Демиелинизирующие заболевания

Размещено на http://www.allbest.ru/

Курсовая работа

на тему: Демиелинизирующие заболевания

1. Рассеянный склероз

Рассеянный склероз - это хроническое, преимущественно про-гредиентное заболевание центральной нервной системы, которое проявляется рассеянной органической неврологической симптоматикой и в типичных случаях в ранних стадиях имеет ремиттирующее течение. Рассеянный склероз принадлежит к демиелинизирующим заболеваниям, главным патологическим проявлением которых является разрушение миелиновых оболочек проводящих путей головного и спинного мозга. Как известно, миелин - это бежово-липидная компактная мембрана, цитоплазматический отросток одной из двух типов нервных клеток - олигодендроцита в центральной нервной системе и шванновской клетки (лемоцита) - в периферической нервной системе, которая многоразово спирально окружает сегмент аксона нейрона Главное ее предназначение - ускорение проведения, изоляция нервного импульса, а также метаболическое обеспечение нервной клетки. Именно в случае возникновения рассеянного склероза происходит разрушение нормально синтезированного миелина.

Эпидемиология

Рассеянный склероз - довольно распространенное заболевание. Во всем мире насчитывается приблизительно 2,5-3 млн больных, из них 450 тыс. - в Европе, 400 тыс. - в Северной Америке. В Украине на 1 января 2000 г. официально принято на учет 12 398 человек. Если придерживаться известного тезиса, что население какой-либо страны делится на больных и еще недообследованных лиц, то будет логично общее официальное число пациентов с рассеянным склерозом удвоить, и в таком случае оно будет составлять 25 тыс.

Этиология

В последнее время признание получила теория мультифакторной этиологии рассеянного склероза, согласно которой в развитии заболевания в одинаковой мере играют определенную роль генетическая предрасположен­ность и неизвестный фактор окружающей среды, т. е. взгляд на основные этиологические факторы колеблется между эндогенным и экзогенным. Эта теория подтверждается результатами исследования в популяциях, которые меняли место жительства. Миграционные исследования свидетельствуют, что изменение места жительства человека до пубертатного возраста (до 15 лет) из региона с высокой степенью риска возникновения рассеянного склероза на регион с низкой степенью риска уменьшает вероятность развития заболевания. Однако этот риск увеличивается при условии миграции в противоположном направлении. В случае изменения места жительства человека после пубертатного возраста, т. е. после 15 лет, сохраняется риск развития рассеянного склероза зоны места рождения.

Генетическая предрасположенность. Предположение о роли генетической предрасположенности в этиологии рассеянного склероза впервые было высказано Е. Штрюмпеллем в конце XIX в. и основывалось на описании семейных случаев заболевания. В дальнейшем было отмечено, что у членов семей пациентов с рассеянным склерозом значительно выше риск возникновения заболевания в сравнении с общей популяцией. Роль генетической предрасположенности подтверждается тем, что некоторые популяции, например североамериканские индейцы, якуты, цыгане, не болеют рассеянным склерозом, несмотря на проживание на территориях с высоким риском развития заболевания. Классическим методом определения генетического фактора в этиологии рассеянного склероза является установление конкордантности у близнецов. Как известно, конкордантность 100% у монозиготных близнецов свидетельствует о генетической этиологии заболевания, показатель меньше 100% или о неполной пенетрантности, или о взаимодействии с факторами окружающей среди, или о том, что одних генетических факторов недостаточно для развития заболевания. Именно сравнение конкордантности у монозиготных близнецов помогает сделать вывод о соотношении влияния генетического риска и факторов внешней среды. Исследования с использованием близнецового метода свидетельствуют, что вероятность возникновения рассеянного склероза в монозиготных близнецов составляет 30%, у гетерозиготных -только 4%. Таким образом, генетический риск не является достаточным для развития значительного большинства случаев рассеянного склероза, поскольку он составляет только 30%. В остальных случаях влияют факторы внешней среды и пока неизвестные этиологические факторы. О генетической предрасположенности к рассеянному склерозу свидетельствует ассоциация с определенным набором генов главного комплекса гистосовместимости. Эти гены принадлежат к системе HLA (Human Leukocite Antigen, или антигены лейкоцитов человека), а соответствующие им молекулы являются HLA-молекулами. Белковые продукты этих генов играют важную роль в запускании иммунных реакций на какой-либо антиген и определение их своеобразности. К тому же было доказано, что у лиц североевропейской популяции с высоким или средним риском развития этого заболевания чаще выявляется набор таких аллелей генов HLA-системы: В7, DR15 (DRB1*1501; DRB5*0101) и - DQ6 (DQA1*0102; DQB2*0602). Самая тесная ассоциация наблюдается с антигенами II класса. Такое соединение аллелей, которое часто наследуется сцеплено, называется гаплотипом DR2 или DW2. Среди больных с рассеянным склерозом европейской популяции DR2-гаплотип встречается в 60-80% случаев, среди здоровых лиц - в 40-60% случаев.

По последним данными, в разных этнических группах риск развития рассеянного склероза связан с отдельными участками разных генов на хромосомах 1, 2, 3, 5, 6, 7, 11, 14,17,18,19 и X, что свидетельствует о значении полигенности в формировании восприимчивости к данному заболеванию. Гены риска рассеянного склероза в разных этнических группах могут значительно изменяться (гетерогенность) в зависимости от особенностей влияния экологических факторов. Считают, что гены риска рассеянного склероза не только регулируют своеобразность иммунного ответа, но и влияют на стабильность синтеза миелина и его состав, течение заболевания, определяют реакцию организма на лечение (фармакогенетика). В формировании генетической восприимчивости к рассеянному склерозу, возможно, привлекаются и гены некоторых цитокинов (опухолевого некротического фактора-альфа), гены иммуноглобулинов, основного белка миелина, которые непосредственно принимают участие в иммунных реакциях.

