Размещено на http://www.allbest.ru/

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

14.01.02 - Внутрішні хвороби

РЕМОДЕЛЮВАННЯ МІОКАРДА ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ, ГІПЕРТОНІЧНІЙ ХВОРОБІ ТА ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ (КЛІНІКО-УЛЬТРАСТРУКТУРНІ ДОСЛІДЖЕННЯ)

Кияк Юліан Григорович

Івано-Франківськ - 1999

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького МОЗ України

Науковий консультант

член - кореспондент НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Зербіно Дмитро Деонисович, Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького, завідувач кафедри патологічної анатомії з курсом судової медицини.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Купновицька Ірина Григорівна, Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії №1;

доктор медичних наук, професор Ступіна Олександра Семенівна, Інститут геронтології АМН України, науковий консультант лабораторії морфології і цитології;

доктор медичних наук Жарінов Олег Йосипович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, доцент кафедри кардіології і функціональної діагностики.

Провідна установа - Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №1.

Захист дисертації відбудеться "1" жовтня 1999 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01. Івано-Франківської державної медичної академії (284000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2). З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії (284000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий "1" вересня 1999 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор М.А. Оринчак.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання (ССЗ) посідають перше місце серед причин смертності та інвалідності дорослого населення економічно розвинених країн світу і мають тенденцію до прогресування (Л.Т. Малая, А.В. Жмуро, 1998; S. Sans та ін., 1997). В останні роки смертність населення України від ССЗ невпинно зростає (з 1990 по 1994 рік збільшилася на 22%), а тривалість життя скорочується (О.Ф. Возіанов, 1998). Ця тенденція спостерігається в більшості країн Центральної та Східної Європи. Згідно із даними ВООЗ, тривалість життя людей як у західних, так і в східних державах, на 50% визначається наявністю захворювань органів кровообігу. В 1990 - 1992 роках в Україні констатовано найвищі у Європі показники смертності від ССЗ як чоловіків, так і жінок: 1490 та 830 осіб на 100 тис. населення, відповідно. Середня тривалість життя чоловіків в Україні складала в 1993 - 1994 роках 62.8 років, а у жінок - 73.2 роки. Цей показник на 8 - 10 років нижчий, ніж у західних державах. Рівень смертності від ССЗ в Україні в 2 - 3 рази вищий, ніж в інших економічно розвинених країнах. Питома вага смертності від ІХС в структурі загальної смертності всього населення України становить 60%. ІХС серед загальної чисельності ССЗ в Україні складає 37.1%, а гіпертонічна хвороба (ГХ) - 36.3%. Інсулінонезалежний цукровий діабет (ІНЦД) за класифікацією безпосередньо не належить до ССЗ, однак він суттєво впливає на виникнення атеросклерозу, розвиток ІХС та скорочує тривалість життя людини. Причиною смерті 70% хворих на ІНЦД є ІХС (М.Д. Тронько та ін., 1996; А.С. Єфімов, 1996; P. H. Bennet, 1990). Що стосується реальних резервів продовження середньої тривалості життя людини, то вони у значній мірі залежать від подальшого дослідження патогенезу ССЗ, профілактики атеросклерозу та застосування сучасних методів лікування хворих на ІХС, ГХ та ІНЦД.

Багато питань патогенезу та морфогенезу ССЗ є недостатньо вивченими і дискусійними. Значної уваги, з позиції фундаментальних наук та внутрішніх захворювань, заслуговують питання ремоделювання серця при ІХС, ГХ та ІНЦД, патогенезу атеросклерозу, а також патофізіологічні механізми виникнення стенокардії (СТ) та інфаркту міокарда (ІМ). Враховуючи те, що кожна хвороба починається на субклітинному і клітинному рівнях, вивчення ультраструктурних основ пато - і морфогенезу ССЗ та ЦД на клінічному матеріалі набуває особливого значення (Л.Т. Малая, А.І. Ладний, 1996).

