Контроль качества и стандартизация новой лекарственной формы розувастатина кальция

Для поиска оптимальной аналитической длины волны использовался электронный спектр поглощения анализируемого соединения, полученный с помощью диодно-матричного детектора непосредственно в условиях разделения в хроматографической системе. На рис. 2.2 представлен спектр поглощения розувастатина кальция. Из полученных результатов видно, что в качестве аналитической длины волны оптимально использовать максимум поглощения при 243 нм.

Рисунок 2.2 - Спектр поглощения розувастатина кальция по данным диодно-матричного детектора при градиенте подвижной фазы: элюент А - 0,5% CH3COOH/ ацетонитрил/ этанол, элюент Б - 0,5% CH3COOH/ этанол. Колонка: Symmetry C18 100-5; 3.9*150 мм. Температура: 20 єС

При выборе НФ необходимо исходить из свойств разделяемых соединений. Полярность разделяемых веществ непосредственно сказывается на их растворимости в растворителях различных классов, поэтому она служит первым критерием выбора. Выбор НФ был проведен по схеме, представленной на рис. 2.3.

Рисунок 2.3 - Схема выбора неподвижной фазы

Исходя из выбранной схемы, было решено использовать в качестве НФ силикагель С18 в условиях обращенно - фазовой хроматографии.

Розувастатин кальция относится к соединению промежуточной полярности, растворяется в ацетонитриле, спирте, хлороформе и способен к довольно сильному взаимодействию с силановыми группами силикагеля, полярными функциональными группами химически модифицированных силикагелей. ПФ должна содержать 2 - 50% полярного органического растворителя в смеси с менее полярным. Равновесие между силикагелем и такими растворами устанавливается быстро, и оно довольно устойчиво.

ПФ выбиралась экспериментально, исходя из выбора НФ. Было приготовлено несколько растворов. Испытав растворитель А - смесь ацетонитрила и буферного раствора (40:60), получили хроматограмму, представленную на рис 2.4, без признаков элюирования компонента.

Рисунок 2.4 - Разделение розувастатина кальция. Подвижной фаза: 0,5% CH3COOH/ ацетонитрил. Колонка: Symmetry C18 100-5; 3.9*150 мм. Температура: 20 єС. Длинна волны 243 нм

Ацетонитрил обладает слабой элюирующей силой, поэтому было решено испытать растворитель с большей элюирующей силой согласно табл. 2.1.

Таблица 2.1 - Элюирующая сила растворителей

Растворитель	S	P
Вода	0,0	10,2
Метанол	3,0	5,1
Ацетонитрил	3,1	5,8
Этанол	3,6	4,3
Ацетон	3,4	5,1
Диоксан	3,5	4,8
Пропанол - 2	4,2	3,9
Тетрагидрофуран	4,4	4,0

Элюирующая сила ацетонитрила составляет 5,8, более сильным и доступным растворителем является этанол - 4,3. Испытав растворитель Б - этанол и буферный раствор (40:60) обнаружили, что компоненты смеси почти не удерживаются, что представлено на рис. 2.5.

Рисунок 2.5 - Разделение розувастатина кальция. Подвижной фаза: 0,5% CH3COOH/ этанол. Колонка: Symmetry C18 100-5; 3.9*150 мм. Температура: 20єС. Длинна волны: 243 нм

На основе полученных результатов было решено испытать раствор В - буферный раствор - ацетонитрил - этанол (60:35:5). В результате было обнаружено медленное элюирование компонента, приведенное на рис. 2.6.



Рисунок 2.6 - Разделение розувастатина кальция. Подвижной фаза: 0,5% CH3COOH/ ацетонитрил/ этанол. Колонка: Symmetry C18 100-5; 3.9*150 мм. Температура: 20єС. Длинна волны: 243 нм

Для достижения более эффективного разделения и сокращения времени анализа применили градиентный режим. Элюенты были подобраны следующим образом.

Элюент А: буферный раствор - ацетонитрил - этанол ( 60:35:5)

Элюент Б: буферный раствор - этанол (55:45)

Полученные результаты представленны на рис. 2.7.

