Гуморальні i клітинні аспекти "німої" ішемії міокарда при ішемічній хворобі серця (Клінічне дослідження)

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616.127-005.4-039.56:576.8.097.336

Гуморальні i клітинні аспекти "німої" ішемії міокарда при ішемічній хворобі серця (Клінічне дослідження)

14.01.11- Кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Єрмакович Ірина Іванівна

Харків 1999

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті терапії Академії медичних наук України, м. Харків

Захист відбудеться "11" листопада 1999 р. о "12.00" годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (310022, м.Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (310022, м.Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий "29" вересня 1999 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент Л.І. ОВЧАРЕНКО

ехокардіографія ішемічний серце

АНОТАЦІЇ

Єрмакович І.І. Гуморальні і клітинні аспекти "німої" ішемії міокарда при ішемічній хворобі серця. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - Кардіологія, Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 1999.

У роботі подані результати дослідження показників ендотеліальної і тромбоцитарної дисфункції у 246 хворих на ішемічну хворобу серця з "німою" ішемією міокарда і різним клінічним перебігом захворювання.

Прогресування міокардіальної ішемії, поява і зростання клінічної симптоматики ІХС супроводжуються зростанням процесів гемокоагуляції, депресією фібріноліза, посилюванням атерогенності ліпідного спектру крові і дисбалансу в системі простаноїдів у бік підвищення біологічної активності вазоконстрикторів і проагрегантів. На основі одержаних результатів розроблені додаткові діагностичні і прогностичні критерії безбольової ішемії міокарда, нові підходи до лікування і контролю за його ефективністю.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, "німа" (безбольова) ішемія міокарда, дисфункція ендотелію і тромбоцитів, гемостаз, прогноз, медикаментозне лікування.

Ермакович И.И. Гуморальные и клеточные аспекты "немой" ишемии миокарда при ишемической болезни сердца.- Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 - Кардиология, Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 1999.

В работе представлены результаты исследования показателей эндотелиальной и тромбоцитарной дисфункции у 246 больных ишемической болезнью сердца с "немой" ишемией миокарда и различным клиническим течением заболевания.

Прогрессирование миокардиальной ишемии и нарастание клинической симптоматики ИБС сопровождается усилением процессов гемокоагуляции, угнетением фибринолиза, усугублением нарушений липидного обмена, а также нарастанием дисбаланса в системе простаноидов со смещением равновесия в сторону повышения биологической активности вазоконстрикторов и проагрегантов.

Дополнительное определение факторов регуляции тромбоцитарного гемостаза и их реакций на физическую нагрузку, индуцирующую ишемию миокарда, существенно повышает чувствительность и специфичность нагрузочных проб при отсутствии болевого синдрома.

Системе эндогенных опиоидных пептидов и симпатоадреналовой системе принадлежит важная роль в патогенезе "немой" ишемии миокарда - как в регуляции болевой чувствительности при стенокардии, так и, в целом, в формировании клинических проявлений ИБС и дестабилизации ее течения. Усугубление клинической симптоматики заболевания сопровождается нарастанием частоты и длительности эпизодов "немой" ишемии миокарда в условиях повышения тромбогенного потенциала крови на фоне угнетения опиоидной и активации симпатоадреналовой систем. Поддержание динамического равновесия этих двух систем носит адаптационный, антистрессовый характер.

Выявлена "собственная" роль факторов атерогенеза - стойкой дислипопротеидемии IIа и IV типов, гипоальфахолестеринемии - в смещении равновесия в системе гемостаза и развитии преходящей ишемии миокарда. Гиперхолестеринемия вызывает, преимущественно, подавление простациклинсинтетазной активности эндотелия; гипертриглицеридемия - повышение тромбоксансинтетазной активности тромбоцитов; гипоальфахолестеринемия способствует дополнительному снижению синтеза ПГI2 как при нормолипидемии, так и при дислипидемии.

"Немая" ишемия миокарда у больных нестабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда, является самостоятельным маркером неблагоприятного ближайшего прогноза, важным предиктором коронарных осложнений: в течение одного года наблюдения у 52,8 % таких больных отмечается дестабилизация течения заболевания, повторный (нефатальный) инфаркт миокарда и случаи внезапной смерти. Ухудшение прогноза тесно связано с процессами гиперкоагуляции, депрессией фибринолиза, усугублением нарушений липидного обмена и дисбаланса простаноидов, приводящими к резкому повышению внутрисосудистой активации тромбоцитов с возможным развитием коронаротромбоза.

Изучение роли гуморальных (простаноиды, циклические нуклеотиды, показатели гемокоагуляции, липиды) и клеточных (функциональное состояние тромбоцитов) факторов в патогенезе миокардиальной ишемии и манифестации ИБС, анализ влияния на эти показатели различных препаратов, обладающих антиишемической и антитромбогенной активностью, позволяет выявить дополнительные критерии эффективности лекарственных средств, обеспечить дифференцированный подход к лечению и разработать рекомендации, направленные на индивидуализацию и оптимизацию патогенетически обоснованной терапии.

Составлен новый алгоритм заместительной терапии простаноидами, основанный на взаимопотенцирующих эффектах с нитратами, предложен альтернативный способ лечения нестабильной стенокардии, эффективный в лечении больных с толерантностью к проводимой антиангинальной терапии.

Предложенные методы диагностики и контроля за эффективностью терапии "немой" ишемии миокарда могут быть широко использованы для отбора больных ИБС, нуждающихся в хирургическом лечении. В связи с частой встречаемостью "немой" ишемии миокарда и неблагоприятным прогностическим значением такого проявления ИБС, следует считать целесообразным дальнейшее совершенствование диагностики безболевой ишемии, а также включение бессимптомной ИБС в классификацию как одной из клинических форм заболевания.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, "немая" (безболевая) ишемия миокарда, дисфункция эндотелия и тромбоцитов, гемостаз, медикаментозное лечение.

Yermakovych I.I. Humoral and cellular aspects of silent myocardial ischemia in ischemic heart disease. - The manuscript.

Thesis for a doctor's degree by speciality 14.01.11 - Cardiology. - Kharkov state medical university, Ministry of Health Care of Ukraine, Kharkov, 1999.

The work presents the results of the study of endothelial and platelet dysfunction values in 246 patients with ischemic heart disease and silent myocardial ischemia who had different clinical course of the disease.

Myocardial ischemia progression and the growth of IHDsymptoms are accompanied by an aggravation of hemocoagulation process, fibrinolysis inhibition, worsening of lipid profile and also by an increase in prostanoid system disbalance with displacement to a growth in vasoconstrictors and proaggregants biological activity. On the grounds of the data obtained some diagnostic and prognostic criteria of silent ischemia and the new approaches to its treatment and efficacy control are worked out.

