Разработка методологии и технологии создания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций для направленной местной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических заболеваний (теория и практика)

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук

разработка методологии и технологии создания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций для направленной местной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических заболеваний (теория и практика)

Специальность 05.19.02 -Технология и первичная обработка текстильных материалов и сырья

Коровина Мария Анатольевна

Москва 2011

Работа выполнена на кафедре «Химии и химических технологий» ГОУ ВПО «РосЗИТЛП» и в ООО «НПО Текстильпрогресс» Инженерной Академии (г.Москва)

Научный консультант: доктор технических наук,

профессор Олтаржевская Наталия Дмитриевна

Официальные оппоненты: доктор технических наук,

профессор Киселев Александр Михайлович

доктор технических наук,

профессор Кокшаров Сергей Александрович

доктор технических наук,

профессор Строганов Борис Борисович

Ведущая организация: Открытое акционерное общество «Центральный

научно-исследовательский текстильный институт»

(ОАО «ЦНИТИ»)

Защита состоится «24» мая 2011 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 212.201.01 в ГОУ ВПО «Российский заочный институт текстильной и легкой промышленности» по адресу: 123298, г.Москва, ул.Народного Ополчения, д. 38, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «РосЗИТЛП»

Автореферат разослан __________________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат технических наук, профессор Тихонова Т.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Текстиль, предназначенный для технических целей, занимает около 40% ото всех текстильных материалов, выпускаемых в настоящее время в мире, а 25-30% от выпускаемого объема технического текстиля составляет медицинский текстиль (рынок медтекстиля - 3,5 млрд. долларов США в год). Медицинский текстиль - широкое понятие, охватывающее круг материалов, которые используются не только в лечебной практике (в том числе для лечения системных заболеваний), но и во многих других сферах жизнедеятельности человека: при работе в экстремальных условиях, занятиях спортом, активном отдыхе, в косметологии, в медицине (медицинское белье, одежда для врачей) и т.д. С давних пор текстильные изделия широко использовались как перевязочные, например, для закрытия ран, порезов, благодаря своим специфическим свойствам - сорбционной способности, воздухопроницаемости, драпируемости и т.д. Однако сегодня текстильные материалы нового поколения могут использоваться не только для закрытия ран, но и для лечения пораженных участков, на которые накладывается повязка (текстильная аппликация, салфетка), осуществляя лечение с помощью лекарственных препаратов (ЛП), содержащихся в ней. Таким образом, текстильный материал можно рассматривать как матрицу (или как «депо»), из которой должен осуществляться массоперенос (транспортирование) ЛП в организм к очагу поражения. Вопросы транспорта и средств доставки лекарственных препаратов в организм непосредственно к органам, тканям, клеткам все больше занимают ученых. Этот интерес обусловлен многими причинами и, прежде всего, огромной медицинской и экономической выгодой, получаемой от применения систем направленного транспорта лекарств, обусловленной снижением побочных эффектов от их применения, значительного сокращения терапевтических доз препаратов, что особенно важно при лечении онкологических больных, когда используются токсичные препараты, негативно влияющие на здоровые органы и ткани, кровеносную систему, угнетающие иммунитет. Отсюда следует очень важная задача - подвести препарат к очагу поражения максимально адресно, в нужной концентрации, минуя, по-возможности, другие органы. Сегодня созданы различные лечебные, в том числе текстильные материалы (салфетки, аппликации, пластыри) для доставки ЛП при хирургическом лечении заболеваний, в дерматологии, эндокринологии, при оказании первой медицинской помощи, в том числе для остановки кровотечений, и практически отсутствуют материалы для такой важной области медицины как онкология, хотя в них существует большая потребность. В Российской Федерации показатели онкологической заболеваемости сохраняются стабильно высокими и ежегодно регистрируется более 460 тыс. впервые выявленных онкологических больных. В 2007 году в структуре смертности удельный вес онкологических заболеваний составил 13,7%, уступив только сердечно-сосудистой патологии. К концу 2008 г. на учете в онкологических учреждениях России состояло более 2,6 млн. больных. Ежегодно в России более 200 тыс. больных впервые признают инвалидами от онкологического заболевания (13,5% от общего числа инвалидов). Расходы на выплаты по инвалидности и лечению больных в III-IV стадиях заболевания являются одной из наиболее затратных статей бюджета. Для лечения онкологических заболеваний используют хирургию (оперативное лечение) и консервативное (химио- и лучевую терапию), причем в лучевом и химиолучевом лечении нуждаются 70 % больных. Именно поэтому разработка новых лечебных текстильных материалов и средств для лечения онкологических заболеваний, в том числе с использованием лучевой терапии (облучения), а также методик их применения стали важной социальной и народнохозяйственной задачей для различных областей науки и всего практического здравоохранения, а работа, направленная на решение указанных задач является актуальной.

Работа проведена в рамках программы «Здравоохранение» п.9.1. «Онкология», а также по заданию Московского комитета по науке и технологиям на основании Городских Программ развития науки и технологии в интересах г. Москвы (2003 - 2006 г.г.), Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (2003 - 2010 г.г.), Департамента науки и промышленной политики г. Москвы (2008 - 2010 г.г.), Министерства промышленности и торговли Российской Федерации (2010, 2011 г.г.).

Цель и задачи исследования

Цель диссертационной работы - разработка научно обоснованной технологии производства полимерных текстильных и гидрогелевых аппликационных материалов направленного лечебного действия для лучевой терапии онкологических заболеваний и создание на ее основе широкого ассортимента лечебных материалов с требуемыми по медицинским показаниям препаратами (цитостатиками, радиомодификаторами, антиоксидантами, иммуномодуляторами), обеспечивающего повышение эффективности лечения, снижение его токсичности и улучшение качества жизни онкологических больных. Особенностью создаваемого ассортимента лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций является необходимость направленной доставки с их помощью в очаг поражения (например, опухолевые ткани) строго определенной эффективной концентрации лекарств, индивидуальной для каждого из используемых препаратов, при их минимальном накоплении в неповрежденных тканях и органах. Таким образом, необходимо создать текстильные депо-материалы с заранее заданными свойствами, обеспечивающие в результате массопереноса импрегнированных в них лекарственных препаратов прогнозируемую, строго определенную по медицинским показаниям концентрацию лекарства непосредственно в опухоли.

