Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

(ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России)

Кафедра фармацевтической технологии

Заведующая кафедрой: д.фарм.н., доц. С.О. Лосенкова

Курсовая работа

Оборудование для производства таблетированных лекарственных препаратов

Кордина О.В.

Смоленск, 2017



• Содержание
• Введение
• 1. Обзор литературы
• 1.1 Общая характеристика лекарственной формы «Таблетки»
• 1.2 Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования
• 1.3 Технологическая схема производства таблеток
• 1.3.1 Смешивание составляющих таблеточной смеси
• 1.3.2 Процесс гранулирования и прессования
• 1.3.3 Обеспыливание поверхности таблеток
• 1.4 Гранулирование, его значение и виды
• 1.4.1 Влажное гранулирование
• 1.4.2 Сухое гранулирование
• 1.5 Перспективы развития технологии таблеток
• 1.6 Покрытие таблеток оболочками
• 1.6.1 Виды покрытий
• 1.6.2 Методы нанесения пленочных покрытий
• 2. Результаты исследования
• 2.1 Смешивание порошков
• 2.2 Гранулирование
• 2.3 Сушка гранулята
• 2.4 Обработка гранул
• 2.5 Опудривание гранулята
• 2.6 Прессование. Таблеточные машины
• 2.6.1 Кривошипные таблеточные машины
• 2.6.2 Роторные таблеточные машины
• 2.7 Покрытие таблеток оболочками
• 2.7.1 Дражированные покрытия
• 2.7.2 Плёночные покрытия
• 2.7.3 Прессованные покрытия
• 2.8 Упаковочное оборудование
• Заключение, выводы, рекомендации
• Список литературы


Введение

Источником большинства лекарственных препаратов, поступающих в аптеку, является медицинская промышленность. Различают следующие самостоятельные отрасли медицинской промышленности: химико-фармацевтическая, галенофармацевтическая и промышленность препаратов антибиотиков, органопрепаратов и витаминов. К химико-фармацевтической промышленности относятся производство синтетических веществ и активных фармакологических веществ, выделение в чистом виде из природного сырья [1].

Первые фармацевтические фирмы стали создаваться в середине 19 века, которые сразу превратились в монополистов по производству готовых лекарственных средств. Изобретение таблеточного пресса и создание первых таблеток произвели переворот в сфере изготовления лекарств промышленным способом. Аптеки утратили свое значение как изготовители лекарств. Производство прессованных таблеток, в отличие от промышленного формования пилюль, требуют использовать до 40 единиц дополнительного оборудования и от 20 до 500% различных вспомогательных веществ [14].

Цель работы - изучение оборудования, используемого в производстве таблеток.

Задачи:

1. Провести обзор литературы по теме: «Оборудование для производства таблетированных лекарственных препаратов»

2. Охарактеризовать современное оборудование, используемое в производстве таблетированных лекарственных препаратов.



1. Обзор литературы

1.1 Общая характеристика лекарственной формы «Таблетки»

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, чаще всего получаемая прессованием порошков или гранул, содержащих одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.

Таблетки обычно представляют собой прямые круглые цилиндры с плоской или двояковыпуклой верхней и нижней поверхностью, цельными краями. Таблетки могут иметь и иную форму, например, овальную, многоугольную и др. Возможно наличие фаски. Наличие оболочки, скорость и характер высвобождения действующего вещества, способ получения и способ применения таблеток и путь введения определяют классификационное деление таблеток на группы [3].

Идеальные таблетки должны быть без таких дефектов, как отколотые края, трещины, изменение окраски и загрязнение, они должны обладать механической прочностью, должны быть химически и физически стабильными при хранении, а лекарственные вещества из таблеток должны высвобождаться предсказуемо и воспроизводимо.

Таблетки классифицируются по их пути введения в организм, системе доставки лекарственного вещества, форме и методу производства:

Таблетки для перорального введения (для проглатывания):

· Таблетки, полученные прессованием;

· Таблетки, полученные многократным прессованием;

· Таблетки слоёные;

· Таблетки с прессованным покрытием;

· Таблетки повторного действия;

· Таблетки замедленного действия;

· Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой;

· Таблетки с сахарным и шоколадным покрытием;

· Таблетки с пленочным покрытием

· Тритурационные таблетки;

· Таблетки, покрытые оболочкой с помощью напыления суспензии;

· Жевательные таблетки.