Теория мультифакторной этиологии рассеянного склероза предполагает, что для развития этого заболевания, кроме генетической предрасположенности, необходимо также влияние факторов внешней среды. Однако и до настоящего времени нет убедительных данных в пользу того, что причиной рассеянного склероза является тот или другой внешний фактор. Из факторов внешней среды роль триггеров у генетически предрасположенных лиц отводится инфекционным агентам или вирусам. Гипотеза эта далеко не новая. Еще в конце XIX в. французский невролог Пьер Мари высказал мысль о возможной инфекционной этиологии рассеянного склероза. Несомненно, инфекционные заболевания могут провоцировать обострения болезни. Данные эпидемиологических и иммунологических исследований свидетельствуют о том, что инфекции больше всего провоцируют или модулируют аутоиммунный процесс при рассеянном склерозе, активируя иммунологические механизмы хронического воспаления и разрушения миелина.

Обсуждается значение вирусной инфекции в генезе рассеянного склероза. Особого внимания заслуживают предположения об участии вирусов в этиологии заболевания по механизму «молекулярной мимикрии» и пере­крестного реагирования. Как возможные «возбудители» рассеянного склероза рассматривались вирусы детских инфекций, в частности, кори, эпидемического паротита, краснухи, герпесвирусы (типы 1,2,6; Эпстайна-Барр), ретровирусы, аденовирусы (тип 2), а также многочисленные вирусы, которые предопределяют развитие острого или хронического воспаления и демиелинизацию в центральной нервной системе у животных. Однако четкую ассоциацию этих вирусов с рассеянным склерозом доказать весьма сложно. Предполагают возможность продолжительной персистенции вируса в ткани мозга, которая может быть обусловлена генетически детерминированной неполноценностью иммунной системы пациента. Нет уверенности в том, что вирус персистирует в нервной системе в доступной для выявления форме. Предполагают, что он не персистирует даже в латентном состоянии. Особенно спорным является обсуждение этиопатогенетической роли бакте­риальной инфекции в развитии рассеянного склероза.

К факторам, которые, очевидно, могут играть роль в развитии рассеянного склероза, относят дегенеративные процессы в нервной системе, сосудистую дисфункцию, полимиелитоподобную вирусную инфекцию, прионовые инфекции, психические и физические травмы, продолжительный стресс, эндокринные нарушения и другие патологические состояния.

Таким образом, теория мультифакторной этиологии рассеянного склероза предполагает, что заболевания может быть индуцировано одним или несколькими факторами внешней среды у лиц с генетической склонностью, вызывая у них хроническое воспаление, аутоиммунные реакции и демиелинизацию.

Патогенез

Предполагают, что первичный системный толчок в возникновении аутоиммунного ответа визывает антиген (вирусная инфекция? суперантиген?). Проникая в периферическую кровь, он фагоцитируется макрофагами, которые презентуют его на своей поверхности в составе рецепторов главного комплекса гистосовместимости (HLA). Структура HLA-молекул его играет решающую роль в запуске иммунного ответа на любой антиген, вызывает ненормальный аутоиммунный ответ иммунной системы на миелиновые антигены. На этой начальной фазе патогенеза антиген распознается Th-хелперними лимфоцитами, среди которых различают две основные субпопуляции: Thl-хелперные клетки с СВ4-рецепторами (секретируют противовоспалительные цитокины) и Тh2-хелперные клетки с CD8-рецепторами (функционально - супрессоры-киллеры секретируют противовоспалительные цитокины). Возникает реактивация ТЫ, в том числе и миелинореактивных, которые принадлежат к Тh1-подобным.

Антиген в составе главного комплекса гистосовместимости распознается СБ8-лимфоцитами, основная функция которых, как известно, состоит в торможении аутоиммунного процесса в начальных его проявлениях. Вслед­ствие системного дисбаланса в иммунорегуляции этот процесс нарушается, возникает трансформация СD8-лимфоцитов супрессоров-индукторов в цитотоксические СD8-лимфоциты супрессоры-эффекторы. Они в свою очередь стимулируют аутореактивные ТЫ, запускают аутоиммунный процесс, усиливают продукцию противовоспалительных цитокинов - универсальных посредников межклеточного взаимодействия в иммунной системе.

Каскад этих преобразований приводит к повреждению гематоэнцефа-лического барьера (ГЭБ), вследствие чего аутореактивные Т-лимфоциты с СD4-фенотипом к антигену основному белку миелину (ОБМ), противо-липидному протеину или миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (МОГ) - из периферической крови проникают в центральную нервную систему. В ткани мозга они реактивируются цитотоксическими Т-лимфоцитами,

В-лимфоцитами, глиальными клетками и макрофагами и углубляют каскад иммунопатологических реакций: экспрессию молекул адгезии и антиген-представительских молекул (HLA-молекул) к эндотелию сосудов мозга и глиоцитов; повышение продукции противовоспалительных цитокинов - гамма-интерферона, опухолевого некротического фактора-альфа (TNFa), лимфо-токсина, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15), аутоантител протеи-наз, хемокинов, свободных радикалов, оксида азота (NO); снижение синтеза противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, бета-интерферона. Взаимодействие NO со свободными кислородными радикалами, продуктами перекисного окисления липидов приводит к образованию токсичных для нервной системы веществ, а взаимодействие их с рецепторами глутамата - к глутаматной нейротоксичности. Вследствие этого углубляются нарушения проницаемости ГЭБ, активируются В-клетки и все составляющие гуморального имму­нитета, система комплемента, а также моноциты/макрофаги.

Приведенные аутоиммунные и патобиохимические реакции предопределяют образование рассеянных периваскулярных очагов воспаления, в первую очередь вокруг капиллярных венозных структур, вызывают лавиноподобную воспалительную реакцию, разрушение миелина (демиелинизацию), повреждение аксонов. Продукты распада миелина поддерживают патологический процесс, сенсибилизируют к разным антигенам новые клетки. На начальном этапе развития рассеянного склероза активизация воспалительного процесса не совпадает с эпизодами клинических неврологических проявлений, а возникает значительно раньше и сохраняется в период ремиссии.