Для достижения поставленной цели в работе решены следующие задачи:

1. Проведен анализ существующих способов получения лечебных материалов на текстильной и гидрогелевой основе для местного, в т.ч. трансдермального действия и принципов адресной доставки лекарственных препаратов к пораженным тканям; рассмотрены особенности создания лечебных материалов, используемых в лучевой терапии, с учетом специфики биохимических процессов.

2. Обосновано использование технологий отделки тканей, в т.ч. текстильной печати для создания аппликационных материалов на текстильной основе, позволяющих осуществлять направленную пролонгированную доставку импрегнированных в них лекарственных препаратов к очагу поражения (опухоль и близлежащие ткани).

3. Обоснован выбор на основе медицинских, санитарно-гигиенических и технологических требований текстильных материалов, выполняющих функцию «депо» для лекарственных препаратов, и составов печатных композиций (полимеры-загустители, лекарственные препараты) с целью получения аппликационных лечебных материалов на текстильной и гидрогелевой основе пролонгированного действия.

4. Исследовано влияние состава полимерной композиции, количественного соотношения в ней различных полимеров на регулирование полноты и скорости массопереноса лекарственных препаратов в модельные и биологические среды с целью повышения адресности подведения лекарств, пролонгации действия аппликаций и создания в очаге поражения необходимой концентрации препаратов, обеспечивающей повышение эффективности лечения.

5. Разработаны методы моделирования массопереноса лекарственных препаратов в биологические среды и изучено влияние компонентов лечебной композиции (полимеров) на высвобождение лекарств из аппликационных материалов; исследованы закономерности процесса массопереноса лекарственных препаратов из лечебного аппликационного материала к очагу поражения с целью прогнозирования их высвобождения во внешнюю среду, дальнейшего накопления в опухолевых тканях.

6. Создан на основе разработанной технологии ассортимент лечебных текстильных материалов местнонаправленного действия с радиомодифицирующими, цитостатическими, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами для повышения эффективности лучевой терапии больных со злокачественными новообразованиями кожи, молочной железы, головы и шеи; разработан ассортимент гидрогелевых материалов направленного действия с радиомодифицирующими, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами для повышения эффективности лучевой терапии при лечении проктологических, гинекологических опухолей и опухолей орофарингеальной зоны.

7. Разработаны технологические регламенты производства ассортимента лечебных аппликаций на текстильной и гидрогелевой основе, используемых в лучевой терапии онкологических больных.

8. Проведены технические и медико-биологические испытания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций, их клиническая апробация с целью получения разрешений Минздравсоцразвития Российской Федерации на их промышленный выпуск и широкое клиническое применение.

9. Получены разрешительные документы на производство, продажу и широкое клиническое применение разработанных текстильных и гидрогелевых аппликаций, а также сертификаты соответствия.

Объектами исследования являются лечебные аппликационные текстильные и гидрогелевые материалы, полученные с помощью технологии текстильной печати, а также оценка эффективности их использования.

Предметом исследования являются анализ закономерностей массопереноса лекарственных препаратов из текстильных и гидрогелевых лечебных материалов в зависимости от свойств текстильной основы, полимеров-загустителей, их соотношения в композиции, свойств лекарственных препаратов и возможность прогнозирования их накопления в опухолевых тканях, а также установление связи между параметрами предлагаемой технологии и эффективностью лечебных свойств текстильных и гидрогелевых аппликаций.

Методы исследования, достоверность и обоснованность результатов

В работе использованы известные, в т.ч. ГОСТированные методы определения количественных показателей физико-механических и санитарно-гигиенических свойств текстильных материалов. Концентрацию лекарственных препаратов в модельных средах и опухолевых тканях определяли методом спектрофотометрии с использованием спектрофотометров Shimadzu UV-2100, СФ-102, HEWLETT-PACKARD 8452А, CARY 100 по разработанным методикам. Структуру гидрогелевых композиций исследовали методом фотонно-корреляционной спектроскопии на приборе N5 «Becman Counter»; измерение интенсивности хемилюминесценции проводили на установке СНК-7, разработанной и изготовленной в Институте химической физики РАН, спектры поглощения флуоресценции при изучении фотосенсибилизирующих свойств лекарственных препаратов определяли на приборе ОСА WP4. Обработка опытных данных осуществлялась с использованием общепринятых методов математической статистики при 95% доверительной вероятности. Вычислительные процедуры реализовывали с применением ПЭВМ, используя программы Statistica, MathCad 2000, MS Excel.

Научная новизна работы

Новыми являются следующие результаты работы:

1. Разработана методология получения эффективных лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций, обеспечивающих прогнозируемое высвобождение и направленную доставку в строго определенной по медицинским показаниям концентрации лекарства непосредственно к патологическим тканям и органам.

2. Выявлены закономерности гетерогенного межфазного массопереноса лекарств из лечебных аппликаций во внешнюю среду в зависимости от природы текстильного материала (волокнистый состав, плотность и т.д.), природы биополимерной композиции (соли альгиновой кислоты, производные хитозана), свойств лекарств (растворимость, концентрация и др.), позволившие создать материалы с заданными лечебными свойствами.

3. Впервые найдена и обоснована корреляция между исходной концентрацией лекарственных препаратов в аппликации (текстильной, полимерной на основе полисахаридов) и в поврежденных тканях (очаг поражения), соответствующая медицинским требованиям, основанная на изучении специфики межфазного массопереноса препаратов в различные (в том числе биологические) среды.

4. Научно доказана принципиальная возможность обеспечения в очаге поражения (опухолевых тканях) необходимой по медицинским показаниям концентрации лекарственных препаратов путем использования депо-системы (текстиль, полимеры-загустители), полученной по технологии текстильной печати.