Таблетки, предназначенные для растворения в ротовой полости:

· Защёчные таблетки;

· Сублингвальные таблетки;

· Маленькие таблетки конусовидной формы (пастилки, лепёшки) (Troches & Lozenges) и зубные конусы;

Таблетки, предназначенные для изготовления растворов:

Шипучие таблетки;

· Растворимые таблетки;

· Таблетки для подкожного введения.

Вышеизложенное свидетельствует об отсутствии принципиальных различий в ассортименте отечественных таблеток и таблеток, выпускаемых за рубежом. В то же время можно выделить отдельные представляющие интерес моменты. Так, например, в таблетках повторного действия внешний слой или оболочка представляет собой первоначальную дозу лекарственного вещества, быстро разрушающуюся в желудке (например, таблетки повторного действия Schering и пролонгированные таблетки Robins). Внутренний слой таблетки (или внутренняя таблетка) содержит компоненты, не растворимые в желудочном содержимом, но растворимые в содержимом тонкого кишечника [12].

1.2 Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования

Наполнители - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке (0,01 - 0,001г), обычно сильнодействующее вещество. В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу, глюкозы, натрия хлорид, крахмал, натрия гидрокарбонат и др. Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность. Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители, связывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, красители [20].

Разрыхлители - вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие группы:

а) вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью; б) улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению;

в) обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования.

К веществам, обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, относятся кислота альгиновая (ПС из бурых морских водорослей) и натриевая соль ее, амилопектин, МЦ, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, агар-агар (ПС из багряных морских водорослей), трагакант, ПВП.

К веществам, улучшающим смачиваемость, относятся неионогенные поверхностно-активные вещества - твины. Твины способствуют образованию гидрофильных пор в таблетке, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2% от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению, всасывания некоторых лекарственных веществ. К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которых обусловлено не столько набуханием зерен, сколько увеличением пористости таблеток и созданием условий для проникновения в них жидкости.

Газообразующие вещества: смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом применяются при получении «шипучих» таблеток

При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением СО₂. В результате таблетки подвергаются механическому разрушению.

Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток. При сухом гранулировании добавляют небольшое количество связывающихся веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует правило: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающие вещества вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора. Растворимость связывающего вещества также оказывает влияние на выбор способа его введения. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый материал; природные камеди (акация, трагакант), желатин, сахар (в виде сиропов конц. 50 - 67%), крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты.

Исследования показали, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного вещества. Это относится к таким веществам, как крахмальный клейстер, Na КМЦ, полиэтиленоксид и желатин. Что касается ПВП, то увеличение его количества улучшает высвобождение лекарственного вещества. Это же можно сказать и про альгинат натрия. Следовательно, для каждого таблетируемого материала целесообразно подбирать оптимальный количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы, получив наилучшие механические свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества [16].

Вещества, способствующие скольжению. По своей природе скользящие вещества можно разбить на две группы:

а) жиры и жироподобные вещества;

б) порошковидные вещества.

А) парафин, гидрированные растительные жиры и масло-какао, добавляемые в количестве до 2%, стеараты кальция и магния, чистая стеариновая кислота (? 1%). б) тальк, крахмал и твин-80. Талька в гранулят добавляют не больше 3%, т.к. он действует раздражающе на слизистые оболочки. Порошкообразные вещества находят большее применение, чем жировые, поскольку последние отражаются на растворимости и химической стойкости таблеток. Порошкообразные скользящие вещества вводятся опудриванием гранулята.

По своим функциям скользящие вещества делятся на 3 группы: обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Еще одна функция, которая которые выполняют скользящие вещества: снятие электростатического заряда с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил.

Эти вещества целесообразно вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Чем больше степень измельчения, тем больше поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть. Поскольку тальк и стеараты являются гидрофобными скользящими веществами, то они затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Для таблеток не пролонгированного действия это нежелательно, т.к. при терапевтической дозировке лекарственных веществ медленное высвобождение последних не обеспечит терапевтическую концентрацию их в крови, поэтому снижение содержания скользящих веществ за счет повышения их дисперсности позволяет улучшить качество готовой продукции.

