Гіпермобільний синдром (механізми розвитку, клініко-лабораторна діагностика, принципи лікування)

14.01.12 - ревматологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового

ступеня доктора медичних наук

Відомо, що фізіологічна рухливість перших метакарпофалангових суглобів при активному і пасивному згинанні не супроводжується дотиком великого пальця до долонної поверхні передпліччя, а при нахилі тулуба з умови фіксованих колінних суглобів дотик до підлоги досягається лише кінчиками пальців рук.

При легкому ступені гіпермобільності суглобів пасивне згинання 1 пальця до долонної поверхні передпліччя супроводжується дотиком до поверхні передпліччя, а нахил тулуба вперед при фіксованих колінних суглобах - досягненням підлоги пальцями (половиною долоні).

При вираженому ступені гіпермобільності суглобів великий палець руки приводиться до долонної поверхні передпліччя і за нього, а нахил тулуба вперед при фіксованих колінних суглобах забезпечує досягнення підлоги всією долонею.

Діагноз гіпермобільного синдрому виставлявся у випадках поєднання різного ступеня гіпермобільності суглобів з іншими проявами ураження опорно-рухливого апарату (сколіоз, остеохондроз, звичні підвивихи, звиклі розтягнення сухожилок, персистуючі синовіти та ін.), а також з іншими локалізаціями ураження сполучної тканини (клапанний апарат серця, варикозне розширення вен, патологія органу зору та ін.).

Детальному обстеженню з використанням загальноклінічного дослідження, а також спеціальних лабораторно-інструментальних методів було піддано 130 хворих на ГМС. Вивчення клiнiчних показникiв проводилося методом опитування i обстеження хворого, при вивченнi патологiчних ознак з боку нервової системи i органу зору - за допомогою нервопатолога i окулiста.

З бiохiмiчних показникiв за допомогою спектрофотометра вивчалися зміст оксипроліну, білка крові, активність колагенази, еластази, нейтральних протеаз, активність кислих протеаз (Катепсин Д), інгібиторної активності кровi.

Також вивчався стан кислотно-лужного гомеостазу, оснований на визначенні компенсаторних обмінних механізмів, направлених на підтримання рН, які розвиваються безпосередньо у тканинах та рідинах організму (Д.О.Мельничук, В.А.Пахомова,1997). Вивчалися наступнi показники: змiст пiрувата, оксалацетата, лактата, малата, змiст тiолiв та дисульфiдiв, активнiсть НАД-залежної малатдегiдрогенази, фруктозодифосфотази (за загальноприйнятими методиками).

Окрім того, у 30 порівняних по статі і віку здорових осіб було проведено аналогічне біохімічне дослідження для визначення середньо-нормальних величин досліджувальних показників.

У 52 пробандів та 78 родичів I ступеню спорідненості (батьки, діти, сібси) проводилося клініко-генеологічне обстеження і аналіз типу успадкування (домінантний чи рецесивний) з визначенням рівня пенетрантності відповідного гена. Для цього використовувався засіб визначення типу успадкування при неповній генеологічній інформації, запропонований В.М.Сироткиним у співавт. (1973).

З метою виявлення асоціативних зв`язків з антигенами головного комплексу гістосумісності системи HLA в дослідній групі проводився пошук фенотипових маркерів схильності до розвитку цього захворювання. Для HLA і DR-типування застосували стандартний мікролімфотоксичний тест (Ю.М.Зарецкая,1983).

Комплексне інструментальне обстеження хворих проводилося з включенням ряду загальноприйнятих засобів дослідження (електрокардіографія, рентгенографія хребетного стовпа, дослідженя органу зору, ручна і станова динамометрія), а також спеціальних методiв - ехокардіологічне обстеження на апараті Dornier A.I.-4800 (Німеччина) з реєстрацією кровообігу за методикою L.Hatle і B.Angelsen (1982). Особлива увага зверталася на морфо-функціональні особливості клапанного апарату серця. Отримані дані заносилися до спеціальної карти.

За методом лiкування всi хворi були розподiленi на чотири групи:

I група - 32 хворих на ГМС, яким проводився курс мегадоз аскорбiнової кислоти: I тиждень - по 300 мг внутрішньом'язево, щодня; II і III тижні - по 500 мг внутрішньом'язево, через день; IY тиждень - по 500 мг внутрішньом'язево, два рази на тиждень.

II група - 35 хворих на ГМС, яким до аскорбiнової кислоти додавався курс румалону по загальноприйнятiй методицi: I день - 0,3 мл; II день - 0,5 мл, потім по 1,0 мл внутрішньом'язево, через день, на курс - 25 ін'єкцій.

III група - 20 хворих з перевагою вертебралгiчних прояв ГМС, яким до етiопатогенетичного комплексу “аскорбiнова кислота+румалон” додавався комплекс лiкувальної фiзкультури.