Рисунок 2.7 - Хромматограма разделения розувастатина кальция при градиенте подвижной фазы: элюент А - 0,5% CH3COOH/ ацетонитрил/ этанол, элюент Б - 0,5% CH3COOH/ этанол. Колонка: Symmetry C18 100-5; 3.9*150 мм. Температура: 20 єС. Длина волны: 243 нм

Таким образом, анализ субстанции розувастатина кальция проводили при следующих хроматографических условиях:

Колонка: Symmetry C18, 5мкм, 150Ч3,9 мм.

Время хроматографирования: 25 мин.

Объем пробы: 10 мкл.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Детектор: УФ, 243 нм.

Температура колонки: 20°С.

На рис. 2.8, 2.9 приведены результаты хроматографического определения розувастатина кальция.

Рисунок 2.8 - Хроматограмма стандартного раствора розувастатина кальция при градиенте подвижной фазы: элюент А - 0,5% CH3COOH/ ацетонитрил/ этанол, элюент Б - 0,5% CH3COOH/ этанол. Колонка: Symmetry C18 100-5; 3.9*150 мм. Температура: 20 єС. Длина волны: 243 нм



Рисунок 2.9 - Хроматограмма испытуемого раствора розувастатина кальция при градиенте подвижной фазы: элюент А - 0,5% CH3COOH/ ацетонитрил/ этанол, элюент Б - 0,5% CH3COOH/ этанол. Колонка: Symmetry C18 100-5; 3.9*150 мм. Температура: 20 єС. Длина волны: 243 нм

Сожержание розувастатина кальция в субстанции в процентах расчитывали по формуле:

X=S·a·P·(100-W)чS1·a1·(100-W1),

где: S - площадь пика розувастатина на хроматограмме испытуемого раствора; S1 - площадь пика розувастатина на хроматограмме стандартного раствора; a - навеска стандартного образца розувастатина кальция, мг; a1 - навеска субстанции, мг; Р - содержание розувастатина кальция в стандартном образце в пересчете на безводное вещество, %; W - содержание воды в стандартном образце розувастатина кальция, указанное в сертификате производителя, %; W1 - содержание воды в субстанции, %.

X=4638829·0.02·100·94ч3936099.5·0.02153·98.0=100%

2.2 Создание лекарственной формы

Фармакоэкономический анализ.

Множеством крупных исследований была доказана эффективность применения статинов для гиполидемической терапии. Между тем, в настоящее время наблюдается быстрый рост количества как оригинальных препаратов статинов, так и многочисленных аналогов. Среди всех статинов наиболее перспективным представляется применение розувастатина кальция.

На российском фармацевтическом рынке представлено 6 торговых наименований розувастатина кальция на 2012 год, приведенных на рис. 2.10. В 2011 году было представлено всего два торговых наименования, приведенных на рис. 2.11.

Рисунок 2.10 - Фармрынок розувастатина кальция на 2012 год

Рисунок 2.11 - Фармрынок розувастатина кальция на 2011 год

Согласно рис. 2.12, 2.13 весь фармрынок розувастатина кальция в 2011 году составил 1065905515 рублей в денежном выражении и 930238 упаковок в количественном. На 2012 год объем впуска достиг 1152224814 рублей и 1114040 упаковок, согласно рис. 2.14, 2.15. Соответственно объем выпуска увеличился на 4 %, согласно рис. 2.16. Наибольший объем продаж приходится на Крестор, как в 2011, так и в 2012 годах.

Рисунок 2.12 - Объем выпуска розувастатина кальция в рублях на 2011 год

Рисунок 2.13 - Объем выпуска розувастатина кальция в упаковках на 2011 год



Рисунок 2.14 - Объем выпуска розувастатина кальция в рублях на 2012 год

Рисунок 2.15 - Объем выпуска розувастатина кальция в упаковках на 2012 год

Рисунок 2.16 - Объем выпуска розувастатина кальция в рублях за 2011/ 2012 года

На 2012 год на фармрынке присутствую следующие производители: США, Россия, Венгрия, Израиль, Словения, Чешская республика. По данным маркетингового отдела объединения II место по объему выпуска занимает дженериковый российский препарат Мертенил.

Таким образом, разработка и создание лекарственной формы на основе розувастатина кальция является очень актуальным и перспективным направлением.