Красители добавляют для улучшения внешнего вида таблеток. Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных, ядовитых. С этой целью используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин. Иногда применяют смесь индиго и тартразина , который имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент - титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофилл, каратиноиды, окрашенные жиросахара [9].

Резюмируя вышеизложенное можно заключить, что расширение перечня вспомогательных веществ, применяемых при производстве таблеток, за счёт введения в их ассортимент современных наименований расширяет технологические возможности создания качественной таблетированной продукции, отвечающей всем существующим требованиям [5].

1.3 Технологическая схема производства таблеток

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование (Рис.1).

Рис.1 - Технологическая схема. Производство таблеток

Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов [17].

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие [2].

1.3.1 Смешивание составляющих таблеточной смеси

Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной [11].

1.3.2 Процесс гранулирования и прессования

Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания.

Прессование (собственно таблетирование) - процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Прямое прессование - это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 - 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, пресуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков - натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация - добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.

Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению [18].

1.3.3 Обеспыливание поверхности таблеток

Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом [18].



1.4 Гранулирование, его значение и виды

Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию [13].

1.4.1 Влажное гранулирование

Влажное гранулирование состоит из следующих операций: 1) измельчения веществ в тонкий порошок; 2) овлажнение порошка раствором связывающих веществ; 3) протирание полученной массы через сито; 4) высушивание и обработки гранулята.

1) Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38.

2) Овлажнение. Повышенная влажность гранулята может вызвать снижение сыпучести таблеточной смеси, а также налипание ее на пуансоны таблеточного пресса. Наиболее приемлемой является влажность гранулята менее 3,0 %, которую можно достичь путем правильного подбора температурного режима сушки [8].

В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 - 1г) сжимают между большим и указательным пальцем; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 - 20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) - образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя - со скоростью 17 - 24об/мин, а задняя - 8 - 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей [15].

При проведении влажной грануляции исследуемого вещества наиболее рациональным является проведение сушки при температуре 50?С в течение 1 часа [7].

3) Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 - 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

4) Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 - 40єC в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3-5'. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3- 10'. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель - гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 - 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Самым перспективным является аппарат, в котором совмещены операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания. Это хорошо известные аппараты СГ-30 и Сг-60.

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества [15].

1.4.2 Сухое гранулирование

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам [15].

1.5 Перспективы развития технологии таблеток

Многослойные таблетки позволяют сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Для их производства применяют циклические таблеточные машины. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свою окраску, и их действие проявляется последовательно, в порядке растворения слоев. Для получения слоистых таблеток различные зарубежные фирмы выпускают специальные модели РТМ.

Каркасные таблетки (или таблетки с нерастворимым скелетом) - для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимым лекарственным веществом. Такая таблетка не распадается в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводится неизменном в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью. Каркасные таблетки относятся к препаратам пролонгированного действия. Лекарственное вещество из них высвобождается путем вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит ни от содержания ферментов в окружающей среде, ни от величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт. Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения.

Каркасные таблетки получают прямым прессованием смеси лекарственных и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул ли микрокапсул лекарственных веществ.

Таблетки с ионитами - продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на и - о смоле. Вещества, связанные с и - о смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов. Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов [20].

1.6 Покрытие таблеток оболочками

Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества. Покрытия, наносимые на таблетки, можно разделить на 3 группы: дражированные, пленочные и прессованные [4].

таблетирование пленочный лекарственный

1.6.1 Виды покрытий

Дражированные покрытия наносятся анологично технологии получения драже.

Пленочные покрытия создаются на таблетках путем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (0,05 - 0,2мм) оболочка. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости делят на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия.

Водорастворимые покрытия защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, Na КМЦ и др. наносимые в виде водноэтанольных или водных растворов.

Покрытия, растворимые в желудочном соке - это пленки, которые защищают таблетки от действия влаги, но не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в течение 10-30мин). Относятся полимеры, имеющие в молекуле заместители основного характера, главным образом аминогруппы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бензиламино-целлюлоза, парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлоза и др. Для покрытия используют растворы указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне.

Покрытия, растворимые в кишечнике - они локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя его действие. Для получения покрытий используют ацетилфталилЦ, метафталилЦ, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака (природные ВМС) Для получения пленки используют указанные вещества в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, толуоле и др. растворителях, разработана технология покрытия таблеток водно-аммиачным раствором шеллака и ацетилфталилЦ. Для улучшения механических свойств пленок к ним добавляют пластификатор.