Key words: ischemic heart disease, silent myocardial ischemia, endothelial and platelet dysfunction, hemostasis, medicamentous treatment.

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Показники захворюваності, інвалідизації і смертності від ішемічної хвороби серця (ІХС) залишаються високими, що визначає необхідність розробки нових методів ранньої діагностики та ефективного лікування цього багатофакторного захворювання. Разом з тим хворі в багатьох випадках не звертаються за медичною допомогою у зв'язку з відсутністю симптомів захворювання і не одержують адекватної терапії до того, як перенести інфаркт міокарда Мала Л.Т.,1996 1997. За даними багаторічних епідеміологічних досліджень, кожен другий хворий ІХС не знає про своє захворювання Калініна А.М.та ін, 1996.

Поширеність безбольової або "німої" ішемії міокарда, тобто минущих епізодів порушення коронарної перфузії без яких-небудь суб'єктивних проявів, складає 2 - 5 % у здоровій популяції, 30 % серед хворих постінфарктним кардіосклерозом і від 40 до 100 % серед хворих на стабільну та нестабільну стенокардію Deedwania P., Parmley W.W.,1993. Беручи до уваги межу чутливості методу Холтерівського моніторування (ХМ) ЕКГ - від 54 до 86 % Deedwania P.C.,1995, справжня поширеність безбольової ішемії в популяції може бути ще більшою. Помічено, що частота виявлення епізодів безбольової ішемії міокарда прямо пропорційна кількості факторів ризику ІХС у обстежених Вйорткін О.Л. та ін., 1995. Вважається, що тільки 1/4 - 1/5 епізодів ішемії міокарда супроводжується стенокардією, а 75 - 80 % з них є "німа" ішемія міокарда Лутай М.І., ВоронковЛ.Г., 1995. Безбольовий перебіг ІХС зустрічається в 3 - 4 рази частіше, ніж її типова больова форма; а 20 - 35 % всіх випадків інфаркта міокарда - "німі" і залишаються клінічно нерозпізнаними Dellborg M. еt al., 1993. Тобто, "німа" ішемія міокарда є ознакою прихованого перебігу ІХС. Вона може бути виявлена як у хворих з різними клінічними формами захворювання (стабільна і нестабільна стенокардія, постінфарктний кардіосклероз), так і у осіб без будь-яких інших ознак ІХС Савченко А.П. та ін.,1991.

Тому в деяких випадках перші ішемічні виявлення можуть бути неочікуваними і драматичними, закінчитися гострим інфарктом міокарда і навіть раптовою смертю. Безбольова ішемія міокарда - причина 50 % інфарктів міокарда і 2/3 випадків раптової смерті. А тому в 70 % випадків смерть від ІХС наступає раптово Сіренко Ю.М. та ін., 1995 Сінг С.Н., 1995.

Цим і пояснюється актуальність досліду, що проводиться.

Не дивлячись на багаточисельність робіт, присвячених "німій" ішемії міокарда, питання патогенезу цього досить поширеного явища залишаються маловивченими. Немає єдиної думки про причини відсутності больового синдрому. З'ясування цих питань має велике клінічне значення. Знаходячись в кількісному відношенні тісно пов'язаною з вираженням атеросклерозу коронарних артерій, "німа" ішемія супроводжується значними відхиленнями в стані гуморальних та клітинних систем регуляції тромбоцитарно-судинного статусу, що покликані каналами "зворотнього зв'язку" забезпечувати підтримку стійкого гемостатичного гомеостазу в організмі відповідно з його потребами [Fair J.M., Berra K., 1996].

Вивчення особливостей функціонування цих систем у хворих ІХС з минущими епізодами ішемії (короткочасними спонтанними або індукованими фізичним навантаженням) дає змогу відкрити нові перспективи у визначенні індивідуальних патогенетичних механізмів розвитку міокардіальної ішемії, підвищити якість її ранньої діагностики, а також здійснювати диференційовану цілеспрямовану корекцію виявлених порушень і попереджувати можливі ускладнення.

Дисертація виконана в рамках науково-дослідних праць Інституту терапії АМН України (директор - академік НАН, АМН України і РАМН Л.Т. МАЛА):

"Розробити і впровадити в практику нові методи діагностики і лікування "німої" ішемії міокарда на основі вивчення патогенетичних механізмів її розвитку" (1993-1995 р.р.) - № держреєстрації 0193 V 034367;

"Розробити способи діагностики і лікування ішемічної хвороби серця з урахуванням гуморальних і клітинних факторів атерогенезу" (1994-1996 р.р.) - № держреєстрації 0194 V 003565.

"Терапевтичне значення корекції гуморальных і клітинних механізмів "німої" ішемії міокарда при хронічній ІХС" (1996 - 1998 р.р.) - № держреєстрації 0196V001365.

Мета дослідження. Розробити діагностичні та прогностичні критерії “німої” ішемії міокарда, нові підходи до терапії на підставі визначення показників дисфункції ендотелію і тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця.

При виконанні роботи були поставлені такі завдання:

1. За даними оцінки об'єктивних показників толерантності до фізичного навантаження, ХМ ЕКГ і ехокардіографії, з урахуванням клінічних проявів ІХС, вирізнити найбільш важливі зміни, пов'язані з виникненням та зростанням тяжкості клінічної симптоматики захворювання, і на цій основі розробити нові способи діагностики коронарної недостатності, в тому числі прихованої, безбольової ішемії міокарда.

2. Вивчити взаємозв'язок стану плазменого гемостазу та ліпідного обміну з рівнем ендогенної активності простаноїдів у хворих ІХС з різним ступенем вираження міокардіальної ішемії - "німої" і в сполученні з стенокардією.

3. Окреслити особливості відповідних реакцій гуморальних систем саморегуляції тромбоцитарно-судинного статусу на порогове фізичне навантаження при індукованій безбольовій та больовій ішемії міокарда; оцінити рівень компенсаторно-пристосувальних можливостей цих функціональних систем саморегуляції в забезпеченні динамічної рівноваги між окремими компонентами гемостазу і з цих позицій запропонувати новий функціонально-біохімічний підхід до оцінки виявлених змін.

4. Вивчити роль окремих патогенетично значущих факторів атерогенезу - дисліпопротеідемії (ДЛП) IIа и IV типів, гіпоальфахолестеринемії (гіпо-), а також віку хворих, стану системи вазоактивних простаноїдів і ступеню їх дисбалансу в розвитку минущої ішемії міокарда у хворих на ІХС.