На фармрынке представлены различные дозировки розувастатина кальция, согласно рис 2.17, поэтому выпуск начнется с наиболее оптимальной дозировки - 20 мг.

Рисунок 2.17 - Дозировка розувастатина кальция на российском фармрынке на 2012 год.

Патентный поиск и экспертиза на патентную чистоту по препарату «Розувастатин таблетки 20 мг».

Предварительный состав на одну таблетку представлен в табл. 2.2.

Таблица 2.2 - Состав таблетки «Розувастатин кальция»

№ п/п	Наименование ингредиентов	Масса, г	Массовая доля, %
1	Активное вещество: Розувастатин кальция	0,020	20
2	Вспомогательные вещества: МКЦ 102	0,017	17
3	Лактозы моногидрат	0,043	43
4	Дикальция фосфат	0,012	12
5	ГПМЦ	0,002	2
6	PVP XL	0,005	5
7	Магния стеарат	0,001	1
	Масса таблетки-ядра:	0,1	100,00

Предварительно был проведен поиск по базе данных «ГОСУДАРСТВЕННЫЙ РЕЕСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» [49]. Результаты поиска занесены в табл. 2.3.

Таблица 2.3 - Патентный поиск по препарату «Розувастатин кальция»

Торговое наименование	Производитель	Дата регистрации	Состав
1	2	3	4
Розувастатин	ЗАО «ФармФирма «Сотекс» (Россия)	28.09.2011 -- 28.09.2016	Розувастатин (в форме кальциевой соли)
Мертенил	Гедеон Рихтер ОАО (Венгрия)	25.01.2010	активное вещество: розувастатин кальция 20,8 мг эквивалентно розувастатину 20 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (Тип А), магния стеарат; состав пленочной оболочки: Опадрай II белый (тальк, макрогол-3350, титана диоксид Е171, поливиниловый спирт).
Крестор®	ООО"АстраЗенека Фармасьютикалз" (Великобритания)	24.03.2009	активное вещество: розувастатин (в форме кальциевой соли) 20 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат -- 179,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая -- 59,64, кальция фосфат -- 21,80 мг, кросповидон -- 15,00 мг, магния стеарат -- 3,76 мг. состав оболочки: лактозы моногидрат -- 3,6 мг, гипромеллоза -- 2,52 мг, триацетин (глицерола триацетат) -- 0,72 мг, титана диоксид -- 2,11 мг, краситель железа оксид красный -- 0,05 мг.

Состав и способ получения препарата «Розувастатин», разработанный в центральной лаборатории объединения обладает патентной чистотой в отношении РФ. Можно проводить работы по сбору досье, регистрации, закладки на хранение и подать заявку на патент по предложенному составу.

2.3 Анализ лекарственной формы на основе субстанции розувастатина кальция

Разработанная методика определения содержания розувастатина кальция в субстанции была применена для определения содержания розувастатина кальция в экспериментальной серии таблеток.

При получении анализируемого раствора для его дальнейшего введения в хроматографическую систему требуется выбор оптимальной концентрации, выбор оптимальной навески. Из расчета средней массы таблетки и содержания в ней активного вещества взяли 5 таблеток, поместили в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавили 50 мл ацетонитрила и 25 мл буферного раствора. Перемешали до растворения и довели объем раствора до метки буферным раствором. 10 мл полученного раствора поместили в мерную колбу вместимостью 50 мл, довели объем раствора растворителем до метки и перемешали. 20 мл полученного раствора перенесли в мерную колбу вместимостью 50 мл, довели объем раствора растворителем до метки. Полученная концентрация розувастатина кальция в растворе является оптимальной для проведения хроматографического анализа.

Стандартный образец был приготовлен следующим образом : взяли около 20 мг субстанции, поместили в мерную колбу вместимостью 20 мл, прибавили 10 мл ацетонитрила и 5 мл буферного раствора, перемешали до растворения и довели объем раствора до метки буферным раствором. 2,0 мл полученного раствора перенесли в мерную колбу вместимостью 10 мл, довели объем раствора растворителем до метки и перемешали. 4,0 мл полученного раствора перенесли в мерную колбу вместимостью 20 мл, довели объем раствора растворителем до метки.

