из ПГ, десорбции изучали при различной рН-среды.

На рис. 22, 23, 24 приведены динамика высвобождения метиленового синего из ПГ при различных рН средах.

Рис. 21. Динамика высвобождения метиленового синего из ПГ в воде. рН=6,5

Рис. 22. Динамика высвобождения метиленего синего из ПГ рН=10



Рис. 23. Динамика высвобождения метиленового синего рН=2

Как видно десорбция метиленового синего из полимерных копмлексов зависит от среды раствора. Самое большое количество метиленового синего высвобождается в кислых средах. Это объясняется разрушением полимерного комплекса вследствие смешения равновесия при комплексообразовании в обратную сторону и подавлением диссоциации полимера в кислых средах. В начальных стадиях процесса из ПГ выделяется большое количество метиленового синего в раствор, которое связано выделением данных ЛВ из поверхностных слоев ПГ. Далее количество выделяющегося ЛВ из ПГ постепенно снижается и высвобождения ЛВ из ПГ протекает длительное время

Таким образом, изучением десорбции метиленового синего из ПГ установлено, что высвобождение метиленового синего из полимерной матрицы протекает довольно длительное время и зависит от температуры и рН среды и величины заряда ЛВ. Это в свою очередь указывает на принципиальную возможность использования данных ПГ в качестве макромолекулярных терапевтических систем, пролонгированным действиям ЛВ, высвобождение которых можно регулировать изменением параметров окружающей среды.

3. Экспериментальная часть

3.1 Характеристика использованных реактивов

Гексаметиленимин (ГМИ) - использовали, марки “ХЧ” d420=0,8797 г/см3; nD20=1,468; Ткип= 138С.

Формалин (формол) - водный раствор формальдегида (СН2О), содержащий формальдегида, 38%.

Полиакриламид - полимер полученный полимеризацией акриламида. Производство ОАО «Навоиазот».

Акриламид - (СН2=СНСОNH2) - М=71,08 г/моль; белые кристаллы; Тпл= 84-850С; Ткип= 2150С; dn20= 1,122 г/см3, растворим в воде и эфире. Использовалось марки “ХЧ”, производства Болгарии.

Гидрохинон (n-гидроксибензол, хинол) - бесцв. гексагон. призмы. М=110,12г/моль; dn20 =1,358 г/см3 , Тпл= 169-1710С; Ткип= 285-2870С.

Диэтиламин - С4Н11N, М=73,14 г/моль; d20=0,7056 г/см3

Дибутиламин - С8Н19N, M=129,24 г ? моль; Тпл= 61,90С; Ткип= 159,60С.

Бензол - бесцветная жидкость, перед использованием перегоняли при атм. давлении, n20=1,5011; Ткип=80,10С

Изопропиловый спирт - С3Н7ОН, М=60,1 г/моль , Ткип=82,400С, d20=0,7851г/см3 , nD20=1,3776

Бутиловый спирт- С4Н9ОН, жидкость; М= 74,12 г/моль; Ткип=117,40С;

Все использованные в работе реактивы и растворители очищали и абсолютировали известными методами [84].

3.2 Физико-химические методы исследования

ИК-спектры мономеров регистрировали на спектрофотометре Specord-IR.

Потенциометрическое титрование растворов мономеров и полимеров проводили в иономере марки “Иономер 130” со стеклянным хлорсеребряным электродом, который предварительно калибровали по буферным растворам.

Набухание полимеров изучали гравиметрическим методом, в специальных ячейках, снабженных сеткой из нейлонового полимерного материала.

Выскозиметрические измерения растворов полимеров и проводили в капиллярном вискозиметре типа Уббелоде.

3.3 Методика работы

Модификация полиакриламида гексаметиленимином.

Модификацию полиакриламида гексаметиленимином осуществляли в водных растворах. Для этого полиакриамид растворяли в воде и к раствору полимера при 600 С при постоянном перемешивании добавляли сначала гексаметиленимин а затем формалин. При этом мольное соотношение звеньев полиакриламида, гексаметиленимина и формальдегида было равно к 1:0,5:0,5; 1:0,75:0,75; 1:1:1. Полученный продукт осаждали из раствор изопропиловым спиртом и сушили при комнатной температуре до постоянной массы. Полученные сополимеры представляют собой порошк белого цвета.

Получение гидрогелей на основе синтезированного (со)полимера.

Сополимер со степенью замещения 20% растворяли в воде, добавляли расчетное количество формалина и диэтиламин (ДЭА), дибитиламин (ДБА). Дале, раствор нагревали в течение 20 минут при температуре 800С. При этом в гомогенном растворе образуется гелеобразный продукт. Поученные, таким образом сшитые полимеры сушили при комнатной температуре до постоянной массы.