5. Визначити патогенетичну роль опіоїдної і симпатоадреналової систем в розвитку безбольової і больової ішемії міокарда на основі аналізу показників цих систем у пацієнтів з "чисто" безбольовою ІХС і у хворих з різним вираженням клінічної симптоматики захворювання, а також при індукованому фізичним навантаженням ішемії- "німій" і в сполученні з стенокардією.

6. Вивчити прогностичне значення "німої" ішемії міокарда за найтяжчого перебігу хронічної ІХС - у хворих нестабільною стенокардією, які перенесли інфаркт міокарда, в динаміці однорічного проспективного спостереження; визначити роль гуморальних і клітинних факторів гемостазу в прогнозуванні ризику розвитку коронарних ускладнень.

7. Оцінити порівняльну ефективність медикаментозних методів впливу лікування на ступінь вираженості больової та безбольової ішемії у хворих стенокардією на основі аналізу клінічних, гемодинамічних та гуморальних ефектів моно- і комбінованої терапії відомими антиангінальними препаратами і вазодилататорами.

8. Розробити та запропонувати для впровадження в практику індивідуальні схеми спрямованої корекції ендотеліальної і тромбоцитарної дисфункції у хворих ІХС з "німою" ішемією міокарда, з урахуванням впливу на провідну патогенетичну ланку в кожному конкретному випадку.

9. Запропонувати диференційовану систему спостереження хворих ІХС з "німою" ішемією міокарда в залежності від індивідуальних особливостей захворювання, доцільності та адекватності методів терапії, ризику несприятливих наслідків з метою попередження розвитку можливих ускладнень (інфаркт міокарда, раптова смерть).

Наукова новизна одержаних результатів. Нові наукові положення, розвинуті в дисертаційній роботі:

1. Запропоновано та обгрунтовано концепцію розвитку безбольової та больової ішемії міокарда , її діагностичного і прогностичного значення на підставі аналізу ступеню ендотеліальної і тромбоцитарної дисфункції. Об'єктивні клініко-інструментальні та клініко-біохімічні параметри, пов'язані з появою і наростанням симптоматики ІХС, дають змогу розробити нові способи діагностики прихованої, латентної коронарної недостатності.

2. Виявлено зростання ознак гемокоагуляції на фоні зниження фібрінолітичної активності крові за ступенем збільшення ішемії міокарда та прогресування клінічної маніфестації ІХС, що в умовах підвищеної атерогенності плазми крові та вираженого дисбалансу в системі простаноїдів (в бік вазоконстрикторів і проагрегантів) сприяє подальшій активації тромбоцитарної ланки гемостазу та підвищенню ризику розвитку тромботичних ускладнень.

3. Особливості відповідних реакцій систем регуляції тромбоцитарного гемостазу на порогове фізичне навантаження дозволяють оцінити рівень компенсаторних можливостей цих систем в момент індукованої ішемії міокарда - больової або безбольової, а також використовувати їх в ролі додаткових критеріїв коронарної недостатності при розробці функціонально-біохімічних методів диференційованої діагностики ІХС та некоронарогенної кардіалгії.

4. Установлено "самостійну" роль найбільш важливих біохімічних факторів атерогенезу - гіперхолестеринемії, гіпертриглицеридемії, гіпоальфахолестеринемії - в зміщенні гемостатичної рівноваги (з підвищенням тромбогенного потенціалу крові) і розвитку минущої ішемії міокарда. Визначені вікові особливості патогенетичних механізмів формування міокардіальної ішемії.

5. Виявлено важливе значення опіоїдної і симпатоадреналової систем в регуляції больової чутливості при стенокардії. "Німа" ішемія виникає у випадку своєрідного балансу цих двох систем; дисбаланс - підвищення активації симпато-адреналової на фоні пригнічення антиноцицептивної системи - супроводжується появою і зростанням клінічної симптоматики ІХС.

6. "Німа" ішемія міокарда у хворих нестабільною стенокардією, які перенесли інфаркт міокарда, є самостійним маркером несприятливого найближчого прогнозу, важливим предиктором коронарних ускладнень. Погіршення прогнозу тісно пов'язано з процесами гіперкоагуляції, депресією фібріноліза, збільшенням порушень ліпідного обміну та дисбалансу простаноїдів, що приводить до різкого підвищення внутрісудинної активації тромбоцитів з можливим розвитком коронаротромбозу. Ці зміни набувають особливу діагностичну та прогностичну цінність у хворих з “німою” ішемією міокарда.

7. Визначення окремих показників ендотеліальної дисфункції і тромбоцитарної ланки гемостазу дозволяє досягти надсумарний взаємопотенцюючий ефект завдяки комбінації препаратів, які впливають на різні механізми формування ішемії, виявити додаткові критерії ефективності лікарських засобів, забезпечити диференційований підхід до лікування та розробити рекомендації, спрямовані на індивідуалізацію та оптимізацію патогенетично обгрунтованої терапії.

Практичне значення одержаних результатів.

1. Розроблені нові способи діагностики коронарної недостатності (в тому числі безбольової, латентної), засновані на аналізі одержаних об'єктивних клініко-інструментальних параметрів, що характеризують перебіг захворювання в кожному конкретному випадку.

2. Апробований та впроваджений в практику новий функціонально-біохімічний підхід до оцінки компенсації гемостазу на основі асоціювання навантажувальних і біохімічних проб, використання якого дозволяє підвищити якість діагностики безсимптомних і атипічних форм ІХС, особливо в осіб молодого віку, коли результати інших діагностичних тестів є негативними або сумнівними.

3. Запропонований гемостазіологічний контроль за ефективністю медикаментозної терапії і вторинної профілактики ускладнень ІХС. Застосування простого загальнодоступного мікролюмінісцентного експрес-методу оцінки морфофункціонального стану тромбоцитів та високоінформативного фотометричного методу дослідження АДФ-індукованої агрегації з підсиленням та комп'ютерною обробкою сигналу дає змогу об'єктизувати та контролювати динаміку порушень тромбоцитарного гемостазу, своєчасно і якісно діагнозувати передтромботичні стани.

4. Запропонований диференційований підхід до антиангинальної та антиішемічної терапії, який дозволяє при допомозі різних механізмів дії лікарських засобів на регуляцію тонуса судин і гемостаз, на основі врахування індивідуальних патогенетичних особливостей захворювання, підвищити чутливість до препаратів, досягти їх взаємопотенцюючих ефектів, забезпечити можливість зниження їх ефективних доз і цим запобігти розвитку побічних дій.

5. Складений новий алгоритм заступної терапії простаноїдами, запропонований альтернативний спосіб лікування нестабільної стенокардії, ефективний в лікуванні хворих з толерантністю до антиангінальної терапії.

