Теоретичні основи технологій одержання функціонально активних кополімерів полівінілпіролідону

- масоперенесення через полімерну мембрану і масовіддача в оточуючий розчин.

Використана капсула виводиться з організму природним шляхом, не завдаючи йому побічної шкоди.

Гідрогелеві мембрани для дослідження параметрів масоперенесення з твердої фази модельних речовин і лікарських форм формували у вигляді плівок різної товщини полімеризацією у розчиннику полімер-мономерних композицій між двома поверхнями зі скла чи фторопласту; для покриття реальних лікарських форм - полімеризаційним нанесенням в апараті киплячого шару фірми “Фармос”. Для розроблення температурних режимів формування та вибору композиційних складів були використані результати кінетичних досліджень полімеризації таких композицій та виявлені при цьому шляхи направленого формування структурних параметрів сітки кополімерів та їхнього складу.

Транспортні характеристики рідкоструктурованих кополімерів, які визначаються їхнім складом, водовмістом та структурними параметрами сітки, досліджували як на модельних речовинах (калію, натрію та кальцію хлоридах), так і на конкретних лікарських формах - феруму (ІІ) сульфаті та натрію диклофенаку. На підставі результатів досліджень розраховано основні транспортні характеристики гідрогелів (табл. 7).

Таблиця 7

Характеристика гідрогелевих мембран

№ з/п	Склад (ко)полімеру мембран, мас.ч.	W,%	MС,кг/моль	KD•1013,м2•с-1	V•103,моль•м-2•с-1
	поліГEMA	ПВП
1	100	0	38	12	5,7/0,4*	1,26/0,11
2	91	9	45	20	18,7	2,21
3	82	18	48	24	28,0/2,2	2,99/0,21
4	77	23	53	38	37,1	3,75

W - водовміст; KD - коефіцієнт дифузії через мембрану; Мс - міжвузлова молекулярна маса фрагмента сітки; V - швидкість масоперенесення (товщина мембрани 200 мкм);

* - в чисельнику - для NaCl, в знаменнику - для натрію диклофенаку.

Отже, зміною умов синтезу, зокрема композиційного складу, можна направлено регулювати структурні параметри сітки кополімеру і, відповідно, його властивості.

Для прогнозування тривалості вивільнення лікарської речовини з капсульованої частинки, а також її кінцевої концентрації в розчині використано ускладнену і спрощену моделі масоперенесення з кулястої частинки, покритої оболонкою з розроблених полімерних гідрогелів. Модель містить стадії набрякання полімерної оболонки, розчинення твердого компонента, дифузію його до поверхні мембрани і через мембрану, масопередавання розчиненого компонента у середовище дії

Зміна маси частинки та її радіуса після набрякання оболонки при д<<R



	(1)

	(2)

Якщо r<<R, то (2) можна записати так:

	(3)

Концентрація речовини с у розчині:

(4)

Якщо r = R, то (5),

де М - маса частинки, кг; д - товщина набряклої гідрогелевої оболонки, м; D1, D2 - коефіцієнт дифузії речовини в розчині всередині капсули і в полімері, м2/с; R - початковий радіус частинки, м; т - густина твердої частинки, кг/м3; сs - концентрація речовини на поверхні частинки, кг/м3; r - зменшення радіуса частинки, м; - коефіцієнт масовіддачі речовини, м/с; W - об'єм рідини, м3.

Адекватність моделі підтверджена на прикладі капсулювання калію хлориду. Під час її числової реалізації використовувався математичний пакет Марle v 6.01. Отримані результати дають змогу спрогнозувати час вивільнення речовини з частинки, а також її кінцеву концентрацію в розчині.

Виконані дослідження були покладені в основу розроблення принципової технологічної схеми створення капсульованих форм пролонгованого вивільнення ліків з твердої поверхні

З обємного мірника та вагового відповідно ГЕМА та ПВП надходять у змішувач , розчинник та каталізатор відповідно з мірників та - у змішувач . Після повного розчинення обидва розчини змішуються у змішувачі і подаються в апарат киплячого шару для нанесення покриття на тверду лікарську форму, яка подається з вагового дозатора . Тривалість формування покриття - 30…60 хв залежно від вибраного композиційного складу. Після нанесення покриття капсульовані частинки подають в апарат для промивання розчинником від залишків непрореагованого мономера, відфільтровують в і сушать у сушарці

На діючому виробництві ТзОВ “Фармос” здійснено дослідно-промислові випробування розробленого гідрогелевого матеріалу на основі ГЕМА, ПВП, каталізатора і розчинника і технології його нанесення. Для нанесення використовували композицію такого складу (мас.ч.): ГЕМА - 80, ПВП - 20, FeSO4 - 0,05; співвідношення композиція:розчинник (вода) = 1:3 мас.ч. Об'єкт для покриття полімерною оболонкою - препарат “рибоксин”. Режими нанесення: число псевдозрідження 2,5; інтенсивність подавання розчину - 30 мл/хв•кг; температура - 323…353 К, тривалість нанесення - 60 хв. Товщина оболонки, сформованої за таких режимів - 25 мкм. Композиційний склад вибирали з урахуванням комплексного впливу його на кінетику полімеризації, структурні параметри сітки та проникність кополімерів для розчинених речовин. Після завершення процесу вільного мономера в полімерному покритті не виявлено.

Використання розроблених композицій та технологій нанесення дає змогу забезпечити споживчий ринок вітчизняними препаратами контрольованого вивільнення, підвищити ефективність використання і зменшити ефективну одноразову дозу введення ліків.

Розроблення основ технології дисперсійної матричної полімеризації полівінілпіролідон-метакрилатних композицій

Іншим важливим напрямком розроблення систем пролонгованого вивільнення ліків на основі полімерних гідрогелів є створення гранульних форм полімерів, які функціонують за принципом: сорбція лікарського засобу - вивільнення його в організмі. При використанні таких систем, які діють в шлунково-кишковому тракті, найвигіднішою геометричною формою частинок є сфера діаметром від 0,1 до 2 мм. З технологічного погляду оптимальним методом одержання таких частинок є суспензійна полімеризація.