Дослідження процесів, які відбуваються в міокарді при захворюваннях органів кровообігу, на клітинному рівні є складною проблемою. Традиційне патолого-анатомічне дослідження не розкриває в достатній мірі пато - і морфогенез ССЗ. Спроби організувати бригади патологоанатомів для експрес-розтинів померлих з метою ультраструктурного дослідженнями міокарда (А.М. Віхерт та ін., 1980) поширення не набули. Термін, який минав від моменту смерті до одержання некроптатів міокарда для ультраструктурного дослідження, переважно перевищував дві години. За цей час вже виникали автолітичні зміни в міокарді, які робили матеріал мало придатним для дослідження.

Реальним шляхом одержати міокард для ультраструктурного дослідження (без посмертних змін) є пункційна трансторакальна експрес-некропсія серця в умовах клініки відразу після констатації біологічної смерті хворих. Встановлено, що посмертні зміни в міокарді в перші 30 хв. після смерті хворих суттєво не впливають на ультраструктуру серця. Експрес-некроптати, одержані протягом цього часу, дають можливість дослідити ремоделювання міокарда при ССЗ та ІНЦД.

На даний час існують чисельні публікації про клітинні основи патогенезу і морфогенезу атеросклерозу, ІМ, ГХ та ЦД, але вони переважно отримані в експерименті на тваринах (В.А. Нагорнєв та ін., 1997, А. Хехт, 1975, P. Anversa та ін., 1986). Ці результати екстраполюються на людину, хоча відомо, що змодельовані хвороби на тваринах не відповідають особливостям цих захворювань у людини.

Дослідження міокарда людини при ІХС на ультраструктурному рівні є поодинокими (S. Arbustini та ін., 1991; K. Kawamura та ін., 1978; J. Schaper, 1986). Вони стосуються переважно вивчення біопсій міокарда, отриманих під час операції аорто - коронарного шунтування, ендоатероктомій у хворих на ІХС, а також біопсій трансплантованого серця.

Враховуючи необхідність доповнення даних експериментальної клітинної кардіології результатами клініко - ультраструктурних спостережень, ми провели детальне електронно-мікроскопічне дослідження всіх компонентів міокарда людини (мікроциркуляторне русло, інтерстицій, кардіоміоцити) в різних зонах серця (інтактних, колоінфарктних, в зоні некрозу та рубцювання) при первинному і повторному ІМ. В досліджуваних нами випадках ІМ часто виникав у хворих на ГХ та ЦД. Це дало нам можливість дослідити ремоделювання міокарда, пато - і морфогенез цих захворювань, а також їх взаємозв'язок із ІХС. Результати роботи, на наш погляд, дають можливість накреслити нові підходи до корекції структурних та метаболічних уражень міокарда при стенокардії, ІМ, ГХ та ІНЦД.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації затверджена на вченій раді Львівського державного медичного університету ім.Д. Галицького 28 грудня 1988 р. Дисертаційна робота є частиною планових науково-дослідницьких робіт кафедри сімейної медицини Львівського державного медичного університету ім. Д. Галицького "Вивчити вплив імунокорегуючих засобів на імунну систему, зсідання крові і фібриноліз у хворих на ІХС" (№ держреєстрації 0194У008100), а також кафедри патанатомії "Зміни макро- та мікроциркуляторного русла при ІХС, злоякісних пухлинах, захворюваннях легень та дії ксенобіотиків" (№ держреєстрації 0194И008103).

Мета роботи - розкрити ультраструктурні закономірності ремоделювання міокарда при ІХС, гіпертонічній хворобі та інсулінонезалежному цукровому діабеті з позиції клітинної морфології у співставленні з особливостями клінічного перебігу цих захворювань; запропонувати патогенетично обгрунтовані підходи до лікування цих захворювань.

