Зміни кальцієвого гомеостазу в нервових клітинах при розвитку діабетичних нейропатій

На перший погляд, одержані дані про хронічну дію німодіпіну при СТЗ-індукованому діабеті протирічать можливості використання кальцієвих блокаторів у клінічних випадках порушення ноціцептивної системи при діабеті. Однак це не може виключити можливість непрямого позитивного впливу таких блокаторів, наприклад шляхом збільшення кількості ендоневральних капілярів та мікросудин і відповідно покращення васкуляризації ушкоджених нейронних елементів (Kapelle et al., 1994), а також посилення впливу нисхідних антиноціцептивних систем, що модулюють передачу больових сигналів на рівні спинного мозку, та впливу аналгетиків, що діють через системи k-опіоідних рецепторів (Barro et al., 1995).

Таким чином, наші дослідження показали, що при експериментально-індукованому ІЗЦД та ІНЦД вже на ранніх стадіях розвитку захворювання в нейронах як ноці - так і пропріоцептивних шляхів виникають глибокі зміни кальцієвого гомеостазу. Ці зміни більш значні у нейронах ноціцептивної системи, де вони мають інтегральний характер. Такі зміни полягають переважно у подовженні тривалості кальцієвих сигналів, що виникають при збудженні цих нейронів, та тривалому залишковому підвищенні цитозольного рівню Са2+ після термінації збудження. Ступінь визначеності таких змін відрізняється на різних ланках системи больової чутливості; вони обумовлені порушенням функції багатьох структур, що приймають участь у регуляції гомеостазу Са2+ в різних типах нервових клітин.

Визначені нами порушення кальцієвого гомеостазу є складовою частиною розвитку сенсорномоторної нейропатії у піддослідних тварин. Разом із змінами у співідношенні різних типів сенсорних нейронів, вони є можливою причиною суттєвих змін (потенціації) синаптичної передачі больових сигналів вздовж ноціцептивних сенсорних шляхів до відповідних структур таламусу та кори великих півукуль і виникнення відповідних клінічних симптомів перебігу нейропатій (гіперестезій, гіпералгезій, парастезій). Проведений нами аналіз дозволяє вважати, що порушення кальцій-акумулюючих функцій нейронів обумовлені в першу чергу порушеннями Са2+-акумулюючої функції мітохондрій та ендоплазматичного ретикулуму, у сполученні з можливими

іншими факторами, більш чи менш визначеними в залежності від типу та тривалості діабету (оксидативним стресом, що веде до ушкодження мітохондріальних мембран) і поглибленням порушень інших ланок клітинного метаболізму. Одними з найбільш важливих ланцюгів формування вказаних клінічних синдромів може бути синаптична передача між первинними та вторинними сенсорними нейронами на рівні спинного мозку, де відмічається дуже тривале порушення механізмів відновлення базального рівня внутрішньо-клітинного Са2+, що може сприяти подовженому виділення глютамату, розвитку дегенеративних процесів та загибелі нейронів і супроводжуватись переходом від гіпералгезії до гіпоалгезії та розвитком трофічних порушень.

Проведені дослідження також показали, що для діабету характерне кількісна або якісна зміна функції потенціал-керованих кальцієвих каналів нейрональних мембран, особливо каналів L-типу. Такі зміни можуть бути викликані процесами неензиматичного глікозування канальних білків або аутоімунними процесами. Наявність цих змін робить актуальним питання аналізу ефективності вживання блокаторів каналів при різних поскладненнях цукрового діабету.

Саме поліфункціональність виникаючих внутрішьоклітинних порушень (а також можлива зміна впливу йонів кальцію на експресію генетичної інформації), відносна нечутливість нервової тканини до інсуліну може бути одним з поясненень, чому основний засіб лікування цукрового діабету - інсулінотерапія - не приводить до повного усунення симптомів діабетичної нейропатії, особливо тих, що пов`язані з поразкою ноціцептивних нейронів. Відповідно, лікування діабетичної полінейропатії вимагає, поряд зі стійкою компенсацію цукрового діабету, пошуків препаратів, що можуть регулювати механізми підтримання кальцієвого гомеостазу.

Висновки

1. Експериментальне дослідження моделей ІЗЦД (індукованого введенням СТЗ) у мишей та щурів та ІНЦД (генетична лінія db|db) показало, що діабетична патологія супроводжується істотними порушеннями обміну Са2+ в периферичних та центральних структурах нервової системи.