Заключение

1. Впервые получены модифицированные гексаметиленимином и формальдегидом сшитые гидрогели полиакриламида. Методом ИК- спектроскопия подтверждена предполагаемая структура . полученного полимера

2. Исследована кинетика набухания полиакриламида модифицированного гексаметиленимином в различных условиях. Показано, что с увеличением температуры степень набухания гелей в изученном интервале температур понижается. Это указывает, что полученные гели обладают термочувствительными свойствами.

3. Изучена влияние pH- среды и ионной силы в водных растворах на степень набухания гелей. Установлено, что увеличение ионной силы раствора (KCI) приводят к снижению степени набухания, а зависимость степени набухания от pH- среды имеет экстремальный характер. Это свидетельствует о том, что изучаемые полимеры являются pH- чувствительными.

4. Изучено набухание полимерных гидрогелей в водных растворах стрептоцида, парацетамола и аспирина. Показана, что степень набухания гелей имеет различные значение, которые зависят от природы лекарственного вещества.

5. Исследована кинетика сорбции и десорбции метиленого синего гидрогелями на основе модифицированного полиакриламида гексаметиленимина. Показано, что процесс носит химический характер. Скорость сорбции и десорбции ЛВ зависит от температуры и рН - среды. Определены термодинамические параметры процесса сорбции метиленого синего полученными гелями (?G, ?H, ?S). Установлено, что процесс сорбции протекает самопроизвольно, за счет реализации гидрофобных взаимодействий.

Литература

1. Валуев Л.И., Зефирова О.Н., Обыденнова И.В., Платэ Н.А. «Водорастворимые полимеры с НКТС для направленного транспорта лекарственных препаратов и других вешеств». // Высокомолек.соед.1993, т.35, №1, с. 83-86.

2. Валуев Л.И., Обыденнова И.В., Сытов Г.А., Валуев Л.И., Платэ Н.А. «рН- и термочувствительные полимерные носители биологически активных соединений».//Высокомолек.соед. 2005г., Т.47, №4, С.716-719.

3. Хван Р.М., Т.М. Бабаев, У.Н. Мусаев «Синтез N-замещенных метакриламидов» //Уз. хим. жур. 1982. №4. С.30-31.

4. Таканаев А.А., Мирзахидов Х.А., Мусаев У.Н. и др. «Гидрохлорид гексаметилениминэтилакрилат, обладающий гемостатической активностью». Патент РУД.№3147.1998.

5. Соколова Т.А., Русковская Т.Д. //Жур.ор.хим. 1961.№2. С.2234-2226.

6. Холтураева Н.Р., Мирзахидов Х.А., Мусаев У.Н. «Полимеризация N-гексаметилениминоэтилметакрилата». Весокомол.соед. 2003. №3. С. 47-50.

7. Колесников Т.С., Смирнова А.Г. //Жур.ор.хим.1960.30.С.1153.

8. Мусаев У.Н., Холтураева Н.Р., Мирзахидов Х.А. «Взаимодействие полиметакриловой кислоты с гексаметиленимином в водных растворах». //Весокомол.соед. 2000 . №3. С.14-18.

9. Ким А.А., Каримов М.М., Мусаев У.Н. //Узб.хим.жур. 1987.№4.С.67.

10. Токтабаева А.К., Абилов Ж.А., Бейсебеков М.К., 2 Беремхоновский съезд. «Химия и химическая технология» Алматы. 1999. С.37.

11. Чинибекова И.К., Мирзахидов Х.А., Мусаев У.Н. «Синтез функциональных мономеров на основе гексаметиленимина».// Докл.АН.РУз. 1996. №10. С.38-40.

12. Абрамова Л.И., Бойбурдов Т.А., Григорян Э.П., Зильберман Е.Н., Куренков В.Ф., Мяггенков В.А. Полиакриламид. Москва. химия 1992г.192 стр.

13. Лебедова Г.Л., Мальчуганова О.И., Валуев Л.И. « Синтетические полимеры медицинского назначения звенигород». IX Научный симпозуим.1991. С.27.

14. Тагер А.А., Софронов А.П., Березюк Е.А., Ганаев И.Ю. Высокомол.соед.1991г.Т.335.№8.С.572-577.

15. Bae YH, Vernon B, Han CK, Kim SW. Extracellular matrix for a rechargeable cell delivery system. J Control Release. 1998;53:249-58.