Нерастворимые покрытия - пленки с микропористой структурой. Представляют собой растворы этилЦ и ацетилЦ в этаноле, изопропаноле, ацетоне, толуоле, хлороформе, этилацетате и др. С добавлением пластификаторов. Механизм высвобождения лекарственного вещества: пищеварительные соки быстро проникают через поры нерастворимой оболочки и растворяют лекарственное вещество либо вызывают его набухание. В первом случае лекарственное вещество диффундирует через пленку в обратном направлении, во втором - происходит разрыв оболочки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным способом.

Напрессованные покрытия - это сухие покрытия, наносимые на таблетки путем прессования на специальных машинах (РТМ-41Д), которые представляют собой сочетание двух машин: ротационной - обычного типа для прессования таблеток и специальной - для получения на них напрессованного покрытия. На первом роторе прессуются таблетки, которые передающим устройством направляются на второй ротор, в матрицу которого подается покрывающий раствор и таблетка прессуется окончательно. Основными причинами, сдерживающими широкое применение этого метода, являются более низкие характеристики покрытий по сравнению с пленками и менее привлекательный товарный вид [4].

1.6.2 Методы нанесения пленочных покрытий

В настоящее время невозможно представить профилактику и терапию большинства заболеваний без таблетированных лекарственных препаратов. Их технология постоянно развивается и совершенствуется. Благодаря введению специальных компонентов (вспомогательных веществ) и применению определенных технологических приемов таблетки из традиционно оральных, растворяющихся преимущественно в желудке, теперь могут быть кишечнорастворимыми, с быстрым или, наоборот, пролонгированным действием, растворяющимися в заданном отделе желудочно-кишечного тракта. Для обеспечения этих свойств широко используются пленочные оболочки, наносимые на поверхность таблеточных ядер. Проведенный анализ показал, что в настоящее время в нашей стране и за рубежом проводятся исследования по разработке новых составов пленочных покрытий, проектирования новых технологических линий производства таблеток с целью расширения их ассортимента и улучшения качества [6].

Нанесение пленочных покрытий осуществляется в дражировочных котлах, установках центробежного действия и в псевдоожиженном слое. Метод нанесения покрытий в псевдоожженном слое применяется для нанесения водных покрытий, поскольку дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса и процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Использование водных покрытий имеет ряд преимуществ: отпадает необходимость улавливания и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распределяется по поверхности таблеток [4].

Для пленочных водных покрытий используют водные растворы оксипропилметилцеллюлоза, аммонийных солей шеллака и ацетилфталилцеллюлоза. Перед нанесением водных покрытий поверхности таблеток придают гидрофобность за счет нанесения слоя растительного масла. Аппарат для нанесения водного пленочного покрытия разработан ЛНПО «Прогресс».

При невозможности использования водного пленочного покрытия применяется покрытие на основе органических растворителей. Для нанесения этих покрытий используют дражировочные котлы. Этот метод прост, отличается высокой производительностью при использовании покрытий на основе органических растворителей. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки загружаются в дражировочный котел. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток удаляется пыль (с помощью воздушной струи или вакуума). Покрывающий раствор вводится в котел путем многократного разбрызгивания (с помощью установленной у отверстия котла форсунки) [19].

Для нанесения пленочных покрытий на основе органических растворителей применяется установка УЗЦ-25, имеющая замкнутую систему улавливания и регенерации растворителя.

Установка УЗЦ-25 работает следующим образом: в дражировочный котел, вращающийся от привода, загружаются подлежащие покрытию таблетки. Система изолируется. В сборнике готовится покрывающий раствор. Система трубопроводов заполняется азотом. Вентилятором азот подается в калорифер, где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел, омывает перемешиваемые таблетки, на которые с помощью распыливателя наносится покрывающий раствор. Азот с парам растворителя поступает в конденсатор, где растворитель конденсируется и собирается в сборнике. Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется многократно до полного покрытия таблеток. По окончании процесса производится разгерметизация кожуха дражировочного котла, для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с парами растворителя. Котел открывается, остаток парогазовой меси удаляется из котла местным насосом. Покрытие таблетки выгружаются путем наклона котла. Масса таблеток, загружаемых в котел, составляет 25 кг. Продолжительность цикла не более 4ч [10].