IY група - 32 хворих з перевагою серцево-судинних прояв ГМС, яким до етiопатогенетичного комплексу “аскорбiнова кислота+румалон” додавався курс магнiтотерапiї. Процедури проводилися за наступною методикою: змінне магнітне поле на сегментарну зону серця (С5 - Д5) з частотою повторення 50 Гц і індуктивністю 35 мТл. Процедури проводилися на вітчизняному апараті “ПДМТ-01”, на курс 20 щоденних процедур з разовою експозицією в 20 хвилин.

Усi групи були вiдповiднi по вiку i статi. Дослiдження клiнiчних, лабораторних i iнструментальних показникiв проводилося до i пiсля курсу лiкування.

Результати дослiджень оброблено за допомогою математично-статистичних методiв, рiзниця показникiв вважалася статистично достовірною у разi p<0,05 за критерiєм Ст'юдента, також використані стандартні засоби кореляційного аналізу.

У III розділі дисертації представлені результати вивчення розповсюдженості ГМС. Дослідження щодо питань епідеміології ГМС в популяції одиничні (М.Ондрашик,1989), а в нашій країні не проводилися взагалі. Обстеження на розповсюдженість ГМС в південному регіоні України проводилося серед 1060 осіб, більшість з яких студенти медичного університету м.Одеси, допризивники та молоді робітники російської або української національності, середній вік 21,0 + 0,6 років, жінок - 530 осіб, чоловіків - 530 осіб. В табл.1 відображені результати отриманих досліджень.

Таблиця 1. Розподіл обстежених по рухливості суглобів серед населення південного регіону України ( n =1060).

Із таблиці видно, що розповсюдженість ГМС в популяції складає 1,7%. Треба зауважити, що серед осіб, у яких гiпермобiльнiсть трактувалась тiльки як ознака (126 осiб з легким ступенем i 32 - з вираженим), ГМС зустрiчався значно частiше - у 11,39% (18 з 158). Будь-яких статистично вагомих розрізнень з розповсюдженості ГМС у осіб різної статі ми в нашому єпідеміологічному дослідженні не знайшли.

У IV розділі дисертації наведені спадкові аспекти ГМС: результати клініко-генеологічних досліджень та пошук генетичного маркеру (HLA- і DR-типування). У групі хворих на ГМС з 52 осіб (пробанди) було обстежено 111 родичів I ступеня спорідненості ( батьки, діти, сібси). ГМС був виявлений у 70,27% родичів (78 осіб)., розповсюдженість та вираженість якого наведені на рис.1.

 Загальна кількість родичів (111 осіб)

100%

норма і доброякісна ГМС

гіпермобільність (78 осіб - 70,27%)

(33 особи -- 29,73%)

легкий ступінь виражений ступінь поширена локалізована

(42ос.-53,84%) (36ос.-46,15%) (74ос.-94,87%) (4ос.-5,13%)

Рис.1 Розподіл родичів I ступеня спорідненості щодо гiперрухливості суглобів, її вираженості і розповсюдженості

Видно, що у 29,73% родичів обстежених хворих гіперрухливість не зустрічалась взагалi або носила доброякісний характер, яка віднесена нами на рахунок норми (29,73%). Але треба зауважити, що загальний вiдсоток таких родичiв був у 2,4 рази меншим (29,73%) нiж вiдсоток родичiв, хворих на ГМС.

Майже однаково часто відзначалася легка та виражена його форма, а щодо розповсюдженості значно переважала поширена форма (94,87%).

Окрім того, досліджувався також коефіцієнт специфічного внутрішньосімейного накопичення (індекс Penrose) і його залежність від ступеня гіпермобільності. Встановлено, що у родичів I ступеня спорідненості гіперрухливість суглобів спостерігається у 2,25 разів частіше, ніж у популяції. Відомо, що індекс Penrose вірогідний, якщо його величина не є меншою за 2,0. Дослідженнями також встановлено, що чим вищий ступінь гіпермобільності і його поширеності, тим більша ймовірність його передачі від одного або двох “гіпермобільних” батьків.

Враховуючи розбіжність поглядів різних авторів на характер спадковості ГМС (P.Beighton у співавт.,1983; A.Child,1986; М.Ондрашик,1989), ми за допомогою спеціально розроблених для цієї мети таблиць( В.М.Сироткин у співавт.,1973) вивчали тип спадковості ознаки та ії пенетрантність. Проведеними розрахунками установлено, що гіперрухливість суглобів успадковується за аутосомно-домінантним типом з досить високим рівнем пенетрантності генотипу (0,7-0,8) і є досить сильним фактором, що провокує формування ГМС як самостійної нозологічної форми.

