Токсическое действие лекарств на эмбрион и плод

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия

Учебное пособие

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА ЭМБРИОН И ПЛОД

Ю.А. БЕЛОЗЕРЦЕВ

Е.М. КРИВОШЕЕВА

Н.П. БЕЛОЗЕРЦЕВА

Чита 2006г.

УДК 615.06 : 618.33 (07)

ББК 52.81

Б 43

Белозерцев Ю.А., Кривошеева Е.М., Белозерцева Н.П.

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА ЭМБРИОН И ПЛОД Учебное пособие.. - Чита, ИИЦ ЧГМА, 2006. - 53 с.

Книга содержит современную информацию по общим и частным вопросам токсического действия основных групп лекарственных средств, применяемых во время беременности. Содержание каждого раздела книги направлено на самостоятельное освоение общих принципов выбора и назначения лекарственных средств с учетом их безопасности, а также на изучение побочных и токсических эффектов препаратов.

Создание учебного пособия связано с появлением новых сведений о молекулярных, клеточных и системных механизмах действия лекарственных средств, введением в клиническую практику новых препаратов и новых подходов к выбору лекарств для лечения беременных женщин на основе сравнительной оценки пользы - риска. Для удобства оценки сравнительной безопасности лекарств, информация о побочных эффектах и противопоказаниях помещена в отдельное приложение.

Авторы надеются, что книга будет полезна студентам.

У Белозерцев Ю.А., Кривошеева Е.М., Белозерцева Н.П

У Читинская государственная медицинская академия

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБС - антибактериальные средства

АВ - блокада - атриовентрикулярная блокада

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

БА - бронхиальная астма

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ГБ - гипертоническая болезнь

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкины

ЛС - лекарственные средства

ЛТ - лейкотриены

ПГ - простагландины

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОЦК - объем циркулирующей крови

РАС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СН - сердечная недостаточность

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

Введение

Влияние лекарственных препаратов на эмбрион, плод и новорожденного по вероятным медицинским и социальным последствиям является одной из актуальных проблем современной медицины. Ее значение определяется тем, что по статистическим данным около 80% беременных женщин принимают лекарственные средства либо по назначению врача, либо самостоятельно. Постоянно возрастает необходимость проведения фармакотерапии и в период родов.

При беременности триаду мать-плацента-плод рассматривают как единый биологический, фармакологический и фармакокинетический комплекс. Основным объектом воздействия вводимых при беременности лекарственных препаратов является материнский организм, но при этом плод нередко является также мишенью для лекарств. Подобная зависимость связана с возможностью проникновения многих лекарственных средств через плацентарный барьер. Эта способность препаратов сохраняется в течение всего периода беременности. Влияние лекарственных средств на эмбрион и плод носит, главным образом, токсический или нежелательный характер, что стало серьезной проблемой для правильного назначения лекарств при беременности.

В учебном пособии авторы обобщили информацию о тератогенном, эмбриотоксическом и фетотоксическом действии лекарственных средств, которые могут быть назначены беременным женщинам. Пособие призвано помочь студентам, акушер-гинекологам и неонатологам оценить как пользу, так и опасность применения известных и новых лекарств.

1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

1.1 Категории риска назначения лекарств во время беременности

Исследования ВОЗ показали, что лекарственные средства, а также алкоголь, табак, наркотики и галлюциногены принимают во время беременности более 90% женщин. Эти сведения подтверждаются исследованиями, которые были проведены в различных странах. В частности, сообщаются результаты опроса около 6 тысяч женщин в Бразилии, согласно которому 83,3% из них принимали в период беременности ЛС. В США ЛС назначают беременным в 38% случаев обращений к врачу. Однако, по данным опросов, 62% женщин получали в период беременности 1 лекарственный препарат, а примерно 12% беременных - от 3 до 10 препаратов. Кроме того,25% женщин принимали опиаты и 13% - различные психотропные средства. В Дании из общего числа ЛС назначаемых беременным 26,6% ЛС были потенциально опасными для эмбриона и плода, а 28,7%ЛС составили те, у которых вероятность токсического действия не определена. Статистические исследования свидетельствуют, что врожденные аномалии встречаются у 3-5% новорожденных, причем у 20% из них ? множественные [1,4. 8]. В России, США и др. странах они являются одной из ведущих причин детской смертности. Результаты ретроспективных анализов медицинских документов, клинических наблюдений и социологических опросов свидетельствуют о том, что ЛС могут быть причиной 1-2% всех врожденных аномалий. Лекарства играют значительную роль в возникновении врожденной патологии, замедлении внутриутробного развития плода и последующего физического и интеллектуального развития ребенка.

Однако оценить вклад различных групп препаратов в развитие врожденной патологии сложно. Одна из наиболее важных причин ? отсутствие достоверных сведений о применении ЛС беременными, т.к. они часто не сообщают лечащим врачам, какие препараты принимали. В первые три месяца беременности женщины наиболее часто принимают противорвотные средства, во втором триместре - антигистаминные средства и антибиотики, в третьем триместре - диуретики и психотропные препараты. Вместе с тем, более половины беременных женщин эпизодически получают психотропные препараты, антациды, антиастматические и нестероидные противовоспалительные средства [58, 67].

Теоретически, идеальной ситуацией является полный отказ от применения лекарств во время беременности. Однако подобное невозможно, поскольку у беременных женщин нередко имеются хронические заболевания. В этих условиях отмена ЛС может привести к тяжелым последствиям. Кроме того, во время беременности могут развиваться новые болезни и осложнения беременности, иногда ставящие под угрозу жизнь женщин, эмбриона и плода. Поэтому, решая медицинские проблемы беременных, врач при назначении ЛС каждый раз взвешивает соотношение польза/риск. К сожалению, накопленных фактов недостаточно, поэтому врач вынужден полагаться, в основном, на собственный клинический опыт и интуицию. В настоящее время принято использовать категории риска применения ЛС, которые разработаны Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA):

А - лекарства, относительно которых при назначении большому числу беременных не получено доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или вредного воздействия на плод.