2. Результаты исследования

2.1 Смешивание порошков

Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для их равномерного распределения в общей массе. В производстве таблетированных лекарственных форм широко используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразная. Качество смешения проверяют путем определения в смеси какого-либо компонента [15].

В зависимости от положения оси вращения, относительно которой движутся перемешивающие лопасти, смесители-грануляторы с высоким усилием сдвига делятся на два основных класса: горизонтальные (рис. 2) и вертикальные (рис. 3).

Принцип работы вертикальных и горизонтальных смесителей-грануляторов с высоким усилием сдвига подобен. Необходимо отметить, что в фармацевтической индустрии гораздо большее распространение полу-чили вертикальные грануляторы. На постсоветском пространстве вертикальные грануляторы, на которых мы остановимся более детально, многим давно знакомы благодаря смесителям-грануляторам СГ-30 и СГ-60. Эти модели оборудования по дивному стечению обстоятельств очень похожи на Ultima Gral (GEA Pharma Systems AG, Швейцария).

Загруженные в смеситель-гранулятор сухие ингредиенты гомогенизируются при помощи перемешивающих лопастей на невысокой скорости. Собственно грануляция начинается с подачи связующего раствора при постоянном перемешивании гранулируемой массы при более высокой скорости вращения лопастей. Как правило, вскоре после начала подачи связующего раствора включается высокоскоростной чоппер, разбивающий агломераты, дополнительно уплотняющий гранулируемую массу и позволяющий более равномерно распределить связующий раствор. После окончания введения связующего раствора гранулируемую массу, как правило, еще какое-то время продолжают подвергать механическому воздействию высокоскоростного чоппера и перемешивающих лопастей до достижения желаемой консистенции. После этого отключают чоппер, уменьшают скорость вращения перемешивающих лопастей или устанавливают режим периодического перемешивания.

Рис. 2 - Принципиальная схема рабочей части горизонтального смесителя-гранулятора с высоким усилием сдвига (слева) и фотография перемешивающей лопасти, чоппера и штуцера для подачи увлажнителя (справа) (Lodige, Германия).

Рис. 3 - Принципиальная схема рабочей части вертикального смесителя-гранулятора с высоким усилием сдвига (Glatt AG, Германия) [25].



2.2 Гранулирование

Гранулирование продавливанием состоит из следующих операций:

1. Измельчение и смешивание (в случае сочетания двух и более ингредиентов). Эту операцию проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38 [15].

Измельчение материала в шаровых мельницах происходит под действием ударов падающих стальных или фарфоровых шаров. Кроме того, материал подвергается истиранию между шарами и внутренней поверхностью корпуса мельницы.

Принцип действия таких машин заключается в том, что вследствие трения между стенкой мельницы и шарами последние поднимаются в направлении движения, а затем скатываются вниз. При малом числе оборотов шары перекатываются медленно, поднимаясь на небольшую высоту, измельчение при этом малоэффективно. С увеличением скорости вращения барабана возрастает центробежная сила и угол подъема шаров до тех пор, пока составляющая силы веса шаров не станет больше центробежной силы. Шары при этом, падая, описывают параболическую кривую и интенсивно измельчают материал. При дальнейшем увеличении числа оборотов барабана вследствие увеличения центробежной силы шары начинают вращаться вместе с барабаном, не производя работы по помолу материала.

Загрузка барабана производится через люк, крышка которого плотно прижимается к барабану специальной скобкой.

Такие мельницы просты по конструкции и в эксплуатации, обеспечивают тонкое измельчение материала, почти полностью исключая его распыление, однако во время работы производят сильный шум. Кроме того, при загрузке и выгрузке материала мельницу приходится останавливать [33].

2. Увлажнение. Операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси до заданных параметров различными гранулирующими растворами обычно совмещают и проводят в смесителях лопастного типа (см. смешивание).

3. Формование гранул. Используются грануляторы различных модификаций (или протирочные машины).

Гранулятор (рис. 4) содержит рабочую камеру (1), в которой через загрузочную воронку подается влажный материал, подлежащий гранулированию. В камере на двух параллельных валах (2) установлены шнеки (3), снабженные продольными стержнями (4) и лопастными колесами (5), смонтированными на противоположных концах валов. Шнеки перемещают и протирают материал через перфорированную пластину, образующую дно рабочей камеры.