Окрім того, приймаючи до уваги останні повідомлення авторів щодо змін з боку клапанного апарату хворих на ГМС (A.H.Child,1986 та ін.), нами було проведено ехокардіоскопічне обстеження пробандів і родичів, результати якого свідчили, що значно більше поєднується пролапс мітрального клапану з ГМС у пробандів (57,7%) і у родичів I ступеня спорідненості (37,1%) у порівнянні з популяційною розповсюдженістю ПМК (2,6-5,0%). Аналогічні результати отримані відносно трикуспідального клапану та поєднаного ураження обох клапанів. Необхідно також зазначити, що приблизно половина обстежених родичів (53,85%) мала ознаки дисрегуляції вегетативної нервової системи, які досить часто реєструвалися нами у пробандів (84,6%).

Вивчаючи питання спадковості ГМС, ми здійснили пошук генетичного маркеру схильності до розвитку цього захворювання. З цією метою нами проведено вивчення системи тканинної гістосумісності хворих на ГМС за результатами HLA- і DR-типування. Дослідженню підлягали локуси A, B, C, D і DR. В результаті обстеження 34 хворих (порівняння проводилося з популяційними дослідженнями аналогічних рас з матеріалів 8-го Уоркшопа - 267 осіб) встановлено, що найбільш часто у хворих на ГМС зустрічалися антигени В8, В35 і DR1 (критерій “відносного ризику” R>2) (табл.2).

Таблиця 2. Частота виявлення антигенів гістосумісності у хворих на ГМС і здорових осіб

У V розділі дисертації наведені результати вивчення патогенезу ГМС у світі біохімічних змін у цих хворих. Єдиної точки зору на патогенетичні механізми розвитку ГМС немає, відомо тільки, що пусковим механізмом являється порушення синтезу і розпаду колагену.

Беручи до уваги те, що в основі нормальної життєдіяльності сполучної тканини полягає динамічна рівновага між біосинтезом екстрацелюлярних компонентів ( зокрема волокнистих сполук ) та безперервним катаболізмом цих компонентів, виявилося цікавим вивчення співвідношення між основними дериватами колагену (оксипролін), специфічними сполучнотканинними ферментами (колагеназа, еластаза) та їх інгібіторами в сироватці крові хворих на ГМС.

Проведені дослідження показали, що у хворих відзначались зміни показників оксипроліну, протеолітичної та інгібіторної активності крові, які можуть полягати в основі метаболічних порушень сполучної тканини, що також підтверджувалось зменшенням загального білка крові хворих на ГМС (табл.3).

Таблиця 3. Показники оксипроліну, протеолітичної та інгібіторної активністі крові у хворих на ГМС

З таблицi видно, що у хворих на ГМС більшість показників носило односпрямований характер - достовірно підвищувалась активність ферментів, зменшувалась кількість білка і збільшувалась кількість дериватів колагену. Усе разом це свідчило про розпад і дистрофічні зміни білкових компонентів сполучної тканини на фоні підвищення “агресивної” дії ферментів на волокнисті сполуки, а саме на колаген і еластин.

Отримані дані свiдчили про порушення кислотно-лужної рівноваги переважно в бік ацидозу у хворих на ГМС. Для перевірки даної гіпотези наступним етапом нашої роботи було вивчення кислотно-лужного гомеостазу у даної категорії хворих.

Відомо, що окрім трьох головних систем, що підтримують кислотно-лужний гомеостаз в організмі людини та тварини (респіраторної, екскреторної, буферної) в останні роки виявлено існування ще й четвертої системи - метаболічної (Д.А.Мельничук,1983;1989). Фiзiологiчна суть цiєї системи полягає у регулюваннi iнтенсивностi взаємоперетворень мiцних органiчних кислот i основанiй у бiльш слабкi чи в нейтральні сполуки i навпаки.

Вивчаючи співвідношення окислених метаболітів гліколізу (піруват, оксалоацетат) до відновлених (лактат, малат) в плазмі крові хворих на ГМС, нами спостерігалось збільшення цих показників, що свідчить про спрямованість регуляції на підтримку механізму утворення органічних кислот під час явищ метаболічного алкалозу: Пір/лак - 1,63 при 0,16 у контролі, Пір/мал - 0,86 при 0,63 у контролі, Оа/мал - 1,86 при 0,09 у контролі. Довготривале протікання компенсаторних реакцій під час алкалозу зменшує головнi субстрати цих реакцій - глікоген та іншi полісахариднi субстрати, включаючи глiкозоамiноглiкани сполучної тканини. Це супроводжується зменшенням вмісту органічних кислот, що встановлено нами їх достовірними змінами в плазмі крові хворих на ГМС.

Вищевказані зміни спричиняють розвиток реакцій вторинного метаболічного ацидозу, про що свідчать одержані нами дані зниження активності НАД-залежної малатдегідрогенази (0,102+0,007 нмоль/с/мл при 0,340+0,013 нмоль/с/мл у контролi, p<0,05), та збільшення активності фруктозодифосфотази (0,106+0,007 нмоль/с/мл при 0,052+0,012 нмоль/с/мл у контролі, р<0,05). Наявнiсть компенсаторного ацидозу у хворих на ГМС пiдтверджує також збiльшення спiввiдношення тiолiв до дисульфiдiв (0,90 при 0,48 у контролi).