При условии благоприятного течения заболевания клеточно-обусловленное воспаление может затихать под влиянием регуляторных Т-лимфоцитов, противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующего фактора роста (ТФР-бета), простагландина Е, которые могут стимулировать регенерацию, ремиелинизацию пораженных аксонов. Безусловно, особенности иммунопатологических проявлений рассеянного склероза в каждом конкретном случае зависят от триггерных факторов внешней среды и генетической склонности.

Таким образом, по современным данным молекулярные механизмы патогенеза рассеянного склероза охватывают такие взаимосвязанные процессы:

· индуцирование одним или несколькими экзогенными агентами аутоиммунного ответа на белки миелина; активация аутореактивных Тh1 на периферии, способных атаковать антигены миелина;

· системная иммунная дисфункция, инициированная триггерными Тh1 с СD4-фенотипом;

· повреждение ГЭБ, повышение проницаемости или его дисфункция; развитие воспалительного внеклеточного отека;

· проникновение активированных Тh1 через ГЭБ в центральную нервную систему, реактивация их аутоантигенами (белками миелина) и миграция в очаг поражения;

· высвобождение и проникновение в центральную нервную систему противовоспалительных цитокинов и других веществ (оксид азота, глутамат);

· периваскулярное воспаление, разрушение миелина - демиелинизация, повреждение олигодендроглиоцитов и аксонов;

· прекращение острого воспаления;

· регенеративные механизмы за счет пролиферации олигодендроглиоцитов и развитие ремиелинизации под влиянием эндогенных нейротрофических факторов, которые создают условия для частичного или полного восстановления структуры и функции нервных волокон;

· глиоз, формирование склеротической бляшки.

В патогенезе рассеянного склероза имеют значения и некоторые дополнительные механизмы: повышение уровня матриксных металлопротеиназ (ММП-7 и ММП-9), которые продуцируются гастроцитами и макроглией под влиянием противовоспалительных цитокинов и играют важную роль в повышении проницаемости ГЭБ, миграции аутореактивных Т-клеток в паренхиму центральной нервной системы, механизмах демиелинизации. Гиперпродукция ММП-7 и ММП-9, наличие гистологических изменений на ранних стадиях заболевания не только в участках демиелинизации, но и в неизменном белом веществе полушарий головного мозга свидетельствует о том, что патологический процесс при рассеянном склерозе не локальный, а генерализированный. Это дает основание считать, что рассеянный склероз - это заболевания всего мозга, а в его возникновении на начальном этапе имеют значение воспалительные изменения, сопровождающиеся фазой демиелинизации, а затем фазой дегенерации. Допускается существование разнообразных патогенетических моделей рассеянного склероза.

Патоморфология

Наличие очагов демиелинизации или склеротических бляшек в белом веществе головного и спинного мозга является характерным патоморфологическим признаком рассеянного склероза Бляшка - основной морфологический маркер заболевания. Гистологически она характеризуется воспалением, демиелинизацией, глиозом. Бляшки локализуются в разных отделах центральной нервной системы, но чаще всего в перивентрикулярном пространстве полушарий большого мозга, стволе мозга, мозжечке, боковых и задних канатиках спинного мозга, возможно, в области зрительных нервов. Выделяют острые бляшки (активные очаги демиелинизации), хронические (неактивные очаги) и хронические очаги с признаками активизации патологического процесса на периферии бляшки.

На MP-томограмме в Т2-взвешенном изображении в белом веществе полушарий большого мозга паравентрикулярно боковым желудочкам визуализируются множественные гиперинтенсивные очаги демиелинизации

Активные очаги демиелинизации возникают вследствие острого периваскулярного воспаления и проявляются разрушением миелина, отеком ткани мозга Само воспаление является первичным пусковым механизмом демиелинизации при остром поражении. Размер очагов в таком случае бывает разным от просяного зерна до большой монеты. Они вызывают замедление или полное прекращение проведения нервных импульсов. После заверше­ния локального воспалительного процесса разрушенная миелиновая оболочка замещается глиозной тканью и теряет свои функциональные свойства. Этот процесс последовательной воспалительной демиелинизации - глиоза в центральной нервной системе - называется склерозом. Хроническая неактивная бляшка четко очерчена, она характеризуется увеличением количества астроцитов, отсутствием активной деструкции миелина, уменьшением количества олигодендроцитов, аксональной дегенерацией, которая имеет необратимый характер. Следует заметить, что, по последним данным, признаки аксональной дегенерации могут быть следствием и начального воспалительного процесса. В период обострения болезни рядом с хроническими бляшками образуются новые очаги демиелинизации на периферии. Такие процессы сопровождаются увеличением размеров хронических бляшек.

Недавно описанный вариант рассеянного склероза с опухолеподобными воспалительными очагами демиелинизации, который получил название болезни Шильдера. Опухолеподобный очаг демиелинизации довольно часто маскирует опухоль или абсцесс головного мозга. Реже встречаются несколько опухолеподобных очагов демиелинизации, которые могут объединяться с бляшками типичного размера.

На MP-томограмме большого мозга больного с рассеянным склерозом визуализируются два опухолевидных очага

Использования современных иммунопатологических методов исследования показало, что острая демиел и низания проводящих путей у разных пациентов с рассеянным склерозом гетерогенная и отвечает четырем гистопатологическим вариантам: Т-клеточная и макрофагально-ассоциированная демиелинизация; аутоантительная и комплемент-медиаторная демиелинизация; периферическая олигодендроглиопатия и апоптоз; первичная олигодендроцитарная дегенерация. Общими признаками для приведенных патоморфологических процессов считают наличие воспалительной реакции, обусловленной Т-лимфоцитами и макрофагами, в то же время существуют отличия механизмов повреждения миелина и/или олигодендроцитов. Определенной ассоциации патоморфологического субстрата с клиническим фенотипом не выявлено.

