Молекулярне моделювання та цілеспрямований синтез протисудомних засобів похідних п'ятичленних ди(три)азагетероциклів

Статті у збірниках праць наукових конференцій

31. Георгиянц В. А. Синтез и противосудорожные свойства анилидов 1-хлор-бензил-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновой кислоты / В. А. Георгиянц, Л. А. Перехода, С. В. Плис // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: матеріали Міжнар. наук.-конф., присвяч. 100-річчю створення фарм. фак-ту Запорізького держ. мед. університету, 10-11 бер. 2004 р. Запоріжжя, 2004. Вип. XII, Т.2. С. 24-29.

32. Георгиянц В. А. Cинтез и фармакологические свойства анилидов 1-замещенный бензил-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновой кислоты / В. А. Георгиянц, Л. А. Перехода, С. В. Плис // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активни-х добавок: мат. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 14-15 верес. 2004 р. Тернопіль, 2004. С. 16-18.

33. Георгіянц В. А. Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні дослідження 1-бензил-1,2,3-тріазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот / В. А. Георгіянц, Л. О. Перехода, С. В. Плис // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали VI Нац. з'їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. Х., 2005. С. 71-72.

34. Гашко Г. І. Синтез та фізико-хімічні властивості функціональних похідних бензиламіду ціанооцтової кислоти / Г. І. Гашко, Л. О. Перехода, А. І. Абу Шарк // Наукові основи створення лікарських засобів: тез. доп. міжвузівської студент. наук. конф., м. Харків, 14-15 квіт. 2005 р.- Х., 2005. С. 448.

35. Синтез та фізико-хімічні властивості арил- та алкіламідів ціанооцтової кислоти / Л. О. Перехода, Амжад Абу Шарк, Г. І. Гашко, В. А. Георгіянц, І. А. Сич // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали VI Нац. з'їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. Х., 2005. С. 103-104

36. Сучасні підходи до цілеспрямованого пошуку антиконву-льсантів в ряду похідних 1-заміщених 1,2,3-триазолів(1Н) / В. А. Георгіянц, А. В. Глущенко, Л. О. Перехода, С. В. Плис // В сб. «Клінічна фармація в Україні». Матеріали VII Всеукраїнської науково-практ. конф. з міжнародною участю (15-16 листопада 2007 р.) - Х.: Вид-во НФаУ, 2007. С. 22.

37. Цілеспрямований синтез нових потенційних антиконвульсантів в ряду похідних 2-феніл-5-меркапто 1,3,4-оксадіазолу / В. А. Георгіянц, А. М. Демченко, Л. О. Перехода, Г. І. Гашко, К. С. Рядних // Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій: матеріали Укр. наук.-практ. конф., присвяч. пам'яті д?ра хім. наук, проф. Павла Олексійовича Петюніна (до 95-річчя з дня народж.), м. Харків, 26 лют. 2009 р. Х., 2009. С. 48

38. Цілеспрямований синтез потенційних протисудомних засобів серед похідних 1-заміщених-1,2,3-тріазолу (1Н) / В. А. Георгіянц, Л. О. Перехода, С. В. Плис, А. В. Глущенко // Створення, виробництво, та стандартизацiя та фармакоекономiчнi дослiдження нових лiкарських засобiв та бiологiчно активних добавок: тез. доп. II мiжнар. наук.-практ. конф., м. Харкiв, 12-13 жовт. 2006 р. Х., 2006. С. 11

39. Похідні 1,2,3-та 1,2,4-тріазолу як перспективні протисудомні агенти / Г. І. Гашко, Л. О. Перехода, В. А. Георгіянц, Амжад Абу Шарк // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів: матеріали Нац. наук.-техн. конф. з міжнар. участю. Одеса, 2008. С. 47.

40. Хімічні перетворення біологічно активних 1-R-4R¹5-аміно-1,2,3-тріазолів(1Н) / В. А. Георгіянц, Л. О. Перехода, С. В. Плис, А. В. Глущенко // Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій: матеріали Укр. наук.-практ. конф., присвяч. пам'яті д?ра хім. наук, проф. Павла Олексійовича Петюніна (до 95-річчя з дня народж.), м. Харків, 26 лют. 2009 р. Х., 2009. С. 47.