В - лекарства, которые принимались ограниченным количеством женщин детородного возраста и беременных без доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или вредного воздействия на плод.

С - лекарства, которые в исследованиях на животных проявили эмбриотоксическое и/или тератогенное действие. Имеется вероятность, что они могут оказывать сходное влияние на эмбрион и плод человека. Контролируемые исследования на людях не проводились.

D - лекарства, которые могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата.

X - лекарства с высоким риском развития врожденных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку имеются доказательства их эмбриотоксического или тератогенного действия как у животных, так и у человека. Их не следует применять во время беременности.

В 1997 г. FDA признала, что классификация, введенная в 1975 г., в ряде случаев вводит в заблуждение практических врачей. Так, при отнесении ЛС к категория Х учитывается не только абсолютный риск, но и соотношение польза/риск при беременности. Потенциальная польза от применения препаратов, обозначаемые буквой Х по классификации США (FDA) , Швеции (Fass) и Австралии (Adec), у беременных иногда может оправдать даже относительно высокий риск. Кроме того, ряд ЛС, например, кломипрамин и триазолам, были отнесены к данной категории производителями, а не FDА.

Производители, определяя категорию риска, иногда руководствуются в большей степени юридическими аспектами проблемы. Ряду ЛС современные классификации дают спорные оценки (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная оценка нескольких лекарственных веществ, отнесенных FDA к категории Х

ЛС	Категории риска	Доказательства риска и безопасности во время беременности
	FDA	ADEC	FASS
Эстрадиол	Х	В 1	В 2	Тератогенный эффект наблюдался у животных, но данных о тератогенности у человека нет
Оральные Контрацептивы	Х	В 3	В 3	В нескольких сообщениях с их применением связывали врожденные аномалии, особенно нарушение формирования половых органов. Однако в двух мета-анализах не было показано увеличения генитальных аномалий при использовании оральных контрацептивов в 1 триместре беременности.
Кломифен	Х	В 3	В 3	Несмотря на недостаточное количество данных у л людей, ни в одном исследовании не было показано увеличение риска врожденных аномалий
Триазолам	Х	С	С	Эпидемиологических исследований по изучению препарата не проводи лось. В мета-анализе не было показано увеличения риска при применении в 1 триместре беременности.
Мизопростол*	Х	Х	С	В исследованиях показан повышенный риск нейромышечного синдрома Moebius при использовании мизопростола для прерывания беременности
Норэтистерон	Х	D	D	В исследованиях на животных показана тератогенность. При использовании в период беременности наблюдалась маскулинизация плода женского пола
Этретинат	Х	Х	D	Является мощным тератогеном у животных. Есть сообщения, что использование препаратов сопряжено с риском поражений ЦНС, черепно-лицевых, кардиоваскулярных и других дефектов
Даназол	Х	D	D	Внутриутробное действие препарата сопряжено с развитием псевдогермафродитизма у женщин

Примечания. Характеристика категорий риска по классификациям Швеции (Fass) и Австралии (Adec): В1 - в исследованиях на животных не получены доказательства повышенной частоты повреждений плода; В2 - имеющиеся данные не представляют доказательств повышенной частоты повреждений плода; В3 - в исследованиях на животных получены доказательства повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека неясно

Наконец, в категорию Х могут попасть ЛС, при исследовании которых у животных был определен высокий уровень риска, но в дозах, которые в сотни раз превышали терапевтические. Например, в настоящее время инструкция по применению мизопростола изменена, так как FDA одобрило его использование вместе с мефепристоном для индуцирования аборта при беременности сроком 49 дней и меньше. Вместе с тем, противопоказание относится только к беременным женщинам, принимающим мизопростол для снижения риска НПВС - индуцированных язв.

Существующие в настоящее время классификации не могут оценить разные виды риска препаратов при беременности, например, соотношение тератогенности (риск формирования врожденных аномалий при применении в критические периоды развития плода), фетотоксичности (нарушение функции почек у плода, замедление внутриутробного роста и т.д.) и постнатальных осложнений (гипербилирубинемия). Риск в значительной степени определяется дозой, поэтому в классификациях предлагается выделять потенциальную опасность применения препарата в терапевтической дозе и при передозировке.

Начиная с 1997 г., FDА разрабатывает новые регламентации по улучшению системы определения риска при беременности. Буквенные обозначения будут заменены более подробной текстовой информацией, включающей сведения о влиянии препарата на фертильность и риске его использования у беременных и кормящих грудью. FDA выступает и с другими инициативами, направленными на повышение безопасности лекарственной терапии в период беременности. В частности‚ разработаны два новых документа для внутреннего использования в FDА. Один содержит рекомендации по оценке данных репродуктивных исследований у животных, другой -- по оценке исходов беременности у людей. FDA разработаны рекомендации и для производителей ЛС. Они представляют собой проспективные исследования исходов беременности у женщин, принимающих определенные ЛС.

1.2 Особенности фармакодинамики лекарств у беременных женщин и плода

Наиболее важными разделами фармакодинамики считают взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами и эффекторными механизмами клеток, характеристику видов действия препаратов на эмбрион и плод, эффекты при повторном назначении лекарств. Согласно имеющимся данным, фармакодинамика лекарств у женщин и плода нередко имеет различия. Лишь у моменту рождения у плода, очевидно, сформированы основные типы рецепторов, способных взаимодействовать с лекарственными веществами.