Отримані результати свідчать, що дистрофічні зміни, пов`язані з підвищенням розпаду та утилізацією полісахаридних сполук сполучної тканини під час алкалозу (мукополісахариди), у випадку вторинного ацидозу доповнюються розпадом та дистрофічними змінами білкових компонентів цієї тканини (колаген, еластин).

Таким чином, для хворих на ГМС характерне порушення кислотно-лужної рівноваги із зміщенням в сторону метаболічного алкалозу та переважаючою компенсацією цього стану шляхом розвитку вторинного метаболічного ацидозу, що призводить до білкової недостатності сполучної тканини з виходом в гіпермобільність. Недостатнiсть сполучної тканини обумовлена не тiльки втратою бiлка колагенових і еластинових волокон, але і втратою вуглеводів мукополісахаридного комплексу проміжної речовини.

Також необхідно зауважити на ще один патогенетичний механiзм розвитку захворювання - для компенсацiї алкалозу збільшується виділення іонів Н+ та включення їх в міофібрили, що приводить до їх розслаблення, чим можна пояснити частi зміни м'язевого каркасу в цілому і периартикулярно зокрема у хворих на ГМС.

У YI розділі дисертації наведено докладний клініко-функціональний аналіз патологічних проявів з боку опорно-рухового апарату, серцево-судинної системи, а також інших органів і систем хворих на ГМС.

Дослідження по запропонованій нами методиці виявлення рухливості суглобів дозволило досить чітко відрізняти норму і патологію, тим більше, що віднесення підвищеної рухливості суглобів до гіпермобільного синдрому ми здійснювали лише при наявності у хворого інших ознак ураження опорно-рухового апарату (сколіоз, остеохондроз, артралгії, ушкодження зв`язок та сухожилків і т.п.).

Тому що ГМС розглядається нами як системне захворювання сполучної тканини, ретельне обстеження 130 хворих дозволило визначити дві клінічні форми ГМС:

з патологічними ознаками переважно з боку суглобів (суглобова форма);

з менш вираженими патологічними ознаками з боку суглобів, а більш вираженими з боку інших органів і систем (позасуглобова форма).

Ступінь гіперрухливості могла бути легкою і вираженою, а по розповсюдженності нами визначалась локальна і поширена форма ГМС.

Стосовно суглобової форми ГМС слід відзначити, що такі хворі найчастіше скаржилися на болі в суглобах (частіше великих) - 53,06% та болі в хребті (частіше у грудному і поперековому відділах) - 46,94%. Артралгії були дуже схожі з такими при деформуючому остеоартрозі - помірної інтенсивності, метеозалежні, при фізичному навантаженні посилюються. Вертебралгії були обумовлені неспроможністю зв'язкового і м'язового апаратів при ГМС, що робить навіть помірні навантаження надмірними для осіб з цією патологією. Поступово формується хронічний больовий вертеброгенний синдром з об'єктивною клінічною симптоматикою: на початку без видимих ренгенологічних змін, а пізніше - з типовою ренгенологічною картиною по типу остеохондрозу хребта. Найбільш поширеними рентгенологічними змінами у цих хворих також були: сколіоз (63,46%), склерозування замикаючих пластинок (51,92%), торзія тіл хребців (48,08%), ранній остеохондроз (48,08%), вдавлення в замикаючі пластинки тіл хрібців (21,15%), початкові прояви крайових кісткових розростань (21,15%). Необхідно також відзначити, що частота болю у великіх суглобах і хребті збільшувалася прямо пропорційно ступеню вираженості гіпермобільності.

Анамнестично досить часто у хворих на ГМС відзначалися часті (32,3%) і звичні вивихи суглобів (11,5%), часті розтягнення зв`язок і сухожилків (30,8%), схильність до переломів кісток (5,38%).

При об`єктивному обстеженні хворого досить часто звертав на себе увагу “специфічний” habitus, а саме: високий зріст, астенічна будова тіла, гіпотрофія м`язів, довгі та тонкі пальці рук, часто плоскостопість (37,7%). Для об'єктивізації антропометричних показників досліджувались амплітуда розмаху рук, співвідношення верхнього та нижнього сегментів тіла, ручна і станова динамометрія. Результати показали збільшення амплітуди розмаху рук у хворих на ГМС (162,0+10,8 см проти 141,3+5,4 см у контролі, р>0,05), зменшення співвідношення верхнього та нижнього сегментів тіла (0,88+ 0,03 проти 0,92 +0,01 у контролі, р>0,05). Отримані показники не являються спеціфічними для ГМС, але разом з високим зрістом та певним габітусом дозволяють запідозрити аномалії розвитку сполучної тканини. Більш суттєві зміни були отримані при вивченні показників ручної і станової динамометрії, які були вірогідно зменшені у хворих на ГМС ( ручна права динамометрія - 25,15+2,03 при 31,53+2,12 у контролі, ручна ліва динамометрія - 23,12+2,15 при 30,18+2,55 у контролі, станова динамометрія - 44,72+4,45 при 60,04+5,96 у контролі).