На защиту выносятся

- разработанная универсальная технология получения аппликационных текстильных и гидрогелевых материалов, обеспечивающих повышение эффективности лучевой терапии и использующихся для профилактики лучевых реакций и осложнений у онкологических больных;

- ассортимент новых лечебных аппликационных текстильных и гидрогелевых материалов для повышения эффективности лучевой терапии с препаратами-модификаторами (5-фторурацилом, метронидазолом и др.);

- ассортимент новых лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для профилактики лучевых реакций и осложнений с антиоксидантами и иммуномодуляторами (мексидолом, прополисом и деринатом).

Практическая ценность и реализация результатов работы

Разработана универсальная технология, на основе которой создан широкий ассортимент новых отечественных эффективных аппликационных материалов направленного лечебного действия с различными лекарственными препаратами для повышения эффективности лучевой терапии онкологических заболеваний, снижения частоты развития лучевых реакций и осложнений, что существенно повышает качество жизни больных, а также позволяет выполнить запланированное лучевое лечение в полном объеме.

Практическая значимость диссертационной работы подтверждена наличием технологических регламентов на производство созданных изделий, разработанными и утвержденными техническими условиями, регистрационными удостоверениями (разрешениями) на промышленный выпуск и широкое клиническое применение изделий, выданными Минздравсоцразвития и полученными на эти изделия сертификатами соответствия, разработанными и утвержденными методиками применения материалов направленного лечебного действия, полученными патентами (9 патентов).

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); на Всероссийской научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (Москва, 1998); на пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999); на международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (Москва, 1999); на конференции профессорско-преподавательского состава Московского государственного текстильного университета им. А.Н.Косыгина (Москва, 1999); на III конгрессе химиков-текстильщиков и колористов России (Москва, 2000); на Межвузовской научно-технической конференции РосЗИТЛП «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности» (Москва, 2002); на 19 международном конгрессе химиков-колористов (IFATCC) (Париж, 2002); на Научной конференции «Современные технологии в клинической медицине» ЦНИРРИ МЗ РФ, (Санкт-Петербург, 2003); на II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», (Москва); на III Московском научном форуме (Москва, 2006), на V-й Международной конференции «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов» (Москва, 2006); на Всероссийской научной конференции с международным участием «Нанотехнологии в онкологии 2008» (Москва, 2008); на Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований» (Обнинск, 2008); на III Международной научно-технической конференции «Достижения текстильной химии - в производство» (Текстильная химия - 2008)» (Иваново, 2008); на Научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» в рамках VII съезда онкологов (Москва, 2009); на заседании кафедры химии и химических технологий факультета МАХТ ГОУ ВПО «РосЗИТЛП» (Москва, 2010), на Совещании по рассмотрению основных направлений научно-технической деятельности с целью реализации мероприятий Стратегии развития лесного комплекса и легкой промышленности на период до 2020 года в Департаменте лесной и легкой промышленности Минпромторга России (Москва, 2010); на Научно-практической конференции отдела лучевой терапии ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России (Москва, 2011); на Заседании проблемной комиссии по клинической радиологии, онкологии и медицинской радиационной физике ФГУ РНЦРХТ Минздравсоцразвития России (Санкт-Петербург, 2011); на Расширенном научно-техническом семинаре кафедры химической технологии и дизайна СПГУТД (Санкт-Петербург, 2011); на Заседании ученого совета ОАО «НИИТМ» (Москва, 2011).

Публикации

Положения диссертации отражены в 60 публикациях, в том числе 21 статье в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 9 патентах РФ на изобретения, 2 статьях в сборниках научных трудов, 24 материалах научно-практических конференций, 1 методических рекомендациях, 3 пособиях для врачей.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация состоит из введения, трех глав и заключения. Работа изложена на 355 страницах, содержит 29 таблиц, 79 рисунков, список литературных источников из 280 наименований. В приложениях представлена разработанная техническая документация, результаты испытаний, полученные регистрационные и сертификационные документы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность диссертационной работы, сформулированы цели и задачи исследования, отмечены научная новизна и практическая значимость.

В первой главе освещены роль и значение способа получения и волокнистого состава текстильных материалов в создании изделий, используемых в медицинской практике. Проведен анализ технологических принципов получения новых и ассортимента существующих на сегодняшний день лечебных аппликационных материалов, в том числе на текстильной основе, различных вариантов получения многослойных, полифункциональных лечебных изделий, использующих текстильные матрицы, а также принципы доставки лекарственных препаратов к пораженным тканям и органам с помощью указанных материалов. Анализ литературных данных показал, что в данное время выпускается значительное количество аппликационных материалов (повязок, трансдермальных терапевтических систем и т.д.) с лекарственными препаратами как для их трансдермального (чрескожного) подведения, так и для лечения поврежденных тканей в случае раны, заполненной биологической жидкостью), в основном - для лечения ожогов, пролежней, ссадин и раневых повреждений в хирургии и при оказании первой помощи. Однако на рынке практически нет медицинских изделий для адресной направленной доставки лекарственных препаратов (цитостатиков, радиомодификаторов), используемых при лечении онкологических больных. К сожалению, онкологические заболевания, получающие все большее распространение и относящиеся к наиболее трудноизлечимым, являются бедой для многих людей, особенно если учесть существенное «омоложение» этого заболевания, и огромной проблемой для исследователей и врачей, считающих борьбу с этим недугом делом своей жизни. В литературном обзоре акцентировано, что, в основном специфические лекарственные препараты, использующиеся в онкологии, являются «недружественными» здоровым органам, и поэтому их доставка к пораженным опухолями тканям должна быть максимально направленной, адресной, т.к. в противном случае возможно снижение качества жизни больных людей. Сложность лечения онкологических заболеваний заключается также в их многовариантности как по стадиям развития, по распространенности, области повреждении, так и по биологическим различиям, характерным для злокачественных новообразований. Это делает необходимым создание широкого спектра средств для лечения онкологических больных, отличающихся химизмом вводимых препаратов и их различием в воздействии на опухолевые клетки, механизмами доставки препаратов к очагу поражения, необходимостью использования средств защиты неповрежденных тканей и т.д. Все это приводит к необходимости создания медицинских изделий широкого спектра действия ассортимента со специфическими свойствами, которые обеспечат максимально адресную доставку необходимых лекарств к очагу поражения. Материалы литературного обзора показывают, что существующие онкологические лекарственные средства практически не выпускаются в виде изделий для местного направленного их подведения, несмотря на очевидную потребность в такой форме, причем подавляющее число препаратов для лечения в онкологии являются импортными и очень дорогими. В литературном обзоре описаны свойства природных и синтетических полимерных материалов, которые используются для создания новых лечебных изделий и обеспечивают транспорт лекарств, а также отмечены текстильные материалы, положительные свойства которых позволяют рассматривать их как основу лечебного изделия. Аналитическим обзором литературы доказана своевременность и актуальность решаемых в диссертации задач, а именно создание депо-материалов для направленного массопереноса импрегнированных в них лекарственных средств, обеспечивающих нужное концентрационное распределение лекарств между опухолевыми и здоровыми тканями и необходимую по медицинским показаниям эффективную концентрацию лекарственных препаратов в пораженной области. Создание аппликационных депо-материалов на основе текстильных и полимерных носителей, получаемых по технологии текстильной печати, с пролонгированным направленным массопереносом лекарственных препаратов должно обеспечить заранее заданную медицинскими требованиями концентрацию лекарств в опухоли при ее минимальном накоплении в здоровых тканях.