В настоящее время имеется недостаточно наблюдений о наличии рецепторов к ЛС и сдвигах их чувствительности к препаратам в организме плода. Вместе с тем, к отдельным ЛС они были выявлены уже на ранних стадиях развития плода, что объясняет относительно высокую фармакологическую и токсическую активность ЛС. Например, у плода в возрасте 12 - 24 недель функционируют ?- адренорецепторы, тогда как ?- адренорецепторы еще отсутствуют или они неактивны. При назначении метопролола, блокатора ?1- адренорецепторов сердца, отмечается его проникновение через плаценту в концентрации до 20-40% от таковой у матери. Считается, что блокирование метопрололом ?1- адренорецепторов сердца у плода устраняет влияние регуляторного G- белка мембран на аденилатциклазу клеток-ритмоводителей, что сопровождается развитием преходящей брадикардии.

Иной тип взаимодействия ЛС и клеточных рецепторов отмечен при введении генно-активных глюкокортикоидных гормонов роженице в случае угрозы преждевременных родов. Их связывание с рецепторами, которые расположены на ДНК, инициирует транскрипцию генов, отвечающих за синтез различных белков в клетках плода. При угрозе преждевременных родов бетаметазон и др. глюкокортикоиды ускоряют «созревание» легких у плода и повышают эффективность ?2- адреномиметиков.

В клетках тканей плода описано взаимодействие трофических гормонов и циторецепторов. В частности, ?-фактор роста связывается с внеклеточным доменом трансмембранной ферментной молекулы, что переводит цитоплазматические участки серинкиназы в активное состояние, способствуя развитию тканей плода. Четвертый тип взаимодействия ЛС + рецептор отмечается при назначении диазепама, связывающегося с бензодиазепиновыми участками ГАМКа - рецепторов. Эти рецепторы сопряжены с хлорным каналом в мембранах нейронов и их открытие приводит к развитию ГАМК-ергического синаптического торможения со снижением частоты разрядов клеток в различных зонах мозга. При введении за 15 часов до родов диазепама, усиливающего ГАМК-ергическое торможение в ЦНС, у новорожденного может быть снижен мышечный тонус, угнетены сосательный рефлекс и частота дыхания.

Лекарственные вещества могут оказывать нежелательное или токсическое влияние на эмбрион и плод несколькими путями. Влияние на эмбрион может определяться губительным действием лекарств на мужские и женские половые клетки индивидуумов вследствие хромосомных аберраций или мутации генов. Считается, что вероятность повреждения женских половых клеток выше, чем мужских. Имеются многочисленные доказательства мутагенного действия противоопухолевых препаратов, антибиотиков, подавляющих синтез белка и нуклеиновых кислот, а также некоторых других лекарств (фенобарбитал, тиопроперазин, триметоприм, дифенин и др.).

Индивидуальные, необычные реакции на лекарства могут определяться генетическими особенностями плода. Онтогенетические факторы, вызывая нарушения активности ферментных систем, способны изменить фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств, модулируя их фармакологическую активность и биотрансформацию в организме плода.

Наиболее опасными периодами беременности являются 1-я неделя, 3-6 неделя и последние недели, предшествующие родам. Лекарственные препараты, назначаемые беременной женщине, могут вызывать эмбриотоксический, тератогенный и фетотоксический эффект. Результатом действия лекарственного вещества на эмбрион и плод могут быть выкидыши, недоношенность, переношенность, пороки развития, смерть эмбриона и плода, внутриутробная гипотрофия, геморрагический синдром, угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушение сердечного ритма, неврологические расстройства, острая почечная недостаточность, нарушение функции эндокринных желез (щитовидной железы, надпочечников) и др. формы патологии.

Эмбриотоксические эффекты наблюдаются в первые 3 недели после оплодотворения и заключаются в том, что лекарственное вещество вызывает гибель зародыша либо морфофункциональные нарушения деятельности клеточных систем зиготы или бластоцисты.

Тератогенные эффекты развиваются, в основном, в течение 4 - 8 недели беременности и характеризуются тем, что повреждающий агент индуцирует аномалии развития плода. По определению ВОЗ, тератогенными являются лекарственные вещества, вызывающие в антенатальном периоде развитие нарушений структурного (морфологического), функционального (поведенческого) и биохимического характера.

Фетотоксические эффекты наблюдаются с начала 14 по 38 неделю беременности. Они выражаются морфофункциональными нарушениями отдельных клеточных систем плода на фоне действия препаратов, принимаемых беременной женщиной. Фетотоксические эффекты выражаются, в основном, нарушениями функции различных систем и соответствуют побочным, нежелательным реакциям на лекарства. Примером может служить закрытие ductus arteriosus у плода с ухудшением оксигенации его тканей при назначении беременным женщинам противовоспалительных препаратов типа индометацина. Развитие атрио-вентрикулярной блокады у плода в случае назначения беременным анаприлина также может служить примером фетотоксического действия ЛС.

Эмбриотоксическое действие лекарств проявляется повреждением или чаще гибелью бластоцисты. К лекарственным средствам, которые могут оказывать эмбриолетальный эффект, относят эстрогены, гестагены, минералокортикоиды, противоопухолевые средства, антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты, барбитураты и никотин.

Тератогенное действие ЛС сопровождается морфологическими повреждениями органов и систем плода. Предполагается, что вероятность развития аномалии плода определяется возрастом беременной, генетической предрасположенностью к развитию пороков, срока беременности, типа и дозы назначенного лекарственного средства, функциональным состоянием органов биотрансформации и клиренса ЛС.

Наиболее высокая вероятность появления пороков развития отмечается в возрасте беременной до 17 и после 35 лет. Опасность появления тератогенных эффектов в этих возрастных периодах выше при заболеваниях беременных и генетической предрасположенности к развитию пороков. Вероятность развития порока сердца и ЦНС выше в течение 3-6 неделе беременности, рук и ног - в период 4-7 неделе, неба - 6-8 неделе, наружных половых органов - 7-9 неделе, ушей - 4-8 неделе. С другой стороны, с 9 по 38 неделю могут возникать незначительные морфологические аномалии.