41. Синтез нових похідних 4-аміно-3-меркапто-4Н-1,2,4-тріазолу / Г. І. Гашко, В. А. Янченко, А. Р. Хайрулін, Л. О. Перехода, В. А. Георгіянц, А. М. Демченко // Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій: матеріали Укр. наук.-практ. конф., присвяч. пам'яті д?ра хім. наук, проф. Павла Олексійовича Петюніна (до 95-річчя з дня народж.), м. Харків, 26 лют. 2009 р. Х., 2009. С. 45.

42. Синтез та фармакологічна активність метоксианілідів 1-арил-5-метил -1,2,3-тріазол(1Н)-4 карбонової кислоти / І.В Сич, Л.О Перехода., А.В Глущенко // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матеріали всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, м. Харків, 23-24 квіт. 2009 р. Х., 2009. С. 20.

43. Залежність протисудомнoї активності від фізико-хімічних параметрів в ряду похідних 1,2,3-та 1,2,4 -тріазолу /Л. О. Перехода, Г. І. Северіна, К. С. Рядних, С. В. Плис // XII конференція молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України присвячена до 80-річчя з дня народження академіка Олексія Всеволодовича Богатського, 7-8 груд. 2009 р. Одеса, 2009. С. 21.

44. Молекулярне моделювання перспективних біоактивних молекул в ряду похідних 1,2,3-, 1,2,4 -тріазолу та 1,3,4-оксадіазолу / В. А. Георгіянц, Л.О. Перехода, К. С. Рядних, Г. I. Северіна, І. А. Сич // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VII Нац. з'їзду фармац. України, м. Харків, 15-17 верес. 2010 р. Х., 2010. Т. 1. С. 86.

45. Перехода Л. О. Синтез та фізико-хімічні властивості амідів 5-(4-хлор)феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти/ Л. О. Перехода, В. А. Георгіянц // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських засобів: матеріали 4-ї міжнар. наук.-практ. конф., 29-30 верес. 2011 р. Тернопіль, 2011. С. 16-17.

46. Рибальченко Т. Л. Дослідження протисудомної активності дифеніламіду 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти / Т. Л. Рибальченко, Л. О. Перехода // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських засобів: матеріали 4-ї міжнар. наук.-практ. конф., 29-30 верес. 2011 р. Тернопіль, 2011. С. 19-20

47. Перспективы создания оригинальных синтетических лекарственных средств на основе серосодержащих производных 1,2,4-триазола / Н. Б Саидов, И. М. Кадамов, В. А. Георгиянц, Л. А. Перехода // Человек и лекарство: тез. докл. ХІХ Рос. нац. конгр., г. Москва, 23-27 апр. 2012 г. М., 2012. С. 420.

АНОТАЦІЯ

Перехода Л.О. Молекулярне моделювання та цілеспрямований синтез протисудомних засобів похідних п'ятичленних ди(три)азагетероциклів. - На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук 15.00.02 -- фармацевтична хімія і фармакогнозія. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2013.

Робота присвячена розробці методології раціонального пошуку біологічно активних речовин протисудомної дії в рядах похідних п'ятичленних ди(три)азагетероциклів. Розроблений алгоритм комплексного підходу до молекулярного конструювання БАР, що включає ЛСП, PASS прогноз, молекулярний докінг, цілеспрямований відбір основного фармакофора, наступне формування структур на його основі з заданими фармакологічними властивостями, фармакологічний скринінг на протисудомну активність, SAR та QSAR-аналіз. Коректність запропонованого алгоритму доведена експериментально - шляхом синтезу біля 300 похідних 1-R-5-метил(аміно)-4-R-сульфоніл-1,2,3-тріазолу(1Н), анілідів 1-R-5-метил(аміно)-1,2,3-тріазол(1Н)-4-карбонових кислот, 1-R-1,2,3-тріазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот та їх метилових естерів, похідних [1,2,4-тріазоло(1,5-а]піримідину, амідів 5-R-1,3,4-окса(тіа)діазол-2-іл-тіоацетатної кислоти, 5-R-2-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-ілтіо-1-фенонів та даними фармакологічних досліджень. Для даної групи речовин вперше здійснено молекулярний докінг до протисудомних біомішеней; розраховані дескриптори та сформовані регресійні рівняння (2D та 3D QSAR аналіз). Серед похідних 5-метил(аміно)-1,2,3-тріазолу(1Н), тріазолопіримідину, 1,3,4-окса(тіа)діазолу вперше виявлено БАР зі значним рівнем антиконвульсивної дії, що перевищують активність референс-препаратів. Виявлена сполука-лідер -3-хлор-4-метоксіанілід 1-(3'-фторфеніл)-5-метил-1,2,3-тріазол(1Н)-4-карбонової кислоти - епіфін. Для цієї субстанції розроблено проект МКЯ.