16. Tuncel A, Demirgo. Z D, Patir S, Pis-kin E.A novel approach for albumin determination in aqueous media by using temperature - and pH- sensitive N-isopropylacrylamide - co -N-[3-(dimethylamino)-propyl]methacrylamide random copolymers. J Appl Polym Sci. 2002;84:2060-71.

17. Fang Liu, Marek W. Urban. Recent advances and challenges in designing stimuli-responsive polymers, Progress in Polymer Scince 35.2010.3-23.

18. Lau ACW, Wu C. Thermalyy sensitive and biocompatible poly-(N-vinylcaprolactam):synthesis and characterization of high molar mass linear chains. Macromolecules.1999;32:581-4.

19. Makhayeva E.E., Tenhu H, Khokhlov A.R., Behavior of poly-(N-vinycaprolactam-co-metacrylic acid) macromolecules in aqueous solution: interplay between Coulombic and hydrophobic interaction. Makromolecules. 2002;35:1870-6.

20. Maeda Y, Nakamura T, Ikeda I. Hydration and phase behavior of poly(N-vinylcaprolactam) and poly(N-vinylpyrrolidone) in water. Makromolecules. 2002;35:217-22.

21. Gil ES, Hudson SM. Stimuli-responsive polymers and their bioconjugates. Prog Polym Sci 2004;29(12):1157-73.

22. Мусаев У.Н. Перспективы создания и применения стимул-чувствительных полимеров // Вестник НУУз. -Ташкент, 2003. -№2. -С.11-17.

23. Ануфриева Е.В., Краковяк М.Г., Ананьев Т.Д., Лущик В.Б., Некрасова Т.Н., Папунова К.П., Шевелева Т.В. Структурообразование и комплексообразование в водных растворах термочувствительных сополимеров с N-(2-гидроксипропил)метакриламидными звеньями.// Высокомол.соед. 2002.Т.44 А.№9.С.1530-1535.

24. Охапкин И.М., Дубовик А.С., Махаева Е.Е., Хохлов А.Р. Модификация сополимера N-винилкапролактама и метакриловой кислоты 2- аминоэтансульфоновой кислотой и влияние ионогенных групп на рН, и термочувствительные свойства сополимера.// Высокомол.соед. 2005. Т.47 А, №7, с.1124-1130.

25. Холтураева Н.Р., Мавланова Р., Мусаев У.Н., Мирзахидов Х.А., Мухамедиев М. Г. Международная конфренция «Актуальные проблемы химии и физики полимеров» Ташкент.2006.с.143-144.

26. Лебедева Т.Л., Мальчуганова О.И., Валуев Л.И., Платэ Н.А. ИК-Фурье-спектроскопическое изучение гидрофильно -гидрофобного баланса в водных растворах N-алкилзамещенных полиакриламидов . Высокомол.соед.1992.Т.34.А.,№9.С.113-122.

27. Нуркеева З.С., Рахматуллаева Р.К., Кажиева А.К. «Новые термочувствительные растворимые и сшитые полимеры на основе винилового эфира этиленгликоля и N-изопропилакриламида». Наука и техника Казахстана, 2002,№1,с.118-122.

28. Рахматуллаева Р.К., Новые термочувствительные сополимеры винилового эфира этиленгликоля и N-изопропилакриламида и их комплексы. Автореферат. Канд.хим.наук.2008.Алматы.

29. Stayton P.S., Hoffman A.S. Immobilization of smart polymer-protein conjugates. In: Cass T, Liger F.S., editors. Immobilized biomolecules in analysis. Oxford: O[ford University Press; 1998.p.135-47.

30. Дубровский С.А., Казанский К.С. Термодинамические основы применение сильнонабухающих гидрогелей в качестве влагосорбентов //Высокомол.соед. 1993.Т.35А.№10.С.1712-1720.

31. Monji N, Hoffman A.S, A novel immunoassay system and bioseparation process based on thermal phase separating polymers. Appl Biochem Biotechnol. 1987;14:107-20

32. Lackey C.A., Murthy N, Press O.W., Tirrell D.A., Hoffman A.S., Stayton P.S. Hemolytic activity of pH-responsive polymer- streptavidin bioconjugates. Bioconjugate Chem.1999;401-5.

33. Fong R.B., Ding Z. Long C.J., Hoffman A.S., Stayton P.S., Thermoprecipitation of streptavidin via oligonucleotidemediated self-assembly with poly (NIPAAm).Bioconjugate Chem.1999;10:720-5.

34. Yoshimi Tanaka, Jain Ping Gong, Yoshihito Osada. Novel hydrogels with excellent mechanical performance // Prog. Polym.Sci -2005.30.P.1-9.