По степени опасности тератогенного действия на плод лекарства классифицируют на три группы [8]. К первой относят основные тератогены, которые высоко опасны для плода и поэтому абсолютно противопоказаны для применения во время беременности. Их прием следует прекращать за 6 месяцев до планируемой беременности. В случае наступления беременности женщину необходимо предупредить об опасности ее сохранения, высокой вероятности развития аномалий плода и настоять на прерывании ее течения. К лекарственным веществам, о которых точно известно, что они вызывают тератогенное действие, относят анбитиотики типа актиномицина и тетрациклина, антифолиевые препараты (метотрексат, триметоприм), противоопухолевые средства (допан, сарколизин, винкристин, цисплатин, доксорубицин. ломустин, карминомицин, митоксантрон, этопозид и др.), гормональные контрацептивы, талидомид, радиоактивные препараты (радиоактивный йод и др.) и антитиреоидные препараты (пропилтиоурацил, мерказолил).

Ко второй группе относят лекарственные вещества с определенной тератогенной опасностью. В их число входят пероральные гипогликемические средства (бутамид, глибенкламид, хлорпропамид, гликлазид и др.), иммуностимуляторы (тималин, тактивин, миелопид). иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин), противоэпилептические средства ( барбитураты, вальпроаты, дифенин), эстрогены и их антагонисты (диэтилстильбэстрол, кломифен и др.), медроксипрогестерон, аминогликозиды, антигистамины (терфенадин, димедрол, фервекс), анальгетики (кодеин), непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина К), некоторые нейролептики (флуфеназин, галоперидол), антипаркинсонические средства (бромкриптин), некоторые бензодиазепины (сибазон, мидазолам, хлозепид).

В третью группу включают препараты, которые могут вызывать пороки развития у плода при наличии особых условий (пожилой возраст беременной, очень высокие дозы препаратов и др.). В эту группу лекарственных веществ включают салицилаты, индометацин и его аналоги, противотуберкулезные средства (рифампицин), общие анестетики (фторотан).

Практическому врачу рекомендуется максимально снижать риск эмбриотоксического и тератогенного действия препарата, используя лишь те ЛС, относительно которых нет доказательств их вредного действия на эмбрион и плод. Вместе с тем, количество лекарственных веществ, у которых подозревают наличии тератогенный эффект, необоснованно велико, что создает большие медико-этические проблемы в процессе лечения беременных женщин.

Фетотоксическое действие препаратов наблюдается, начиная с 14 недели беременности, но в наибольшей степени - в последние 10-20 дней беременности.

Исследования показали, что токсическое действие ряда препаратов является прямым продолжением терапевтического и возникает при действии на идентичный рецепторно-эффекторный механизм (фетотоксическое действие ?- адреноблокаторов на сердце). Другие могут быть следствием действия на идентичные рецепторно-эффекторные механизмы, но регулирующие различные функции (кардиотоническое и проаритмическое действие сердечных гликозидов). Наконец, реализация побочных и токсических эффектов может быть связана с действием лекарства на различные типы рецепторов. Например, антиаллергическое действие димедрола опосредовано Н1- гистаминорецепторами, а побочные реакции - рецепторами к ацетилхолину.

Барбитураты и бензодиазепины в организме превращаются в эпоксиды, способные взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами. Нарушение функции ДНК и РНК, может инициировать тератогенные и фетотоксические эффекты этих препаратов.

При злоупотреблении психоактивными лекарственными средствами (кодеин, бензодиазепины и др.) в период беременности у плода отмечается нарушение созревания плода, развитие неонатального абстинентного синдрома и поздние поведенческие расстройства. Следовательно, отдельные психотропные вещества являются поведенческими тератогенами.

1.3 Особенности фармакокинетики лекарств у беременных женщин и плода

Фармакокинетика лекарственных веществ у беременных и здоровых женщин отличается, что требует определенной коррекции дозировок, частоты назначения и выбора пути введения лекарств.

Беременность способствует изменению метаболизма лекарственных веществ, в том числе у плода. Большая часть изменений скорости метаболима лекарств у женщин связана с уменьшением активности метилтрансферазы и глюкуронилтрансферазы печени. Причину видят в высокой концентрации прогестерона в последнем триместре беременности. Вследствие этого угнетается процесс конъюгации лекарственных веществ. Напротив, сульфатизация ЛС повышена.

Изменения метаболизма лекарств у беременных женщин связаны и с состоянием гемодинамики печени. Так, в последнем триместре беременности объем циркулирующей крови и сердечный выброс увеличиваются, в то время как печеночный кровоток почти не меняется.

В поздние сроки беременности на выведение препаратов почками существенно влияет положение тела беременной. Кроме того, у беременных скорость клубочковой фильтрации и реабсорбция лекарственных препаратов возрастает, но для различных веществ оба показателя изменяются асинхронно.

С учетом особенностей фармакокинетики лекарственные вещества делят на три группы:

1. Лекарственные средства, которые не проникают через плаценту и не причиняют вреда плоду;

2. Лекарственные средства, которые проникают через плаценту, но не причиняют вреда плоду;

3. Лекарственные средства, которые проникают через плаценту и способны причинить вред плоду.

Скорость проникновения ЛС через плаценту определяется жирорастворимостью, размером молекул лекарственных веществ и их концентрацией, плацентарным кровотоком, стадией развития плаценты и метаболизмом лекарств в ней. Вещества, растворяющиеся в липидах, быстрее диффундируют через плаценту, чем гидрофильные. При размере молекул более чем 500 Д лекарственные вещества диффундируют через плаценту с низкой скоростью.

Изменение онкотического давления, общего объема и распределения воды в организме беременной женщины может значительно влиять на перенос лекарственного вещества. Так, нарушение маточно-плацентарного кровообращения, часто отмечаемое при позднем токсикозе беременных, может значительно уменьшить перенос ЛС через плаценту.