З урахуванням поставлених вимог до пролонгованих систем, виконано дослідження суспензійної полімеризації ГЕМА, що містить невелику кількість (1…5%) зшивального агента - ДМЕГ або триетиленглікольдиметакрилата (ТГМ-3), у присутності ПВП з ММ 10...28·103 в органічному розчиннику. Як ініціатори використовували ПБ, ДАК та пероксид лаурилу (ПЛ). Дослідженнями підтверджена перевага використання для стабілізації суспензії тонкодисперсних колоїдів магнію гідроксиду та барію сульфату над натрію поліфосфатом, гідроксипропілцелюлозою (ГПЦ) ММ=1·105, полівініловим спиртом (ПВС) ММ=12104 із залишком ацетатних груп 12%, та полівінілпіролідоном PVP K90 ММ=36·104.

Основною проблемою для успішного здійснення синтезу був вибір розчинника, який, з одного боку, розчиняв би водорозчинний мономер (ГЕМА), а з іншого - не змішувався або обмежено розчинявся б у воді і запобігав дифузії компонентів мономер-полімерної композиції у водну фазу. Тому були виконані дослідження з підбирання відповідного інертного розчинника, що додається в диспергувальну фазу, для якого коефіцієнт розподілення мономера був би набагато вищий, ніж для води. Такими розчинниками виявились вищі спирти, зокрема, циклогексанол (ЦГ), нонанол, деканол (ДК) та їхні суміші. На підставі виконаних дифузійних досліджень, а також міжфазового натягу і розрахованого показника розчинності, для суспензійної полімеризації надалі як інертний розчинник для дисперсної фази була використана суміш ДК з ЦГ.

Відомо, що структура і властивості полімерних матеріалів визначаються значною мірою умовами синтезу. Тому важливо знати кінетику полімеризації як на початкових, так і на глибоких стадіях перетворення, що, в остаточному результаті, дає змогу науково обґрунтувати режими синтезу і направлено регулювати властивості полімерів. Як показали виконані дослідження (рис.9), вплив ПВП на характер кінетичних кривих аналогічний блочній і розчинній полімеризації - із збільшенням його кількості початкова швидкість зростає, зменшується тривалість індукційного періоду та спостерігається менше сповільнення на глибоких стадіях перетворень.

їх агломерати. У разі використання як стабілізаторів високомолекулярного ПВП та ПВС, а також магнію гідроксиду під час суспензійної (ко)полімеризації ГЕМА з ПВП були отримані частинки сферичної форми та задовільної полідисперсності (табл.8).

Таблиця 8

Вплив природи стабілізатора на розмір та полідисперсність

частинок на основі ГЕМА-ПВП ([стабілізатор]= 1 мас.%)

Стабілізатор	dn, мм	dw, мм	PDI
Полівінілпіролідон (ММ 3,6·105 )	0,547	0,621	1,134
Полівініловий спирт	0,436	0,511	1,172
Магнію гідроксид	0,593	0,667	1,124
Гідроксипропілцелюлоза	полімерні частинки неправильної форми, агломерати
Натрію триполіфосфат	полімерні частинки неправильної форми (dn=0,207 мм)

dn, dw - відповідно середній кількісний та ваговий діаметри; PDI - показник полідисперсності.

Залежність діаметра полімерних частинок від кількості стабілізатора та швидкості перемішування має традиційний характер. Чим більша кількість стабілізатора, тим більша кількість утворених дисперсних частинок і менший їхній діаметр за однакового вмісту мономерної фази. У присутності магнію гідроксиду одержана дисперсія з мінімальним значенням PDI.

Встановлено вплив природи ініціатора на стабільність форми і розмірів частинок. Досліджували полімеризацію у присутності різних ініціаторів - ПБ, ДАК та ПЛ. Регулярні ПВП-пр-поліГЕМА частинки були одержані із застосуванням як ініціатора ПБ та ДАК. У разі використання ДАК та ПЛ отримали полімерні частинки менших розмірів, а у випадку ПЛ також і неправильної сферичної форми.

Середній діаметр частинок (dn) та показник полідисперсності (PDI) залежать також і від параметра розчинності (, причому ця залежність спостерігається як для різної концентрації розчинників за постійного їхнього співвідношення, так і для постійного вмісту за різного співвідношення.

Із збільшенням показника розчинності, тобто із зростанням концентрації циклогексанолу в суміші органічної фази, розмір полімерних частинок зменшується. Залежність впливу показника розчинності на полідисперсність частинок має екстремальний характер. Найоднорідніші частинки одержуються для вмісту циклогексанолу у композиції 20…30 мас.%, що відповідає показнику розчинності 42,67...42,72 (МПа)1/2.

Після оптимізації композиційних складів та режимів синтезу найякісніші сферичні полімерні частинки вдалося сформувати за таких технологічних умов: ГЕМА:ПВП = 80:20 мас.ч, ПБ = 1 мас.%, [Mg(OH)2] = 1 мас.%, ЦГ:ДК = 1:1мас.ч., Т= 348 К, швидкість перемішування 240 об/хв.

Синтезовані частинки є рідко структурованими кополімерами, які складаються з макромолекул ПВП, до яких прищеплені гідрофільні ланцюги поліГЕМА. Вони містять різні функціонально активні групи: С=О та ОН мономера та NC=O ПВП. Внаслідок поглинання води, фізрозчину чи гідроксилвмісного органічного розчинника з розчиненою у них субстанцією у (ко)полімері утворюється двофазна система, яка складається з полімерних ланцюгів і розчинника, який разом з розчиненим компонентом заповнює вільний простір структурної сітки. Для встановлення взаємозв'язку складу (ко)полімерів з їхньою іммобілізаційною здатністю та підтвердження придатності їх у вигляді гранул для створення систем пролонгованого вивільнення ліків, досліджували сорбування і десорбування ними речовин з різними за природою функціональними групами: натрію диклофенаку, метиленового синього (МС), карбамазину, п-аміносаліцилової кислоти та гепарину.