Ключові слова:, протисудомна активність, синтез, молекулярний докінг, 1,2,3-тріазол, 1,2,4-тріазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол, QSAR аналіз.

АННОТАЦИЯ

Перехода Л.А. Молекулярное моделирование и целенаправленный синтез противосудорожных средств производных пятичленных ди(три)азагетероциклов. - На правах рукописи.

Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2013.

Работа посвящена разработке методологии рационального поиска биологически активных веществ противосудорожного действия в рядах производных пятичленных ди (три) азагетероциклов. В результате выполнения работы разработан алгоритм комплексного подхода к молекулярному конструированию БАВ, включающий ЛСП, PASS прогноз, молекулярный докинг, целенаправленный отбор основного фармакофора, последующее формирование структур на его основе с заданными фармакологическими свойствами путем варьирования вторичными фармакофорами, фармакологический скрининг на противосудорожную активность, SAR и QSAR-анализ. Первым этапом работы было теоретическое обоснование выбора объектов синтетических исследований, проведенный на основе ЛСП и формирование виртуальной базы, состоящей из 500 гипотетических структур (50 групп). С помощью комп'ютерного прогноза PASS и молекулярного докинга определены оптимальные направления структурной модификации и отобраны 11 перспективных групп веществ, для которых спрогнозированы потенциальные механизмы противосудорожного действия.

Корректность предложенного алгоритма доказана экспериментально - путем синтеза производных 1,2,3-триазола(1Н), [1,2,4-триазоло(1,5-а]пиримидина, амидов 5-R-1,3,4-окса(тиа)диазол-2-ил-тиоуксусной кислоты, 5-R-2-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-илтио-1-фенонов и данными фармакологических исследований противосудорожной активности для этих субстанций.

Для всех синтезированных субстанций разработана стратегия формирования базовых фармакофоров 1,2,3-триазола (1Н), 1,2,4триазола, 1,3,4-окса(тиа)диазола и стратегия одновременного введения вторичных фармакофоров. Исследованы условия, предложены препаративные методики и осуществлен синтез производных 1-R-5-метил (амино)-4-R-сульфонил-1,2,3-триазола (1Н), анилидов 1-R-5-метил (амино) - 1,2,3-триазол (1Н)-4-карбоновых кислот. Экспериментально доказана возможность замены системы метанол / метилат натрия на этанол / етилат натрия для синтеза в промышленных условиях. Проведены химические превращения амидов 1-R-5-амино-1,2,3-триазола (1Н) и 1-арил-4-(п-алкилфенилсульфонил)-5-амино-1,2,3-триазола (1Н) - перегруппировка Димрота в условиях нагревания и ацилирование ангидридами или хлорангидридами органических кислот. Синтез 1-R-1,2,3-триазол (1Н) -4,5-дикарбоновых кислот и их метиловых эфиров, которые по данным виртуального скрининга проявили высокую противосудорожную активность, реализован взаимодействием арил (бензил) азидов с ацетилендикарбоновой кислотой и ее метиловым эфиром соответственно. В ходе исследования предложены препаративные методики синтеза этих веществ. Спланирован и реализован тремя методами синтез потенциальных противосудорожных агентов с анелированной системой [1,2,4] триазол [1,5-а] пиримидина. Формирование кольца 1,3,4-оксадиазола осуществлено с использованием гидразидов замещенных уксусныхкислот и тиофосгена в условиях щелочного гомогенного катализа. Доказана возможность последующего алкилирования 2-меркаптопроизводных без их предварительного выделения. Базовые фармакофорные структуры - 5-R-фениламино-2-меркапто-1,3,4-тиадиазолы синтезированы взаимодействием дисульфида углерода и замещенного R-фенилтиосемикарбазида. Для синтеза на их основе производных 5-R-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиоуксусной кислоты осуществляли алкилирование в среде этанола в присутствии оснований. Исследованы спектральные характеристики синтезированных веществ, в результате чего по характеру УФ-, ИК-, ЯМР ¹Н-спектров доказано строение синтезированных веществ, подтверждена полнота протекания реакции и отсутствие примесей исходных веществ, а также обоснованы наиболее перспективные физико-химические методы для контроля качества перспективных субстанций.