Ряд веществ переносятся через плаценту после биотрансформации. Наиболее часто в плаценте отмечается окисление, восстановление, гидролиз и конъюгация, что снижает концентрацию лекарственных субстанций в тканях плода по сравнению с матерью.

Большое значение имеет высокая проницаемость гемато-энцефалического барьера у плода, что связывают с его неполным развитием. Особенности кровообращения у плода также увеличивают опасность повреждения его лекарственным веществом. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену. 20- 40% пуповинного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену и достигает сердце и мозг, минуя печень. Эти факторы приводят к избыточной концентрации лекарственных веществ в ликворе плода, что повышает риск повреждения ЦНС плода.

Непроходимость плаценты для чужеродных веществ, в том числе лекарственных веществ, всегда относительна. Так, в случае повышенной концентрации любые вещества могут частично проникать к плоду. Проницаемость плаценты в результате ее истончения, увеличения количества ворсин и площади обмена возрастает к 32-35- й неделе беременности. По мере увеличения возраста плода снижается содержание воды в его организме (в основном за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости), и увеличивается отложение жира у плода (преимущественно в последнем триместре беременности). В результате, растет объем распределения препаратов, растворимых в воде. Количество жира у плода влияет на распределение липидорастворимых ЛС, например, транквилизатора диазепама[118].

Как известно, ткани плода обладают меньшей способностью связывать ЛС, чем ткани матери. При этом окислительные ферменты печени, участвующие в биотрансформации веществ у плода, активны уже в 1 триместре, хотя она и оставляет 20-60% от уровня взрослых. Важно, что реакции окисления у плода в печени протекают с меньшей скоростью, чем в надпочечниках, которые, вероятно, имеют большое значение для биотрансформации ксенобиотиков.

Таблица 2. Лекарственные вещества, метаболизм которых у плода протекает медленнее, чем у взрослых

Лекарственные вещества	Реакции биотрансформации
Амидопирин	N-деметилирование
Аминазин	N-деметилирование
Гексобарбитал	Гидроксилирование
Дезметилмипрамил	Ароматическое гидроксилирование
Дифенилгидантоин	Ароматическое гидроксилирование
Карбамазепин	Эпоксилирование
Тестостерон	Гидроксилирование
Этилморфин	N-деметилирование

Активность системы цитохрома Р450 достигает уровня взрослых к 25 неделе беременности, но концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени. Известно, что разные изоферменты цитохрома Р450 созревают не одновременно, что является причиной разной окислительной способности в отношении различных препаратов, относящихся даже к одной группе. Другие ферментативные процессы биотрансформации у плода характеризуются низкой функциональной активностью. В 3 триместре особенно ограничен процесс конъюгации ЛС с глюкуроновой кислотой.

Уровень гидроксилазной активности у плода сравнительно невысок, что обусловлено, вероятно, как незрелостью ферментных систем гидролиза, так и присутствием в крови плода ингибитора ферментов - женских половых гормонов [1].

Главным выделительным органом для большинства лекарственных веществ является плацента.

Второй по значению выделительный орган плода -- почки. К концу беременности скорость образования мочи составляет 15-20 мл/ч. Моча содержит в 2-5 раз больше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция лекарственных веществ почками плода связана с созреванием последних и формированием в них процессов активного канальцевого транспорта.

ЛС, попавшие в амниотическую жидкость, могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. Количество проглоченных плодом веществ зависит от объема поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности составляет 5-70 мл/ч). Поскольку некоторые препараты могут повторно циркулировать в организме плода, время их фармакологического действия удлиняется, а риск токсического действия повышается [11].

2. РИСК ПРИМЕНЕНИЯ ОСНОВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ ДЛЯ ЭМБРИОНА И ПЛОДА

2.1 ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Химиотерапевтические средства обладают избирательной токсичностью по отношению к бактериям и вирусам, вызывающим различные заболевания при беременности и родах. Некоторые из них могут оказывать терапевтическое действие в концентрациях, которые не приносят существенного вреда организму плода и беременной женщине. В противоположность клеткам человека микроорганизмы и вирусы обладают рядом особенностей строения и деятельности, что создает условия для торможения размножения микроорганизмов и вирусов (бактерио- и вирусостатический эффект) или их гибели (бактерицидное и вируцидное действие).

Общие принципы рационального назначения противомикробных и противовирусных препаратов у беременных женщин и небеременных одинаковы. Препараты, угнетающие размножение патогенных бактерий и вирусов, оказывают терапевтическое эффект при инфекциях, если у беременной нормально функционируют защитные механизмы иммунитета, комплемента и фагоцитоза. В случае вторичных иммунодефицитных состояний, вызванных различными факторами (ВИЧ-инфекция, опухоли, антибиотики и др.), рационально назначать бактерицидные химиотерапевтические средства. Однако правила выбора химиотерапевтического средства для лечения инфекций имеют ограничения, связанные с возможностью причинить вред эмбриону и плоду.

При беременности безопасными для применения считаются следующие средства: пенициллины (ампициллин, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин, оксациллин, тикарциллин), цефалоспорины (цефазолин, цефамандол, цефоперазон, цефтазидим, цефепим, ), азтреонам, эритромицин, спирамицин, метенамин манделат, спектиномицин, хлорохин, никлосамид, паромицин, фузафунгин, изониазид, пиразинамид, протионамид, грамицидин, фурацилин, фурадонин [11].