Задачі дослідження:

З'ясувати клітинні механізми патогенезу атеросклерозу;

Встановити закономірності ремоделювання гемомікроцир-куляторного русла міокарда при інфаркті та варіантній стенокардії;

З'ясувати роль лімфатичних капілярів в ремоделюванні серця при інфаркті міокарда, гіпертонічній хворобі та інсулінонезалежному цукровому діабеті;

Встановити роль тромбоцитів в патогенезі варіантної стенокардії та інфаркту міокарда;

З'ясувати роль імунної системи в ураженнях міокарда при інфаркті та гіпертонічній хворобі;

Розкрити механізми некрозу кардіоміоцитів при інфаркті та процеси рубцювання міокарда;

З'ясувати особливості ремоделювання міокарда при гіпертонічній хворобі та інсулінонезалежному цукровому діабеті;

Запропонувати патогенетично обгрунтовані підходи до лікування стенокардії, інфаркту міокарда, гіпертонічної хвороби та інсулінонезалежного цукрового діабету.

Наукова новизна одержаних результатів. Вирішена проблема клітинного ремоделювання міокарда при ІХС, гіпертонічній хворобі та цукровому діабеті з метою вдосконалення методів патогенетичного лікування хворих.

На основі ультраструктурного дослідження експрес - некроптатів міокарда людини розкрито ряд нових даних про патогенез атеросклерозу, стенокардії, інфаркту, гіпертонічної хвороби та інсулінонезалежного цукрового діабету.

ремоделювання міокард ішемічна хвороба

Встановлено, що атеросклероз уражає не тільки аорту та артерії м'язово - еластичного типу, але й супроводжується змінами в периартеріолярному інтерстиції міокарда.

Виявлено, що кристали холестерину мають внутрішньоклітинне, а не позаклітинне походження, як вважалося раніше.

Запропоновано "макрофагальну" гіпотезу патогенезу атеросклерозу, за якою макрофаги поглинають клітинний детрит з інтерстицію і ліпіди із плазми крові та утворюють кристали холестерину всередині вторинних лізосом.

Запропоновано тромбогенну концепцію патогенезу варіантної стенокардії, згідно з якою в патогенезі захворювання вирішальне значення має тромбоз, а не спазм вінцевих артерій.

В міокарді людини між лімфатичними капілярами та міокардіальними клітинами виявлено існування фіброеластичних зв'язок, які передають скорочення кардіоміоцитів на стінки лімфатичних капілярів, забезпечуючи їх пульсацію та відтік лімфи.

Встановлено, що при інфаркті міокарда лімфатичні капіляри елімінують із зони некрозу краплі жиру та клітинний детрит, сприяючи зменшенню площі інфаркту та обмеженню рубця.

Виявлено, що однією із причин звуження та облітерації просвіту артеріол міокарда при ІХС є проліферація сполучної тканини навколо тромбоцитарних агрегатів, які прилипають до їх уражених стінок.

Розкрито особливості ураження серця при інсулінонезалежному цукровому діабеті, які полягають у виникненні в міокарді діабетичних мікроангіопатій та лімфангіопатій, прогресуючому руйнуванні мікроциркуляторного русла та ішемії кардіоміоцитів.

Виявлено автоімунні зміни в гіпертензивному серці, які сприяють ремоделюванню міокарда та ураженню кардіоміоцитів.

Виявлено один із механізмів смерті кардіоміоцитів - "пролапс ядра", який характерний для донекротичної фази інфаркту міокарда і започатковує коагуляційний некроз кардіоміоцитів.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено критерії ультраструктурної діагностики початкових стадій атеросклерозу, якими є наявність кристалів холестерину в макрофагах. Отримано патент України на спосіб морфологічної діагностики атеросклерозу міокарда [16]. Він впроваджений в практику інституту клінічної патології Львівського державного медичного університету ім. Д. Галицького.

Визначено критерії ультраструктурної діагностики інфаркту міокарда в донекротичній фазі - вихід ядер кардіоміоцитів та мітохондрій в інтерстицій в зоні інфаркту в перші години захворювання. Вони можуть бути застосовані в лабораторіях судово-медичної експертизи для діагностики інфаркту в донекротичній його фазі.