6. Обгрунтовано порядок обстеження осіб з метою своєчасного вияву "німої" ішемії міокарда, подані рекомендації ранньої її діагностики і лікування, запропонована система спостереження за хворими ІХС з минущими епізодами ішемії в залежності від особливостей перебігу захворювання, необхідності медикаментозної терапії і ризику розвитку коронарних ускладнень.

Результати виконаної роботи впроваджені в практику клініки Інституту терапії АМН України (м. Харків) та Інституту геронтології АМН України (м.Київ), в педагогічний процес кафедри шпитальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету, а також в роботу лікарських закладів м.Харкова та області, міст Донецька, Тернополя, Львова, Санкт-Петербурга.

Матеріали дисертації використовуються в лекціях на курсах стажування і інформації в Інституті терапії АМН України.

За результатами дослідження одержані Патент Російської Федерації №2022557 (по заявці №4748102) від 15.11.94р. і Патент України №19222 на "Спосіб лікування стенокардії" (по заявці №95321173) від 25.12.97р.; Патент Російської Федерації №2072842 на "Спосіб лікування нестабільної стенокардії" (по заявці №5057771) від 10.02.97р.; Патент України №20983 А на "Спосіб діагностики ІХС" (по заявці №93007691) від 07.10.97р.; Патент України №15063 А на "Спосіб діагностики безбольової ІХС" (по заявці №94023146) від 30.06.97р.; Патент України №24916 А на "Спосіб лікування стенокардії" (по заявці №97062757) від 06.10.98р., позитивне рішення на видачу Патенту України на " Спосіб визначення індивідуальної чутливості до пролонгованих нітропрепаратів" по заявці №97073660 від 02.07.98р

Видано дві методичні рекомендації: "Сучасні методи лікування порушень ліпідного обміну" (1994), "Діагностика та лікування "німої" ішемії міокарда" (1996).

Особистий внесок здобувача в розробку наукових результатів. Виконані самостійно усі клінічні обстеження хворих на ІХС, а також контрольної групи пацієнтів, в тому числі опитування, огляд, науковий аналіз результатів загально-клінічних, біохімічних та інструментальних даних при проспективному спостереженні та лікуванні.

Застосовані Холтерівське добове моніторування ЕКГ, проба з дозованим фізичним навантаженням на велоергометрі, визначення показників функціональних властивостей тромбоцитів за допомогою автоматизованого аналізу агрегаційної активності тромбоцитів з використанням універсального ЕВМ-сумісного агрегометру, а також люмінесцентної їх мікроскопії; самостійно створено алгоритм діагностики та прогнозу перебігу "німої" ішемії міокарда у хворих на ІХС.

Особисто визначена мета та завдання дослідження, розроблені та заповнені формалізовані карти історій хвороб, формування та аналіз комп'ютерної бази даних пацієнтів, розроблена програма обстеження хворих для виявлення та встановлення порушень гемостазу, розроблена програма проспективного спостереження за хворими з метою визначення прогнозу захворювання, обробка даних вітчизняної та зарубіжної літератури, проведена математична та статистична обробка отриманих результатів з використанням електронно-обчислювальної техніки, науковий аналіз результатів дослідження з розробкою концепції розвитку безбольової і больової ішемії міокарда, її діагностичного і прогностичного значення. Запропоновані стратегічні підходи до застосування лікувальних програм з урахуванням корекції ступеню ендотеліальної і тромбоцитарної дисфункції.

Апробація роботи та публікації. Основні положення і результати роботи повідомлені та обговорені на щорічних Підсумкових річних наукових сесіях по закінчених і перехідних етапах НДР і Науково-практичних конференціях з актуальних проблем клініки внутрішніх хвороб в Інституті терапії АМН України, (1993-1998 р.р.), засіданнях Харківського наукового медичного товариства (1993-1998 р.р.), Регіональній конференції "Актуальні проблеми клінічної кардіології" (Томськ, 1990), III Симпозіумі країн СНД "Фізіологія і патофізіологія серця і коронарного кровообігу" (Київ, 1992), IV з'їзді кардіологів України (Дніпропетровськ, 1993), Республіканських науково-практичних конференціях, "Роль ейкозаноїдів в патогенезі і терапії серцево-судинних захворювань (Харків, 1991), "Актуальні питання патогенезу, діагностики і лікування атеросклерозу" (Харків, 1994), "Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів (Харків, 1996), Першому конгресі кардіологів Центральної Азії (Бішкек,1993), Першому конгресі асоціації кардіологів країн СНД (Москва, 1997), XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998).

По темі дисертації опубліковано 40 друкованих робіт, з них 18 - у фахових журналах, 6 - у збірниках наукових праць, 7 - тези доповідей у матеріалах зїздів і конгресів, 6 - патенти Украіни та Російської Федерації.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, 3 розділів огляду літератури, 3 розділів і 4 підрозділів особистих спостережень, закінчення, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних літературних джерел містить 384 найменування, у тому числі 198 робіт зарубіжних авторів, що складає 41 сторінку. Дисертація викладена на 392 сторінках, ілюстрована 82 таблицями і 12 малюнками (на 94 сторінках).

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 306 чоловік. У 246 хворих, які знаходились на лікуванні в клініці Інституту терапії АМН України, при ретельному обстеженні діагностована ІХС - стабільна і нестабільна стенокардія. Із них 222 чоловіки і 24 жінки, середній вік хворих - 52 + 2 роки. У 60 пацієнтів не виявлено клінічних, інструментальних і біохімічних ознак ІХС. Ці особи склали контрольну групу, середній вік їх (48 + 4 роки) відповідав віку обстежених хворих ІХС і не мав певних відмінностей з жодної із груп.

Всі хворі ІХС були поділені на 3 групи: 1 група - "асимптомні" особи, які не спостерігались раніше з приводу ІХС (64 обстежених); 2 група - хворі з приступами больової і безбольової ішемії міокарда (98 пацієнтів); 3 група - які перенесли інфаркт міокарда (84 хворих).

Клінічними формами ІХС були стабільна стенокардія I -IV функціональних класів, нестабільна стенокардія (прогресуюча стенокардія напруження і рання постінфарктна стенокардія), а також безсимптомна ІХС.