В связи с отсутствием достоверных сведений ряд препаратов рекомендуют применять у беременных только по строго обоснованным показаниям. Нередко их использование ограничивается жизненно опасными ситуациями, когда потенциальная польза превосходит риск токсического действия у плода. К таким средствам, применяемым под строгим врачебным контролем, относят флемоклав (2 и 3 триместр), цефтазидим (1 триместр), цефтриаксон ( с осторожностью во 2 и 3 триместре беременности), цефаклор (1 триместр), тиенам, меропенем, ванкомицин, нетилмицин, тобрамицин, рокситромицин (2 и 3 триместр), мидекамицин, клиндамицин, доксициклин (1 и 3 триместр беременности), окситетрациклин (1 триместр), фосфомицин, полимиксин, нифуроксазид, линезолид, рифампицин (1 и 2 триместр), этамбутол, невирапин, ацикловир, фамцикловир, атазанавир, индинавир,

При беременности противопоказаны следующие химиотерапевтические средства: рибавирин, идоксуридин, амантадин, сульфадиметоксин, сульфаметрол, котримоксазол, фуразолидон, нитроксалин, пефлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, эритромицина эстолат, аминогликозиды (гентамицин, канамицин, амикацин), азитромицин, рокситромицин, линкомицин, налидиксовая кислота, пипемидиновая кислота, нитроксолин (3 триместр), тетрациклины (окситетрациклин (2 и 3 месяц беременности), зидовудин, левомицетин, ванкомицин, метронидазол, тинидазол, флемоклав (1 триместр), изониазид,этионамид, циклосерин, рифабутин, рифамицин (3 триместр),

Примечательно, что в первые три месяца беременности из-за эмбриотоксического и/или тератогенного действия противопоказаны: налидиксовая кислота, пипемидиновая кислота, метронидазол, цефтриаксон, рокситромицин.

К действию химиотерапевтических средств может вырабатываться резистентность. Различают первичную, генетическую и вторичную, приобретенную лекарственную устойчивость микроорганизмов. Первичная, генетическая устойчивость чаще связана с селекцией микроорганизмов. В популяции бактерий начинают преобладать те, которые могут нарушать процесс диффузии лекарств в бактериальные клетки, вызывать их ускоренную инактивацию или уменьшать сродство мишеней к лекарствам. Приобретенная устойчивость возникает в результате генетических изменений в присутствии лекарств и связана с изменчивостью собственных генов или проникновением в бактериальную клетку чужеродных генов. В этих случаях передача резистентности осуществляется путем бактериальной коньюгации либо трансдукции и транспозиции с помощью плазмид (внехромосомных молекул ДНК). При трансдукции плазмидная ДНК, встроенная в вирус, переносится им в другие бактерии. Транспозиция осуществляется в форме обмена между плазмидой и бактериальной хромосомой короткими фрагментами ДНК (транспозонами).

В процессе антимикробной терапии вторичная резистентность микроорганизмов формируется с помощью нескольких механизмов. Микроорганизмы могут уменьшать проникновение или активно удалять лекарства, что препятствует созданию бактериостатической или бактерицидной концентрации (например, тетрациклины не проникают в резистентные бактерии). Микроорганизмы могут создавать альтернативные пути метаболизма, исключая те, на которые действуют лекарства (например, бактерии изменяют строение 30 S-субъединицы бактериальной рибосомы таким образом, что утрачиваются рецепторы, связывающие аминогликозиды). Микроорганизмы могут вырабатывать ферменты, разрушающие антимикробные средства. Например, резистентные стафилококки начинают вырабатывать - лактамазы (плазмидо - опосредованные), которые разрушают пенициллины и цефалоспорины.

Современные пути преодоления устойчивости к лекарствам заключаются в подавлении ферментов, разрушающих лекарства, например, защита пенициллинов от бактериальных плазмидо-опосредованных и хромосомных - лактамаз возможна с помощью их ингибиторов или смене препарата с учетом перекрестной резистентности.

Рациональный выбор химиотерапевтических средств для лечения инфекций у беременных первоначально проводят с учетом клинического диагноза и безопасности препаратов для плода и женщины. Затем после проведения теста на чувствительность микрофлоры к противомикробным средствам осуществляют коррекцию. Лечение начинают как можно раньше. Режим назначения антибиотиков зависит от массы тела, пола, состояния органов выведения (почки и др.) и биотрансформации лекарств (печень). Комбинированная антимикробная терапия показана в случае синергизма применяемых лекарств, лечения тяжелых инфекционных заболеваний, вызванных неизвестным возбудителем или при смешанных инфекциях.

Введение в химиотерапию препаратов с широким спектром антимикробного действия (имипенемы, цефалоспорины третьего и четвертого поколения) позволяет во многих случаях отказаться от комбинированной терапии. Химиотерапию проводят при постоянном контроле состояния плода и органов беременной, функция которых может повреждаться назначенными препаратами. Критериями успешности лечения считают исчезновение клинических признаков заболевания, ликвидацию нарушений деятельности пораженных органов и бактерионосительства.

2.2 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Противовоспалительные средства (ПВС) используются для устранения боли и повреждения тканей при острых и хронических воспалительных заболеваниях суставов, бронхов, кожи, кишечника и др. органов. К ним относят нестероидные ПВС быстрого действия (ацетилсалициловая кислота, бутадион, ибупрофен, напроксен, ортофен, индометацин, парацетамол, пироксикам, целебрекс, мелоксикам, бензидамин, эреспал и др.), и глюкокортикоиды (гидрокортизон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, бетаметазон, флутиказон и др.).

По современным представлениям воспаление и иммунитет представляют два взаимосвязанных процесса, которые могут протекать с сильным повреждением тканей, болью и нарушением функций органов. Механизм действия ортофена, индометацина и др. нестероидных ПВС быстрого действия заключается в угнетении образования ПГ, что снижает гиперреактивность болевых рецепторов тканей и уменьшает повреждение клеток. Большинство этих средств подавляет активность циклооксигеназы II. Снижая содержание эйказаноидов, а также активность лизосомальных ферментов, они уменьшают выраженность болевого синдрома и интенсивность явлений местного воспаления. Эреспал оказывает противовоспалительный эффект, снижая активность фосфолипазы А2 и, в связи с этим, блока всего каскада арахидоновой кислоты и образования эйказаноидов. Кроме того, препарат подавляет миграцию в очаг поражения нейтрофилов и моноцитов, уменьшает выделение цитокинов.