Рис. 4 - Гранулятор.

Гранулятор модели 3027 (рис. 5) имеет два рабочих органа и используется для влажного и сухого гранулирования. Рабочий орган механизма для влажного гранулирования состоит из цилиндра, снабженного тремя спиральными лопастями эвольвентного профиля (угол подъема спирали 80°), расположенными под углом к оси цилиндра. Они ликвидируют комкование. Рабочий орган механизма для сухого гранулирования состоит из шнека и шести протирочных стержней, что позволяет перемещать гранулируемый материал в осевом направлении.

Конструкция гранулятора для влажного гранулирования показана на рис. 6. В вертикальный перфорированный цилиндр (1) насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей (2).

Рис. 5 - Гранулятор модели 3027.



Рис. 6 - Гранулятор для влажного гранулирования. 1 - цилиндр с отверстиями; 2 - протирающие лопасти; 3 - электродвигатель; 4 - коническая передача; 5 - приемник для гранул

В последние годы в фармацевтическую промышленность все шире внедряются аппараты и машины, в которых совмещаются несколько технологических операций. Так, процесс гранулирования все чаще комбинируется со смешиванием либо с сушкой. Перспективны смесители-грануляторы, предназначенные для смешивания сыпучих материалов с жидкостью и их гранулирования (см. смешивание).

Высокоскоростные смесители-грануляторы выпускаются фирмами: «Baker Perkine» (Англия) и «Machines collete» (Бельгия). Высокоскоростной смеситель-гранулятор (рис. 7) сделан в виде герметичной полированной емкости с закругленным дном.



Рис. 7 - Высокоскоростной смеситель-гранулятор. 1 - картер привода; 2 - гомогенизатор; 3 - вращающийся скребок; 4 - водяная рубашка; 5 - ось крышки; 6 - выпускные клапаны; 7 - крышка; 8 - система блокировки крышки; 9 - корпус; 10 - мешалка; 11 - разгрузочный клапан; 12 - узел наклона резервуара; 13 - привод; 14 - центральный вал [15].

В емкости имеются две мешалки: одна - в виде центрального скребка (3), приводимого в действие через центральный вал (14), предназначена для сообщения обрабатываемому продукту регулируемого движения; другая (10) - для разрушения частиц неправильной формы. Обе мешалки работают с регулируемой частотой вращения, которая у второй мешалки примерно в 10 раз выше, чем у первой. В аппарате осуществляется смешивание и гранулирование. Смешивание в основном обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3-5 мин.

Высокоскоростные смесители серии HLM используется для смешивания сухого порошка, предназначенного для производства таблеток или капсул, а также для мокрого гранулирования. Смеситель заполняется порошоком или гранулятом. Смешивание происходит при помощи смесительных лопастей. Также оборудование предназначено для дробления материала при помощи дробилки. К материалу в последствии добавляется связывающее вещество. После завершения смешивания контейнер опорожняется посредством отгрузочного устройства.

Все соприкасающиеся с продуктом детали изготовлены из высококачественной стали марки SS 316L. Остальные из SS 304. Загрузочная способность серии HLM составляет от 30 до 600 кг.

Рис. 8 - Высокоскоростной смеситель серии HLM.

Оборудование соответствует требованиям стандарта GMP [23].

Грануляторы серии YK (рис. 9) используется для получения гранул различного размера, из сухих или влажных исходных материалов. Грануляторы данной серии применяются на опытных и серийных производствах фармацевтической, пищевой, химической и легкой промышленности, а также в аптечном и лабораторном производстве.

Рис. 9 - Гранулятор серии YK.

Технологический процесс формирования гранул заключается в продавливании материалов через сетки с калиброванными отверстиями при помощи ротора, приводимого в движение электродвигателем, с качающимися гексагональными лопастями.

Калибраторы серии FZ (рис. 10) предназначены для производства гранул заданного размера. Устройства предназначены также для измельчения таблеток, брикетов, крупных гранул. Принцип действия устройства основан на просеивании продавливании смесей, брикетов, таблеток и др. через сито с коническими ячейками, при помощи лопастей. При продавливании между лопаткой и поверхностью сетки сохраняется зазор.



Рис. 10 - Калибратор серии FZ [24].