У випадку катіоноактивного МС сорбційна здатність частинок поліГЕМА, навіть при більшому їхньому розмірі (0,90 проти 0,47 мм), а, отже, меншій площі поверхні, є вищою порівняно з кополімерами ПВП (відповідно 3,5•10-3 та 2,7•10-3 г/г). Відомо, що у сорбції МС визначальну роль відіграє наявність на поверхні сорбента гідроксильних і карбоксильних груп. Відносна кількість таких груп у поліГЕМА є більшою порівняно з кополімером, за рахунок цього відбувається сильніша електростатична взаємодія їх з катіоном МС (=N+=(CH3)2). Ланки ж ПВП у кополімері у водному середовищі можуть існувати як у вигляді кетоформи, так і у формі, що містить катіонний нітроген. І хоча частка останніх незначна, але вона є причиною меншої сорбційної здатності щодо МС.

Для аніоноактивного гепарину, а також натрію диклофенаку і карбамазину, більшою сорбційною здатністю відзначаються вже кополімери ГЕМА з ПВП, які у випадку карбамазину майже в 2,5 раза перевищують за сорбційною здатністю поліГЕМА частинки

Сорбційну здатність полімерних частинок одного складу можна змінювати їхніми розмірами, які, своєю чергою, можна регулювати як зміною інтенсивності перемішування, так і зміною параметра розчинності д вихідних композицій . Частинки більшого розміру закономірно сорбують карбамазин з меншою швидкістю через меншу питому поверхню. Причому максимальна кількість сорбованого препарату навіть через 24...48 годин також залишається меншою. Це дає змогу обґрунтувати висновок, що сорбція карбамазину відбувається більшою мірою на поверхні і у приповерхневих шарах гранул.

Отже, регулювання співвідношення ланок поліГЕМА та ПВП у кополімерах, а також розмірів частинок, дає змогу змінювати в потрібному напрямку їхні сорбційні властивості.

Десорбційні властивості синтезованих гранульних кополімерів суттєво змінюються залежно від рН середовища . Слабкокисле середовище в дослідженнях моделювало середовище шлунка, слабколужне - кишківника.

550 тис. од/м2, тоді як поліГЕМА тільки 115 тис. од/м2. Підвищена кількість гепарину на поверхні кополімеру визначається утворенням йонних зв'язків між гепарином і ПВП. Утворений комплекс ПВПгепарин настільки міцний, що при витримуванні частинок в розчинах з різним рН (гліциновому буферному (рН=2,7), фізрозчині (рН=7) і розчині натрію тетраборнокислого (рН=9,1)) протягом 24 год гепарин майже не виділявся (до 4 %). Щодо поліГЕМА, то в кислому і нейтральному середовищах спостерігається незначне виділення антикоагулянта (до 9 %), тоді як в лужному воно зростає до 86 %.

Одержані результати передбачають стабільні антитромбогенні властивості та ефективне використання кополімерів ПВП у гемофільтруванні, під час виділення білкових факторів з плазми крові.

Синтезовані кополімери відзначаються хімічною стійкістю у слабколужних і слабкокислих середовищах, витримують стерилізацію в автоклаві.

На підставі виконаних досліджень розроблена принципова технологічна схема і норми технологічного режиму одержання полімерних частинок методом суспензійної полімеризації для подальшого їхнього використання як пролонгаторів ліків.

Випробування розроблених гранульних кополімерів на діючих виробництвах АТ “Галичфарм”, ТзОВ “Амперсенд” та науково-виробничій фірмі “Сімко” на базі Інституту патології крові та трансфузійної медицини Академії медичних наук України підтвердили їхню придатність для використання як систем контрольованого вивільнення ліків, а також як носіїв різного типу хроматографічних процесів та імунологічних досліджень.

ВИСНОВКИ

1. Вирішена науково-технічна проблема, яка має важливе народно-господарське значення розроблено теоретичні основи технологій одержання малотоннажних рідко структурованих кополімерів полівінілпіролідону з (мет)акриловими естерами в умовах дії постійного магнітного поля, ультразвуку чи йонів металів змінного ступеня окиснення методами суспензійної, блочної та полімеризації в розчині з можливістю направленого регулювання складу, структури та властивостей кополімерів.

2. Кінетичними дослідженнями полімеризації ПВП(мет)акрилатних композицій виявлено їхню вищу реакційну здатність порівняно з гомополімеризацією (мет)акрилатів незалежно від способу полімеризації; підтверджено перебіг прищепленої полімеризації до ПВП, встановлено вплив умов синтезу на структуру і склад кополімерів і виявлено способи їхнього направленого регулювання.

3. З'ясовано, що магнітне поле з напруженістю понад 28 кА/м проявляє активувальний вплив на полімеризацію та сприяє формуванню кополімерів з вищим ступенем упорядкованості у надмолекулярній структурі і меншою густотою сітки, кращими теплофізичними та механічними властивостями, гідрофільністю і проникністю. Отримані результати дали змогу обґрунтувати технологію одержання блочних кополімерів ПВП без внутрішніх напружень, придатних для виготовлення акомодаційних кришталиків та ультратонких контактних лінз „Гліпокс” з мінімальною товщиною в центрі 0,04 мм.

4. Встановлено, що ультразвук пришвидшує полімеризацію вінільних мономерів, які утворюють з водним розчином ПВП межу фаз, внаслідок вивільнення енергії кавітації та активування реакційної суміші. Порогова інтенсивність ультразвукової полімеризації стиролу становить 1•104 Вт/м2. Виявлений ефект дав змогу вперше одержати прищеплені та блок-кополімери ПВП з вінільними мономерами за кімнатної температури без використання традиційних ініціаторів радикальної полімеризації. Одержані полімерні емульсії відзначаються доброю плівкоутворювальною здатністю і є ефективними для капсулювання насіння сільськогосподарських рослин.

5. Вперше виявлений ініціювальний ефект комплексу йон металу змінного ступеня окиснення - ПВП у полімеризації (мет)акрилових мономерів і показано, що, залежно від умов, реакція може проходити за йонним або радикальним механізмом. Досліджувані композиції відзначаються підвищеною реакційною здатністю (тривалість тверднення за кімнатної температури 2…30 хв), низькими активаційними параметрами (ефективна енергія активації композицій ГЕМА-ПВП 372 кДж/моль), що обґрунтувало можливість поєднання синтезу (ко)полімерів та формування виробів в одному процесі без складного апаратурного оформлення.