Анальгетическое и жаропонижающее действие аналогов аспирина имеет периферический и центральный механизм. Подавляя образование ПГ в мозге и их влияние на выброс норадреналина в окончаниях противоболевой системы, препараты уменьшают интенсивность болевых ощущений. Периферическая анальгезия развивается в результате угнетения синтеза простагландинов, что уменьшает гиперчувствительность ноцицептивных рецепторов воспаленных тканей.

Отдельные средства (парацетамол, кеторолак и др.) действуют преимущественно на ЦНС, поэтому их отличает выраженный анальгетический эффект. Быстро действующие НПВС применяют для ослабления болевого синдрома и ограничения повреждения тканей воспалительным процессом. Жаропонижающее действие аналогов аспирина связано с уменьшением гипертермического эффекта ИЛ-1 и ПГ на уровне центров терморегуляции гипоталамуса и очага воспаления. Эти средства не влияют на нормальную температуру тела.

ПВС быстрого действия по данным опросов применяют в период беременности от 10% до 80% женщин. Ацелисалициловую кислоту и др. НПВС нередко применяют для самолечения (10-60%), что иногда сопровождается развитием тератогенного и фетотоксическиого эффекта. Например, назначение АСК в относительно больших дозировках (350 мг и выше/сутки) в 1 триместре может приводить к появлению аномалий развития плода (тетрада Фалло), а в 3 триместре - к внутриутробному закрытию Боталлова протока. Кроме того, наблюдается удлинение сроков беременности и родов. Ибупрофен, индометацин, ортофен и др. НПВС часто назначают при иммуновоспалительных заболеваниях суставов. Наиболее высокое соотношение польза/риск отмечено у ибупрофена. Вместе с тем, все НПВС не следует назначать в 3 триместре беременности, т.к. препараты способствуют закрытию Боталлова протока, что сопровождается легочной гипертензией, ухудшением оксигенации тканей и нередко мертворождаемостью. Парацетамол, проникая через плаценту, может вызвать анемию, повреждение печени и почек.

Механизм действия глюкокортикоидов при остром воспалении связан с угнетением выхода из тучных клеток вазоаминов, а из макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов - цитокинов. Важное значение имеет снижение активности ключевых ферментов острого воспаления: фосфолипазы А2 и циклооксигеназы II. Вследствие этого при остром воспалении снижается образование ПГ, ЛТ и уменьшается интенсивность экссудации и боли. Стабилизация глюкокортикоидами лизосомальных мембран и снижение концентрации ФАТ уменьшает повреждение здоровых клеток. При хронических иммуновоспалительных заболеваниях глюкокортикоиды дополнительно подавляют реакцию тканей на комплексы антиген-аутоантитело, уменьшают антителопродукцию и тормозят пролиферацию фибробластов. Назначение глюкокортикоидов не устраняет причину заболевания. Хотя проявления воспаления ими быстро и эффективно подавляются, деструктивные процессы могут прогрессировать. Эти средства применяют при тяжело протекающих иммуновоспалительных процессах.

Исследования токсичности глюкокортикоидов при их назначении беременным женщинам не выявили учащения врожденных аномалий, физического и неврологического состояния новорожденных. Пренатальное кратковременное введение глюкокортикоидов используется для устранения дистресс-синдрома. Тем не менее, преднизолон способен вызвать врожденную катаракту. Наиболее часто в случаях проведения гормонотерапии беременные женщины получают дексаметазон и бетаметазон.

2.3 ГОРМОНАЛЬНЫЕ И АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Среди гормональных и антигормональных препаратов наибольшую опасность для развития плода представляют средства, влияющие на функцию щитовидной железы и половых желез. L-тироксин и йод назначают в качестве средств заместительной терапии при гипотиреозах. В случае неадекватной заместительной терапии наблюдаются осложнения течения беременности: преэклампсия, отслойка плаценты у женщины и нарушения развития мозга плода (особенно в 1 триместре). Декомпенсированный лекарственный тиреотоксикоз отличается высоким риском возникновения врожденных пороков. Для лечения тиреотоксикоза применяют мерказолил и пропилтиоурацил. Оба препарата проникают через плаценту и могут вызывать при неадекватной тиреостатической терапии развитие гипотиреоза у плода с последующим грубым дефектом развития ЦНС. Поэтому их назначают, начиная с минимальных доз. При наличии стойкой компенсации в 3 триместре тиреостатики не назначают. Пропилтиоурацил примерно в 12% вызывает зоб у новорожденных, а также аномалии развития плода (крипторхизм, синдактилия, атрезия аорты, атрезия ануса, дислокация головки бедренной кости, гипоспадия). Мерказолил вызывает различные врожденные пороки: дефекты пупка, атрезия ануса, катаракта, адактилия, гипоспадия, аплазия костей черепа. С осторожностью мерказолил рекомендуют назначать при тиреотоксикозе у беременных.

Антигонадотропные препараты даназол, торемифен, тамоксифен и кломифен часто вызывают нарушения развития плода. Даназол способствует развитию вирилизации плода, гермафродизма, спонтанных абортов и мертворождению. Кломифен и тамоксифен вызывают дефекты нервных волокон, синдактилию, гемангиомы, микроцефалию и аплазию сетчатки глаза. Эти препараты противопоказаны при беременности.

Медроксипрогестерон, как и другие прогестины, часто приводят к аномалиям гениталий, сердечно-сосудистой системы, незаращению перегородки сердца, атрезии трикуспидального клапана. Эстрогены повышают частоту аномалий плода. У плодов мужского пола нарушается строение половых органов, а женского пола наблюдается вагинальный аденоз, аденокарцинома влагалища, дефекты фаллопиевых труб и уретры. Кроме того, независимо от пола плода могут быть аномалии уха, глаз, чаще наблюдается синдром Дауна и дефекты со стороны сердечно-сосудистой системы. В дальнейшем у родившихся детей возможны нарушения в сексуальном поведении.