Анализ проводили при следующих хроматографических условиях:

Колонка: Symmetry C18, 5мкм, 150Ч3,9 мм.

Время хроматографирования: 25 мин.

Объем пробы: 10 мкл.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Детектор: УФ, 243 нм.

Температура колонки: 20°С.

Полученные результаты представлены на рис 2.18, 2.19.

Рисунок 2.18 - Хроматограмма стандартного раствора розувастатина кальция при градиенте подвижной фазы: элюент А - 0,5% CH3COOH/ ацетонитрил/ этанол, элюент Б - 0,5% CH3COOH/ этанол. Колонка: Symmetry C18 100-5; 3.9*150 мм. Температура: 20 єС. Длина волны: 243 нм



Рисунок 2.19 - Хроматограмма испытуемого раствора лекарственной формы розувастатина кальция при градиенте подвижной фазы: элюент А - 0,5% CH3COOH/ ацетонитрил/ этанол, элюент Б - 0,5% CH3COOH/ этанол. Колонка: Symmetry C18 100-5; 3.9*150 мм. Температура: 20 єС. Длина волны: 243 нм

Содержание розувастатина кальция в одной таблетке в процентах расчитывали по формуле:

X=S·a·PчS1·100,

где S - площадь пика розувастатина на хроматограмме испытуемого раствора;

S1 - площадь пика розувастатина на хроматограмме стандартного раствора;

A - навеска стандартного образца розувастатина кальция, мг;

Р - содержание розувастатина кальция в стандартном образце в пересчете на безводное вещество, %;

X=4538829·0.02·98ч4058102·100=0.021 г.

Таким образом, разработанная методика определения содержания розувастатина кальция в субстанции подходит для определения содержания розувастатина кальция в лекарственной форме.

2.4 Валидация разработанной методики

В основе количественного определения розувастатина кальция лежит методика определения активного вещества методом ВЭЖХ. Методику определения розувастатина кальция необходимо протестировать по следующим показателям:

- “Линейность”,

- “Прецизионность”,

- “Пригодность”.

Линейность.

Определение линейности метода проводили на 5 уровнях концентраций от теоретического содержания розувастатина кальция.

Критерием приемлемости служит коэффициент корреляции, который должен быть не менее 0,999.

Брали пять точных навесок 0,05 г; 0,075 г;0,1 г;0,125 г;0,15 г субстанции, что соответствует 50%, 75%, 100%, 125%, 150% концентрации розувастатина кальция, поместили в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавили 50 мл ацетонитрила и 25 мл буферного раствора и перемешивали до растворения. Довели объем раствора до метки буферным раствором. 10 мл полученного раствора поместили в мерную колбу вместимостью 50 мл, довели объем раствора растворителем до метки и перемешали. 20 мл полученного раствора перенесли в мерную колбу вместимостью 100 мл и довели объем раствора растворителем до метки.

Условия хроматографирования:

- металлическая колонка размером 150*3,9 мм, заполненная сорбентом С18, 5 мкм (Symmetry C18);

- подвижная фаза: ацетонитрил и буферный раствор (1:1);

- объем пробы: 10 мкл;

- скорость потока: 0,5 мл/мин;

- детектор: спектрофотометрический, 243 нм;

- температура колонки: 20 С.

Элюировали в градиентном режиме в течении 25 мин. Последовательно хроматографировали раствор СО, испытуемый раствор. Регестрировали не менее трех хроматограмм. Время удерживания пика розувастатина кальция около 19 мин. Результаты представлены в табл. 2.4.

Таблица 2.4 - Аналитические характеристики линейности методики ВЭЖХ анализа розувастатина кальция

Компонент	Оптимальная длина волны, нм	Диапазон мкг/мл	Наклон градуировочной зависимости	b	Коэф. корреляции
Розувастатин кальция	243	20 - 80	52133	1011	0,9995

Полученные данные соответствуют установленным критериям.

Прецизионность.

Сходимость выполнялась путем анализа 6 частей одного образца известной концентрации, повторяемость выполнялась путем анализа шести образцов в разные дни. Критерий вариации для 6 измерений должен быть не более 2%.