Використані наступні методи обстеження:

- Ферментативний метод дослідження ліпідного спектру крові на автоаналізаторі "Corona" (Швеція), типування ДЛП по Fredrickson D.S., 1965;

- Імуноферментне визначення апопротеїнів А1 (апо-А1) і В (апо-В) плазми крові з використанням комплексного обладнання фірми "Flow" (Великобританія) і полістиролових планшетів фірми "Linbro" (США);

- Імуноферментне визначення в плазмі крові ПГЕ2, ПГF2, стабільних метаболітів ПГI2 і ТхА2 з використанням імуноферментних тест-систем, відповідно "PGE2-ИФА", "PGF2-ИФА","6-ketoPGF1-ИФА" і "ТхВ2-ИФА", Центру медичної біотехнології "АСПИД" (м.Москва);

- Імуноферментне визначення концентрації плазміногену (ПМ), фібронектину (ФН), фібріногену (ФГ), а також продуктів деградації фібріногену (ПДФ) і міоглобину (МГ) за допомогою тест-систем науково-виробничого підприємства "Иммунотех" (м.Москва), ЦНДІ гематології і переливання крові (м.Москва), дослідного підприємства ЦНДІ вакцин і сивороток ім. І.І. Мечникова (Московська обл., м. Петрово-Дальнє).

- Визначення показника фібрінолітичної активності Гольдберг Е.Д.,1980;

- Радіоімунологічне визначення рівней в плазмі крові тромбоцитарного фактору 4 (ТФ-4) і бета-тромбоглобуліну (-ТГ) проводили з використанням наборів фірми "Abbott" (США) і "Amersham" (Англія);

- Радіоімунологічне визначення концентрацій плазмених і зв'язаних катехоламінів - адреналіна (А) і норадреналіна (НА) - за допомогою стандартних наборів фірми "Instar Corporation" (CША);

- Радіоімунологічне визначення змісту цАМФ і цГМФ в плазмі і тромбоцитах з використанням комерційних стандартних тест-наборів "Ciclic AMP kit " і "Ciclic GMP kit" фірми"Amersham" (Великобританія);

- Радіоімунологічний аналіз концентрації бета-ендорфіна та лейцин-енкефаліна в плазмі крові реактивами наборів фірми "Immuno Nuclear Corporation" (США);

- Автоматизований аналіз агрегаційної активності тромбоцитів Ладний А.І., 1995, з використанням універсального ЕВМ-сумісного агрегометру; агрегуючий агент - АДФ фірми "Reanal" в кінцевій концентрації 10-6 М;

- Визначення чутливості тромбоцитів до антиагрегаційної дії екзогенного простаціклину за ступенем інгібірування АДФ-індукованої агрегації попереднім додаванням 10-9 натрієвої солі ПГI2 (виробництва Інституту хімії АН Естонії) до 0,2 мл багатої тромбоцитами плазми;

- Мікролюмінесцентний метод оцінки морфофункціонального стану тромбоцитів Ладний А.І. та ін., 1988;

- Проба з дозованим фізичним навантаженням на велоергометрі (ВЕМ) фірми "Seka" (Німеччина) - дослідження індивідуальної толератності до фізичного навантаження за методикою безперервно ступенево зростаючого навантаження Амосов Н.М., Бендет А.Я., 1989;

- Холтерівське добове моніторування ЕКГ з дешифрацією одержаних даних за допомогою комплексу апаратури "Kontron System" (Франція);

- Ехокардіографічне обстеження на апараті "Aloka SSD-119" (Японія) за загальноприйнятою методикою Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н.,1991 - ехоімпульсним методом в двомірному режимі з частотою ультразвуку 3 МГц і кутом сканування 800.

Забір крові проводили до і після лікування, у частини хворих - до і зразу після ВЕМ.

Для лікування хворих використані нітрогліцерин і препарат депо-нітро-гліцерину - депоніт; антагоніст кальцію коринфар (ніфедипін)-ретард; кардіоселек-тивний бета-адреноблокатор атенолол; інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) еналапріла малеат (енап, едніт, ренітек), а також синтетичний аналог ПГЕ2 проcтенон.

Математична обробка результатів дослідження проведена на ЕВМ з використанням пакету прикладних програм для обробки медико-біологічної інформації "BMDP". Вірогідність відмінностей визначали за допомогою Т-критерію Ст'юдента. Кореляційний аналіз проводили стандартними програмами. Для перевірки нормальності розподілу використаний F-критерій Фішера.

Результати дослідження та їх обговорення. В результаті проведеного дослідження установлено, що поява і зростання клінічної симптоматики ІХС в міру збільшення ступеня атеросклеротичного ураження коронарних артерій супроводжується зростанням частоти і тривалості епізодів "німої" ішемії міокарда, збільшенням шлуночкової екстрасистолії на фоні суттєвого зниження толерантності до фізичного навантаження, скорочуваності міокарда і серцевого викиду.

Для пацієнтів, які ніколи не переживали больових відчуттів в грудній клітці, характерні особливості показників ХМ ЕКГ: "німі" епізоди ішемії міокарда реєструються, переважно, в нічний час і супроводжуються вираженою елевацією сегменту ST, що може посередньо свідчити про нахили коронарних артерій до спазму в цій групі обстежених. Враховуючи дані ВЕМ (високі показники толерантності до фізичного навантаження), можна припустити ведучу роль гуморальних факторів і, як наслідок, спазму коронарних артерій в генезі виявлених порушень.

У хворих стабільною стенокардією, з більш низькими показниками толерантності до фізичного навантаження, біля половини виявлених при ХМ ЕКГ епізодів "німої" ішемії міокарда представлені у вигляді безбольової депресії сегменту ST - меншої за тривалістю і глибиною, ніж больова, однак, частіше супроводжуваною шлуночковою екстрасистолією.

При порівнянні з іншими групами обстежених, группа пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, характеризується не тільки зростанням і посиленням ангінозних приступів, але і відзначається збільшенням частоти і тривалості епізодів "німої" ішемії міокарда, а також підвищенням ектопічної активності міокарда.

Аналіз циркадних ритмів ішемії і екстрасистолії дозволив установити, що для всіх груп хворих характерна перевага в часовому інтервалі 0-06 год безбольових епізодів елевації сегменту ST, які виникають у спокої, поза зв'язком із фізичним навантаженням. В цей період часу реєструється пік підвищеної аритмогенної активності і відмічається найменша частота і тривалість больової ішемії міокарда. В інтервалі 06-24 год у хворих стенокардією переважають больові приступи, які супроводжуються депресією сегменту ST і обумовлені підвищенням фізичної активності обстежених в денну пору. Частота і тривалість больової ішемії істотно зростають з 06 до 12 год (рис.1).

З 18 до 24 год у хворих стабільною стенокардією напруження II і III функціональних класів, які не перенесли інфаркт міокарда, відмічається другий, вечірній пік больової ішемії, а у хворих нестабільною стенокардією з постінфарктним кардіосклерозом - вечірній пік "німої" ішемії (рис.2).