Таким образом, мультифакторная природа рассеянного склероза в какой-то мере отображает гетерогенность демиелинизирующего процесса.

В случае прекращения острого воспаления во время ремиссии регуляторные механизмы, противовоспалительные цитокины создают условия для полного или частичного восстановления структуры и функции нервных волокон за счет регенерации и пролиферации олигодендроцитов. Этот процесс называется ремиелинизацией. На начальных этапах рассеянного склероза или в стадии его обострения обнаруживают большие очаги ремиелинизации, которые могут наблюдаться в участке всей бляшки. Такие бляшки принято называть теневыми. Морфологически они характеризуются неровными краями относительно нормального белого вещества головного мозга, а также менее интенсивным окрашиванием миелина в сравнении с миелином неизменных сегментов нервного волокна. Теневые бляшки на ранних стадиях ремиелинизации могут снова демиелинизироваться.

Таким образом, при развитии рассеянного склероза наблюдаются такие процессы: отек, воспаление, де- и ремиелинизация, глиоз, поражение аксонов. Последние гибнут по механизму апоптоза или некроза. Демиелинизация и гибель аксонов приводят к атрофии головного и спинного мозга.

Клиника

Болеют преимущественно люди в возрасте от 20 до 40 лет, реже - дети и подростки. Довольно редко рассеянный склероз начинается после 50 лет (позднее начало заболевания), еще реже после 60 лет (весьма позднее начало). Поэтому возрастные ограничения начала болезни считают теперь неправомерными. Женщины болеют в 1,5 раза чаще, чем мужчины.

Первый острый эпизод демиелинизации, характеризуемый как клинически изолированный синдром, может проявляться неврологическими признаками, обусловленными единственным очагом поражения одноочаговый клинически изолированный синдром. Последующие эпизоды демиелинизации проявляются множественными очагами поражения ЦНС. Проявлениями заболевания могут быть разные неприятные ощущения в конечностях или в участке лица, онемение и прочие парестезии, дизестезии. На них редко обращают внимание даже сами больные. Парестезии могут сопровождаться нарушениями чувствительности, особенно вибрационной, которые имеют асимметричный характер.

Часто рассеянный склероз начинается нарушениями остроты зрения вследствие рстробульбарного неврита. В основном это острое снижение зрения на один глаз на протяжении нескольких недель с полным или частичным восстановлением его через 3-6 мес. Возможно развитие повторных атак ретробульбарного неврита с последовательным поражением обеих зрительных нервов. Нередко ретробульбарный неврит сочетается с симптомами пирамидной недостаточности. Риск возникновения клинически возможного рассеянного склероза в таком случае достигает от 18 до 65%. При МРТ-исследовании довольно часто обнаруживают очаги демиелинизации в центральной нервной системе.

Начало заболевания нередко проявляется двигательными нарушениями, повышением сухожильных и периостальных рефлексов с конечностей, снижением брюшных и подошвенных рефлексов. Иногда даже на ранних стадиях заболевания могут обнаруживаться патологические стопные рефлексы (Бабинского, Россолимо, Бехтерева, Жуковского).

Нередко первыми симптомами рассеянного склероза бывают головокружения, нарушения координации движений. Заболевания может проявляться преходящими глазодвигательными нарушениями, двоением.

Первыми проявлениями заболевания могут быть задержка мочеиспускания или периодическое недержание мочи. На последние признаки больные часто не обращают внимания, связывая их с эмоциональными факто­рами, переутомлением. В начале заболевания у пациентов довольно часто (в 75-80% случаев) возникают жалобы на общую слабость, хроническую усталость. Усталость характеризуется ощущением потери энергии, чрезвычайного истощения, которое не связано с мышечной слабостью и нарастает в течение дня. Усталость тесно связана с температурным фактором, углубляется в случае гипертермии. При такой клинической картине у врача складывается впечатление, что у пациента функциональное расстройство нервной системы - неврастения. Однако наличие вышеупомянутых субъективных нарушений в сочетании с нарушениями зрения, чувствительности, двигательной и координаторной функций дают основание предположить, что у больного рассеянный склероз, а не неврастения.

Иногда первыми проявлениями рассеянного склероза могут быть эпилептические приступы: фокальные или генерализированные. Чаще они отображают активность демиелинизирующего процесса. В некоторых случаях наблюдаются ночные болевые судороги нижних конечностей.

Таким образом, первыми клиническими проявлениями рассеянного склероза чаще всего бывают симптомы поражения одной или сразу нескольких проводниковых систем головного и спинного мозга разной продолжительности с последующим полным или частичным восстановлением неврологических функций. Чаще всего наблюдается полисимптомное начало заболевания: субъективные парестезии в конечностях, лице, ретробульбарный неврит и пирамидные симптомы. Другими начальными проявлениями болезни бывают глазодвигательные нарушения, координаторные нарушения, дисфункция тазовых органов, хроническая усталость, не связанная с мышечной слабостью или депрессией, функциональные нарушения нервной системы по типу неврастении. В большинстве случаев первые симптомы рассеянного склероза возникают неожиданно на фоне нормального самочувствия. В случае ремиттирующего течения активизация процесса демиелинизации возникает значитель­но раньше неврологических проявлений и сохраняется в период ремиссии.

Клиническая картина типичного рассеянного склероза с манифистирующими признаками заболевания разнообразная. Поскольку основной мишенью патогенных факторов является миелин центральной нервной системы, клинические проявления прежде всего обусловлены поражением проводящих путей головного и/или спинного мозга. Основные клинические симптомы заболевания определяются наиболее типичной локализацией очагов демиелинизации, склеротических бляшек.