Брали точную навеску 0,1 г субстанции, поместили в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавили 50 мл ацетонитрила и 25 мл буферного раствора и перемешивали до растворения. Довели объем раствора до метки буферным раствором. 10 мл полученного раствора поместили в мерную колбу вместимостью 50 мл, довели объем раствора растворителем до метки и перемешали. 20 мл полученного раствора перенесли в мерную колбу вместимостью 100 мл и довели объем раствора растворителем до метки.

Условия хроматографирования:

- металлическая колонка размером 150*3,9 мм, заполненная сорбентом С18, 5 мкм (Symmetry C18);

- подвижная фаза: ацетонитрил и буферный раствор (1:1);

- объем пробы: 10 мкл;

- скорость потока: 0,5 мл/мин;

- детектор: спектрофотометрический, 243 нм;

- температура колонки: 20 С

Элюировали в градиентном режиме в течении 25 мин.Последовательно хроматографировали раствор СО, испытуемый раствор. Регестрировали не менее трех хроматограмм. Время удерживания пика розувастатина кальция около 19 мин. Результаты представлены в табл. 2.5.

Таблица 2.5 - Прецизионность (сходимость и повторяемость) методики ВЭЖХ анализа розувастатина кальция

Компонент	Допустимое содержание, %	Среднее значение n=18	Сходимость n=6 Sr, %	Повторяемость
				второй день n=6 Sr, %	третий день n=6, Sr, %
Розувастатин кальция	98 - 100%	100,5	1,41	1,69	1,79

При тестировании методики количественного определения розувастатина кальция по показателю прецизионность установленные требования выполняются.

Пригодность.

Результаты тестирования методики на пригодность представлены в табл. 2.6.

Таблица 2.6 - Пригодность хроматографической системы анализа розувастатина кальция (n=10, длина волны 243 нм)

компонент	Время выхода, мин	Симметрия пика	Критерий разделения	Критерий селективности	Фактор удерживания	Sr, % t выхода пика	Sr, % S пика
розувастатин	19,2	1,12	55,782	3,544	5,361	0,31	1,88

3. Вспомогательная часть

ОАО «Татхимфармпрепараты».

История Общества уходит корнями в XIX век, когда в 1855 г . в Казани была создана аптека - фирма магистра фармации Фердинанда Христиановича Грахе. Промышленное производство препаратов началось на построенной в 1931 г. фармацевтической фабрике.

В настоящее время ОАО «Татхимфармпрепараты» существует в виде общества, которое имеет в своем составе два современных завода: химико-фармацевтический и завод шовно-хирургических материалов.

Уставный капитал Общества составляет 311 640 800 рублей и состоит из 3 116 408 рублей, приобретенных акционером (размещенные акции), в том числе обыкновенных акций в количестве 3 116 408 штук.

Все акции Общества являются именными.

ОАО «Татхимфармпрепараты» представляет собой высокоразвитый промышленный комплекс, мощности которого позволяют выпускать более 400 млн. готовых лекарственных средств и 11 млн. погонных метров шовного хирургического материала в год, а продукцию предприятия отличает высокое качество.

Вначале фирма выпускала искусственные минеральные воды, квасы, лимонад, сидр. С годами ассортимент расширялся, и вскоре, фирма Грахе стала выпускать и фармацевтические препараты. А продавались они в аптеке Бренинга на перекрестке нынешних улиц Баумана и Университетской. Сейчас здесь располагается одна из фирменных аптек «Татхимфармпрепараты». В 1930 году в Казани завершилось строительство первого и единственного в СССР завода по производству кетгута. В то время кетгут был совершенно новым видом продукции для нашей страны, поэтому собственное производство освобождало отечественное здравоохранение от закупок за границей. Таким образом, предок современного завода стал обеспечивать все лечебные учреждения страны шовно-хирургическим материалом. В 1931 году на базе производственных организаций Татарского Аптекоуправления организована химико-фармацевтическая фабрика.