Виходячи з сутності захворювання, позасуглобові прояви ГМС повинні бути різноманітними. Найбільш часто відзначалися зміни з боку серцево-судинної системи. Переважали наступні скарги: біль в ділянці серця, яка виникала від фізичного та емоціонального навантаження, порушення серцевої діяльності, зміни рівня артеріального кров`яного тиску. 27,69% хворих скарг з боку серцево-судинної системи не мали.

Кардіалгії (48,46%) носили частіше колючий характер і надзвичайно рідко - стискуючий або давлячий. Менша частина хворих відзначала зв'язок болю з фізичним навантаженням (35,93%), в той час як залежність від емоційного напруження відзначала переважна кількість хворих (90,62%). Болі були короткочасні, без ірадіації і, як правило, проходили самостійно або після корвалолу, валокардину і седативних препаратів.

Скарги на порушення серцевої діяльності мали близько половини хворих (41,54%). З них більш половини скаржилися на немотивовані, або ж спровоковані емоціональним напруженням приступи тахікардії, які проходили частіше самостійно. 37,5% хворих відзначали порушення ритму серцевої діяльності, найчастіше у вигляді екстрасистолічної аритмії. Тільки у 2 хворих (9,5%) спостерігалася нормосистолічна форма миготливої аритмії.

Скарги на лабільність артеріального тиску також спостерігалися у значної кількості хворих (43,85%). Схильність до гіпотонії була зареєстрована у 40 з 57 хворих (70,17%), до гіпертонії - лише у 17 (29,82%). Це супроводжувалось наступними скаргами: головокружіння, адинамія, швидка втомлюваність, іноді непритомні стани.

Враховуючи те, що вищевикладений симптомокомплекс скарг нагадує такий при нейро-гуморальному дисбалансі серцево-судинної системи, нами було проведено обстеження хворих на ГМС з метою виявлення скарг, характерних для вегето-судинної дистонії. Найчастіше хворі скаржилися на слабкість, швидку стомленість, відчуття недостачі повітря, нестерпність спеки та духоти, незадоволеність вдиху, швидке закачування у транспорті, головокружіння, рідше - головний біль, синкопальні стани.

Таким чином, у переважної більшості хворих (80,76%) встановлена вегето-судинна дистонія, яка виявлялася значно частіше з перевагою симпатікотонії (80,95%), ніж ваготонії (19,5%). Розглянувши окремо групу пробандів і групу родичів I ступеня спорідненості, ми визначили накопичення вегето-судинної дистонії як ознаки і зниження її майже наполовину (53,85%) у обстежених родичів, що підтверджує її спадкову передачу від одного з батьків. Це підтверджує думку І.Б.Гордона у співавт. (1984), висунувшим гіпотезу про генетичну обумовленість тріади симптомів: пролапс мітрального клапану, вегето-судинна дистонія і сполучнотканинна дисплазія. З позиції поєднаного успадкування ГМС і ВСД пояснюється також наступний феномен, який часто зусрічається у хворих на ГМС - пролапс мітрального клапану.

Ехокардіографічне дослідження серця було проведено у 130 хворих на ГМС. Найбільш часто (52,31%) у хворих зустрічався пролапс мітрального клапану, рідше - пролапс трикуспідального клапану (11,54%), пролапси обох клапанів одночасно у 15,38% хворих. Досить часто відзначався дефект міжшлуночкової перетинки (14,61%), дефект міжпередсердної перетинки (9,23%), наявність допоміжної хорди відзначалась у 38,46% випадків і в 37,69% - розширення висхідного відділу дуги аорти.

Найбільш частим і достатньо “грізним” ускладненням пролапсу мітрального клапану є аритмія. Частіше це була синусова тахікардія (55,56%), потім шлуночкова екстрасистолія (27,78%), значно рідше - миготлива аритмія (5,56%), брадіаритмії та порушення атріовентрикулярної провідності (11,11%).

При об`єктивному обстеженні хворих на ГМС з боку серцево-судинної системи звертали на себе увагу наявність аритмій, лабільність артеріального тиску, непритомні та переднепритомні стани, знижена толерантність до фізичного навантаження, а також ознаки вегето-судинної дистонії. При аускультації частіше звертали на себе увагу приглушені серцеві тони, систолічний шум на верхівці серця.

Треба зауважити, що усі перелічені ознаки не є специфічними для хворих на ГМС і тільки у сукупності із скаргами та ознаками ураження опорно-рухового апарату можна запідозрити наявність у хворого системної сполучнотканинної дисплазії.

Електрокардіологічні ознаки обстеженої групи хворих також були неспецифічні: частіше вертикальна позиція серця, помірне зниження сегмента ST у I, II та в лівих грудних відведеннях, майже завжди негативний зубець Т у III відведенні при пролапсі задньої стулки митрального клапану, патологічний зубець U. Більша частина ЕКГ-змін відзначалась у хворих з пролапсами клапанів, що співпадає з данними інших авторів.