Двигательные нарушения являются наиболее частыми симптомами у пациентов с рассеянным склерозом. Они обусловлены поражением пирамидных путей. В зависимости от локализации очагов демиелинизации наблю­даются парапарез (чаще нижних конечностей), реже монопарез и гемипарез по центральному типу, В то же время верхние конечности страдают реже или вовлекаются в патологический процесс на более поздний этапах болезни: возникают три- или тетрапарез. Парезы сопровождаются повышением сухожильных и периостальных рефлексов, снижением или исчезновением брюшных, появлением клонусов стоп и стопных патологических рефлексов. Центральные парезы конечностей при рассеянном склерозе характеризуются нарушениями тонуса мышц - чаще возникает повышение мышечного тонуса по спастическому типу, реже гипотония или дистония. Такое сочетание признаков центрального пареза конечностей с гиперрефлексией глубоких рефлексов, клонусом и патологическими рефлексами с одновременно выраженной мышечной гипотонией, обусловленной поражением мозжечковых путей и/или задних канатиков спинного мозга, известно как феномен клинической диссоциации. Следует отметить, что нарушения моторики большей частью и определяют степень инвалидизации пациентов с рассеянным склерозом.

Довольно часто в клинической картине заболевания выявляются симптомы поражения проводящих путей мозжечка. Возникают координаторные нарушения, которые проявляются статической и динамической атаксией, дисметрией, гиперметрией. Обнаруживается также интенционный тремор во время выполнения пальценосовой и пяточно-коленной проб, нистагм, речь становится скандированной, без интонаций. Сочетание этих симптомов составляет триаду Шарко. Изменяется также почерк больных (макрография). Нарушения координации могут проявляться в состоянии покоя и при движении. Походка пациента становится неуверенной, атактической, напоминает походку пьяного человека, она не контролируется зрением. Координаторные нарушения могут возникать и вследствие поражения проводящих путей проприоцептивной чувствительности, которые проходят в задних канатиках спинного мозга. В таких случаях наблюдается сенситивная атаксия, которая, в отличие от мозжечковой, корригируется зрением. При тяжелом течении рассеянного склероза, когда поражаются и зубчато-красноядерные волокна, в клинической картине выявляют гиперкинезы (тремор рук, головы, туловища) и в состоянии покоя. Такая форма заболевания известна как гиперкинетический вариант течения рассеянного склероза.

Симптомы поражения черепных нервов встречаются более чем у половины больных. Характерными для рассеянного склероза являются преходящее снижение или потеря остроты зрения, сужения полей зрения вследствие перенесенного повторного ретробульбарного неврита; иногда наблюдаются центральные скотомы или сектороподобные выпадения полей зрения. Довольно часто возникает побледнение или атрофия височных половин дисков зрительных нервов. Последний симптом не является специфическим для рассеянного склероза.

Среди других черепных нервов чаще всего наблюдается поражение глазодвигательного, тройничного, лицевого, преддверно-улиткового, значительно реже - бульбарной группы нервов.

Изменения чувствительности выявляют почти у трети больных с рассеянным склерозом. Они проявляются нарушениями поверхностной чувствительности без четкой локализации с наличием парестезии, дизестезий, пароксизмальных невралгий. Большей частью они асимметричны по характеру, обнаруживаются на одной руке, ноге, туловище. Как уже отмечалось, ранние этапы заболевания сопровождаются снижением вибрационной чув­ствительности. В случае усугубления воспалительно-демиелинизирующего процесса и формирования склеротических бляшек возникают нарушения поверхностной чувствительности по проводниковому типу, вместе с тем нарушения мышечно-суставной чувствительности вызывают развитие афферентных парезов и сенситивной атаксии.

Не менее типичными для рассеянного склероза являются нарушения функции мочевого пузыря. Чаще это императивные позывы к мочеиспусканию или периодическое недержание мочи, которое чередуется с периодической задержкой мочевыделения. При тяжелом течении заболевания больные полностью теряют контроль над функцией мочеиспускания. Довольно часто это является причиной инфекционных осложнений со стороны мочевого пузыря, что усугубляет расстройства мочеиспускания. Наблюдаются нарушения сексуальных функций, чаще импотенция. У женщин нередко возникают нарушения менструального цикла.

Нередко у больных отмечаются психические расстройства: депрессия, эйфория. Считают, что формирование депрессивного синдрома может свидетельствовать о большом очаговом поражении головного мозга. Довольно часто эйфория объединяется со снижением интеллекта. Почти у 50-80% больных с рассеянным склерозом возникают когнитивные нарушения, выраженность которых усугубляется в период прогрессирования болезни. Одним из инвалидизирующих симптомов заболевания является усталость. Пациенты описывают ее как ощущения отсутствия энергии и сил, общего истощения, которое отличается от мышечной слабости.

Определение симптома усталости сформулировано экспертами Совета по вопросам рассеянного склероза: это субъективное ощущение нехватки физической и/или умственной энергии, что мешает пациенту в обыденной жизни выполнять обычные обязанности. Усталость у больных с рассеянным склерозом может быть острой и хронической. Острая усталость это такая, которая беспокоит больных на протяжении 6 нед., она ограничивает выполнение функциональных обязанностей и снижает качество жизни пациентов. Хронической считают усталость, которая беспокоит пациента более 6 нед. и также снижает качество его жизни.

Частыми жалобами больных с рассеянным склерозом являются атипичная боль и мышечные спазмы в конечностях. При наклоне головы вперед может возникать кратковременное ощущение прохождения «электрического тока» по позвоночнику, в руках и ногах (симптом Лермитта). Предполагают, что его причиной является формирование очага демиелинизации в задних канатиках на уровне шейного отдела спинного мозга.