В тяжелые военные годы, с учетом большой необходимости для фронта был начат выпуск уротропина, хлористого кальция, сернокислого бария, кальцекса, лимоннокислого натрия, повязок, бинтов, мазей от обморожения и ожогов. В 50-е годы предприятие начинает выходить на мировой уровень. В результате освоен выпуск лекарств на основе фосфорорганического синтеза - пирофосов, арминов, нибуфинов, которые завоевали признание в нашей стране и за рубежом. Растет и развивается кетгутное производство: к 80-м годам сдан в эксплуатацию новый завод шовно-хирургических материалов. Наращивание объемов производства пришлось вести в условиях жесткой конкуренции на рынке медицинских препаратов. Выход был найден: низкая цена и высокое качество продукции. Что касается цены, то почувствовать разницу можно в фирменных аптеках ОАО «Татхимфармпрепараты». О качестве же изделий, говорит целый ряд международных премий, полученных предприятием.

Общество обладает высоким научно-техническим потенциалом и располагает производственными мощностями, позволяющими ежегодно выпускать более 130 наименований готовых лекарственных средств, в виде таблеток, настоек, мазей. Сиропов, растворов и паст 30 фармокотерапевтических групп: сердечно-сосудистые, антибиотики, противовоспалительные, противовирусные. Анальгетики, противомикробные, антигельминтные, противоглаукомные, нейролептики, транквилизаторы, противоопухолевые и т.д.

Предприятие экспортирует свою продукцию в Белоруссию, Туркменистан, Узбекистан, Грузию, Казахстан, Латвию, Украину, Таджикистан, Кыргызстан.

Уже 75 лет Общество работаем в тесном сотрудничестве со многими отечественными, зарубежными фирмами и институтами. Благодаря совместным усилиям Общество стабильно развивается и уверенно смотрит в будущее. За последние 5 лет объем производства увеличен вдвое, постоянно расширяется ассортимент выпускаемой продукции.

Центральная лаборатория Общества постоянно работает над расширением ассортимента. Налажен выпуск уникальных лекарственных средств, таких как:

- Глицифоновая мазь - применяется при раке кожи;

- Ксимедон - противоожоговый и противоязвенный препарат;

- Мебикар - дневной транквилизатор;

- Димефосфон - препарат, регулирующий мозговое кровообращение.

Эффективной является такая разработка, как препарат Таспир - шипучая растворимая форма ацетилсалициловой кислоты с добавлением янтарной кислоты, которая по многим показателям превосходит зарубежные аналоги. Также препарат Янтакальцин - биологически активная добавка к пище. Препарат способствует повышению иммунитета, препятствует возникновению стресса, уменьшает токсическое действие алкоголя и является общеукрепляющим и тонизирующим средством.

Сегодня на российском рынке представлены все основные разработки предприятия.

ОАО "Татхимфармпрепараты" - первый производитель в России, который внедрил систему качества, соответствующую новой версии международного стандарта ИСО 9001:2000. Система менеджмента качества на предприятии была разработана и внедрена еще в 2001 г.

В 2001 году были вручены сертификаты: сертификат, выданный Ассоциацией «Центросерт» - для работы на российском рынке; сертификат, выданный органом по сертификации RW TUV, который признан в странах Западной Европы и во многих странах мира - для работы на международном рынке.

В мае 2004 г. была проведена ресертификация системы менеджмента качества, в результате которой были получены сертификаты.

В 2007 году, благодаря проведенной реконструкции совместно с чешской компаний «Favea Engineering, s.r.o.», значительно расширена номенклатура лекарственных препаратов, установлены новые технологические линии по производству капсулированных лекарственных форм. В 2007 году ОАО «Татхимфармпрепараты» выпустило продукции на 883 млн. руб., увеличив объемы по сравнению с предшествующим периодом более чем на 50 млн. рублей. В 2008 году было завершено создание производства инъекционных растворов - совершенно новой и перспективной для завода номенклатуры, потребность в которой остро ощущается в республике Татарстан.

Также ведется реконструкция существующих производственных цехов предприятия, где проводятся работы по квалификации помещений, оборудования, очистки оборудования, спецодежды, валидации методов анализа и т.д.

В дальнейших планах ОАО" Татхимфармпрепараты" подтверждение соответствия нового таблеточного производства требованиям ГОСТ Р 52249-2009 и GMP Европейского сообщества.