35. Флипова О.Е. «Восприимчивые» полимерные гели // Высокомол.соед.-2000.Т.42А.№12.С.2328-2352.

36. Бектуров Е.А. «Полимерные гидрогели» АЛМА-АТА,1998.

37. Галаев И.Ю. Умные полимеры в биотехнологии и медицине // Успехи химии. -Москва, 1995.-Т.64. -№5.505-524.

38. Мусаев У.Н., Каримов А., Иргашева Н.Х. и др. «Некоторые аспекты синтеза полимеров подицинекого назначения» Тошкент. Фан.1978. с. 8-11, 223.

39. Mavsky M., Hrouz Y., Havlicek Y., Polimer,26,1514(1985)

40. Mirotsu Y., Mirokawa T., Tanaka Y. Chem. Pyhs, 87,1392(1987)

41. Платэ М.А., Лозинский В.И. и др. «Высокомолекулярные соединения» Серия А.1997.Том 39.12.С1972-1978.

42. Obata Y., Ozawa Y., Takayama K., Nagai K. Effekt of terpenes on skin permeation of nonionized and ionized ketotifen.//STP pharma sci -9 #5.1999.

43. Галицкая М.Б., Люстларшен Е.И., Ткачук С.М., Тодрес И.М. Влияние природы сшивающего агента на структуру сополимеров 2-винилпиридина. Высокомолекулярные соед, 1972,Т. 14, А 10,С.2054-2063

44. Валуев И.И., Платэ Н.А. Структурные эффекты при синтезе биоспецифических гидрогелевых гемосорбентов. Минск 1985,С28.

45. Huang X., Akehata N., Unno O, Nirasa. Biotechnol.Bioeng,34,102(1989)

46. Unnj N., Niang X., Akehata T., Nirasa O. In Polymer Gels. Fundamentals and Biomedical Applications (Eds D.De RASSI, K Kajiwara, J Osada, A Jamuachi). Plenum, New York, 1991.P183.

47. Otake K., Jnomata N., Konno M., Satio S. Macromolecules, 23,283 (1990)

48. Сулейменов И.Э., Бектуров Е.А. Полимерные гидролигели. -Алма-ата: ?ылым, 1998.-240 с.

49. И.Э. Сулейменов, Т.В. Будтова и др. Полимерные гидрогели в фармацевтике: физико-химические аспекты/.; Под ред. Панарина Е.Ф -Алматы-Санкт-Петербург: 2004.-210 с.

50. Валуев Л.И., Валуева И.Л., Плате Н.А. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений // Усп. Биол. химии. -Москва, 2003. -Т.43. -С.307-328.

51. Хохлов А.Р. Самоорганизация в ион-содержащих полимерах // Успехи физ. Наук. -Москва, 1997. -Т.167. -№2. -С.113-128.

52. Филиппова О.Е. «Восприимчивые» полимерные гидрогели// Высокомолек. соед. -Москва, 2000. -Т.42 А. -№12. -С 2328-2352.

53. Philipova O.E. Responsive polymer gels //Polymer Sci. -Moscow, 2000. -V. 42. -№2. -P.208-228.

54. Будтова Т.В., Сулейменов И.Э., Френкель С.Я. Сильно набухающие полимерные гели: некоторые проблемы и перспективы // Жур. прикл. химии. - Санкт-Петербург, 1997.-Т.71. -Вып.4. -С.715-731.

55. Сулейменов И.Э., Козлов В.А., Бимендина Л.А., Бектуров Е.А. Самоорганизация органических и неорганических полимеров в воде // -Алматы: ?ылым, 1999. -229 с.

56. Кузнецов С.Г., Чигараева С.М., Рамш С.М. Пролекарства. Химический аспект // Итоги науки и техники. Сер.орг.химия/ВИНИТИ. -1991. Том 19.С. 1-176.

57. Платэ Н.А. Васильева А.Е. Физиологически активные полимеры. М:, Химия, 1986. -294 с.

58. В.Н. Павлюченко, С. С. Иванчев Композиционные полимерные гидрогели //Высокомолек соед.серия А, 2009, том 51, № 7, с. 1075-1095

59. Платэ Н.А., Литманович А.Д., Ноа О.В. Макромолекулярные реакции. М.: Химия, 1977. С. 233.

60. Зезин А.Б., Кабанов В.А. // Успехи химии. 1982. Т. 51. № 9. С. 1447.

61. Бектуров Е.А., Бимендина Л.А. Интерполимерные комплексы. Алма-Ата, 1977.