6. З використанням симплекс-ґраткової моделі Шеффе виконано оптимізацію вихідних композиційних складів, що містять солі металів змінного ступеня окиснення, за найважливішими експлуатаційними властивостями гідрогелів та обґрунтовано вибір швидкотвердної композиції “Еластогель” на основі ПВП і суміші (мет)акрилових естерів. Розроблена нова спрощена технологія виготовлення високоточних контрформ для протезування у стоматології в амбулаторних умовах, яка дає змогу зменшити тривалість процесу з 10 годин до 0,5...1 години.

7. Встановлено кінетичні та технологічні особливості суспензійної полімеризації композицій на основі ГЕМА-ПВП. На підставі досліджень міжфазового натягу, параметрів розчинності і коефіцієнтів розподілення компонентів у водній і органічній фазах обґрунтовано вибір ефективного дисперсного середовища - суміш деканолу з циклогексанолом у співвідношенні 1:1 мас.ч. Виявлено, що середній діаметр частинок та їхня полідисперсність найбільшою мірою залежать від параметра розчинності реакційної суміші, природи та концентрації стабілізатора та ініціатора. Обґрунтовано оптимальні технологічні умови одержання якісних сферичних частинок з показником полідисперсності 1,12…1,17: співвідношення ГЕМА:ПВП - 8:2 мас.ч., мономерної і водної фаз - 1:5 мас.ч., ПБ=1 мас.%, стабілізатор - магнію гідроксид (1 мас.%), температура 348 К, швидкість перемішування 150...240 об/хв.

8. Встановлені закономірності сорбції і десорбції модельних речовин і ліків гранульними (ко)полімерами метакрилових естерів з ПВП і показано взаємозв'язок природи функціональних груп кополімерів, їхніх дисперсних характеристик із сорбційною здатністю. Виявлено, що кополімери ПВП проявляють підвищену іммобілізаційну здатність до аніоноактивних речовин і їх подальше пролонговане вивільнення у лужному середовищі, що було використано у технології виготовлення гранульних лікарських форм пролонгованої дії для прогнозованого вибору складу (ко)полімерів для іммобілізації конкретного препарату.

9. Розроблено наукові основи формування мембранних покрить для твердих лікарських форм на основі гідрогелів ПВП та метакрилових естерів і визначено напрями регулювання їхніх властивостей шляхом направленої зміни складу та структурних параметрів сітки кополімерів під час їхнього синтезу. Дослідженнями масоперенесення з твердої фази модельних речовин і ліків через гідрогелеву оболонку встановлено, що проникність для води і низькомолекулярних розчинених речовин зростає із збільшенням вмісту ланок ПВП у кополімері та зменшенням густоти просторової сітки.

10. Розроблено модель масоперенесення з твердої частинки, покритої гідрогелевою оболонкою, яка містить стадії набрякання полімерної оболонки, розчинення твердого компонента, дифузію його до поверхні мембрани і через мембрану, масопередавання розчиненого компонента у навколишнє середовище. Вона дає змогу прогнозувати тривалість вивільнення цільового компонента під час створення на основі розроблених (ко)полімерів капсульних систем пролонгованого і контрольованого вивільнення ліків.

11. Розроблені малотоннажні технології одержання (ко)полімерів ПВП та виробів на їхній основі, які пройшли успішне випробування і рекомендовані для використання:

- матеріалів для ультратонких коригувальних контактних лінз “Гліпокс” та інтраокулярних “Інтрапласт”, які відзначаються підвищеними пружно-деформаційними властивостями та проникністю, завдяки чому комфортніше і довше переносяться оком;

- гідрогелевих мембран для капсулювання ліків та дрібнодисперсних полімерних частинок для створення систем направленого і контрольованого вивільнення ліків для медицини та ветеринарії;

- носіїв різного типу хроматографічних процесів, зокрема при виділенні білкових факторів з плазми крові, а також носіїв для імунологічних досліджень;

- полімерних емульсій для капсулювання насіння;

- високоефективних дублювальних еластогелевих композитів для протезування у стоматології з високою точністю відтворення форми та розмірів дубльованих об'єктів.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ ОПУБЛІКОВАНІ У ТАКИХ НАУКОВИХ ПРАЦЯХ

1. Скорохода В., Семенюк Н., Лукань Г., Суберляк О. Вплив технологічних параметрів на закономірності синтезу високогідрофільних гранульних кополімерів ПВП// Вопросы химии и хим.техн.-2006.-N3.-С.67-71. (Внесок пошукувача - обґрунтування мети та завдань досліджень, дослідження впливу стабілізаторів на гранулометричний склад кополімерів, обгрунтування оптимальних умов синтезу).

2. Скорохода В., Семенюк Н., Лукань Г., Суберляк О. Гідрофільні матриці, що містять полівінілпіролідон, для систем контрольованого та пролонгованого вивільнення ліків// Полімерний ж.-2006.-№2.-С.155-160. (Обґрунтування мети та завдань досліджень, дослідження сорбції-десорбції карбамазину, обґрунтування механізму зв'язування ліків).

3. Suberlyak O., Hrytsenko O., Hishchak H., Skorokhoda V. The perspectives of high hydrophilic filled polymers with specific characteristics formation// В кн.:Postep w przetworstwie materialow polimerowych.-Chestohowa.-2006.-P.258-262. (Обґрунтування мети та завдань досліджень, оброблення та інтерпретація отриманих результатів).

4. Скорохода В., Семенюк Н., Лукань Г. Нові високоефективні системи пролонгованого вивільнення ліків на основі полімерних гідрогелів// Наукові записки НаУКМА.-2006.-С.63-69. (Постановка завдання, розроблення схеми і перевірка моделі масоперенесення з твердої частинки через гідрогелеву оболонку).

5. Suberlyak O., Skorokhoda V., Semenyuk N., Lukan G., Chopyk N. Microspheric hydrogel polymers as effective drug delivery systems// Czasopismo tehniczne.-2006.-N6.-P.463-466. (Постановка завдання, дослідження сорбційних властивостей гідрогелів, аналіз та інтерпретація результатів досліджень).

