Комплексна коригуюча терапія хворих на атопічний дерматит немовлят і дітей раннього віку з урахуванням змін імунного статусу та системи ліпопероксидації

науково-практичній конференції "Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространённых аллергических дерматозов" (Москва, 1998);

клінічних конференціях і засіданнях кафедри шкірних та венеричних хвороб ДонДМУ (1997-1999рр.);

засіданнях Донецького обласного товариства дерматовенерологів (Донецьк, 1997, 1998);

VII з'їзді дерматовенерологів України (Київ, 1999).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, зокрема 4 журнальних статті, 5 статей у збірниках, 2 тези доповідей; оформлено винахід "Спосіб зовнішнього лікування хворих на атопічний дерматит у стадії дитячої екземи".

Обсяг та структура дисертації. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 4 розділів власних спостережень, заключної частини, висновків, списку використаних джерел, що містить 139 вітчизняних і 150 іноземних. Текст дисертації викладено на 174 сторінках машинопису, ілюстровано 21 малюнком, 22 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ

Серед дітей, які вигодовувалися грудьми менше 3-х місяців, алергодерматози виникали в 48,02,9% випадків. Зі збільшенням цих термінів частота розвитку алергічних реакцій обернено пропорційно зменшувалася, сягаючи цифри 36,04,3% серед дітей, які одержували грудне годування від одного до півтора років, що відповідає результатам U.M. Saarinen і M. Kajosaari [1995]. Строки припинення грудного годування достеменно корелювали з терміном виникнення алергічних реакцій. Серед штучно вигодуваних з народження прояви, характеризовані батьками як "ексудативно-алергічний діатез", виникали на першому році життя в 62,36,2% випадків, серед таких, що припинили одержувати грудне молоко після 6 місяців - у 52,92,5%, серед тих, які вигодовувалися ним рік і більше - у 38,93,7%. Означені тенденції прослідковувалися у випадках збереження грудного годування до півтора роки, що дозволяє якщо і не рекомендувати природне вигодовування такої тривалості, але, принаймні, не перешкоджати йому.

Всі діти, які спостерігалися нами, занедужали на першому році життя, причому 142 (85,0%) - в першому півріччі, що узгоджується з даними А.М. Маннанова [1987], Н.П. Тороповой, О.А. Синявской [1993]. Середній вік початку захворювання склав 4,9 місяця. У 139 (83,2%) хворих встановлено спадкове обтяження, здебільшого за материнською лінією, що відповідає поглядам інших дослідників [Кодинцова Н.И., 1985; Маннанов А.М., 1987; Matsuoka S. et al., 1999]. 116 дітей (69,5%) мали патогенетично значущі порушення в антенатальному й інтранатальному періодах, що безпосередньо могло вплинути на становлення імунної системи плода, а також призвести до функціональної незрілості адаптаційних механізмів у новонародженого. У 52 (31,1%) дітей відмічено супутні соматичні захворювання алергічної природи, причому у всіх хворих їхньому виникненню передували прояви АД. Серед інших перенесених захворювань найбільш часто зустрічалися ГРВІ - у 127 хворих (76,0%), дисбактеріоз (в т. ч. виявлений шляхом цілеспрямованого обстеження) - у 48 (28,7%), ентероколіт - у 17 (10,2%), дискінезії жовчовивідних шляхів - у 19 (11,4%), гельмінтози - у 24 (14.4%). Слід відзначити більш раннє виникнення патології органів травлення у наших хворих у порівнянні з даними А.М. Маннанова [1987], Н.П. Тороповой, О.А. Синявской [1993]. Супутні захворювання помітно обтяжували перебіг шкірного процесу, що набував більш поширеного характеру і ставав резистентним до терапії.

Клінічні форми АД встановлювались у відповідності до класифікації А.А. Антоньева та співавт. у модифікації А.М. Маннанова [1987]. Ексудативну форму спостерігали у 64 хворих, в т. ч. 36 - грудного і 28 - раннього дитячого віку. Еритематозно-сквамозну форму виявили у 76 хворих (40 немовлят і 36 дітей раннього віку). Еритематозно-сквамозна форма з ліхенізацією відмічена у 18, ліхеноїдна - у 2 і пруригінозна - у 7 дітей раннього віку. Індекс SCORAD у хворих варіював індивідуально від 19 до 74 балів, складаючи в середньому 36,33,9 бала.