Поліморфізм виявлених симптомів та ознак при обстеженні опорно-рухового апарату і серцево-судинної системи лише підкреслює системне ураження сполучної тканини.

З боку інших систем організму також відзначалися патологічні зміни. Так, найбільша кількість порушень була визначена при обстеженні нервової системи. При цьому більша частина скарг була проявленням вегето-судинної дистонії. Окрім того, зустрічалися мігрені (32,31%), непритомні стани (13,77%), порушення мозкового кровообігу (9,16%), епілепсія (4,62%).

Значно менша кількість скарг була у хворих з боку дихальної системи. У 13,89% хворих був діагностований хронічний бронхіт, у 21,58% - емфізема легень. У деяких хворих відзначалися алергічні реакції (нестерпність до різних запахів, підвищеної вологості, тополиного пуху і т.п.). Алергічні реакції відзначалися у хворих і з боку травної системи (нестерпність певних продуктів - баранина, жирне м`ясо та ін.) У 9,52% хворих при ультразвуковому дослідженні встановлені різноманітні деформації жовчного міхура (S-подібний згин шийки, згиби тіла), гіпер- та гіпомоторна дискінезія.

З боку сечовидільної системи звертали на себе увагу пахові грижі у чоловіків (8,46%), схильність до протеінурії (13,89%), нефроптоз (3,09%). У жінок відзначались опущення матки та піхви (11,1%), звичні викидиші (5,55%).

Консультантом-окулістом досить часто відзначалися зміни з боку органа зору: міопія у 27,27 % хворих, гіперметропія у 4,55% хворих, різний ступінь підвивиху хрусталика у 6,82% хворих, ангіопатія сітчатки також у 6,82% хворих.

У YII розділі дисертації аналізуються результати щодо вивчення клінічних, лабораторних і інструментально виявлених особливостей даного захворювання, а також розробка та систематизація критеріїв діагностики ГМС, які пропонуються для вживання в широкій медичній практиці.

Клінічні прояви для зручності поділені на “великі” і “малі”.

До “великих критеріїв” належать:

гіпермобільність одного або декількох суглобів;

патологія з боку опорно-рухливого апарату;

наявність вегето-судинної дисфункції;

пролапс мітрального клапану;

До “ малих критеріїв” належать:

артралгії, вертебралгії, “обтяжуючий” по опорно-руховому апарату анамнез (сколіоз, остеоартроз, остеохондроз, персистуючий синовіт, звикле розтягнення зв'язок, схильність до вивихів і т.д.);

кардіалгії, аритмії, лабільність артеріального тиску;

наявність порушень клапаного апарату та інших структур серця (найважливіше значення мають пролапси та розширення дуги аорти);

позасуглобові прояви з боку інших органів та систем (орган зору, нервова, дихальна, травна, сечостатева системи);

Діагноз ГМС грунтується на виявленні усіх або деяких із вищевизначених критеріїв, причому перші два з “великих” (гіпермобільність суглобів + патологія опорно-рухового апарату) вважаються обов`язковими для ГМС.

Необхідно враховувати, що іноді другий з “великих” критеріїв (суглобові або вертеброгенні прояви захворювання) буває клінічно виражений значно менше, ніж будь-який з “малих”. Усі критерії, окрім гіпермобільності, не мають специфічності щодо даного захворювання, однак, усі з них в більшому (“великі критерії”), або в меншому (“малі критерії”) ступені асоційовані з ним. У розділі YII ретельно проаналізовані усі із запропонованих клінічних критеріів.

Окрім того, значну допомогу в діагностиці захворювання відіграють наступні лабораторні тести:

Визначення кислотно-лужного балансу - зміщення в бік метаболічного алкалозу з формуванням вторинного метаболічного ацидозу.

2. Визначення дериватів колагену і ферментно-інгібіторної системи сполучної тканини - збільшується рівень оксипроліну крові та активність ферментів, компенсаторно дещо збільшується ступінь інгібіторної активності.

3. HLA- і DR-типування - найбільший асоціативний зв`язок з антигенами В8, В35 і DR1.

Значну роль у діагностиці ГМС та трактовці його основних клінічних проявів грає генеалогічний анамнез, вивчений у якомога більшої кількості поколінь (наявність ГМС або гіпермобільності, ураження опорно-рухового апарату, пролапси та інші дефекти серцевих структур, ВСД, схильність до кровотечі, пахових гриж, підвивиху хрусталика та інших ознак системного ураження сполучної тканини у родичів).

До інструментальних методів діагностики ГМС належать:

1. Антропометрія.

2. Rn-графічне обстеження суглобів та хребта.

3. Динамометрія.

4. Ехокардіоскопічне обстеження.