Оцінка циркадних ритмів міокардіальної ішемії і шлуночкової екстрасистолії дає змогу не тільки виявити патогенетичні особливості їх розвитку при різних формах ІХС, але і проводить спрямоване дослідження гуморального спектру крові, а також, використовуючи принципи хронотерапії, розробляти і удосконалювати індивідуальні схеми лікування хворих з "німою" ішемією міокарда.

Результати дослідження гемостазу у хворих ІХС з "німою" ішемією міокарда свідчать про тісний взаємозв'язок плазмених і тромбоцитарних факторів гемокоагуляції. Для таких хворих характерний стан "напруження" в системі зсідання крові, яке відображає підвищення активності плазменого гемостазу. Стимуляцію фібрінолізу у частини хворих з "німою" ішемією міокарда (2 група) належить розглядати як компенсаторну реакцію, яка перешкоджає внутрісудинному тромбоутворенню і спрямована на збереження динамічної рівноваги в системі гемостазу загалом. Тоді як зниження фібрінолітичного потенціалу, виявлене у хворих з тяжким клінічним протіканням ІХС (3 група), є причиною подальшої активації гіперкоагуляційних процесів, яка підвищує ризик розвитку тромботичних ускладнень.

Посилення активності плазменого гемостазу на фоні зростання міокардіальної ішемії (в тому числі безбольової) супроводжується зміщенням співвідношення простагландинів-вазоділататорів і вазоконстрикторів у бік підвищення біологічної активності останніх.

Дисбаланс простаноїдів знайшов відображення в стані месенжерної системи - вторинних посередників гуморальних впливів на функціональні властивості тромбоцитів і тонус коронарних артерій - цАМФ і цГМФ. Різноспрямованість їх змін зумовила значне зниження співвідношення циклічних нуклеотидів цАМФ/цГМФ як в плазмі, так і в тромбоцитах в міру зростання клінічної симптоматики захворювання. Опосередковані циклічними нуклеотідами зміни системи гемостазу і реологічних властивостей крові можуть служити причиною порушень серцевого ритму, виявлених при ХМ ЕКГ.

Встановлено, що паралельно із збільшенням ступеня вираженості міокардіальної ішемії відбувалося зростання функціональної активності тромбоцитів. Порушення в стані тромбоцитарної ланки гемостазу, хоча і мінімально виражені, з'являлись уже у безсимптомних хворих ІХС. Очевидно, цією обставиною пояснюється той факт, що інфаркт міокарда у людей молодого віку частіше розвивається без попередніх епізодів стенокардії, до того ж, при атеросклеротичному ураженні однієї коронарної артерії в генезі інфаркту міокарда головна роль належить тромбозу [Detollenosse M. et al., 1993]. Потрібно врахувати також, що забір крові для дослідження проводився з 08 до 10 год, коли за даними ХМ ЕКГ, реєструвалась найбільша "щільність" ішемічних епізодів, що свідчить про високий ризик розвитку гострого інфаркту міокарда саме в цю пору.

Зниженню фібрінолітичної активності і підвищенню функціональних властивостей клітинних елементів крові переважно можуть сприяти виявлені порушення ліпідного обміну - як гіпо- (у хворих без клінічних проявів ІХС), так і найбільш атерогенні типи ДЛП (IIa, IIb і IV), які досить часто зустрічаються у всіх трьох групах обстежених хворих ІХС.

Таким чином, збільшення ступеню вираженості ішемії міокарда супроводжується зростанням коагуляційного потенціалу крові, депресією фібрінолізу і посиленням атерогенності ліпідного спектру, що в умовах значного дисбалансу в системі простаноїдів може призвести до різкого підвищення функціональної активності тромбоцитів, яке опосередковане циклічними нуклеотидами.

З метою вияснення патогенетичних механізмів формування минущої міокардіальної ішемії, нами вивчені особливості відповідних реакцій плазменого і тромбоцитарного компонентів гемостазу на порогове фізичне навантаження, яке індукує ішемію міокарда - безбольову або больову.

Виявлено, що під впливом порогового фізичного навантаження виникає збільшення коагулюючої активності крові, найбільш виражене при приступі стенокардії. У хворих з безбольовою ішемією одночасно на фоні підвищення коагуляційного потенціалу відзначена активація протизсідаючих механізмів, яка проявляється збільшенням показника фібрінолітичної активності крові. Такі процеси підтримують систему у відносно сбалансованому стані і знижують можливість тромбоутворення.

Патологічна реакція системи гемокоагуляції на порогове навантаження, припинення якої викликано появою клінічних і електрокардіографічних ознак ішемії міокарда, виявлялась в гіперкоагуляційному ефекті при відсутності підвищення фібрінолітичної активності. Такі порушення проходили на фоні атерогених змін ліпідного спектру крові: у хворих з больовою ішемією - підвищення концентрацій загального ХС, ХС ЛПДНЩ, ТГ, а також збільшення співвідношення апо-В/апо-А1; для хворих з безбольовою ішемією міокарда більш характерним було посилення порушень ліпідного обміну у вигляді зниження концентрації неатерогеного ХС ЛПВЩ і їх основного білку апо-А1.

Виявлене зміщення співвідношення простагландинів-вазоділататорів і вазоконстрикторів у бік підвищення біологічної активності останніх на фоні порогового фізичного навантаження може свідчити про значні зміни функціональної активності тромбоцитів і функціонального стану стінки судин при індукованій ішемії міокарда - як больовій, так і безбольовій.

У відповідь на порогове навантаження зростає внутрісудинна активація тромбоцитів (особливо у хворих з больовим синдромом), підвищуються їх агрегаційні властивості (і у хворих з "німою" ішемією) на фоні істотного зниження чутливості тромбоцитів до ПГІ2 (в обох групах). Крім того, навантаження, яке індукує больову ішемію міокарда, активізує "реакцію визволення" тромбоцитів, тісно пов'язану з їх агрегацією: концентрація ТФ-4 і -ТГ - специфічних маркерів такої реакції - значно збільшилась у хворих з приступом стенокардії.

Таким чином, проведене дослідження дає підставу зробити висновок: навантаження, яке індукує ішемію міокарда, може служити тестом, який дозволяє виявити рівень компенсаторних можливостей гуморальних систем саморегуляції тромбоцитарно-судинного статусу. У хворих з безбольовою ішемією міокарда компенсаторно-пристосувальні механізми здатні підтримувати відносну рівновагу, хоча і на несприятливому рівні, між плазменими, тромбоцитарними і судинними компонентами гемостазу. Тоді як у хворих з больовою ішемією, в умовах зриву механізмів компенсації на фоні фізичного навантаження, відбувається подальше збільшення тромбогенного потенціалу крові й істотно зростає небезпека розвитку тромботичних ускладнень.