Спланирован и проведен фармакологический скрининг синтезированных веществ, отобранных по данным предварительного РASS прогноза и докинга на противосудорожную активность на моделях ПТ, ТСК и аудиогенных судорог. Впервые детально проанализированы количественные зависимости "структура-активность" для разнородных выборок синтезированных соединений. Проведен QSAR-анализ и установлено, что определяющими для проявления противосудорожной активности производными пятичленных ди (три) азагетероциклов являются 3D дескрипторы, а наиболее значимыми корректирующими типами дескрипторов - 2D автокорреляционные дескрипторы. По результатам фармакологического скрининга для углубленных исследований рекомендуется Епифин - 3-хлор-4-метоксианилид 1 - (3'-фторфенил)-5-метил-1,2,3-триазол (1Н)-4-карбоновой кислоты, который более активен, чем депакин и является малотоксичным соединением. Проведенные докинговые исследования подтвердили ГАМК-эргический механизм противосудорожного действия этой субстанции.

Проведена стандартизация 3-хлор-4-метоксианилида 1 - (3'-фторфенил)-5-метил-1,2,3-триазол (1Н)-4-карбоновой кислоты, на основе чего предложены методики идентификации методами УФ-, ИК-спектрометрии и химическими реакциями. Обосновано и регламентировано наличие сопутствующих и посторонних примесей и разработаны методики их определения. Разработана методика количественного определения с использованием кислотно-основного титрования. Разработанные методики включены в проект МКК на субстанцию Епифин.

Ключевые слова: противосудорожная активность, виртуальный скрининг, синтез, молекулярный докинг, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, QSAR анализ.

SUMMARY

Perekhoda L. O. Molecular modeling and purposeful synthesis of anticonvulsants among derivatives of five-membered di(three)azaheterocycles - Manuscript.

The thesis for the Doctor of science in Pharmacy degree, speciality 15.00.02 - Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. - National University of Pharmacy, Kharkiv, 2013.

The thesis is devoted to the development of the methodology for rational design of new biologically active substances as potential anticonvulsants among the derivatives of five-membered di(three)azaheterocyсls. The developed algorithm of the integrated approach to molecular design of biologically active substances includes the LSР, PASS prediction, molecular docking, purposeful selection of basic farmaсofore, following formation of structures on the basis of the planned pharmacological properties, pharmacological screening for anticonvulsant activity, SAR and QSAR-analysis. The correctness of the algorithm proposed has been proved experimentally - by synthesis about 300 derivatives of 1-R-5-methyl(amino)-4-R-sulfonyl-1,2,3-triazoles(1H), anilides of 1-R-5-methyl(amino)-1,2,3-triazole(1Н)-4-сarboxylic acid, 1-R-1,2,3-triazole(1Н)-4,5-diсarboxylic acids and their methyl esters, derivatives of 1,2,4-triazolo(1,5-а]pyrimidines, amides of 5-R-1,3,4-oxa(thia)diazol-2-ylthioacetic acid, 5-R-2-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio-1-phenones and by the pharmacological screening of substances synthesised for anticonvulsant activity. For this group of compounds we examined molecular docking to anticonvulsants target to optimize further screening; we calculated descriptors and generated regression equation (2D and 3D QSAR analysis) for the first time. We revealed the possibility of using topological and quantum chemical descriptors for further prediction of anticonvulsant activity in other groups of compounds.

Among derivatives 5-methyl(amino)-1,2,3-triazoles(1H), 1,2,4-triazoles(1H), 1,3,4-oxadiazoles and 1,3,4 thiadizoles biologically active substances with a significant level anticonvulsant actions that exceed the activity of reference-substances have been found firstly. The leader substance 3-chloro-4-methoxyanilide of 1-(3'-fluorophenyl)-5-methyl-1,2,3-triazole(1H)-4-carboxylic acid - epifin have been chosen. For this substance MCQ has been draft.

Key words: аnticonvulsant activity, virtual screening, synthesis, molecular docking, 1,2,3-triazoles, 1,2,4-triazoles, 1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4 thiadiazoles, QSAR аnаlysіs.

Размещено на Allbest.ru