Аналізуючи усі відомості, які маємо на сьогоднішній день у світовій медичній літературі з питань діагностики ГМС, ми дійшли до висновку, що немає чіткого уявлення про ГМС як самостійної нозологічної форми. Сама по собі гіперрухливість не завжди є захворюванням, позасуглобні прояви ГМС, а також лабораторні і інструментальні засоби діагностики остаточно не вивчені, а ті, що мають місце - не систематизовані. Це спричиняє “занижену” діагностику даного синдрому. Запропоновані нами критерії дозволяють “заповнити цю прогалину” і дають можливість поглянути на ГМС не тільки як на ураження опорно-рухового апарату, але й усіх мезенхімальних структур в цілому. Окрім того, вони відносно прості, доступні і рекомендуються для широкого кола лікарів-клініцистів.

У YIII розділі дисертації розкривається розробка принципів лікування ГМС та їх обгрунтування. Пошук програм лікування проходив у напрямку їх здатності позитивно впливати на порушений синтез і розпад колагену і мукополісахаридів сполучної тканини, а також порушений кислотно-лужний баланс.

У роботі наведені результати лікування аскорбіновою кислотою 32 хворих на ГМС протягом місяця. Отримані результати встановили ацидотичний вплив аскорбінової кислоти, а саме: зменшення співвідношення окислених метаболітів до відновлених (Пір/мал - 0,83 до лікування і 0,42 після лікування, Оа/мал - 1,84 до лікування і 0,78 після лікування); співвідношення Пір/лак залишається збільшеним з причини низького змісту лактату( Пір/лак - 1,67 до лікування і 1,65 після лікування). Зменшення окислювальних властивостей плазми внаслідок лікування є регуляторною величиною, яка спрямована на переключення гліколітичних реакцій на глюконеогенез. Після проведеного курсу лікування аскорбіновою кислотою встановлена також корекція інших показників, а саме: збільшення активності НАД-залежної малатдегідрогенази (0,098+0,004 нмоль/с/мл до лікування і 0,120+0,005 нмоль/с/мл після лікування, р<0,05) і фруктозодіфосфотази (0,102+0,005 нмоль/с/мл до лікування і 0,124+0,008 нмоль/с/мл після лікування, р<0,05); зменшення співвідношення тіолів до дісульфідів (0,90 до лікування і 0,68 після лікування). Таким чином, ацидотична дія аскорбінової кислоти забезпечувала збільшення відновлених властивостей в тканинах і рідинах організму, тобто зменшення явищ алкалозу у хворих на ГМС.

Аналіз результатів впливу аскорбінової кислоти на основні показники метаболізму сполучної тканини показав: зменшення оксипроліну (1,71+0,04 мкг/мл до лікування і 1,37+0,04 мкг/мл після лікування, р<0,05), зменшення активності колагенази (10,6+0,43 нмоль/с/мл до лікування і 9,21+0,34 нмоль/с/мл після лікування, р<0,05) та еластази (14,52+0,20 нмоль/с/мл до лікування і 13,86+0,20 нмоль/с/мл після лікування, р<0,05), збільшення інгібіторної активністі (1,78+0,06 мг/мл до лікування і 2,31+ 0,12 мг/мл після лікування, р<0,05). Менш специфічні для сполучної тканини нейтральна та кисла протеази (Катепсин Д) значно не змінилися (р>0,05). Вищенаведені показники демонструють корегуючу дію аскорбінової кислоти на ферментні та інгібиторні системи сполучної тканини, завдяки якій зменшуються процеси розпаду волокнистих сполук (колаген, еластин).

Однак, незважаючи на вищевикладене, необхідно розуміти, що аскорбінова кислота при данному захворюванні не є препаратом швидкої дії і, не дивлячись на отримані позитивні зрушення на біохімічному рівні, за чотири тижні вищеозначеної терапії значних зрушень в основних клінічних проявах ГМС ми не спостерігали. Наступну досліджувальну групу склали 35 хворих на ГМС переважно з суглобовою формою, які водночас з аскорбіновою кислотою одержували курс румалону - препарату, який здатен підсилювати синтез колагену і глікозоаміногліканів, зменшувати їх деградацію та стимулювати захисні властивості мукополісахаридів відносно “агресивної” дії мезенхімальних ферментів. Отримані результати представлені в табл.4.

Таблиця 4. Протеолітична(нмоль/с/мл), інгібіторна (мг/мл) активність та зміст оксипроліну (мкг/мл) і білка крові (г/л)хворих на ГМС в динаміці лікування комплексом “аскорбінова кислота+румалон”

Після лікування у хворих на ГМС встановлено достовірне зниження рівня оксипроліну, активності колагенази і еластази на фоні значного підвищення інгібіторної активності і рівня білка крові. Відзначалася також тенденція до зменшення активності нейтральної та кислої протеаз.

Результати спільної дії аскорбінової кислоти та румалону свідчили о значно більших позитивних змінах метаболізму сполучної тканини, обумовлені вже не тільки зменшенням розпаду колагену, але й перевагою процесів синтезу над процесами розпаду.