Для аналізу "власної" ролі факторів атерогенезу в зміщенні гемостазу і розвитку короткочасних спонтанних епізодів ішемії міокарда нами досліджені рівні метаболітів ПГI2, ТхА2, морфофункціональні і агрегаційні якості тромбоцитів, а також вміст ТФ-4 і -ТГ у плазмі крові в залежності від типу ДЛП і наявності гіпо-.

В результаті проведеного дослідження встановлено: гіперхолестеринемія спричиняє, переважно, пригнічення простациклінсинтетазної активності ендотелія; гіпертригліцеридемія - підвищення тромбоксансинтетазної активності тромбоцитів; гіпо- сприяє додатковому зниженню синтезу ПГI2 як при нормоліпідемії, так і при ДЛП, особливо IIа типу (табл. 1).

Виявлені у хворих з найбільш атерогенними порушеннями ліпідного обміну (ДЛП ІІа і IV типів) активація синтезу тромбоксану А2 і підвищення секреторних властивостей тромбоцитів відіграють безсумнівну роль в патогенезі розладу мікроциркуляції в зоні ішемії.

Нами проведено вивчення ролі і деяких інших патогенетично значущих факторів атерогенезу в розвитку минущої ішемії міокарда. Визначені патогенетичні особливості минущої ішемії міокарда, пов'язані з віком: у молодих хворих ІХС переважають динамічні порушення коронарного кровообігу внаслідок вазоспазму в умовах дисбалансу в системі пресорних і депресорних простагландинів ПГF2/ПГЕ2. У хворих старших вікових груп провідна роль в розвитку ішемії належить органічним змінам міокарда на фоні переважного дисбалансу в системі ПГI2/ТхА2. Такі порушення ведуть до подальшого підвищення функціональної активності тромбоцитів, сприяють збільшенню міокардіальної ішемії і зростанню клінічної симптоматики захворювання.

До теперішнього часу не вирішені питання про причини відсутності болю при ішемії міокарда. В зв'язку з цим особливу увагу привертає система ендогенних опіоїдних пептидів - найважливіших регуляторів больової чутливості, і симпато-адреналова система, яка здійснює адаптаційно-трофічну роль в організмі.

В результаті проведеного дослідження в спокою не виявлено різниць у вмісті бета-ендорфіна і лейцин-енкефаліна в підгрупах хворих з больовою і безбольовою ішемією, індукованою фізичним навантаженням. Разом з тим динаміка їх рівней під впливом ВЕМ - приріст концентрації при безбольовій ішемії і відсутність приросту в момент ангінозного приступу - відображає важливу роль системи ендогенних опіоїдних пептидів у регуляції больової чутливості при стенокардії. Варто уваги, що у відповідь на порогове фізичне навантаження підвищення концентрації катехоламінів відбувалося в обох підгрупах хворих, незалежно від наявності або відсутності больового синдрому.

Проведене дослідження дозволило встановити тісний взаємозв'язок між рівнями бета-ендорфіна, лейцин-енкефаліна, плазмених і зв'язаних катехоламінів і частотою епізодів больової і безбольової ішемії міокарда: чим вище виявлявся рівень А і НА, тим нижче - концентрація ендопіоїдів, і тим сильнішими були больові відчуття на фоні електрофізіологічних ознак ішемії.

Таблиця 1 Показники простациклін-тромбоксанової системи у хворих наІХС з “німою” ішемією міокарда в залежності від типів дисліпопротеїдемії (M±m)

Група	Показник
обстежених	6-кето-ПГF1, пг/мл	ТхВ2, пг/мл	Співвідношення Тх/В2 6-кето-ПГF 1
1.ІХС, тип “норма” n-39
I n=20	119 ± 10 p1-2<0,05	133 ± 7,2 p1-2<0,001 p1-3<0,001 p1-4<0,01	1,12 ± 0,18 p1-2<0,001 p1-3<0,05
II n=19	88,4 ± 5,1** p1-2<0,05	148 ± 9,1- p1-2<0,01 p1-3<0,01 p1-4<0,05	1,65 ± 0,28- p1-2<0,001 p1-3<0,05
2. ІХС, тип ІІа n-36
I n=19	90,5 ± 6,8 p2-4<0,05	188 ± 8,1 p2-4<0,001	2,08 ± 0,31 p2-4<0,001
II n=17	70,4 ± 7,0* p2-4<0,05	192 ± 9,3- p2-4<0,001	2,72 ± 0,43- p2-4<0,001
3. ІХС, тип ІV n-28
I n=16	98,8 ± 7,4	203 ± 16 p3-4<0,001	2,05 ± 0,33 p3-4<0,01
II n=12	76,1 ± 7,6*	196 ± 11- p3-4<0,001	2,57 ± 025- p3-4<0,001
4. Контроль, тип норма n-30
I n=22	125 ± 11	102 ± 8,0 p3-4<0,001	0,85 ± 0,1 p3-4<0,01
II n=8	94,2 ± 9,4*	117 ± 12-	1,24 ± 0,21-

Примітки:

1. Достовірність різниці показників при порівнянні І та ІІ підгруп обстежених у рамках однієї групи.

2. Достовірність різниці показників відповідних підгруп з вказівкою порівняних груп - p (наведено у таблиці).

При порівнянні відповідних підгруп в інших групах обстежених p>0,05.

Виходячи з одержаних даних, можна зробити висновок: "німа" ішемія міокарда виникає у випадку, коли в організмі існує своєрідний баланс між опіоїдною і симпатоадреналовою системами. Слідом за тимчасовим підвищенням активності ендопіоїдів у хворих з безсимптомною ІХС, при подальшій активації симпатоадреналової системи відбувається пригнічення антиноцицептивної системи з наступним її повним виснаженням.

Клінічно такі процеси супроводжуються появою і зростанням частоти больових приступів, збільшенням симптоматики у хворих стабільною і нестабільною стенокардією з можливим переходом в інфаркт міокарда. Ангінозний синдром значною мірою, ніж "німа" ішемія, сприяє підвищенню рівня катехоламінів і, можливо, приводить до збільшення їх змісту в міокарді. Ці процеси можуть суттєво погіршити тяжкість стану хворих, зокрема за рахунок підвищення ризику розвитку фатальних аритмій. Саме у хворих з тяжким протіканням стенокардії найбільш частіше відзначається екстрасистолічна аритмія високих градацій.

Нестабільна стенокардія відрізняється високим ризиком коронарного тромбозу та інфаркту міокарда. З метою вивчення прогностичного значення "німої" ішемії міокарда у хворих з найбільш тяжким перебігом хронічної ІХС, нами обстежені хворі нестабільною стенокардією, які перенесли інфаркт міокарда, в динаміці однорічного проспективного спостереження.