6. Скорохода В. Особливості направленого формування структури високогідрофільних кополімерів полівінілпіролідону// Вісник НУЛП "Хімія, технологія речовин та їх застосув."-2005.-N536.-С.248-251.

7. Семенюк Н., Лукань Г., Суберляк О., Скорохода В. Вплив природи стабілізатора на дисперсні характеристики гранульних кополімерів ПВП// Вісник НУЛП "Хімія, технологія речовин та їх застосув."-2005.-N536.-С.251-255. (Постановка завдання, розроблення технологічних режимів синтезу кополімерів, інтерпретація результатів).

8. Гриценко О., Скорохода В., Мількович О. Нові струмопровідні композиційні матеріали на основі полімерних гідрогелів// Вісник НУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув.".-2005.-N536.-С.255-258. (Постановка завдання, дослідження впливу природи наповнювача на властивості гідрогелів, інтерпретація результатів).

9. O.Suberlyak, V.Skorokhoda, O.Grytsenko. Complex PVP-Men+ - active сatalyst of vinyl monomers polymerization// В кн.:Materialy polimerowe i ich przetworstwo. Czestohowа.-2004.-Р.140-145. (Теоретична інтерпретація результатів досліджень, встановлення механізму полімеризації).

10. Гриценко О., Скорохода В., Ядушинський Р. Структурні параметри та властивості кополімерів ОЕМА-ПВП, одержаних у присутності Fe2+// Вісник НУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув."-2004.-N497.-С.154-157. (Розроблення технологічних режимів синтезу кополімерів, встановлення та інтерпретація взаємозв'язку їхніх структурних параметрів та властивостей).

11. Скорохода В., Семенюк Н., Суберляк О. Технологічні аспекти одержання сферичних гранул кополімерів гідроксіетилметакрилату з ПВП// Вопросы химии и хим.техн.-2004.-N3.-С.88-91. (Постановка завдання, обґрунтування умов та техн. стадій синтезу гранульних кополімерів, дослідження їхньої полідисперсності).

12. Скорохода В., Семенюк Н., Суберляк О. Структура та сорбційна здатність кополімерів оксіетиленметакрилату з ПВП// Полім.ж.-2004.-№2.- С.86-91. (Постановка завдання, дослідження сорбційної здатності кополімерів відносно п-аміносаліцилової кислоти).

13. Гриценко О., Скорохода В., Ядушинський Р. Дослідження впливу наповнювачів на полімеризацію ПВП-метакрилатних композицій// Вісник НУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув."-2004.-N516.-С.191-194. (Постановка завдання, дослідження часу життєздатності композицій).

14. Демчук І., Скорохода В., Опанасович В., Слободян М. Масоперенесення з кулястої частинки, покритої гідрогелевою полімерною оболонкою//Экотехнологии и ресурсосбережение.-2003.-№1.-С.70-74.(Постановка завдання, експериментальні дослідження масоперенесення модельних речовин через гідрогелеве покриття, перевірка адекватності математичної моделі масоперенесення).

15. Демчук І., Скорохода В., Івасик Я., Слободян М. Математична модель масоперенесення з ансамблю кулястих частинок, покритих гідрогелевою полімерною оболонкою// Экотехнологии и ресурсосбережение.-2003.-№3.-С.76-79.(Постановка завдання, експериментальні дослідження масоперенесення модельних речовин через гідрогелеве покриття, перевірка адекватності математичної моделі масоперенесення).

16. Гриценко О., Скорохода В., Орлова А. Дослідження експлуатаційних властивостей наповнених гідрогелевих матеріалів// Вісник НУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув."-2003.-N488.-С.300-303. (Постановка завдання, обробка та інтерпретація результатів досліджень).

17. Скорохода В. Розроблення режимів синтезу полімерних заготовок для ультратонких контактних лінз// Вісник НУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув."-2002.-N447.-С.88-90.

18. Скорохода В., Семенюк Н., Суберляк О. Особливості одержання гранульних співполімерів ОЕМА з ПВП// Хімічна промисловість України.-2002.-N3.-С.30-34. (Постановка завдання, дослідження масоперенесення модельної речовини з твердої фази через гідрогелеву мембрану, теоретична обробка результатів).

19. Скорохода В., Левицький В., Суберляк О. Перспективи створення гідрофільних полімерів для контактних лінз// Хімічна промисловість України.-2002.-№4.-С.19-22. (обґрунтування технологічних режимів та стадій синтезу, дослідження механічних властивостей, участь у випробуваннях полімерів).

20. Гриценко О., Гавло І., Скорохода В. Дослідження полімеризації ПВП-(мет)акрилатних композицій, ініційованої Fen+//Вісник НУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув."-2001.-N426.-С.68-70. (Постановка завдання, обробка та теоретична інтерпретація результатів досліджень).

21. Суберляк О., Грошовий Т., Скорохода В., Демчук І. Гідрогелі на основі структурованих кополімерів ПВП як носії пролонгованого вивільнення ліків// Вісник фармації.-2001.-N3.-С.71. (Постановка завдання, дослідження масоперенесення модельної речовини з твердої фази через гідрогелеву мембрану, теоретична обробка результатів).

22. Суберляк О., Скорохода В., Бенедик Н. Блочна полімеризація композицій на основі ОЕМА в магнітному полі// Хімічна пром. України.-2001.-N3.- С. 32-36. (Теоретичне обґрунтування впливу магнітного поля на полімеризацію композицій, дослідження складу та структури кополімерів).

23. Суберляк О., Скорохода В., Гриценко О. Наукові аспекти розроблення технології синтезу гідрофільних кополімерів// Вопросы химии и хим.технологии.-2000.-N1.-С.236-238. (Обґрунтування умов та стадій синтезу кополімерів, експериментальні випробування розроблених матеріалів на їх основі).

24. O.Suberlak, V.Skorokhoda, J.Melnyk, N.Semeniuk. Sorption-desorption properties of hydrogel graft-copolymers of PVP and medicines prolongators on their basis// В кн.:Materialy polimerowe i ich przetworstwo.-Wyd.politechniki Czestohowskiej. Poland.-2000.-P.260-264. (Дослідження кінетики набрякання гідрогелів, встановлення взаємозв'язку складу кополімерів з їх сорбційною здатністю).