2. Ступінь виявлених зміни корелює з розвитком функціональних порушень в сенсорних шляхах, характерних для діабетичної нейропатії, а саме зміною характеру проведення аферентних імпульсів та їх синаптичної передачі на вищі ланки мозкових структур.

3. Зазначені порушення проявляються переважно у зміні кінетики кальцієвих сигналів, що виникають у цитозолі нейронів при їх збудженні, та обумовлені характером та тривалістю останнього. Вони більш значні в нейронах периферичних ланок сенсорних шляхів, переважно ноціцептивних.

4. Встановлені функціональні порушення в сенсорних шляхах та кальцієвому балансі мають певні особливості в залежності від типу та тривалості розвитку індукованого діабету.

5. Встановлені порушення обумовлені переважно зміною функції внутрішньоклітинних структур, в першу чергу порушенням функціональної активності мітохондрій як в пропріоцептивних, так і в ноціцептивних нейронах.

6. Визначеність порушень внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу на рівні спинного мозку обумовлена переважно порушенням функції кальцій-чутливого ендоплазматичного ретикулуму.

7. Проведене за допомогою фармакологічних блокаторів дослідження свідчить про участь у виникаючих порушеннях кальцієвого гомеостазу потенціал-керованих кальцієвих каналів, що проявляється у порушенні експресії та співвідношення різних їх підтипів. На вищих рівнях мозкових структур суттєве значення має також порушення функції ліганд-керованих кальцієвих каналів.

8. Застосована інсулінотерапія не відновлює повністю визначені зміни кальцієвого гомеостазу, особливо у ноціцептивних нейронах, що свідчить про важливість для ефективного лікування діабетичних полінейропатій строгої та стійкої компенсації цукрового діабету, швидше за все за допомогою інтенсивної інсулінотерапії.

9. Проведені дослідження впливу кальцієвих блокаторів групи дігідропіридинів (а саме німодіпіну) вказують на неоднозначність їх впливу на зміни внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу в процесі розвитку діабетичних сенсорномоторних полінейропатій.

10. Одержані нами дані про зміни внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу як однієї з ведучих причин розвитку ряду клінічних симптомів діабетичної дистальної сенсорномоторної полінейропатії, а також про особливості фармакологічного втручання в такі зміни вказують на необхідність розробки комплексних методів лікування цього поскладнення, що можуть вплинути на всі ланки порушення внутрішньоклітинного метаболізму в нервовій системі, особливо внутрішньоклітинного обміну Са2+.

Список робіт по дисертації

1. Сакало Е.А., Орлова А.В., Дубровская Г.В., Костюк Е.П. Иммунологические аспекты диабетических микроангиопатий / Эндокринология, 17-й республ. межведом. сборник, стр. 23-27 (1987).

2. Костюк Е.П. Роль глюкагона, соматостатина и соматропина в физиологической регуляции углеводного баланса / Физиологический журнал, т. 34 (3), стр. 109-118 (1988).

3. Костюк Е.П., Шапошников В.М. Возможная роль соматостатина в патогенезе сахарного диабета /Эндокринология, 18-й республ. межведом. сборник, стр. 32-36 (1988).

4. Костюк О.П., Зубкова С.Т. Сучасні аспекти механизму дїї антагоністів кальцію у хворих на діабет / Физиол. журнал, т. 38 (3), стор. 106-111 (1992).

5. Зубкова С.Т., Костюк Е.П., Булат О.В. Влияние антагонистов кальция на показатели гемодинамики и секреторную активность поджелудочной железы при диабете / Физиологический журнал, т. 39 (2/3), стр. 29-33 (1993).

6. Костюк Е.П., Зубкова С.Т. Патогенез атеросклероза при сахарном диабете. Роль инсулинорезистентности и гиперинсулинемии / Физиологический журнал, т. 39 (5/6), стр. 93-99 (1993).

7. Kostyuk E., Pronchuk N., Shmigol A. Calсium signal prolongation in sensory neurones of mice with exper. diabetes / NeuroReport, v. 6 (7), pp.1010-1012 (1995).

8. Шмиголь А.В., Костюк Е.П. Механизмы формирования кальциевых сигналов в первичных сенсорных нейронах мышей и их нарушения при экспериментально мдиабете / Нейрофизиология, т. 27 (5/6), стр. 331-341 (1995).