Вторая глава - экспериментальная, посвящена разработке эффективной технологии получения лечебных материалов и созданию на ее основе ассортимента текстильных и гидрогелевых изделий, используемых в лучевой терапии онкологических заболеваний. Была предложена методология создания аппликационных материалов для лучевой терапии по технологии текстильной печати и на ее основе разработаны технологические регламенты получения изделий медицинского назначения. Основными этапами работы являлись:

• выбор текстильного носителя для нанесения на него полимерной композиции по технологии печати (основываясь на литературных источниках, существующих разрешениях на применение материалов в медицине, изучении технологических и санитарно-гигиенических свойств текстильного материала);

• выбор полимера-загустителя для нанесения на текстильную основу по технологии печати, исходя из его реологических и лечебных свойств;

• выбор лекарственного препарата (совместно с клиницистами), его исходной концентрации в аппликации, обеспечивающей впоследствии достижение необходимой концентрации в очаге поражения;

• изучение влияния способа иммобилизации лекарственных препаратов (текстильная печать) и биополимерной композиции (загустка) на лечебные свойства лекарственных препаратов (подлинность);

• изучение межфазного массопереноса лекарственного препарата во внешнюю среду с целью прогнозирования и возможности регулирования его концентрации в очаге поражения (изучение влияния свойств текстильного материала и полимеров-загустителей на массоперенос лекарств из депо-материала во внешнюю среду);

• разработка технологии получения аппликаций (разработка технологических регламентов для каждого вида изделий: состав композиции, условия приготовления и нанесения, доза г-стерилизации и т.д.), разработка технической документации (технические условия);

• токсикологические испытания полученных материалов;

• технические приемочные испытания созданных аппликационных материалов;

• клинические испытания;

• получение разрешения на широкое клиническое применение и промышленный выпуск разработанных лечебных материалов, сертификация готовой продукции.

Важный вопрос, решаемый в разделах 2.1.1 и 2.1.2 главы 2 - обоснование возможности использования технологии текстильной печати для создания лечебных аппликационных депо-материалов и выбор текстильной матрицы как «депо» для лекарственных препаратов. Предложено использовать технологию текстильной печати для получения аппликационных (апплицирование - наложение на поверхности (кожу, слизистые и т.д.)) материалов двух видов: на текстильной основе, для наложения на кожу, молочную железу, область голова - шея и т.д., и биополимерной из полимеров-загустителей с импрегнированными в них ЛП (по аналогии с печатной композицией) для введения в полости (проктологические, гинекологические заболевания и т.д.) (рис.1).

Рис. 1. Схема получения лечебных материалов

Показано, что текстильный материал нельзя рассматривать как инертную подложку для нанесения полимерной композиции по технологии печати, т.к. он во многом определяет свойства и качество создаваемого лечебного изделия (салфетки, аппликации), являясь носителем полимерной композиции, содержащей ЛП. К текстильным материалам, используемым для медицинских целей, предъявляются специфические требования, как эксплуатационные (ровнота поверхности, разрывные нагрузки, в т.ч. в мокром состоянии, влияние процесса г-стерилизации и т.д.), так и санитарно-гигиенические (воздухопроницаемость, влагоотдача и т.д.). Массоперенос лекарственных препаратов из текстильного материала во внешнюю среду во многом зависит от свойств и структуры материала. Например, для того, чтобы произошел межфазный массоперенос ЛП из лечебного ТМ к очагу поражения, необходимо наличие среды для диффузии, для чего салфетку в ряде ситуаций предварительно смачивают, следовательно важны такие показатели, как гигроскопичность и водопоглощение. Кроме того, текстильный материал обязательно должен иметь разрешение Минздравсоцразвития РФ на применение его в медицинской практике.