25. Скорохода В., Гриценко О., Шаповал П. Дослідження прищепленої полімеризації на ПВП, ініційованої солями металів змінної валентності// Вісник НУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув."-2000.-N414.-С.82-85. (Постановка завдання, теоретичне обґрунтування та експериментальне підтвердження механізму полімеризації).

26. Скорохода В., Суберляк О., Мельник Ю., Семенюк Н. Імобілізаційна здатність полімерних гідрогелів// Вісник ДУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув."-1999.-N361.-С.114-116. (Постановка завдання, дослідження іммобілізації п-аміносаліцилової кислоти гідрогелями та інтерпретація можливого механізму зв'язування).

27. Бенедик Н., Скорохода В., Суберляк О. Закономірності полімеризації композицій ПВП у магнітному полі// Вісник ДУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув."-1999.-N374.-С.90-92. (Постановка завдання, дослідження впливу природи розчинника на швидкість полімеризації композицій).

28. Гриценко О., Клим Ю., Скорохода В. Оптимізація композиційних складів еластогелів// Вісник ДУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув."-1999.-N374.-С.37-40. (Постановка завдання, вибір методу оптимізації, теоретична обробка результатів).

29. Суберляк О., Мельник Ю., Скорохода В. Функціонально-активні полімерні мембрани - перспективний тип мембран для природних процесів// Хім. пром. України.-1999.-N4.-С.42-46. (Дослідження впливу структури гідрогелевих мембран на їх продуктивність по воді, теоретична обробка результатів ).

30. Суберляк О., Левицький В., Скорохода В. Фізико-хімічні явища на межі фаз вінільний мономер - водний розчин полівінілпіролідону//Укр.хім.ж.-1998.-Т.64,№6.-С.122-125. (Дослідження кінетики полімеризації стиролу на межі фаз з водним розчином ПВП).

31. Суберляк О., Скорохода В., Бенедик Н. Полімеризація вінільних мономерів у композиції з ПВП в ультразвуковому полі// Доповіді НАН України.-1998.- N7.-С.140-143.(Дослідження деструкції полімерних водорозчинних матриць в ультразвуковому полі, обгрунтування схеми полімеризації).

32. Суберляк О., Скорохода В., Мельник Ю. Синтез, структура та властивості гідрогелевих мембран на основі ПВП// Вісник ДУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосув."-1998.-N339.-С.49-51. (Розроблення технологічних режимів синтезу, дослідження складу та структурних параметрів сітки гідрогелів).

33. Суберляк О., Скорохода В., Бенедик Н. Дослідження деструкції полімерів в ультразвуковому полі// Вісник ДУЛП "Хімія, техн. р-н та їх застосув."-1998.-N339.-С.52-54. (Дослідження деструкції ПВП різної молекулярної маси в ультразвуковому полі).

34. Скорохода В., Гриценко О., Семенюк Н. Еластогелеві кополімери ПВП з олігоефірметакрилатами// Вісник ДУЛП "Хімія, техн. р-н та їх застосув."-1998.-N339.-С.92-95. (Постановка завдання, обробка та теоретична інтерпретація результатів досліджень).

35. Гриценко О, Скорохода В., Семенюк Н. Одностадійний метод формування виробів на основі полімерних гелів// Фізика конд. високомол.систем.-.-1998.-Вип.4.-С.77-78. (Постановка завдання, теоретичне обґрунтування умов синтезу гідрогелів, експериментальні випробування розробленої технології та матеріалу).

36. Скорохода В., Суберляк О., Мельник Ю. Полімерні системи для контрольованого виділення речовин// Вісник ДУЛП "Хемія, технологія р-н та їх застосув.".-1997.-N316.-С.50-52. (Постановка завдання, розроблення методики дослідження масоперенесення з твердої фази через гідрогелеву оболонку).

37. O.Suberlyak, V.Skorokhoda, V.Levitskyi, I.Gavlo. Copolymers of polyvinylpyrrolidone and products for medicine// В кн.:Plastics in machine design.- Krakow, Poland.-1997.-P.419-422. (Теоретичне обґрунтування способу регулювання структурних параметрів сітки та складу кополімерів, дослідження їх йонопроникності).

38. O.Suberlyak, I.Thir, V.Skorokhoda. Kompozycje na osnowie polivinylpirolidonu//В кн.:Postep w przetworstwie tworzyw sztucznych.-Czestochowa.-1997.-P.181-185. (Дослідження кінетики полімеризації і складу кополімерів, встановлення математичної залежності між константою комплексоутворення та параметрами сітки кополімерів).

39. Скорохода В., Мельник Ю. Дослідження зв'язування гепарину гідрогелевими мембранами// Вісник ДУЛП "Хемія, технологія р-н та їх застосув."-1997.-N332.-С.115-117.(Постановка завдання, теоретичне обґрунтування механізму іммобілізації).

40. Скорохода В., Мельник Ю., Гавло І. Вплив імобілізації гепарину на селективно-транспортні характеристики гідрогелевих мембран//Вісник ДУЛП "Хемія, технологія р-н та їх застосув”.-1996.-N298.-С.21-22.(Обґрунтування режимів синтезу, теоретична інтерпретація взаємозв'язку складу кополімерів з їх іммобілізаційною здатністю).

41. O.Suberlak, V.Skorokhoda. Hydrofilno-hydrofobne graft-kopolimery o selektywno-sorb cyjnych wlasciwosciach// В кн.: Polimery i kompozyty konstrukcyine.- Ustron.-1996.-P.189-194. (Дослідження взаємозв'язку структури кополімерів і константи комплексоутворення, дослідження проникності кополімерів для води та амінокислот).

42. Суберляк О.В., Скорохода В.И., Порецкая М.Ш., Воробьев А.А. Закономерности полимеризации (мет)акрилатов в присутствии поливинилпирролидона// Вестн.Львов. политехн. ин-та „Химия, техология в-в и их применение”.- 1986.-N201.-С.40-42. (Дослідження кінетики полімеризації композицій в тонкому шарі).