Значительно реже возникают симптомы поражения периферической нервной системы с развитием полинейропатического синдрома, мононейропатии. Амиотрофические формы рассеянного склероза имитируют боковой амиотрофический склероз и могут выборочно поражать лишь одну конечность. Симптомы рассеянного склероза могут напоминать клиническую картину острой поперечной миелопатии или синдром компрессии спинного мозга. В случае поражения проводящих путей проприоцептивной чувствительности в задних канатиках спинного мозга возникает «табетическое» болевое ощущение. Это так называемый псевдотабетический вариант течения рассеянного склероза.

В некоторых случаях рассеянный склероз может дебютировать клиническими проявлениями, которые не являются типичными для этого заболевания. К таким симптомам относятся пароксизмальные состояния: тригеминальная невралгия, тонические спазмы, пароксизмальный кашель, острые эпизоды дизартрии, острая атаксия, повторные приступы икоты, зевота, острая потеря слуха, вестибуло-кохлеарные пароксизмы, пароксизмальный зуд, синдром беспокойных ног. Некоторые пароксизмальные проявления возникают вследствие раздражения или нарушений в коре большого мозга, вызванных очагами демиелинизации. К ним относятся фокальные или генерализированные эпилептические припадки, изолированная афазия, агнозия, кома, деменция, опухолеподобные симптомы. Кроме того, встречаются пароксизмальные экстрапирамидные нарушения: дистония, кривошея, лицевые тики, паркинсонизм. Могут возникать эндокринные нарушения (базедова болезнь, гиперпролактинемия), развитие которых связывают с наличием очагов демиелинизации в гипоталамусе.

Заслуживают внимания так называемые специфические для рассеянного склероза симптомы и синдромы. Это прежде всего синдром клинической диссоциации, который отображает несоответствие выраженности нарушения функций объективным данным неврологического статуса. Его связывают с поражением у больного разных проводниковых систем центральной нервной системы на различных уровнях. Например, сочетания признаков центрального пареза конечностей с одновременным снижением мышечного тонуса, обусловленного поражением проводящих путей мозжечка и/или задних канатиков спинного мозга; изменения на глазном дне без клиники оптического неврита, неизмененная острота зрения, что определяется наличием субклинического поражения волокон зрительного нерва. Синдром нестойкости или мерцания симптомов возникает вследствие изменений скорости проведения нервного импульса по демиелинизированному волокну под влиянием разных показателей гомеостаза. Например, брюшные или патологические рефлексы могут вызываться периодически. Симптом горячей ванны - это ухудшение состояния больного при условии повышения температуры тела, что обусловлено замедлением или блоком проведения нервного импульса по демиелинизированному волокну.

Течение рассеянного склероза у каждого пациента имеет свои индивидуальные особенности. До сих пор не существует каких-нибудь достоверных прогностических тестов, способных предусмотреть ход заболевания у того или другого больного. В большинстве случаев наблюдается волнообразное течение болезни с периодами обострения и ремиссии.

Обострение, или рецидив, - это неврологическая дисфункция воспалительной и демиелинизирующей природы (при условии отсутствия ассоциации с инфекцией или лихорадкой) с появлением новых или углублением имеющихся симптомов, которые сохраняются не меньше 24 ч, а их появление должно быть разграничено интервалом времени не менее чем 1 мес. У половины всех больных с рассеянным склерозом после обострения происходит полное восстановление неврологических функций, в четверти пациентов - частичное восстановление и еще в одной четверти - неврологические функции не восстанавливаются.

Ремиссия - это улучшение состояния больного, связанное с уменьшением выраженности или регрессом имеющегося симптома или симптомов продолжительностью не менее чем 24 ч. Ремиссия продолжительностью свыше 1 мес. определяется как стойкая. Хроническое прогрессирование - это нарастание тяжести симптомов на протяжении 2 мес. и более без признаков улучшения неврологического статуса.

Выделяют четыре основных типа течения рассеянного склероза.

· Ремитирующее течение проявляется чередованием периодов обострения заболевания с дисфункцией центральной нервной системы не менее чем 24 ч и периодов ремиссии с полным или неполным восстановлением функций между обострениями и отсутствием нарастания симптомов в период ремиссии. Ремиттирующие течение болезни определяют в том случае, когда интервал от первого обострения до второго составляет минимум 30 дней. Если неврологические симптомы появляются в течение 30 дней после начала рецидива, их считают частью того же самого эпизода (эпизод с обострением). Такое течение чаще всего встречается на начальном этапе заболевания.

· Первично-прогрессирующее течение рассеянного склероза характеризуется постепенным и непрерывным прогрессированием заболевания с самого начала, с временной стабилизацией или незначительным кратковременным улучшением. Среди пациентов с таким типом течения преобладают мужчины и больные старших возрастных групп. Характерным является поражения пирамидной системы, двигательные нарушения с преобладанием спинальных симптомов, меньшими воспалительными изменениями в головном и спинном мозге на МРТ.

· Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз возникает у большинства больных с исходным ремиттирующим течением. В таком случае сначала ремиттирующее течение изменяется прогрессированием болезни после обострений или без них с имеющимися минимальными ремиссиями. Патофизиологические механизмы трансформации к вторично-прогрессирующему варианту течения пока остаются неизвестными.

· Ремиттирующе-прогрессирующее течение рассеянного склероза характеризуется прогрессированием, на фоне которого возникают периоды обострения болезни с усугублением неврологического дефицита.

Кроме вышеприведенных типов течения, выделяют доброкачественный вариант течения рассеянного склероза, когда пациент остается функционально активным даже через 10-15 лет от начала болезни, и злокачественный вариант с быстрым прогрессированием заболевания, когда за короткий промежуток времени наступает полная беспомощность или смерть. Относительно редко встречается гиперкинетический вариант. В таком случае в неврологическом статусе преобладают симптомы поражения мозжечка. При спинальной форме рассеянного склероза в клинике преобладают симптомы поражения спинного мозга.