2.3 Сушка гранулята

Существуют модели вертикальных смесителей-грануляторов, в которых можно осуществлять и сушку гранулята. С инженерной точки зрения, эта возможность может быть реализована посредством оснащения смесителя-гранулятора рубашкой, отводом для вакуумирования и подачей сухого газа (рис. 11).

Рис. 11 - Схематическое изображение процесса сушки в вертикальном смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига VG PRO 1200 (Glatt AG, Германия).

Известны также примеры использования микроволновых генераторов. Тем не менее сушка гранулята возможна и с использованием другого технологического оборудования, даже если конструкционные особенности смесителя-гранулятора позволяют осуществлять в нем сушку.

Это связано с тем, что разработка и реализация технологического процесса, предполагающая сушку гранулята в смесителе-грануляторе, вызывает определенные трудности, которые связаны с разрушением гранул в процессе сушки, адгезией гранулята к стенкам смесителя-гранулятора и образованием конгломератов, снижающих эффективность и увеличивающих время сушки. Для снижения адгезии гранулированной массы к стенкам аппарата разработаны различные инженерно-конструкторские решения. Наклоненные внутрь стенки рабочей камеры, как в Collette (GEA Pharma Systems AG, Швейцария), P 10 -P 1800 (DIOSNA Dierks & Shne GmbH, Германия) или качание рабочей камеры, как в RotoCube (IMA S.p.A., Италия), использовали для обеспечения опадания гранулята под собственным весом. Специальную конструкцию перемешивающих лопастей применяют практически все производители.

Если оборудование не позволяет осуществлять в нем сушку, то гранулированную массу выгружают из смесителя-гранулятора, при необходимости пропускают через калибратор и либо выгружают на стеллажи полочной сушки, либо перемещают в псевдоожиженную сушку. Грануляция в смесителях-грануляторах с высоким усилием сдвига с последующей калибровкой гранулята и сушкой в псевдоожиженном слое получила широкое применение в фарминдустрии (рис. 12). Сушка в псевдоожиженном слое в сравнении с грануляторами с высоким усилием сдвига позволяет эффективно осуществлять сушку при более щадящих режимах, минимизируя деструктивное механическое воздействие перемешивающих лопастей и исключающее импульсное воздействие вакуума.



Рис. 12 - Пример реализации технологической связки смесителя-гранулятора с высоким усилием сдвига и сушки в псевдоожиженном слое (компания GEA Pharma Systems AG, Швейцария) [25].

Сушка увлажненных гранулятов является одним из самых энергоемких процессов. В производстве таблетированных лекарственных форм для сушки гранулятов используются сушилки различных конструкций и принципов действия. Наиболее перспективна сушка в псевдоожиженном слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса; сохранение сыпучести продукта. В отечественной химико-фармацевтической промышленности применяются сушилки этого типа, разработанные ЛНПО «Прогресс» и предназначенные для сушки таблеточных гранулятов, не содержащих органических растворителей, а также сушилки СП-30, СП-60, СП-100, где цифрами обозначена номинальная загрузка исходного материала в килограммах.

Сушилка СП-30 (сушилка порошков с загрузкой 30 кг порошка) представляет собой цельносварной металлический шкаф, облицованный металлическими листами и разделенный на два отсека (рис. 13). В первом малом отсеке размещены воздухозаборное устройство 1 и воздухоподогреватель 2. На входе из первого во второй отсек установлен воздушный фильтр 3. Вторым отсеком является сушильная камера, которая в вертикальной плоскости разделена на три части. Первая служит для установки в ней тележки 4 с резервуаром из оргстекла 6, наполненным продуктом 5. Резервуар с гранулятом размещается на тележке 4, имеющей подъемное устройство. При подъеме верхний срез резервуара прижимается к уплотнению горизонтальной перегородки. Вторая (средняя) часть сушилки предназначена для размещения рукавного фильтра 7 со встряхивающим устройством. В третьей (верхней) части сушилки размещается вентилятор 8, насаженный непосредственно на вал электродвигателя 11 и шибер 9 с рукояткой управления, расположенной на лицевой стенке шкафа для регулирования потока воздуха (10), проходящего через сушилку.

Рис. 13 - Аппарат СП-30 для сушки гранулята в кипящем слое [15].