43. Суберляк О., Скорохода В., Заїкіна О., Нанай О. Структурна морфологія і транспортно-селективні характеристики гідрогелевих мембран// Функціональні матеріали.-1995.-N3.-С.350-353. (Дослідження затримуючої здатності мембран та обґрунтування механізму затримки).

44. Суберляк О., Скорохода В., Заїкіна О., Мельник Ю. Ультрафільтрація розчинів органічних речовин на гідрогелевих мембранах// Функціональні матеріали.-1995.-N3.-С.358-361.(Розроблення методу і режимів синтезу мембран, дослідження впливу рН середовища на їх селективно-транспортні характеристики).

45. Суберляк О., Скорохода В., Мельник Ю., Гавло І. Гідрогелеві мембрани на основі спів(полівінілпірролідон-пр-оксиетиленметакрилату) в процесах діалізу// Функціональні матеріали.-1995.-N3.-С.354-357. (Дослідження проникності гідрогелів для органічних сполук, встановлення взаємозв'язку проникності зі структурою кополімерів).

46. Скорохода В.Й., Мельник Ю., Тхір І. Дослідження гідрогелевих мембран на основі співполівінілпірролідон-пр-ОЕМА у процесах діалізу// Вісник ДУЛП "Хемія, технологія р-н та їх застосування”.- 1995.-N 285-С.14-15. (Дослідження водопроникності гідрогелів, теоретична інтерпретація результатів).

47. Суберляк О., Скорохода В., Левицький В. Міжфазна полімеризація в присутності полівінілпіролідону// Доповіді АН України.-1995.-N12.-С.93-95. (Дослідження кінетики полімеризації).

48. O.Suberlyak, V.Skorokhoda, V.Levitskyi. The effect of phase boundary on polymerization of vinyl monomers in the presense of PVP// Ukr.Polym.J.-1995- N1-2.- P.177-185. (Дослідження впливу ПВП на кінетику полімеризації та властивості кополімерів).

49. Суберляк О., Скорохода В., Ковальчук Є., Левицький В. Квантово-хімічні дослідження впливу середовища на кінетику полімеризації метакрилатів// Вісник ДУЛП "Хімія, технологія р-н та їх застосування".-1994- N 276.-С.19-21.(Дослідження впливу природи розчинника на швидкість полімеризації композицій метакрилатів з ПВП).

50. Скорохода В., Мельник Ю, Семенюк Н., Суберляк О. Пролонгатори ліків на основі полімерних гідрогелів// Фармацевтичний часопис.-2007.-№1.-С.62-65. (Постановка завдання, дослідження масоперенесення модельних речовин через гідрогелеву мембрану).

51. Тхір І.Г., Скорохода В.Й., Суберляк О.В. Про механічні властивості прищеплених співполімерів оксиетиленметакрилату і полівінілпіролідону// Вісник ЛПІ "Хімія, технологія р-н та їх застосування".-N260.-1992.-С.57-58. (Синтез та дослідження механічних властивостей кополімерів).

52. Суберляк О.В., Скорохода В.И., Будзан Б.И., Рурак А.М. Влияние метилкротоната на технологичность и свойства полимерных гидрогелей// Вестник Львов.политехн.ин-та „Химия,технология в-в и их применение.-N 231.-1989.-С.116-118. (Дослідження технологічних властивостей гідрогелів).

53. Суберляк О.В, Скорохода В.И., Тхир И.Г. Сополимеры (мет)акриловых эфиров гликолей с ПВП для получения высокопроницаемых диализных мембран// Ж.прикл.химии.-1989.-N6.-С.1330-1333. (Синтез мембран та дослідження їхньої діалізної проникності).

54. Суберляк О.В, Скорохода В.И., Тхир И.Г. Влияние комплексообразования на полимеризацию 2-оксиэтиленметакрилата в присутствии поливинилпирролидона// Высокомолекулярные соед.-1989.-N5Б.-С.336-340. (Дослідження комплексоутворення між гідроксіетилметакрилатом та ПВП, кінетики полімеризації).

55. Суберляк О.В., Скорохода В.Й., Сошко О.І. Композиція для контактних лінз. Пат.України N 2135, 15.12.93. Бюл.№4. (Формула винаходу, дослідження впливу гліцидилметакрилату на фізико-механічні властивості кополімерів).

56. Суберляк О.В., Заїкіна О.С., Скорохода В.Й. Спосіб одержання полімерних гідрогелів. Пат.України N 1887, 15.11.93. Бюл.№4. (Формула винаходу, дослідження ініціюювальної здатності полімерних комплексів).

57. Суберляк О.В., Скорохода В.Й. Спосіб одержання полімерних гідрогелів. Пат.України N 2134, 15.12.93. (Формула винаходу, обґрунтування способу регулювання структурних параметрів сітки гідрогелів, дослідження дифузійних властивостей).

58. Суберляк О.В., Левицький В.Є., Скорохода В.Й. Спосіб одержання співполімерів ПВП з вінільними мономерами. Пат.України N9656А, 30.09.96. Бюл.N 3. (Формула винаходу, дослідження властивостей кополімерів).

59. Суберляк О.В., Скорохода В.Й., Бенедик Н.Б., Яремкевич С.К. Спосіб одержання гідрофільних полімерів. Пат.України N37936А 15.05.2001.Бюл.N4. (Формула винаходу, дослідження впливу постійного магнітного поля на теплостійкість полімерів).

60. Суберляк О.В., Скорохода В.Й., Гриценко О.М. Спосіб одержання гідрофільних полімерів. Пат.України на кор. модель №11818, опубл. 16.01.2006. Бюл.№1. (Формула винаходу, вибір ініціювальної системи, дослідження механічних властивостей полімерів).

АНОТАЦІЯ

Скорохода В.Й. Теоретичні основи технологій одержання функціонально активних кополімерів полівінілпіролідону. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора технічних наук за спеціальністю 05.17.06 - технологія полімерних і композиційних матеріалів. - Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2007.

Дисертація присвячена розробленню теоретичних основ технологій одержання функціонально активних гідрофільних кополімерів полівінілпіролідону з (мет)акриловими естерами у вигляді плівок, формових виробів та дрібнодисперсних частинок правильної форми.