2.4 ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Психотропные средства часто назначаются беременным женщинам с целью коррекции неврозов, бессонницы, психозов, депрессии, эпилепсии. Согласно данным опросов, до 35% беременных принимают психотропные средств. Некоторые из них назначают при осложнениях беременности и родов. Из-за высокой проницаемости гемато-энцефалического барьера психотропные вещества часто вызывают морфологические и функциональные нарушения у плода.

Анксиолитики. Для терапии невротических расстройств беременные часто принимают бензодиазепины. Однако входящие в эту группу противотревожных средств сибазон, клоназепам, феназепам, мидазолам, нитразепам должны применяться с осторожностью и польза должна превышать риск. В 1 триместре прием этих средств, особенно сибазона, может вызывать «волчью пасть» и «заячью губу», если у женщин имеется неблагоприятная наследственность. Фетотоксические эффекты возникают, в основном, при длительном приеме этих средств.

Антидепрессанты. Эндогенные депрессии преимущественно развиваются в 3 триместре, тогда как неврозы в сочетании с проявлениями депрессии наблюдаются чаще в 1 триместре. При невротической депрессии стараются реже применять антидепрессанты. В случае эндогенных депрессий преимущественно используют ингибиторы обратного захвата моноаминов, из которых тератогенной активностью не обладают мапротилин, флуоксетин, сертралин. Вместе с тем, амитриптилин, имипрамин, цефедрин и ингибиторы МАО способны учащать возникновение врожденных аномалий в 1 триместре и приводить к отдаленным поведенческим расстройствам.

Нейролептики. Для лечения галлюцинаторно-бредовых расстройств у беременных женщин применяют нейролептики. К сожалению, эти средства часто вызывают гипотонию, которая неблагоприятно отражается на маточно-плацентарном кровообращении. Безопасными нейролептиками при беременности считаются аминазин, флуфеназин, тиоридазин, сультоприд. В 1 триместре беременности не назначают пимозид, а в 3 триместре - сультоприд. Тиаприд применяют только по абсолютным показаниям в минимально эффективной дозировке. Препараты лития могут вызвать трикуспидальную недостаточность и их не назначают в 1 триместре.

Противоэпилептические средства принимают беременные женщины, страдающие эпилепсией. Многие из препаратов этой группы вызывают аномалии развития. Дифенин, вальпроаты, триметин и, в меньшей степени, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин и этосуксимид обладают тератогенностью, что требует поставить женщин в известность об опасности развития врожденных аномалий у плода. Безопасным считается сульфат магния. С осторожностью применяют ламотриджин, габапентин и баклофен.

Современные снотворные средства нитразепам, золпидем и зопиклон противопоказаны при беременности. Вместе с тем, геминейрин (хлорметиазол) не обладает тератогенными свойствами, поэтому его можно с осторожностью назначать при бессоннице и эклампсии беременных.

2.5 ПРОТИВОРВОТНЫЕ, АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ, АНТИДИАРЕЙНЫЕ И СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Противорвотные препараты являются одной из самых широко применяемых групп лекарственных средств во всех триместрах беременности. Наиболее часто беременным назначают доксиламин, который считается эффективным и безопасным средством в 1-3 триместре. Ондасетрон, аминазин, тропистерон и гранисетрон также не оказывают тератогенного действия, однако производители рекомендуют их применять с осторожностью. Аминазин, обладая достаточной противорвотной активностью, проникает через плаценту и в единичных случаях вызывает у плода тремор, повышение сухожильных рефлексов и мышечного тонуса.

Антисекреторные средства. Для терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у беременных разрешено с осторожностью применять Н2- гистаминоблокатор ранитидин, не обладающий эмбриотоксическим и тератогенным эффектом. Вместе с тем, циметидин, фамотидин и другие препараты этой группы противопоказаны к назначению. Ингибиторы протонной помпы омепразол, пантопразол, рабепразол, лансопразол в исследованиях на животных не вызывают аномалий развития или гибели эмбриона в дозах в 100-300 раз, превышающих рекомендуемые для человека. Тем не менее, производителем эти средства включены в категорию Х, т.е. тех, которые противопоказаны к применению при беременности. М-холиноблокатор пирензепин не назначается в 1 триместре, т.к. не проведено исследований о его эмбриотоксичности и тератогенности. Разрешены к использованию во всех триместрах беременности антациды альмагель, фосфалюгель, викалин, гастропротектор сукральфат.

Нет однозначного мнения о безопасности мизопростола. Этот препарат противопоказан к применению у беременных, т.к. он усиливает сокращения матки, провоцирует маточные кровотечения.

Антидиарейные средства: активированный уголь, смекта, энтероседив, энтерол, имодиум, в отличие от дифеноксилата (ломотил), не имеют противопоказаний к применению в период беременности.

Слабительные средства магния гидроокись и магния сульфат не оказывают неблагоприятного влияния на эмбрион и плод, что позволяет их использовать при беременности. Вместе с тем, бисакодил и препараты сенны назначают им с осторожностью.

2.6 СЕРДЕЧНО - СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА

Сердечно-сосудистые средства являются наиболее часто применяемыми медикаментами при беременности. Гипертоническая болезнь, гестоз, симптоматические гипертензии, церебральные сосудистые расстройства, ишемическая болезнь сердца, венозная недостаточность, геморрой, отеки, аритмия, тромбоэмболические осложнения могут серьезно осложнять течение беременности и неблагоприятно влиять на состояние плода. Выбор препаратов при различных формах патологии сердца и сосудов представляет большие трудности, поскольку нет точных доказательства эмбриотоксического и тератогенного действия многих сердечно-сосудистых средств в отношении плода человека.

...