В результаті вивчення імунного статусу виявлено понижені показники клітинної ланки у більшої частини хворих обох вікових груп. Середній вміст лейкоцитів складав у немовлят з АД 8,50,3 Г/л, хворих раннього дитячого віку - 7,20,3 Г/л, що вірогідно нижче показників здорових дітей (відповідно 10,30,2 і 9,30,2 Г/л). Відмічено тенденцію до зниження рівня лімфоцитів у хворих дітей. В той час як різниця відносних показників у хворих на АД і здорових дітей недостовірна, при порівнянні абсолютних значень середня кількість лімфоцитів значно зменшена (у пацієнтів грудного віку 4,40,6, раннього дитячого - 3,40,5 Г/л; у контрольних групах - 5,80,2 та 4,70,4 Г/л). У хворих на АД також була знижена кількість Е-розеткоутворюючих клітин (відповідно 27,93,5% і 30,02,3% в порівнянні з 48,81,1% та 62,50,9% у контролі, тобто майже вдвічі). Аналогічні результати у дорослих хворих одержали Н.Г. Кочергин і співавт. [1977], E. Andersen і N. Hjorth [1975] та ін. Незважаючи на достеменне зменшення вмісту теофілінрезистентної та теофілінчутливої субпопуляцій до 20,82,1% і 7,81,0% у немовлят, 22,71,6% і 9,11,6 в ранньому дитячому віці, імунорегуляторний індекс хворих на АД (відповідно 2,70,3 і 2,50,4) істотно не відрізнявся від його значення у здорових дітей (2,90,2 і 2,80,2). К.Н. Суворова [1989], D.Y.M. Leung et al. [1981], навпаки, виявили збільшення імунорегуляторного індексу при АД, але серед дорослих хворих.

Аналіз показників гуморального імунітету при АД виявив різноспрямованість його змін. У 25 (15,0%) обстежених дітей відмічено зниження вмісту В-лімфоцитів, інші 85,0% хворих мали показники в межах норми, а середні значення у групах за віком вірогідно не відрізнялися від відповідних показників здорових дітей. Лише у 31 (18,6%) хворого спостерігалися нормальні показники імуноглобулінів усіх досліджених класів. Для інших дітей з АД типовими були різноманітні варіанти дисімуноглобулінемії. Зниження IgG в сироватці крові, виявлене у 68 (40,7%) хворих, сполучалося із супутньою патологією органів травлення у 59 з них і, можливо, пояснюється виснаженням функціональної активності плазматичних клітин під впливом осередків хронічної інфекції. Відмічена тенденція до підвищення рівня сироваткового IgA у частини хворих, яка була особливо виражена у грудному віці і поєднувалась з високою харчовою сенсибілізацією до 2-3 алергенів. Вміст IgM у більшості дітей знаходився у межах вікової норми. В усіх випадках підвищення IgM відмічено у немовлят з невеликою давністю захворювання (менш 6 місяців) і відповідає фізіологічно закономірній ранній імунній відповіді на антигенний вплив.

Порушення в фагоцитарній системі, що полягають у зниженні відсотка фагоцитуючих клітин та/або фагоцитарного індексу, виявлено у всіх обстежених хворих. Активність фагоцитозу була нижче нормальних значень у 26 (34,2%) дітей грудного та 38 (41,8%) - раннього віку; відмічено зниження фагоцитарного індексу відповідно у 59 (77,6%) і 89 (97,8%) хворих даних груп. Звертає увагу вираженість пригнічення фагоцитарної ланки - середні значення фагоцитарного індексу були майже вдвічі нижчими за аналогічні показники здорових дітей (у немовлят - відповідно 2,20,4 і 4,20,1; в ранньому дитячому віці - 2,20,1 і 4,60,1). Ці результати співпадають з даними Н.П. Тороповой та співавт. [1993], проте ступінь цих порушень у наших хворих був значно вищим. В той же час показники НСТ-тесту, що також характеризує фагоцитарну функцію, виявилися збільшеними у 67 (88,2%) хворих на АД немовлят і 83 (91,2%) дітей раннього віку, у інших його значення були нормальними. Підвищення рівня ЦІК відмічене у 47 (61,8%) хворих грудного та 89 (97,8%) раннього дитячого віку, корелювало із тривалістю шкірного процесу і відповідає інших даним [Глухенький Б.Т., Грандо С.А., 1990]. У 146 (87,4%) хворих виявлено підвищений вміст лізоциму, що не узгоджується з даними Н.П. Тороповой та співавт. [1986]. З урахуванням того, що лізоцим сприяє порушенню цілісності клітинних мембран і, як наслідок, більш легкому проникненню і відкладенню ЦІК в тканинах, ми вважаємо, що підвищення його рівня при АД в стадії загострення є маркером активності процесу.

Нами не виявлено істотних відмінностей імунологічних показників в залежності від клінічної форми захворювання.