Особой формой рассеянного склероза является оптикомиелит Девика. Он отличается от типичного рассеянного склероза характерной локализацией демиелинизирующего процесса и клиническими проявлениями. Характеризуется симптомами одновременного поражения зрительных нервов, нижнего шейного и верхнего грудного отделов спинного мозга (миелит) без вовлечения в процесс других отделов центральной нервной системы. Проявляется злокачественным, неуклонно прогрессирующим течением.

По выраженности клинических проявлений различают пять степеней тяжести рассеянного склероза:

I - самая легкая, при которой у больного нет жалоб, но уже определяют органическую неврологическую симптоматику;

II - появляются жалобы, выявляют неврологическую симптоматику, но

больной полностью себя обслуживает; сохранена трудоспособность;

III - значительно выраженная неврологическая симптоматика, больному тяжело передвигаться, он может это делать с помощью палки или посторонних лиц на расстояние 200-300 м, обслуживает себя в пределах помещения;

IV - значительно выраженная неврологическая симптоматика, больной передвигается только в пределах помещения;

V - больной не может передвигаться, требует посторонней помощи. Европейский комитет по изучению патогенеза и лечения рассеянного склероза рекомендует для оценки тяжести состояния пациентов использовать неврологические шкалы Куртцке: шкалу степени инвалидности DSS (Disability Status Scale); расширенную шкалу степени инвалидности EDSS (Expanded Disability Status Scale); шкалу поражения функциональных систем FS (Functional System).

Балльная система оценки позволяет определить биосоциальный потенциал больного с рассеянным склерозом, степень выраженности обострения и инвалидности.

Нарастание неврологического дефицита на 1 балл по шкале DSS и на 0,5-1 балл по шкале EDSS свидетельствует об ухудшении состояния больного; уменьшение индекса неврологических нарушений на 1 балл по шкале DSS или EDSS - о его улучшении.

Диагностика

Диагностика рассеянного склероза главным образом основывается на клинических проявлениях, анамнестических данных и результатах дополнительных методов исследования. При постановке диагноза руко­водствуются основным диагностическим критерием «диссеминация в месте и времени». Он включает появление больше двух в отдельности локализованных очагов поражения головного и/или спинного мозга, возникновение которых разграничено промежутком времени не менее чем 1 мес (диссеминация в месте), а также появление больше чем одного рецидива симптомов поражения центральной нервной системы или их прогрессирование про­должительностью свыше 6 мес. (диссеминация во времени). С учетом приведенных принципов было предложено несколько диагностических шкал. Самой распространенной является диагностическая шкала, разработанная Позером и соавторами в 1983 г. (критерии Позера), которая широко используется врачами-неврологами в клинической практике свыше двух десятилетий. На основании результатов клинических и лабораторных исследований предложено дифференцировать за диагностическими критериями четыре категории рассеянного склероза: клинически достоверный; достоверный, подтвержденный лабораторными исследованиями; клинически вероятный; вероятный согласно результатам лабораторных исследований. Клинически достоверный рассеянный склероз диагностируют при наличии двух обострений и клинических данных относительно двух отдельных очагов поражения (вариант А) или двух случаев обострения, наличие одного очага и выявление другого очага с помощью методов нейровизуализации или вызванных потенциалов (вариант В). Вероятный диагноз по шкале Позера определяют при наличии двух обострений и клинических признаков двух отдельных очагов. Критерии Позера не предусматривают градацию «возможный диагноз рассеянного склероза».

Критерии Позера информативны только для диагностики ремиттирующего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза. Они не рассчитаны для определения первично-прогрессирующего течения заболевания. Новые диагностические критерии были предложены Мак Дональдом и соавторами в 2001 г., которые увеличивают специфичность и корректность диагностики рассеянного склероза.

Для диагностики многоочагового поражения мозга, т. е. определения «диссеминации на месте», наиболее информативна МРТ, хотя такие изменения не являются специфическими для рассеянного склероза и могут обна­руживаться при разных заболеваниях воспалительного и невоспалительного происхождения. Очаги воспалительной демиелинизации имеют сниженную интенсивностью сигнала на Т1 -взвешенных изображениях или определяются как гиперинтенсивные участки на Т2-взвешенных изображениях. Как уже отмечалось, они могут быть разных размеров, чаще овальной формы (см. рис. 121). МРТ позволяет визуализировать очаги воспаления и демиелинизации при условии достоверного диагноза рассеянного склероза в головном мозге в 95% случаев, в спинном мозге - в 75%. Ценность данного метода определяется возможностью выявления даже «немых» очагов, которые не проявляются клинически. Самым чувствительным является Т2-взвешенное изображение. Для диагностической оценки данных МРТ при наличии множественных очагов поражения в ткани мозга часто используют критерии Фазекаса и Пате.

Согласно критериям Фазекаса, для рассеянного склероза типичным является наличие не меньше 3 гиперинтенсивных участков на Т2-взвешенном изображении, 2 из которых должны локализоваться перивентрикулярно и 1 - субтенториально; диаметр очага должен превышать 5 мм.

Согласно критериям Пати, типичным для этого заболевания является наличие на МРТ не меньше 4 гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенном изображении или 3 очагов, 1 из которых расположен в перивентрикулярной области головного мозга.

Таким образом, МРТ - это важный дополнительный метод диагностики рассеянного склероза, но результаты его должны оцениваться с учетом данных неврологической клиники. Вместе с тем необходимо отметить, что данные МРТ не всегда коррелируют с клиникой, а появление новых очагов демиелинизации не совпадает с частотой обострений. Новые очаги поражения возникают значительно раньше, чем клинические признаки обострения болезни.

Вызванные потенциалы фазной модальности (зрительные, соматосенсорные, слуховые) не могут служить методом диагностики рассеянного склероза, поскольку они отображают замедление проведения импульса определенных проводящих путей. Поэтому этот метод используют лишь для выявления субклинических очагов у больных с возможным рассеянным склерозом.