9. Костюк Е.П., Шмиголь А.В. Влияние инсулина и нимодипина на кальциевые сигналы в первичных сенсорных нейронах мышей с экспериментальным сахарным диабетом / Нейрофизиология, т. 27 (5/6), стр. 342-349 (1995).

10. Костюк Е.П., Булгакова Н.В., Василенко Д.А. Характеристики проведения по афферентным нервным волокнам у мышей со стрептозотоцининдуцированным и генетически детерминированным диабетом / Нейрофизиология, т. 28 (4/5), стр. 173-178 (1996).

11. Костюк О.П. Порівняльний аналіз змін кальцієвого гомеостазу в первинних сенсорних нейронах при різних типах експериментального цукрового діабету / Ендокринологія, т. 1 (2), стор. 20-29 (1996).

12. Kostyuk E., Svichar N., Shishkin V., Shmigol A. Possible mechanisms underlying calcium signal changes in murine sensory neurons at experimental diabetes / Neurophysiology, v. 29 (4/5), pp.323-325 (1997).

13. Костюк O.П. Зміни кальцієвого гомеостазу у розвитку цукрового діабету / Фізіологічний журнал, т. 44 (4), стор. 15-31 (1998).

14. Svichar N., Shishkin V., Kostyuk E., Voitenko N. Changes in mitochondrial Ca2+ homeostasis in primary sensory neurons of diabetic mice / NeuroReport, v. 9 (6), pp. 1121-1125 (1998).

15. Kostyuk E., Svichar N., Shishkin V. Calcium signalling in sensory neurones of diabetic mice / Journal of Physiology (London), v. 509 (P), pp.66-67 (1998).

16. Костюк Е.П. Клеточные механизмы развития диабетических нейропатий / Нейрофизиология, т. 30 (2), стр. 151-160 (1998).

17. Костюк П.Г., Свічар Н.В., Войтенко Н.В., Шишкін В.О., Костюк О.П. Роль мітохондрій у кальцієвій сигналізації в сенсорних нейронах ссавців / Нейрофізіологія, т. 30 (5/6), стор. 245-248 (1998)

18. Костюк О.П., Лало У.В., Костюк П.Г. Кальцієва сигналізація в кортикальних та таламічних нейронах щурів з стрепотозотоцин-індукованим діабетом / Нейрофізіологія, т. 30 (5/6), стор. 357-360 (1998)

19. Костюк П.Г., Шмиголь А.В., Войтенко Н.В., Свичар Н.В., Костюк Е.П. Эндоплазматический ретикулум и митохондрии как элементы механизма внутриклеточной сигнализации в нервной клетке / Российский физиологический журнал, т. 84 (10), стр. 979-984 (1998).

20. Kostyuk E., Svichar N., Shishkin V., Kostyuk P. Role of mitochondrial dysfunction in calcium signalling alterations in dorsal root ganglion neurons of mice with experimentally-induced diabetes / Neuroscience, v. 90 (2), p.p. 535-541 (1999).

21 Ефимов А.С., Бездробный Ю.В., Ефимова Ю.К., Эпштейн Е.В., Костюк Е.П. Нейрогормональные механизмы развития сахарного диабета в возрастном аспекте / в кн. «Нейрогуморальные механизмы старения». Мат/ симпозиума, Киев, стр. 128 (1986).

22. Kostyuk E.P., Shmigol A.V. Changes in calcium signalling in primary nociceptive neurons of diabetic mice / Pfluegers Archiv, v. 430 (4), p. 150 (1995).

23. Kostyuk E. Changes in intracellular calcium homeostasis in primary nociceptive neurons in mice with different experimental models of diabetes mellitus / Journal of the Peripheral Nervous System, v. 3 (3), p. 280 (1997).

24. Kostyuk E., Shmigol A., Vasilenko D. Functional changes in primary sensory neurons in mice with experimental diabetes mellitus as possible reasons for diabetic neuropathy / Еxperimental and Clinical Endocrinology and Diabetes, v. 105 (suppl.3), p. 59 (1997).

25. КостюкКостюк О.П Значення змін гомеостаза кальція у клітинних механізмах розвитку діабетичних ангіопатій / Ендокринологія, т. 3 (2), стор. 221-232, (1998)

Размещено на Allbest.ru