Исследования физико-механических и санитарно-гигиенических свойств и клиническая апробация широкого ассортимента разрешенных для применения в медицине трикотажных, тканых и нетканых полотен различного волоконного состава и развеса позволили сделать вывод, что для лечения онкогинекологических заболеваний (материал накладывается на слизистую и все время поддерживается во влажном состоянии за счет биологического отделяемого, но не испытывает разрывных нагрузок) целесообразно использовать материалы из трикотажного полифункционального полотна (ПФ-2) (хлопковое волокно/полиэфирное волокно - 65/35, поверхностная плотность 180 г/м2) и материал нетканый холстопрошивной (вискозное волокно/ хлопковое волокно - 60/40 - 160 г/м2), а при лечении онкозаболеваний кожи с изъязвленной поверхностью и наличии опухолей, приводящих к поражению поверхности (например, молочная железа, кожа) и слизистых оболочек (ротоглотка, язык и т.д.) - трикотажное полифункциональное полотно ПФ-2. Выбор нетканых льновискозных полотен (льняное волокно/вискозное волокно 60/40 - 120 г/м2) для создания лечебных аппликаций, применяемых в онкологической практике, был обусловлен их санитарно-гигиеническими и медико-биологическими свойствами и проведен нами впервые. Предварительные испытания, проведенные клиницистами, позволили рекомендовать их для использования при лечении онкозаболеваний кожи и молочной железы.

В разделе 2.1.3. главы 2 приведены результаты исследований особенностей массопереноса лекарственных препаратов (ЛП) из текстильных аппликаций во внешнюю среду, который изучался в модельных средах (Н2О, липовеноз, бычья сыворотка альбумина (БСА), коллагеновые мембраны и т.д.), затем - в биологических тканях при экспериментах на животных, после чего (при разрешении Минздравсоцразвития) в клинических испытаниях на больных. В основе получения лечебных материалов лежит использование традиционной для текстильной химии технологии печатания, которая определяет специфику распределения лекарственных препаратов в текстильном материале, что затем влияет на полноту и скорость массопереноса ЛП во внешнюю среду. Из литературных данных, а также из проведенных экспериментов установлено, что аппликационный материал, созданный по вышеупомянутой технологии, имеет три функциональных слоя, сформированных во время технологического процесса его получения. Первый - текстильная основа. Она представляет собой материал со специальной структурой, предотвращающей попадание образующих ее волокон в рану. Этот материал не только обеспечивает салфетке воздухопроницаемость, дренажные свойства, легкость, хорошее прилегание к ране, но и является носителем второго слоя - полимерного. Полимерный (второй) слой состоит из природного полимера - полисахарида (или смеси полимеров) и введенного в него лекарственного препарата. Набухая естественно (под действием раневого отделяемого) или принудительно (за счет жидкости для смачивания аппликации), полимер превращается в гидрогель, который мягким слоем, располагающимся между текстильной основой и кожей (слизистой), придает материалу атравматичность. Полимерный слой является «депо» для введенного в него лекарства, т.к., неограниченно набухая, он обеспечивает дозированный и пролонгированный выход иммобилизованного в нем лекарственного препарата из аппликации в очаг поражения (опухоль, язву). Третий слой - лекарство, которое располагается на поверхности текстильной аппликации (полимерного слоя после сушки) и способствует поступлению в опухоль первой дозы лекарства, т.е. сразу же после наложения салфетки. Соотношение слоев строго определено и научно обосновано. Нами экспериментально подтверждено, что использование технологии печати для получения аппликационных депо-материалов, применяемых в онкологии (лучевой терапии) обеспечивает пролонгированный массоперенос распределенных в текстильном и биополимерном депо лекарственных препаратов (на примере цитостатика 5-фторурацила (5-ФУ)) во внешнюю среду, что является основанием для достижения во внешней среде его высокой дозируемой (по медицинским показаниям) и прогнозируемой концентрации как при проведении экспериментов с уносом части объема внешней жидкой среды (рис. 2), что характерно для биологических объектов, так и при массопереносе из текстильной аппликации в многослойную коллагеновую мембрану - модель неповрежденной кожи (рис. 3). Следует учитывать, что в эксперименте (рис.2) скорость уноса была значительно выше, чем в реальности (организм).

Многослойная мембрана из коллагеновых пленок в данном случае использовалась как модельный белковый субстрат (коллаген - основа соединительной ткани), который позволяет имитировать сопротивляемость неповрежденной кожи к проникновению в нее ЛП и получить сравнительные данные по скорости проникновения ЛП в мембрану в зависимости от свойств биополимеров - загустителей, свойств ЛП, условий проведения эксперимента и т.д.

Рис. 2. Изменение концентрации ЛП 5-фторурацила во внешней среде при десорбции в воду (модель с уносом). Полимер- загуститель - альгинат натрия, текстильная основа аппликации - трикотажное полотно ПФ-2, печать через сетчатый шаблон 20 меш, М=10

Рис. 3 Кинетические кривые массопереноса Рис. 4. Распределение лекарственного лекарственного препарата 5-фторурацила препарата 5-фторурацила по слоям в коллагеновую мембрану по слоям коллагеновой мембраны, Т=2 часа. (1-4, 11 слои).

Полимер- загуститель - альгинат натрия, текстильная основа аппликации - трикотажное полотно ПФ-2, печать через сетчатый шаблон 20 меш

Приведенные графики свидетельствуют о том, что во всех модельных средах происходит массоперенос лекарственного препарата из текстильного депо-материала, куда он введен по технологии печати через сетчатый шаблон, во внешнюю среду и достижение там равновесной концентрации. Графики, показанные на рис. 3 и 4 в качестве примеров, подтверждают накопление ЛП в слоях коллагеновой мембраны, что позволяет говорить о возможности подведения 5-ФУ в клинических условиях адресно к опухолевым тканям.