Приводяться результати досліджень закономірностей синтезу кополімерів полівінілпіролідону з (мет)акриловими естерами в умовах дії постійного магнітного поля, ультразвуку чи йонів металів змінного ступеня окиснення методами суспензійної, блочної та полімеризації в розчині і виявлено вищу реакційну здатність полівінілпіролідонвмісних композицій порівняно з гомополімеризацією метакрилатів незалежно від способу полімеризації. Встановлено взаємозв'язок способів та режимів синтезу, структури та властивостей (ко)полімерів і на цій основі розроблено ефективні напрямки керованих виробництв.

Розроблено технології одержання (ко)полімерів ПВП та виробів на їхній основі, зокрема матеріалів для ультратонких коригувальних контактних лінз, гідрогелевих мембран для капсулювання ліків та дрібнодисперсних полімерних частинок для створення систем направленого і контрольованого вивільнення ліків, носіїв різного типу хроматографічних процесів, полімерних емульсій для капсулювання насіння, високоефективних дублювальних еластогелевих композитів для протезування у стоматології.

Ключові слова: полівінілпіролідон, гідрогелі, (мет)акрилові естери, ультразвук, магнітне поле, матрична полімеризація.

АННОТАЦИЯ

Скорохода В.И. Теоретические основы технологий получения функционально активных сополимеров поливинилпирролидона. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора технических наук по специальности 05.17.06 - технология полимерных и композиционных материалов. - Национальный университет “Львивска политехника”, Львов, 2007.

Диссертация посвящена разработке теоретических основ и технологий получения малотоннажных функционально активных, пространственно сшитых сополимеров поливинилпирролидона с (мет)акриловыми эфирами под действием постоянного магнитного поля, ультразвука или ионов металлов переменной валентности методами суспензионной, блочной и полимеризацией в растворе с возможностью направленного регулирования состава, структуры и свойств сополимеров.

Исследованиями кинетики полимеризации ПВП-метакрилатных композиций обнаружено их большую реакционную способность в сравнении с гомополимеризацией метакрилатов независимо от способа полимеризации. Установлено влияние условий синтеза на структуру и состав сополимеров и определены пути их направленного регулирования.

Доказано, что постоянное магнитное поле проявляет активирующее влияние на комплексно-радикальную полимеризацию композиций ПВП с (мет)акриловими эфирами вследствие ориентации мономера на полимерной матрице, что повышает реакционную способность композиций. Подтверждено влияние магнитного поля на формирование структуры (со)полимеров с меньшей плотностью сетки, высшей степенью прививки и лучшими физико-механическими свойствами, что положено в основу новых технических решений синтеза блочных сополимеров в мягких условиях з направленным формированием их структуры.

Установлено, что ультразвук вызывает полимеризацию ряда гидрофобных винильных мономеров в присутствии ПВП через высвобождение энергии кавитации и активирование реакционной системы; впервые теоретически обосновано и реализовано на практике технологию синтеза сополимеров ПВП под действием ультразвука без использования традиционных инициаторов радикальной полимеризации.

Впервые обнаружен инициирующий эффект комплекса ПВП-ион металла переменной валентности в полимеризации (мет)акриловых мономеров, что положено в основу новых технологических решений синтеза полимерных гидрогелей при комнатной температуре на воздухе.

Разработаны физико-химические основы технологии суспензионной полимеризации водорастворимых ОЭМА-ПВП композиций в органической среде, установлено влияние основных технологических параметров на структуру, средний диаметр и полидисперсность гранульных (со)полимеров. Установлена взаимосвязь природы функциональных групп сополимеров, их дисперсионных характеристик с сорбционной способностью относительно лекарственных препаратов.

Разработана модель массопереноса с твердой поверхности, покрытой полимерной гидрогелевой оболочкой, дающая возможность прогнозировать длительность высвобождения целевого компонента при разработке на основе синтезированных сополимеров систем пролонгированного и контролированного высвобождения лекарств.

Полученные результаты положены в основу разработки малотоннажных технологий получения сополимеров ПВП и изделий на их основе, которые прошли успешные испытания и рекомендованы для использования в качестве материалов для ультратонких контактных линз “Глипокс” и интраокулярных “Интрапласт”, гидрогелевых мембран для капсулирования лекарств и мелкодисперсных полимерных частиц для создания систем направленного высвобождения лекарств для медицины и ветеринарии, носителей различного типа хроматографических процессов, полимерных эмульсий для капсулирования семян сельскохозяйственных растений, дублирующих композитов для протезирования в стоматологии.

Ключевые слова: поливинилпирролидон, гидрогели, (мет)акриловые эфиры, ультразвук, магнитное поле, матричная полимеризация.

SUMMARY

Skorokhoda V. J. Theoretical background of the obtaining technologies of polyvinylpyrrolidone functionally active co-polymers. - Manuscript.

The doctor's degree thesis by speciality 05.17.06 - technology of polymers and composition materials.- “National University “Lvivska Polytechnika”, Lviv, 2007.

The thesis is devoted to the development of theoretical background of the obtaining technologies of polyvinylpyrrolidone (PVP) with (meth)acrylic esters functionally active hydrophilic co-polymers as the films, form wares and low dispersive particles of regular form.

The results of investigation of PVP copolymers and (meth)acrylic esters synthesis regularities under action of the permanent magnetic field, ultrasound or metal ions of changeable oxidation degree using methods of suspension, bulk and polymerization in solution have been shown. It has been found that reaction ability of PVP-containing compositions is higher in comparison with the methacrylates homopolymerization independently of polymerization method. The correlation between synthesis methods and conditions, structure and properties of co-polymers has been established and the effective directions of the controlled operated manufactures have been developed.

The obtaining technologies of PVP co-polymers and wares on their bases, namely materials for ultrathin correcting contact lenses, hydrogel membranes for drugs capsulation and low dispersive polymer particles for drug delivery systems, carriers for chromatography processes, polymer emulsions for seed capsulation, high effective elastogel composites for implantant stomatology have been developed.

Key words: polyvinylpyrrolidone, hydrogels, (meth)acrylic esters, ultrasound, magnetic field, matrix polymerization.

Размещено на Allbest.ru

...