Аналіз алергічної реактивності показав залежність кількості причинно-значущих алергенів від терміну захворювання: для хворих з невеликою давністю дерматозу (як правило, немовлят) була характерна оліговалентна сенсибілізація; при збільшенні тривалості виникала полівалентна алергія. Високий ступінь сенсибілізації до одного і більше алергенів спостерігався у 138 (82,6%) обстежених, в тому числі до п'ятьох і більше алергенів - у 37 (22,2%). Харчова сенсибілізація відмічена у всіх хворих. Бактеріальна алергія спостерігалася у 82 (49,1%) дітей, при цьому стафілокок виявився найрозповсюдженішим алергеном - сенсибілізація до нього в різній мірі виявлена у 105 (62,9%) хворих, в тому числі високого і середнього ступеня - у 65 (38,9%). У 85 (50,9%) дітей спостерігалася алергія на пилок бур'янів або дерев, у 55 (32,9%) - на епідермальні та у 80 (47,9%) - до побутових алергенів. При аналізі алергічної реактивності при АД виявлена вікова стадійність сенсибілізації. Харчова сенсибілізація, яка спостерігалася у всіх хворих немовлят, свідчить, що найчастішим і найімовірнішим джерелом надходження алергенів до організму дітей при перших маніфестаціях дерматозу є шлунково-кишковий тракт. Найрозповсюдженішими алергенами були коров'яче молоко, курячі яйця, м'ясо качки, гречана і рисова крупи. Бактеріальна, пилкова, епідермальна та побутова сенсибілізація у хворих немовлят зустрічалися рідше: на ранніх етапах розвитку АД вони відіграють меншу роль. У хворих на АД дітей раннього віку виявлено більш виражені зміни алергічної реактивності, що проявлялися полівалентною сенсибілізацією, в тому числі бактеріальною, пилковою, епідермальною та побутовою. Водночас практично для всіх хворих була характерна харчова поліалергія. Найчастіше виявлялася сенсибілізація до вівсяної, гречаної і рисової круп, свинини, м'яса курки, коров'ячого молока і курячих яєць. Причинно-значуща сенсибілізація до кліщів роду дерматофагоїдес, якій P. Meglio et al. [1996], R.A. Tupker et al. [1996] відводять велику роль у патогенезі АД, виявлена лише у 10 (11,0%) хворих раннього дитячого віку. Індивідуальний спектр причинно-значущих алергенів у кожної дитини свідчить про практичну нереальність існуючих загальних рекомендацій елімінаційного характеру та підкреслює необхідність обов'язкового алергологічного обстеження з метою корекції дієти і розробки заходів профілактики надходження алергенів до організму хворого.

При дослідженні процесів ліпопероксидації у хворих на АД виявлено підвищений вміст як проміжних, так і вторинних продуктів ПОЛ. Рівень ДК перевищував нормальні значення у 52 (91,2%) хворих немовлят і 59 (95,2%) дітей раннього віку, а у 18 (31,6%) і 27 (43,5%) дітей в 1,7 і більше разів перевершував середні показники в контрольних групах. Виявлений прямий кореляційний зв'язок рівня ДК і значення НСТ-тесту, можливо, свідчить, що дефекти фагоцитарної ланки призводять до компенсаторної гіперактивації "окислювального фагоцитозу" і, як наслідок, перекисного пошкодження клітинних мембран власних тканин. Рівень МДА перевищував нормальні значення у 54 (94,7%) хворих грудного і 62 (100,0%) раннього дитячого віку. Незважаючи на достовірно більш низькі середні показники -токоферолу у хворих на АД у порівнянні зі здоровими (5,330,15 і 5,180,19 у хворих та 6,500,11 і 6,980,23 мкмоль/л у контрольних групах), його значення, що не вкладаються до меж вікової норми, відмічені лише у 4 дітей. Аналогічні за вираженістю, але протилежно спрямовані зміни були притаманні ПГЕ, що, як відомо, характеризує пероксидацію, викликану в першу чергу недостатністю антиоксидантної активності токоферолів. С.В. Столбова і В.М. Чимаров [1987] також відмітили відповідний нормі вміст вітаміну Е у хворих на ексудативно-коркову й еритематозно-сквамозну форми АД, які здебільшого зустрічалися і в наших дітей. Певно, в грудному та ранньому дитячому віці при тривалості захворювання до 3 років ще не встигає розвинутися явна недостатність вітаміну Е, хоча і спостерігається тенденція до зменшення його вмісту.