Критеріями оцінки тяжкості перебігу і прогнозу захворювання використані як "суворі" кінцеві точки - раптова коронарна смерть, розвиток повторного нефатального інфаркту міокарда, так і "несуворі" точки - прогресування недостатності кровообігу, розвиток стабільної стенокардії високих функціональних класів і нестабільної стенокардії (прогресуюча стенокардія напруження).

Проведене дослідження дозволило виявити найбільш несприятливий прогноз у хворих нестабільною стенокардією, які перенесли інфаркт міокарда, і які мають, окрім приступів стенокардії, безбольові епізоди ішемії міокарда (основна група), а також низькі показники толерантності до фізичного навантаження, значно знижені скоротність міокарда і серцевий викид. Частота таких грізних ускладнень як раптова коронарна смерть, повторний (нефатальний) інфаркт міокарда і нестабільна стенокардія досягла в цій групі хворих на протязі одного року спостереження 56,5 %.

Аналогічні ускладнення в групі хворих нестабільною стенокардією з постінфарктним кардіосклерозом і тільки з больовими епізодами ішемії, зареєстрованими при ХМ ЕКГ і ВЕМ (контрольна група), зустрічались в 30,8 % випадків.

Виявлені у хворих з найбільш несприятливим прогнозом зниження фібрінолітичного потенціалу і посилення атерогенності крові можуть призводити до подальшої активації гіперкоагуляційних процесів і підвищенню ризику розвитку тромботичних ускладнень. Знайдена нами гіперактивація тромбоцитів за рахунок секреції біологічно активних речовин, синтезу та виділення ТхА2 активованими і агрегованими клітинами, в свою чергу здатна посилювати вазоспазм, підвищувати функціональну активність інших клітин крові і, збільшуючи ішемію, замкнути "порочне коло". Патогенез раптової серцевої смерті пов'язують з масивною агрегацією тромбоцитів, еритроцитів та лейкоцитів, а визначальними факторами її розвитку вважають ішемію міокарда і інфаркт в результаті гостро развинутої коронарної недостатності [Galante A. et al., 1995].

Отже, одним із головних факторів дестабілізації перебігу ІХС і розвитку її ускладнень слід вважати порушення співвідношення функціональної активності судинної стінки з плазменими і клітинними (зокрема тромбоцитарними) компонентами крові, що спричиняють каскад змін в системі гемореології, які приводять до тромбозу.

Глибокі патофізіологічні процеси, що лежать в основі больової і безбольової ішемії, хоча і неоднорідні, мають також загальні механізми, про які можна зробити висновок по схожій ефективності проведеної антиангінальної терапії.

Вивчені нові аспекти впливу відомих антиангінальних препаратів і вазодилататорів на компоненти гемостазу і фактори атерогенезу при ІХС з "німою" ішемією міокарда, на цій основі розроблені рекомендації з оптимізації лікування з урахуванням індивідуальних патогенетичних особливостей захворювання.

Метою одного з фрагментів дисертаційної роботи стало вивчення впливу препарату депоніт на клінічний перебіг захворювання, агрегаційні і морфофункціональні якості тромбоцитів, системи простаноїдів і циклічних нуклеотидів і розробка на цій основі, з урахуванням показників гемокоагуляції і ліпідного спектру крові, додаткових критеріїв ефективності лікування хворих стенокардією з "німою" ішемією міокарда.

На групі хворих стабільною стенокардією III і IV функціональних класів проведене порівнювальне дослідження ефективності пероральної (сустак-форте - I група) і трансдермальної (депоніт - II група) форм нітрогліцерину.

Препарати , що вивчалися, в ефективних дозах значно знижували кількість приступів стенокардії і споживання таблетованого нітрогліцерину. За клінічними даними результати курсового лікування розподілялись наступним чином: в I групі "добрі" - у 62,5% хворих, "задовільні" - у 25,0%, "незадовільні" - у 12,5%. У II групі "добрі" і "задовільні" результати відзначались відповідно у 83,3% і 16,7% хворих. Неефективних випадків лікування не виявлено.

За даними ВЕМ, в динаміці терапії нітратами достовірно збільшився загальний обсяг виконаної роботи (в I групі - в середньому на 36,3%, в II групі - на 64,7%), а під впливом депоніту - і потужність порогового навантаження (на 36,4%). "Подвійний добуток" на висоті навантаження практично не змінився.

На підставі аналізу результатів ХМ ЕКГ встановлено: при позитивному впливі обох препаратів практично на всі показники, в динаміці лікування депонітом зміни параметрів були виражені більше, особливо тих із них, що характеризували безбольову ішемію міокарда. Найбільш суттєва позитивна динаміка епізодів "німої" ішемії міокарда (зменшення частоти, тривалості і амплітуди зміщення сегменту ST) відзначалась в світанкову пору, коли (до призначення лікування) особливо часто реєструвались безбольові приступи ішемії і висока "щільність" шлуночкових екстрасистол у хворих з тяжким клінічним перебігом стенокардії.

Позитивні зміни в динаміці лікування зазнавали також показники внутрісерцевої гемодинаміки в обох групах. Відмічено зменшення розмірів лівого шлуночку. При цьому зросла скорочувальна здатність і насосна функція міокарда, про що свідчило вірогідне збільшення ступеня систолічного скорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночку, УО і ФВ. Такі зміни показників, а також відсутність тахікардії і помірний гіпотензивний ефект в свою чергу можуть сприяти економній роботі серця і виключити збиткові енергозатрати, які ведуть до підвищення потреби міокарда в кисні.

Про позитивний вплив проводжуваної терапії на функціональні властивості тромбоцитів свідчить зниження частоти зустрічі спонтанної агрегації. У хворих, які одержували депоніт, в динаміці лікування число випадків спонтанної агрегації скоротилося в 2,5 рази. Крім того, в цій же групі обстежених виявлено і достовірне зменшення концентрації тромбоцитарних білків в плазмі крові, що в свою чергу свідчить про зниження ступеню внутрісудинної активації тромбоцитів в динаміці терапії.

Проведене дослідження дозволило встановити високу антіангінальну, антиішемічну ефективність депоніту в лікуванні хворих стенокардією. Препарат сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаження, чинить позитивний гемодинамічний ефект, попереджує розвиток як больової, так і безбольової ішемії міокарда, перевищуючи в багатьох показниках ефективність такого відомого препарату депо-нітрогліцерину як сустак. Крім того, відзначено позитивний вплив препарату на показники гуморального спектру крові - систему простаноїдів, циклічні нуклеотиди, а також функціональну активність тромбоцитів. Депоніт, на відміну від сустака, забезпечував і збільшення змісту цГМФ у тромбоцитах.

...