В целях дальнейшего увеличения объемов производства, эффективного использования производственных мощностей, как и другие российские фармпредприятия, завод стремится к выпуску только высококачественных ЛС, выпускаемых в соответствии с требованиями GMP.

Выводы

валидация хроматографический розувастатин

1. Проведен анализ литературных источников. Рассмотрены стандартизация лекарственных средств, зачение контроля для обеспечения качества лекарственных средств, виды стандартов, основные направления стандартизации лекарственных средств, валидация и ее цели в фармацевтическом анализе, характеристика аналитических методик, фармацевтическая химия статинов и методы контроля их качества.

2. Разработана методика количественного определения розувастатина кальция и показана возможность ее использования для контроля качества ЛС;

3. Проведена валидация методики хроматографического определения;

4. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия.

Список использованной литературы

1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007, №6.

2. Карпов, Ю.А. Липидоснижающая терапия как важный компонент в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. - 2011. - Т. 19. - № 7. - С. 450-456.

3. Courville K.A. Lipid-lowering therapy for elderly patients at risk for coronary events and stroke/ Courville K.A., Lavie C.J., Milani R.V. // Am Heart Hosp J. - 2005. - Vol 3. - P. 62.

4. Law M. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment / Law M., Wald N.J // Lancet. - 2006. - Vol 11. - P. 70.

5. Чазов Е.И. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др; под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. - М.: Литтерра, 2004. - 972 с.

6. P. Rubba. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia / P. Rubba, G. Marotta, M. Gentile // Vasc Health Risk Manag. - 2009. - Vol 5. - P. 43.

7. Краснов Е.А. Стандартизация лекарственных средств: учебное пособие / Е.А. Краснов, Г.В. Кадырова. - Томск: СГМУ, 2008. - 172с.

8. Буран А.В. Основные направления государственного контроля лекарственных средств в свете внедрения GMP EC и вступления России в ВТО // Эконом. Вестник фармации. - 2003. - № 11 (69). - С. 7?12.

9. Хабриев Р.И. Анализ состояния качества отечественных лекарственных средств / Хабриев Р.И., Ягудина Р.И. // Химико-фарм. журн. - 2003. - Т. 37. - № 8. - С. 41?43.

10. О лекарственных средствах: федеральный закон № 86-ФЗ от 22 июня 1998 г. - 2-е изд. - М., 2000. - 32 с.

11. Евтушенко Н.С. Научные исследования по стандартизации лекарственных средств в процессе государственного контроля / Евтушенко Н.С., Лутцева А.И., Триус Н.В // Фармация. - 2002. - № 3. - С. 3?8.

12. ГОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. - Введ. 2001-01-11. - М.: 2001, 8с.

13. Ковалёва Е.Л. От внедрения ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» к созданию государственной фармакопеи / Ковалёва Е.Л., Багирова В.Л., Шаназаров К.С // Химико-фарм. журн. - 2003. - Т. 37. - № 11. - С. 37?39.

14. Государственная фармакопея СССР: Вып. I. Общие методы анализа / МЗ СССР - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

15. European Pharmacopoeia. The forth edition. Supplement 4.1.Strasbourg, Council of Europa, 2002.

16. Государственная Фармакопея Украины.[Пер. с укр.]. 1-е изд. Государственное предприятие «Научно-экспертный фармакопейный центр», Харьков, 2004.

17. Симонова Т.Г. Организация деятельности ОКК фармацевтического производства // Медицинский бизнес. - 2001. - № 6?7. - C.25?32.

18. Береговых В.В. Нормирование фармацевтического производства / Береговых В.В., Мешковский А.П. - М., 2001.

19. Арзамасцев А.П. Оценка качества таблетированных лекарственных форм / Арзамасцев А.П., Лутцева Т.Ю., Герникова Е.П // Человек и лекарство: Материалы 5-го Рос. науч. конгр. - М., 1998. - С. 658.

20. Волкова, Р.А. Валидация количественных аналитических методик. Опыт применения МУ 3.3.2. 1886-04. / Р.А. Волкова, Т.А. Бектимиров // Биопрепараты. - 2006. - № 12. - С. 25-26.

Размещено на Allbest.ru

...