Сушки-грануляторы серии GFG (GFG-15B, GFG-30B, GFG-60B, GFG-120B, GFG-200B) порошковых смесей в «псевдосжиженном (кипящем) слое» предназначены для сушки влажных порошков и гранулята по методу «псевдосжиженного (кипящего) слоя» (рис. 14). Эти установки особенно эффективны для сушки гранул большого размера от 100 мкм до 4-6 мм.

Принцип работы устройства основан на методе сушки в «кипящем слое». В установку помещается порция влажной порошкообразной смеси. С низу установки подается большим потоком очищенный подогретый воздух. В результате подогретый воздух создает облако из смеси - «псевдосжиженній (кипящий) слой». Излишек воздуха удаляется из установки через систему фильтров. При работе установки возможна подача через распылитель связующего раствора для формирования гранул.

Высокая эффективность сушки и грануляции достигается за счет возможности быстрого испарения влаги сразу со всей поверхности частиц и гранул, подвешенных большим потоком воздуха в «кипящем слое».

Особенности:

1. установка полностью соответствует требованиям стандартов GMP;

2. имеет рациональное устройство с хорошей эффективностью и легким управлением;

3. отличается простотой конструкции;

4. имеет удобное расположение органов контроля и управления, оборудован компьютерным контролем с дружественным человеко-машинным интерфейсом;

5. технологические параметры режимов работы автоматически сохраняются, что позволяет достаточно легко и быстро запустить повторно технологический процесс;

6. обладает усовершенствованным устройством для процесса подачи жидкости;

7. минимизировано пылевыделение;

8. одновременно производятся процессы смешивания, гранулирования и сушки, что помимо удобства позволяет избежать загрязнения сырья из-за чрезмерных контактов с окружающей средой;

9. благодаря применению антистатических материалов, работа с устройством максимально безопасна;

10. установка взрывобезопасна, предусмотрена система отверстий для сброса давления;

11. в установке нет «мертвых углов», ввиду чего загрузка, разгрузка и технологическое обслуживание происходят легко и быстро;

12. нагрев воздуха может производиться как паром, так и при помощи электрических нагревательных элементов (дополнительные опции).

Рис. 14 - Сушка-гранулятор порошковых смесей в «псевдосжиженном (кипящем) слое» серии GFG [30].

Бункерные сушилки SHD (рис. 15) предназначены для сушки и загрузки гранулята в автоматы. Высушивание непосредственно в зоне загрузки автоматов позволяет избежать повторного загрязнения сырья и пропитки его влагой, при транспортировке от сушильной камеры до бункера машины.

Особенности:

1. высокая тепловая эффективность;

2. контроль постоянства температуры сушки;

3. позволяет увеличить скорость впрыска.

Рис. 15 - Бункерная сушилка SHD [22].

2.4 Обработка гранул

Сухие гранулы, которые не представляют собой равномерной массы и часто содержат комки слипшихся гранул, повторно поступают в протирочную машину с пластинками, имеющими диаметр отверстий меньший, чем для влажных гранул, или подвергают обкатыванию до сферической формы в специальном аппарате мармеризер (рис. 16). Он представляет собой неподвижный вертикальный, открытый сверху цилиндр с гладкими стенками. Внутри цилиндра у основания вращается рифленая пластина со скоростью 400-1600 об/мин, поверхность которой покрыта углублениями 2-4 мм. Вермишелеобразный, цилиндрической формы гранулят, полученный продавливанием пластичной массы через радиальное или торцовое сито, поступает в мармеризер. В нем цилиндры разламываются на кусочки длиной, равной диаметру гранулята, и обкатываются до сферической формы под действием центробежных и фрикционных сил. Время обкатки гранул равно в среднем 2 мин, производительность - до 20 000 кг/ч.

Рис. 16 - Движение катышка на пластине мармеризера [15].

2.5 Опудривание гранулята

Эта операция осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетируемую массу вводят скользящие вещества, разрыхляющие и др. Опудривание гранулята проводят обычно в смесителях с вращающимся корпусом и вращающимися лопастями, циркуляционных смесителях (с псевдоожиженным слоем), дражировальных котлах, специальных машинах для опудривания. В последнее время для этой цели чаще используют циркуляционный смеситель с псевдоожиженным слоем. За короткое время (от 1 до 5 мин) происходит равномерное перемешивание опудривающих компонентов с гранулятом.

...