Показники ферментативної ланки антиоксидантного захисту характеризувалися більш вираженим зниженням. У хворих обох вікових груп спостерігалося достовірне зменшення вмісту СОД і активності Ка у порівнянні зі здоровими дітьми. При цьому у пацієнтів раннього дитячого віку їх середні значення (відповідно 0,380,004 од./мг білка та 14,671,34 мкат/л) були меншими за нижню межу вікової норми. Значення інтегрального показника АОА у хворих немовлят склали 43,531,15%, дітей раннього віку - 40,261,13%, що вірогідно нижче в порівнянні зі здоровими однолітками, і навіть не вкладалося у межі нормальних (45-55%). Як виявилося, ряд показників вільнорадикальної й антиоксидантної систем пов'язаний з тяжкістю перебігу АД: пряма залежність від індексу SCORAD була характерна для вмісту ДК, а зворотна - для рівня СОД, активності Ка й АОА.

Для визначення ступеня вираженості порушень у системі ПОЛ - антиоксидантний захист і ефективності лікувальних заходів нами запропоновано Індекс Сполученості Окислювальних Систем (ІСОС). Він розраховувався, виходячи з нормованих до середніх значень здорових дітей показників про- та антиокислювальної систем - МДА+ДК+ПГЕ/СОД+Ка+АОА. У здорових дітей ІСОС наближався до 1 і складав у немовлят 1,010,08, у ранньому дитячому віці - 1,030,07. У хворих на АД обох вікових груп ІСОС перевершував відповідний показник здорових однолітків, причому в ранньому дитячому віці більш ніж в 2,5 раза, і дорівнював відповідно 1,920,16 і 2,550,21. Нами виділена група хворих з найбільш вираженими змінами з боку вільнорадикальної й антиокислювальної систем. До цієї категорії ми віднесли дітей з ІСОС>2,0. Такі значення індексу були відмічені у 82 хворих обох вікових груп (22 (38,6%) немовлят і 60 (96,8%) дітей раннього віку). Середня тривалість перебігу дерматозу у дітей даної групи дорівнювала 1,850,32 роки. Показово, що основну масу таких хворих склали діти раннього віку. Тяжкість захворювання за шкалою SCORAD коливалася від 33 до 56 балів і дорівнювала в середньому 38,32,4 бала, що достовірно перевищує значення цього показника у хворих, які не увійшли до означеної групи (31,62,0). Це дозволяє припускати, що підвищення ПОЛ і пригнічення активності антиоксидантної системи сильніше виражене у хворих як з більшою давністю дерматозу (тобто з урахуванням закономірностей прояву АД в більш старший віковий період - у ранньому дитячому віці), так і при збільшенні тяжкості перебігу АД.

Дослідження зв'язку імунного статусу і вільнорадикального окислення ліпідів виявило достовірну позитивну кореляційну залежність поміж вмістом ДК, сироваткового лізоциму і значеннями НСТ-тесту, рівнем МДА і вмістом ЦІК. Також виявлений зворотний зв'язок рівня СОД, активності Ка й АОА з вмістом ЦІК. За нашою думкою, вміст ДК і лізоциму можуть використовуватися для характеристики активності процесу, а накопичення МДА і ЦІК - його давності.

Комплексна терапія хворих на АД проводилася з урахуванням клінічної форми дерматозу, розповсюдженості процесу, наявності супутніх захворювань, результатів обстеження. Хворі кожної вікової категорії були поділені на 4 підгрупи в відповідності з терапією, що проводилася (всього 8 підгруп). Дітям I і V підгруп призначали традиційне лікування: кисломолочно-рослинна дієта за винятком облігатних і індивідуальних причинно-значущих алергенів, виявлених при алергологічному обстеженні, антигістамінні препарати, седативні засоби, зовнішнє лікування. Одержані дані про значення імунних порушень у патогенезі АД у дітей стали підставою для включення до комплексної традиційної терапії II і VI підгруп імуномодулятора рослинного походження бакплану. Він являє собою препарат біологічних активних комплексів кори дуба і в дозах 48-1200 мкг/кг маси тіла проявляє імуностимулюючу і активуючу показники неспецифічної резистентності організму дію. Виявлені зміни алергічної реактивності та процесів ПОЛ стали підставою для включення в комплексну терапію хворих III і VII підгруп мембраностабілізатора кетотифену. Цей препарат здатний зв'язувати кальцій і при взаємодії з білками кальцієвих каналів "замикати" їх, блокуючи таким чином звільнення тучними клітинами медіаторів алергії - гістаміну, серотоніну та ін. Хворим IV і VIII підгруп призначали комплексне лікування з використанням обох препаратів. Підставою для включення в терапію бакплану, окрім виявлених порушень імунного статусу, був позитивний результат тесту з визначенням чутливості імунокомпетентних клітин до цього препарату in vitro. Бакплан призначався перорально у вигляді порошку з розрахунку 1 мг/кг маси тіла 1 раз у день на протязі 21 дня. Переносність препарату в обох вікових групах була доброю, ускладнень не спостерігалося. Кетотифен призначався у вигляді таблеток або сиропу з розрахунку 0,025 мг/кг двічі на добу на протязі 30 днів. В результаті його вживання ускладнень не відмічали. Єдиним "побічним" ефектом був седативний, що спостерігався у 5 (6,2%) дітей, причому батьками це оцінювалось позитивно.