У паціентів цієї групи спостерігалось також значне поліпшення динаміки клінічних прояв. Але треба зауважити, що якщо зникнення або зменшення болю в суглобах відзначало 90,0% хворих, то зменшення і зникнення вертеброгенного болю - тільки 46,67% хворих. Труднощі в корекції больового синдрому у цієї категорії хворих пояснюються тим, що причиною болю у них є не тільки структурне і функціональне порушення зв'язочного апарату, але також і зміни м'язового каркасу хребта. Для корекції вертеброгенних проявів у 20 хворих у загальний медикаментозний комплекс включався спеціальний набір лікувальних фізичних вправ для зміцнення м`язового каркасу верхньої половини тулуба, що дозволило спостерігати більш виражену позитивну динаміку клінічних проявів (зникнення і зменшення вертеброгенного болю відзначало 70,0% хворих), а також поліпшення показників ручної і станової динамометрії (ручна права - 24,86+1,82 до лікування і 29,32+2,04 після лікування, р<0,05; ручна ліва - 23,8+1,9 до лікування і 28,4+1,9 після лікування, р<0,05; станова - 44,12+4,2 до лікування і 51,1+3,6 після лікування, р<0,05).

Як свідчили наші дослідження, одне з провідних місць у формуванні клінічних проявів з боку серцево-судинної системи посідає вегето-судинна дисфункція. Тому, поряд з медикаментозною базисною терапією (румалон+аскорбінова кислота), яка здатна впливати безпосередньо на порушений метаболізм сполучної тканини, ми рекомендуємо до комплексу лікування таких хворих додавати курс магнітотерапії, як фізіотерапевтичного засобу, здатного впливати на порушену нейроендокринну регуляцію в бік зменшення симпатичних впливів.

Дослідну групу склали 32 хворих на ГМС з перевагою позасуглобових скарг, зокрема з боку серцево-судинної системи (кардіалгії, аритмії, приступи пароксизмальної тахікардії, пролапси клапанів, синкопальні стани і т.п.). Зникнення кардіалгій після курсу проведеного лікування відзначало 22,71% хворих, зменшення болю в ділянці серця - 68,17% хворих, не відзначали зміни інтенсивності болючого синдрому 9,09% хворих. Після лікування також зменшилися скарги на порушення ритму серцевої діяльності, лабільність кров`яного тиску, головокружіння, нестерпність спеки та духоти, незадоволеність вдиху, швидку стомленість, що підтвержує нейродисрегуляторний характер скарг та їх корекцію під впливом магнітотерапії. Для об'ективізації ступеню симпатичних коливань у хворих цієї групи розраховувався вегетативний індекс Кердо (1-діастоличний тиск/частота пульсу), який після лікування зменшився майже в 3 рази ( до лікування - +12,4+ 0,3 і після лікування - + 4,02 +0,06, р<0,05), що свідчить про зменшення симпатикотонії у хворих під впливом курсу магнітотерапії.

При вивченні показників центральної гемодинаміки виявлений корегуючий вплив змінного магнітного поля (зменшення відсотку хворих з гіперкінетичним типом кровообігу у 2,10 рази і з гіпокінетичним типом - в 2,0 рази, внаслідок чого кількість хворих з еукинетичним типом кровообігу збільшилась у 2,86 рази). Враховуючи досить часте поєднання ГМС з пролапсом мітрального клапану, виявлялося цікавим оцінити ступінь регургітації після проведеного курсу лікування: 7,54+0,21мм до лікування і 7,12+0,18 мм після лікування ( р>0,05 ). Незважаючи на те, що отримана тенденція дуже мала, ми все-таки, трактуємо ії як позитивний результат, враховуючи складність корекції багатьох спадкових захворювань сполучної тканини і ГМС зокрема. Ми припускаємо, що при тривалому і регулярному - декілька раз на рік - застосуванні даного комплексу, ефект може бути значно вищий. Це пояснюється спільним впливом румалону і аскорбінової кислоти на міксоматозно змінений клапан (базисне лікування), а також одночасною дією магнітотерапії на нейроендокринну дисфункцію, тобто по суті на основні морфофункціональні механізми формування пролапсу.

ВИСНОВКИ

1. Серед дорослого населення південного регіону України ГМС виявляється у 1,70% населення. Будь-яких статистично вагомих розрізнень з розповсюдженості ГМС у осіб різної статі не виявлено.

2. Генеологічне дослідження, проведене серед хворих та їх родичів I ступеня спорідненості (батьки, діти, сібси) показало, що гіпермобільність суглобів спадкується по аутосомно-домінантному типу з досить високим рівнем пенетрантності генотипу і являє собою досить сильний фактор, що провокує формування ГМС як самостійної нозологічної форми. Вивчення системи тканинної гістосумісності хворих на ГМС (HLA- і DR-типування) показало, що найбільший ступінь асоціативного зв`язку спостерігається серед антигенів HLA B8, В35 і DR1 ( результат статистично достовірний).