Изучение массопереноса лекарства в модельные среды, имитирующие рану, заполненную экссудатом (жидкая среда) и модель неповрежденной кожи (коллагеновые мембраны) показало, что природа биополимера-загустителя оказывает значительное влияние на кинетику массопереноса лекарственных препаратов. Поэтому в работе проведен выбор биополимерной основы композиции, используемой для направленной пролонгированной доставки лекарственных препаратов к опухолевым и близлежащим тканям. Первоначально были отобраны два полимера-загустителя - полисахариды альгинат натрия и хитозан, применяющиеся как загустители в текстильной промышленности, а также выпускающиеся в виде медицинских форм и обладающие специфическими лечебными свойствами (например, альгинат натрия обладает ранозаживляющими, кровеостанавливающими свойствами, а хитозан - цитостатическими, антиоксидантными и др.). Для выбора полимеров - основы загущенной композиции, по их оптимальным свойствам и концентрации, которые необходимы для нанесения на текстильный материал по технологии печати, изучались вязкостные свойства композиций на основе хитозана и солей альгиновой кислоты (альгинатов) и их смесей. Исследовалось 8 видов хитозанов, разрешенных для применения в медицине и различающихся между собой молекулярной массой (ММ) и степенью деацетилирования (СД), и альгинат натрия медицинский с вязкостью 5500 сПз (2%), ММ 120 -190 тыс. ед., степень полимеризации 600 - 1000 ед., рекомендуемый для фотофильмпечати. Для каждой из марок хитозанов определили характеристическую вязкость (з) и динамическую вязкость (зmax), степень деацетилирования, молекулярную массу, рассчитывали степень структурирования растворов (С.Ст) Выражаем благодарность д.х.н., ведущему научному сотруднику ИХР РАН И.М.Липатовой за помощь в проведении экспериментов. Все марки различались по значениям ММ, СД и зmax. Реологические характеристики определяли в широком диапазоне градиента скорости сдвига. Показано, что все реологические кривые композиций на основе хитозана описываются уравнением Освальда-Вейля (аномально-вязкие жидкости). Анализ литературных и полученных нами данных позволяет сделать вывод, что на реологические свойства оказывает влияние и ММ, и СД: низкие значения СД обуславливают высокую гетерогенность растворов и структурированность, но не обеспечивают нужной для фотофильмпечати вязкости, а для образцов хитозанов с высокими значениями ММ, как и у альгината, относящихся к аномально-вязким структурированным системам, наблюдается снижение вязкости с ростом скорости сдвигаё т.е. структурно-молекулярная неоднородность, присущая хитозану, влияет на его реологические свойства, приводит к неустойчивости разбавленных и умеренно концентрированных растворов хитозана и снижению их вязкости. Большое влияние на реологические свойства изучаемых композиций на основе хитозана оказывает присутствие ЛП, который вводится в высокой (по медицинским требованиям) концентрации. Композиция, состоящая из хитозана с ЛП после нанесения на выбранный текстильный материал и сушки (t 20°С) образует на нем неоднородную малорастворимую пленку (растворимость зависит от концентрации ЛП), которая задерживает десорбцию ЛП к очагу поражения, не позволяет обеспечить создаваемым материалам заранее заданные свойства. Нами была предпринята попытка создать композицию на основе двух полимеров-полисахаридов - альгината натрия и хитозана. Предполагалось, что в случае улучшения реологических характеристик композиции, создаваемые изделия будут обладать комплексом важных медицинских свойств. Были использованы: альгинат 3,5 - 6,0 масс.%, ранее отобранные образцы хитозана - 1,5 - 4,5 масс.%. Смеси готовили в разных пропорциях, в т.ч. 1:1. Анализ реологического поведения исходных растворов и их смесей с альгинатом показал, что чем выше структурированность исходных растворов хитозана, тем выше структурная вязкость и степень неоднородности смесей этих растворов с раствором альгината в той же концентрации. Хитозан-альгинатные гели, как подтверждают микрофотографии, неоднородны, что обусловлено наличием у системы двух фаз: водно-хитозановой и водно-альгинатной, и образованием на межфазных границах интерполимерных комплексов. Проведение указанных экспериментов предполагало, что выбор из имеющегося ассортимента биополимеров оптимальных образцов с целью регулирования степени дисперсности двухфазных смесей и варьирование условий перемешивания, позволят подобрать композицию с необходимыми свойствами для массопереноса импрегнированного в композицию ЛП. К сожалению, в имеющихся технологических условиях не удалось получить однородные смеси, пригодные для создания лечебных текстильных материалов с ЛП методом текстильной печати через сетчатый шаблон и, главное, позволяющие прогнозировать массоперенос ЛП во внешнюю среду. Поэтому нерастворимый в воде хитозан было решено заменить его водорастворимым производным - натриевой солью сукцината хитозана (в дальнейшем по тексту сукцинат хитозана) со степенью замещения по янтарнокислым группам 75%, способным к образованию гидрогелей в водной среде. При этом данное производное сохраняет уникальные свойства исходного полимера - хитозана (антиоксидантные, пленкообразующие, не обладает токсичностью и аллергенностью, прекрасно совместим с другими ингредиентами, биодеградируем и др.), что и повлияло на наш выбор. Дальнейшая работа проводилась именно с сукцинатом хитозана и исследовалась возможность его использования в качестве загустителя как самостоятельно, так и в смеси с альгинатом натрия.

Как уже говорилось ранее, получение текстильных материалов, обладающих лечебными свойствами по технологии печатания, требует изучения и оптимизации ряда технологических параметров печати. В связи с тем, что в литературе практически отсутствуют данные по исследованию свойств сукцината хитозана при печати тканей и его применению для создания изделий медицинского назначения, нам для дальнейшей работы было необходимо:

· подобрать оптимальную по реологическим и печатно-техническим свойствам концентрацию полимера в композиции, которая обеспечивала бы ей необходимую вязкость, тиксотропность (не менее 65 %) и т.д.;

· изучить влияние лекарственных препаратов на реологические свойства полимерных композиций. Следует отметить, что параметры вязкости и тиксотропности экспериментально были определены в нашей работе как удовлетворяющие требованиям и в технологии печати, и при применении аппликации (в частности, пролонгации выхода лекарственного препарата);

· изучить возможность натриевой соли сукцината хитозана и его смеси с альгинатом натрия пролонгировать массоперенос различных лекарственных препаратов из аппликации; оценить влияние состава композиции на скорость и полноту массопереноса;

· изучить влияние г-стерилизации на изменение реологических свойств полимеров, выбрать необходимые (с точки зрения соблюдения стерильности) условия проведения стерилизации;

· изучить медико-биологические и санитарно-гигиенические свойства получаемых медицинских изделий (текстильных салфеток, гидрогелей).