Про ефективність лікування судили на підставі динаміки клінічних симптомів АД у зіставленні з показниками імунного статусу і ліпопероксидації.

Аналіз найближчих результатів терапії дітей I і V підгруп, які одержували традиційне лікування, показав, що клінічне видужання настало у кінці курсу у 37,2% дітей, в т. ч. 45,0% немовлят і 30,4% дітей раннього віку, значне поліпшення відмічено у 34,9% хворих (відповідно 45,0% і 26,1%). Поліпшення спостерігалося у 20,9% (10,0% і 30,4%). Відсутність ефекту відмічена у 3 хворих раннього дитячого віку (7,0% з усіх, що одержували традиційне лікування, в т. ч. 13,0% дітей даної вікової підгрупи). У II і VI підгрупах хворих, які одержували бакплан, видужання відмічено у 67,4% (84,2% дітей грудного і 54,2% раннього віку), значне поліпшення - у 20,9% (15,8% і 25,0%), поліпшення - у 5 дітей раннього віку (11,6% з усіх, що одержували лікування з бакпланом, в т. ч. 20,8% дітей даної вікової підгрупи). При використанні в комплексному лікуванні кетотифену (III і VII підгрупи) повна клінічна ремісія констатована у 71,4%, зокрема у 78,9% немовлят і 65,2% дітей раннього віку; значне поліпшення - у 21,4% (відповідно 21,1% і 21,7%). Поліпшення відзначене у 3 хворих раннього дитячого віку (7,1% з усіх, що одержували лікування з кетотифеном, в тому числі 13,0% дітей даної вікової підгрупи). Серед хворих IV і VIII підгруп, які одержували в комплексній терапії як бакплан, так і кетотифен, спостерігалися найкращі найближчі клінічні результати: видужання відмічено у 89,7% (94,4% грудного і 85,7% раннього віку), у інших 10,3% - значне поліпшення (відповідно 5,6% і 14,3%).

Порівняльний аналіз середніх значень індексу SCORAD після лікування демонструє його найбільш високі значення у підгрупах з традиційним лікуванням (I - 5,20,5 і V - 7,40,7), що пояснюється більшою кількістю хворих з найближчими результатами лікування, оціненими як "поліпшення" і "відсутність ефекту". В інших підгрупах значення SCORAD були вірогідно меншими і відповідали кращим найближчим результатам. Найбільш низькими значеннями індексу характеризувалися IV (1,10,1) і VIII (1,30,1) підгрупи, в яких хворі одержували комплексне лікування з використанням бакплану і кетотифену, що підтверджує більшу клінічну ефективність поєднання означених препаратів.

У підгрупах, що одержували традиційне лікування та терапевтичний комплекс з кетотифеном, відмічена тенденція до підвищення кількості лейкоцитів, лімфоцитів, Т-лімфоцитів, теофілінчутливих і теофілінрезистентних клітин у порівнянні з відповідними показниками до лікування, що однак не досягала статистичної вірогідності. У підгрупах, що одержували поряд з комплексною терапією бакплан (II, IV, VI, VIII), спостерігалося підвищення показників клітинного імунітету, при цьому деякі з них (кількість лейкоцитів, лімфоцитів) після лікування не відрізнялися від відповідних показників здорових однолітків. Кількість Е-розеткоутворюючих клітин достовірно перевищувала їхній вміст до лікування лише у групах, що одержували в комплексному лікуванні обидва препарати, і складала в IV підгрупі - 39,344,22%, у VIII - 40,494,65%, але не досягала значень здорових дітей. Кількість теофілінчутливої та теофілінрезистентної субпопуляцій лімфоцитів після лікування статистично достовірно збільшилася в цих же підгрупах, але все-таки залишалася нижче значень у здорових однолітків. Не виявлено вірогідних відмінностей імунорегуляторного індексу до та після лікування ані в одній з підгруп; його значення відповідали показникам у здорових дітей.