62. Кабанов В.А. // Высокомолек. соед. 1994. Т. 36. А. № 2. С. 183.

63. Кабанов В.А., Зезин А.Б. // Итоги науки и техники. Сер. "Органическая химия". М.: 1984. Т. 5. С. 131.

64. Magnin D, Lefebvre J., Chornet E, Dumitriu S. // Carbohydrate Polymers. 2004. V. 55. № 4. P. 437.

65. Josephs R., Feitelson J. // J. Polym. Sci. A. 1963. V. 1. P. 3385.

66. Mi K.Y., Yong K.S., Young M.L., Chong S.C. // Polymer. 1998. V. 39. № 16. P. 3703.

67. И.В. Благодатских, О.В. Васильева, Т.А. Пряхина, Н.А. Чурочкина, В.А. Смирнов, О.Е. Филиппова, А.Р. Хохлов. Новые подходы к анализу молекулярной неодродности ассоциирующих сополимеров на основе акриламида.\\ Высокомол.соед.Серия Б, 2004, том 46, № 1,с.125-135.

68. Glass J.E. Polimers in Aqueous Media. Advances in Chemistry Ser. 223. Washington: ACS, 1989.

69. Shalaby S.W., McCormick C.L., Butler G.W. Water Soluble Polimers. ACS. Symp. Ser. 467. Washington: ACS, 1991.

70. Хохлов А.Р., Дормидонтова Е.Е. \\ Успехи физ.наук. 1997.т. 167. № 2. С. 113.

71. Candau F., Selb J. \\ Adv. Colloid Interface Sci. 1999. V. 79. №1. P.149.

72. Feng Y., Billon L., Grassl B., Khoukh A. // Polymer. 2002. V. 43. P. 2055.

73. Biggs S., Hill A., Candau F., Selb J., // J. Phys. Chem. 1992.V. 96. P. 1505.

74. А.Л. Николаев, Д.С. Чичерин, В.А. Синани, О.В. Ноа, И.В. Мелихов, Н.А. Платэ. Управление каталитической активностью трипсина, иммобилизованного в полимерном термочувствительном гидрогеле. \\ Высокомол.соед. 2001, том 43, А, № 1,с.27-32.

75. Лебедова Т.Л., Мальчугова О.И., Валуев Л.И., Платэ Н.А. \\ Высокомолек.соед. 1992. Т. 34. А.№ 9. С.113.

76. Николаев А.Л., Горбачевский А.Я., Мелихов И.В.\\ Тез. докл. конф. “Мембраны-95”. М.,1995. С. 134.

77. Мирзохидов Х.А., Холтураева Н.Р. Определение термодинамических параметров сорбции метиленового синего гидрогелями на основе гексаметиленимина.\\ Вестник НУУЗ-Ташкент, 2010. -№4. -С.63-66.

78. Сулейменов И.Э., Будтова Т.В., БектуровЕ.А. // Высокомол.соед. 2002. Т.44.А.№9.С.1571.

79. Лозинский В.И., Колинина Е.В., Путимина О.И.,, Кулакова В.К., Курская Е.А., Курская А.С., Дубовик А.С., Гренберг В.Я. // Высокомол.соед. 2002.Т.44.А.№11.С.1906.

80. Рахметуллаева Р.К. «Новые термочувствительные сополимеры винилового эфира этиленгликоля и N-изопропилакриамида и их комплексы». //Автореферат.2008.С.3.

81. Inomata H., Nada M. Volume Phase Transition of N-acrulamide gels. // Adv. Polym. Sci. 1995. V/36, - №4. - р. 805-818.

82. Переверзева Е. И., Всесоюзная конференция «Фундаментальные проблемы современной науки о полимерах», Тезисы докладов, Ленинград, 1990. - С. 97.

83. Рахметуллаева Р.К., Уркимбаева П.И., Ешмахова С.Е. Взаимодействие термочувствителбных гидрогелей сополимеров винилового эфира этиленгликоля и N-изопропилакриламида с лекарственными веществами. // IV межд. Научно-практ. Конф.молодых ученых. -Алматы, 2004. -С. 172.

84. Вейганд - Хилгетаг. Методы органической химии.

85. Мухамедиев М.Г. Махкамов М.А. Мусаев У.Н. Балуева В. рН-чувствительные полимеры на основе гликолевой кислоты для модификации не которых лекарственных веществ. «Актуальные проблемы химии и физики полимеров» Тез. Межд. конф. Ташкент. 2006. - С. 179-180.

Размещено на Allbest.ru

...