Исходя из этого, для нахождения оптимальной концентрации сукцината хитозана, обеспечивающей необходимые печатно-технические свойства, было изучено реологическое поведение композиций с различным содержанием полимера (по сухому веществу). Измерения проведены на ротационном вискозиметре «Реотест - 2» в диапазоне скоростей 1,5 - 1312 с- 1. Композиция (или один из выбранных полимеров), как отмечалось ранее, должна обладать необходимой вязкостью и тиксотропностью, а также быть устойчивой при хранении. Результаты экспериментов показали, что все рассмотренные композиции на основе сукцината хитозана являются аномально-вязкими и ведут себя как псевдопластические жидкости, т.е. с ростом скорости сдвига наблюдается снижение эффективной вязкости системы. Значимая характеристика системы - ее тиксотропность. Она важна в условиях нанесения композиции через сетчатый шаблон и характеризует восстановление системы при снятии нагрузки, но еще важнее при самостоятельном применении гидрогелевой вязкой композиции для введения в полости организма пациента. Если в первом случае для удерживания ровноты и четкости контура после печати этот показатель (из опытных и литературных данных) должен быть не ниже 60 - 65%, то при введении композиции в полости этот показатель должен быть выше и определяться строго по показаниям врачей: если после введения через шприц Жане (под нагрузкой) тиксотропность низкая, композиция будет вытекать из полости, высокая - вызывать у пациентов болевые ощущения. Поэтому указанный показатель определялся нами экспериментально, для чего был сконструирован прибор, на котором контролировали достижение нужной медикам для введения вязкости, исходя из требуемых по медицинским показаниям времени и объема вводимой композиции. При изучении реологических характеристик композиций с различной концентраций сукцината хитозана (от 4 до 10%) наблюдалась практически 100%-ная тиксотропность, т.е. фактически полное восстановление их внутренней структуры после снятия нагрузки.

Наш эксперимент показал, что при хранении растворов сукцината хитозана во всем интервале изученных концентраций в течение 3-х суток при t0= 200С их вязкость практически не снижается, что важно учитывать при разработке технологического регламента получения гидрогелевых композиций.

В результате исследований выявлено, что композиции с содержанием натриевой соли сукцината хитозана 4 и 6% не обеспечивают необходимую для печати вязкость, т.е. не поддерживают ровноту и четкость контура, что может привести к потере большого количества ЛП, содержащегося в композиции. Полимерная композиция с 10 % содержанием полимера обладает высокой вязкостью, что может приводить к образованию непропечатанных участков за счет забивания сетки шаблона. Поэтому в дальнейшем работа проводилась с использованием 8%-го раствора натриевой соли сукцината хитозана. Несмотря на то, что наши исследования показали принципиальную возможность использования полимерных композиций на основе сукцината хитозана с содержанием по сухому веществу 8%, для изготовления аппликационных текстильных и гидрогелевых лечебных материалов применение только этого полимера существенно повышало стоимость изделия. Еще раз подчеркнем, что, предположительно, бикомпонентные системы на основе альгината натрия и сукцината хитозана будут оказывать совместный эффект при сочетании свойств, присущих альгинату натрия (гемостатические, регенерирующие и др.) и сукцинату хитозана (антиоксидантные, антибактериальные, цитостатические, пленкообразующие и т.д.). Поэтому реологические и печатно-технические свойства биополимерных систем на основе сукцината хитозана и альгината натрия были изучены в различных процентных соотношениях. На рис. 5 показана зависимость тиксотропности и прочности структуры изучаемых бикомпонентных систем на основе альгината натрия и сукцината хитозана от их соотношения в композиции. Из представленных графиков видно, что с уменьшением тиксотропности изучаемых систем прочность структуры увеличивается и достигает своего максимального значения при соотношении компонентов в смеси 50:50. В ходе проведенных экспериментов также установлено, что полимерные композиции на основе сукцината хитозана (100%) обладают почти полной тиксотропностью, монокомпонентная система на основе альгината натрия (100%) в меньшей степени способна к восстановлению своей внутренней структуры в условиях установившегося течения при высоких значениях градиентов скоростей, хотя ее абсолютное значение (85,3 %) остается весьма высоким.

Рис. 5. Зависимость прочности структуры (кривая 1) и тиксотропности (кривая 2) бикомпонентных смесей на основе альгината натрия и сукцината хитозана от соотношения компонентов в смеси

Таким образом, рациональное соотношение компонентов в смеси, позволяющее получить композиции с оптимальными реологическими и печатно-техническими свойствами, находится в промежутке между соотношениями компонентов в смеси 30/70 и 70/30 (область между кривыми на рис. 5). Использование данных полимеров позволяет получить оптимальные реологические характеристики (вязкость, прочность структуры и тиксотропность), совокупность медицинских свойств, а также экономически целесообразно.

Раздел 2.2. главы 2 посвящен разработке аппликационных текстильных и полимерных материалов с радиомодификатором и цитостатиком 5-фторурацилом. Технологическая схема, предложенная нами для создания данных изделий, представлена на рис.1.

Лекарственный препарат 5 - фторурацил (5-ФУ) можно применять в «чистой» химиотерапии или в сочетании с лучевой терапией, поскольку 5-ФУ дополнительно к основному цитостатическому действию добавляет свойства радиомодификатора, синхронизатора клеточного цикла, что приводит к нахождению опухолевых клеток при их делении в наиболее подверженной лучевому воздействию фазе и повышает эффективность лучевой терапии. 5-ФУ относится к антиметаболитам пиримидинов - азотистых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот. Его противоопухолевые свойства проявляются в основном после ряда его метаболических превращений. Конечным этапом метаболизма, который происходит как в опухолевых, так и в нормальных клетках, является конвертация 5-ФУ в активный метаболит под действием ферментов печени (цитохром р-450) или фермента тимидинфосфорилазы, концентрация которого в опухолевых клетках в 3 - 10 раз выше, чем в нормальных.