Для подтверждения диагноза рассеянного склероза важным является исследование спинномозговой жидкости. Характерным для данного заболевания считают повышение содержания в крови иммуноглобулинов класса G (IgG) и выявление олигоклональных антител групп IgG. Часто наблюдается незначительный лимфоцитарный плеоцитоз. Определенное значение имеют повышенные титры аутоантител и уровень клеточной сенсибилизации к нейроспецифическим белкам, особенно к основному белку миелину; выявление активированных Т-клеток; повышение содержания растворимых молекул адгезии, продуктов распада миелина и других маркеров воспалительного и аутоиммунного процесса. Хотя эти методы не являются специфическими для рассеянного склероза, комплексное их использование позволяет оценивать тип течения, стадию заболевания, а также эффективность терапевтических мероприятий.

Лечение

В связи с отсутствием этиотропных средств терапия рассеянного склероза большей частью направлена на прекращение обострения заболевания, нивелирование симптомов демиелинизации, удлинение продолжительности ремиссии, стабилизацию картины МРТ, замедление темпов формирования инвалидности, а затем и на улучшение повседневной функциональной активности и качества жизни пациентов. Поэтому весь комплекс современных препаратов, применяемых при лечении рассеянного склероза, разделяют на три основные группы:

· средства для лечения обострений;

· препараты патогенетической (превентивной) терапии;

· препараты симптоматической терапии.

При обострении рассеянного склероза, ретробульбарном неврите и других моносимптомных проявлениях заболевания эффективной считается гормональная пульс-терапия метилпреднизолоном (метипред, Солу-Медрол) по 500-1000 мг на 400 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно медленно 25-30 капель в 1 мин в течение 3-5 сут. В дальнейшем переходят на терапию преднизолоном по схеме (прием через день). Наиболее распространенной является следующая схема: 1,3-й день - 80 мг преднизолона; 4,6-й день - 60 мг; 7,9-й день - 40 мг; 10,12-й день - 20 мг; 13, 15-й день 10 мг. Вместе с тем клинические наблюдения свидетельствуют, что в большинстве случаев после применения пульс-терапии нет потребности в дальнейшем назначении преднизолона перорально, учитывая положительную динамику заболевания. Продолжительное использование кортикостероидов не предупреждает обострения и хронического прогрессирования рассеянного склероза.

Метилпреднизолон, имея в своем составе метальную группу, лучше, чем иреднизолон, проникает через клеточную мембрану, что обеспечивает большую фармакологическую активность. В частности, препарат нормализует функцию ГЭБ, уменьшает воспалительную реакцию, отек, угнетает образование антител, восстанавливает проведение нервного импульса, нормализует функцию нейронов в неизменном белом веществе мозга, чем ускоряет терапевтический эффект, замедляет прогрессирование вторично-прогрессирующего и ремиттирующе-прогрессирующего рассеянного склероза.

Для профилактики побочных действий гормональной пульс-терапии одновременно назначают блокаторы Н2-рецепторов (ранитидин) или ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол), антацидные средства, препараты калия, в случае обострения хронических очагов инфекции -антибактериальные препараты. Применяют также синтетические аналоги АКТГ - синактен-депо по 1 мл внутримышечно в течение 7-10 сут. Гормональную пульс-терапию рекомендуют проводить в условиях стационара.

При отсутствии эффекта от применения кортикостероидов или при наличии противопоказаний к их использованию для достижения иммуносупрессии назначают цитостатики: циклофосфамид, азатиоприн, цикло­спорин, митоксантрон. Однако препараты этой группы обладают кумулятивной кардио- и нефротоксичностью, нарушают репаративные процессы в нервных волокнах.

Для прекращения нетяжелого обострения рассеянного склероза проводят также плазмаферез. Лечебный эффект его основывается на удалении из крови антител, продуктов распада миелина, противовоспалительных цитокинов, а также циркулирующих иммунных комплексов. Положительный клинический эффект плазмафереза определяется умеренной иммуносупрессией. При назначении плазмафереза возможны побочные эффекты артериальной гипотензии, парестезии в области носогубного треугольника.

Качественно новым направлением патогенетической терапии рассеянного склероза является внедрение в клиническую практику средств модифицирующей (превентивной) терапии. К препаратам этого класса принадлежат два вида рекомбинантного бета-интерферона (INF): бета- 1а-интерферон (ребиф, авонекс) и 6ета-16-интерферон (бетаферон), которые являются видоспецифическими гликопротеидами. Они снижают активность и пролиферацию аутореактивных Т-клеток, предупреждают проникновение их в центральную нервную систему, снижают концентрацию противовоспалительных цитокинов, уменьшают проницаемость ГЭБ, снижают экспрессию молекул адгезии, угнетают активность фермента металлопротеиназы, уменьшают поражение нейронов. Таким образом, терапевтический эффект бета-интерферонов осуществляется на периферии, а не в центральной нервной системе; они вызывают противовирусное и иммуномодулирующее действие.

Бета-интерфероны широко используют для лечения больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Они созданы с помощью биотехнологических методов генной инженерии. Первым в клинической практике применяли интерферон-бета-16 (бетаферон) негликолизированный продукт, который получают методом рекомбинации ДНК из бактериальной культуры Esherichia coli. Он имеет некоторые отличия в последовательности аминокислот по сравнению с натуральным белком. Бетаферон назначают подкожно по 8 000 000 или 16 000 000 ME через день на протяжении длительного времени.

Интерферон-бета-1а (ребиф) был синтезирован позже. Это гликолизированный рекомбинантный интерферон, идентичный естественному человеческому бета-интерферону. Он экскретируется клеточной культурой яичников китайского хомячка. Его аминокислотная последовательность и физико-химические свойства подобные человеческому белку. Ребиф назначают подкожно по 22 или 44 мкг 3 раза в неделю через день длительно, на протяжении многих лет. Авонекс назначают по 6 000 000 ME внутримышечно 1 раз в неделю, длительно. Оптимальная продолжительность применения бета - интерферонов пока неизвестна.