Для использования в лучевой терапии онкологических заболеваний нами по рекомендации медиков были разработаны технологии получения двух видов аппликационных материалов - на текстильной основе (салфетки «Колетекс») и гидрогелевой (гели «Колегель»). В основе создания этих материалов - технология текстильной печати, но если при получении текстильных аппликаций «Колетекс» лечебная композиция, содержащая лекарственный препарат и полимер-загуститель, наносится на текстильную основу (рис. 1) и полученные по такой схеме изделия используются для местного наложения на поверхность (кожа, молочная железа, шея, язык и т.д.), то гидрогелевые аппликации «Колегель» - это непосредственно композиция из ЛП и полимеров-загустителей, которая удобна для апплицирования в полости организма (гинекология, урология, проктология). Таким образом, разработанная гидрогелевая композиция используется по двойному назначению - для нанесения импрегнированного в ней лекарства на текстильную основу и самостоятельно. Согласно вышеуказанной методологии создания аппликационных материалов, на первом этапе было изучено влияние текстильного материала (ТМ) на массоперенос ЛП-5-ФУ во внешнюю среду - дистиллированную воду. Эксперимент проводился с использованием двух ранее выбранных ТМ - ПФ-2 и нетканого материала из хлопковискозных волокон. Данные представлены на рис. 6.

Рис. 6. Влияние текстильного материала на десорбцию ЛП 5-ФУ в дистиллированную воду, Снач.ЛП=const (М=250)

Как видно из графика, при использовании полотна трикотажного ПФ-2 скорость и количество ЛП, десорбирующего во внешнюю среду, больше, чем при использовании нетканого полотна из хлопковискозных волокон. Это связано со структурой текстильного материала: на трикотажном полотне композиция распределяется более поверхностно, чем в объеме нетканого хлопковискозного полотна, характеризующегося большей гидрофильностью. Указанная закономерность сохраняется для всех изученных аппликационных материалов с различными лекарственными препаратами.

Для экспериментальной оценки скорости диффузии ЛП в неповрежденную кожу была применена методика коллагеновых мембран. Ткани опухоли моделировались набором слоев коллагеновых пленок, затем спектрофотометрически определялось содержание ЛП в каждом слое коллагеновой пленки. В наносимой на текстильный материал композиции загуститель, как уже говорилось, играет роль «депо» для диспергированного лекарственного препарата, а текстильный материал, в объеме и на поверхности которого распределяется композиция -- это «двойное депо» для лекарства. Именно этот эффект «двойного депо», создаваемого при выбранной технологии нанесения, обусловливает пролонгацию массопереноса лекарственного препарата из лечебного текстильного материала (аппликации, салфетки) во внешнюю среду (очаг поражения). После нанесения композиции с ЛП на ТМ и сушки лекарство распределяется как в объеме текстильного материала, так и в полимерном слое. Характер распределения, свойства текстильной матрицы, свойства полимерной основы, скорость набухания полимеров будут влиять на массоперенос ЛП.

В эксперименте, результаты которого представлены на рис. 7 для оценки влияния текстильной подложки на массоперенос ЛП и для их сравнительного анализа рассматривали межфазный массоперенос ЛП 5-фторурацила (1%) в коллагеновые мембраны из ранее выбранных полимеров-загустителей и композиций на их основе. Кроме того, как уже указывалось выше, при расположении опухоли в полости (например, в прямой кишке) целесообразно использовать только гидрогелевые композиции, в тоже время для кожи предпочтительнее салфетка на текстильном материале.

Рис. 7. Глубина проникновения ЛП 5-фторурацила в слои коллагеновой мембраны в зависимости от природы носителя и времени эксперимента

Время эксперимента определялось тем, что, по данным врачей, экспозиция композиции с ЛП после введения пациенту (ректально) составляет ~ 300 - 360 минут. Полученные результаты показывают, что ТМ ПФ-2 не оказывает большого затормаживающего влияния на десорбцию, и скорость десорбции определяется только скоростью набухания и растворения полимера и растворимостью ЛП. Глубина проникновения 5-ФУ в коллагеновую мембрану из ТМ или из гидрогелевой композиции зависит от времени: если за 30 минут препарат достигает 4 слоя, то за 180 минут - 7 слоя, а за 360 минут - 11 слоя. Используемая мембрана - многослойная - до 40 слоев (т.е. ее можно считать бесконечной). За выше указанное время экспозиции ЛП проникает на рассчитываемую глубину и, что важно, остается там в высокой концентрации. За указанное время концентрация не снижается, т.е. ТМ и полимерная композиция успешно выполняют свою функцию «депо ЛП». Показано, что при одинаковом нанесении ЛП 5-фторурацил из гидрогелевой композиции на основе альгината натрия и сукцината хитозана в соотношении 70:30 проникает быстрее в коллагеновую мембрану, чем из геля альгината натрия. Соотношение слоев, соответственно, за 30 мин. 5-4, за 60 мин. 7-5, за 360 мин. 15-13. Таким образом, оценив глубину проникновения ЛП в модель тканей и сравнив влияние на этот процесс биополимеров - альгината натрия и сукцината хитозана, можно сделать вывод, что из полимерной композиции, содержащей смесь альгината натрия и натриевую соль сукцината хитозана, препарат десорбирует в большем количестве и с большей скоростью, т.е. меняя биополимер или соотношение биополимеров в композиции можно влиять на скорость и полноту десорбции препарата. Если через 15 - 20 мин. после начала десорбции скорость набухания альгината и его влияние на массоперенос выше, чем у хитозана. то через 25 - 30 мин эти значения выравниваются, а затем увеличение доли хитозана в композиции приводит к росту скорости и полноты массопереноса ЛП. Изменение соотношения полимеров в композиции позволяет варьировать значения коэффициента Км, характеризующего скорость десорбции ЛП из аппликации (за tЅ равновесн.).