Розроблено метод лікування інфаркту міокарда із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів. Видано інформаційний лист "Нестероїдні протизапальні препарати в лікуванні гострого інфаркту міокарда" (Київ, МОЗ України, №93, 1993). Метод впроваджений в лікувальну роботу: Львівського та Волинського обласних кардіологічних диспансерів, ревматологічного відділу Волинської обласної лікарні, кардіологічного відділу Львівської центральної транспортної клінічної лікарні, терапевтичних відділів 4 та 5 клінічних лікарень м. Львова, терапевтичних відділів центральних районних лікарень м. Городенка Івано-Франківської обл., та м. Воловець Закарпатської обл., терапевтичного відділу 2 лікарні м. Тернополя.

Обгрунтовано необхідність застосування при варіантній стенокардії антитромботичної терапії.

Обгрунтовано доцільність застосування при лікуванні хворих на ІХС, гіпертонічну хворобу та інсулінонезалежний цукровий діабет цитопротекторів, ангіопротекторів, ІАПФ та антитромбоцитарних засобів.

Матеріали дисертації впроваджені в навчальний процес ряду кафедр Львівського державного медичного університету ім.Д. Галицького, Національного медичного університету ім.О. О. Богомольця, Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л. Шупика, Івано-Франківської та Буковинської державних медичних академій.

Особистий внесок здобувача. Автором визначені основні напрямки дослідження, мету та завдання роботи. Весь матеріал, представлений в роботі (проведення експрес-некропсій міокарда, приготування матеріалу для ультраструктурного дослідження, дослідження зрізів міокарда під електронними мікроскопами та їх фотографування, інтерпретація виявлених змін в міокарді та проведення клініко-ультраструктурних співставлень, тощо), проведений автором самостійно. Два підрозділи дисертації: "Роль автоімунних розладів у патогенезі інфаркту міокарда" та "Зміни в імунній системі і системі зсідання крові при інфаркті міокарда та їх медикаментозна корекція" є частинами планової НДР кафедри сімейної медицини Львівського державного медичного університету ім.Д. Галицького "Вивчити вплив імунокорегуючих засобів на імунну систему, зсідання крові і фібриноліз у хворих на ІХС" (№ держреєстрації 0194У008100).

Апробація результатів дисертації. За матеріалами, викладеними в дисертації, зроблено понад 30 доповідей на конгресах, з'їздах та конференціях:

І Українській конференції "Мікроциркуляція та її вікові зміни" (Київ, 1999); І та ІІ Міжнародному конгресах з коронарної хвороби серця (Прага, 1997, Флоренція, 1998); ХІІ З'їзді терапевтів України (Київ, 1998); V та VІ Конгресах патологів України (Чернігів, 1993; Вінниця, 1998); І Польсько-Українському конгресі патологів (Ряшів, 1997); ІІ Українсько-Польському конгресі патологів (Львів, 1998); V Адріатично-Альпійській кардіологічній конференції (Грац, Австрія, 1997); ХV та ХVІ Австрійському конгресах з геронтології (Бад Гофгаштайн, Австрія, 1996, 1997); Австрійському з'їзді лікарів із внутрішньої медицини (Інсбрук, Австрія, 1997); V Конгресі кардіологів України (Київ, 1997); XXIII та XXVII З'їздах Австрійського товариства лікарів із внутрішньої медицини (Відень, Австрія, 1992; Лінц, Австрія, 1996); III, IV та VІ Конгресах світової федерації українських лікарських товариств (Київ-Львів, 1990; Харків, 1992; Одеса, 1996); XIV та XV Європейських конгресах патологів (Інсбрук, Австрія, 1993; Копенгаген, Данія, 1995); І Європейському конгресі фізіологів (Маастріхт, Нідерланди, 1995); IV та V З'їздах ендокринологів України (Львів, 1987; Івано-Франківськ, 1994); Міжнародному симпозіумі "Сучасна ситуація в тромболізисі" (Відень, Австрія, 1994); IV З'їзді кардіологів України (Дніпропетровськ, 1993); XIX Міжнародному конгресі Міжнародної академії патології (Мадрід, Іспанія, 1992); Міжнародному з'їзді "Віденська інтенсивна терапія" (Відень, Австрія, 1992); ХІІІ З'їзді терапевтів України (Тернопіль, 1992); Пленумі правління Українського республіканського товариства патологоанатомів (Запоріжжя, 1991); I З'їзді кардіологів Казахстану (Алма-Ата, 1991); Конференції відділення серцево-судинної патології людини інституту клінічної кардіології ім.А.Л. Мяснікова ВКНЦ АМН СРСР (Москва, 1991), а також на засіданнях Львівського наукового товариства кардіологів (1991-1998), засіданнях Львівського наукового товариства патологоанатомів (1991 - 1995), засіданні біохімічної секції НТШ ім. Т. Шевченка (Львів, 1993) та інших конференціях.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 50 наукових робіт:

15 публікацій - в періодичних фахових наукових журналах та збірниках наукових праць, рекомендованих ВАК України (3 із них - за кордоном, 10 - без співавторів);

29 робіт - у матеріалах та тезах конгресів, з'їздів і конференцій (14 із них - за кордоном, 16 - без співавторів);

5 робіт - у наукових збірниках (3 із них - без співавторів);

одержано одне свідоцтво на патент України (без співавторів).

Особистий внесок автора в основних спільних публікаціях: [1, 2] - дослідження показників клітинного і гуморального імунітету, вивчення впливу нестероїдних протизапальних препаратів та імуномодуляторів на клінічний перебіг та показники імунної системи хворих на ІМ; [3] - аналіз причин та клітинних механізмів життєво-небезпечних аритмій і асистолії у хворих на ІМ; [5] - одержання некропсійного матеріалу, дослідження ультраструктури міокарда та аналіз результатів; [14] - дослідження клітинного і гуморального імунітету та ультраструктури лімфоцитів у хворих на ІМ.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, п'яти розділів власних досліджень, заключення, загальних висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел та додатків. Робота викладена на 258 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 139 електронними мікрофотографіями, містить 14 таблиць, 6 схем, 2 діаграми та 2 ЕКГ. Приведено 463 літературних джерела: 91 вітчизняних та російських, 372 - опублікованих за кордоном.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Загальна кількість клінічних спостережень становить 326 осіб (256 чоловіків та 70 жінок у віці від 18 до 85 років). Характеристика клінічних груп за віком та методами дослідження приведена в табл.1.

Для вирішення поставлених завдань проводили вивчення чотирьох груп хворих, в кожній із яких застосовували один із методів досліджень:

ультраструктурне дослідження експрес-некроптатів міокарда (у порівнянні із даними прижиттєвого клінічного обстеження) - 80 спостережень (із них 12 випадків служили контролем);

ультраструктурне дослідження клітин венозної крові (тромбоцитів, лейкоцитів, лімфоцитів, моноцитів) та імунних комплексів у хворих на ІХС - 19 хворих (ІМ - 14 хворих, стенокардія - 5 осіб);

клініко-ЕКГ дослідження 26 хворих на варіантну стенокардію у співставленні із даними посмертних ультраструктурних досліджень міокарда 8 хворих, які померли у перші години ІМ;

лабораторні дослідження імунної системи і системи зсідання крові у хворих на ІМ та корегуючий вплив на них імуномодуляторів (нестероїдних протизапальних препаратів та імуностимуляторів) - 201 хворий.

Таблиця 1

Розподіл хворих за віком та методами дослідження

Перша група спостережень налічувала 68 пацієнтів (46 чоловіків і 22 жінки, середній вік 62 роки), які померли в гострому періоді великовогнищевого ІМ. Прижиттєве обстеження пацієнтів включало клінічне, ЕКГ і лабораторне обстеження. Безпосередньою причиною смерті хворих на ІМ були наступні ускладнення: набряк легень (37 осіб), розрив міокарда (11 осіб), кардіогенний шок (13 осіб) та фібриляція шлуночків (7 осіб). В досліджуваній групі померлих на ІМ були наступні фонові (супутні) захворювання: ГХ (20 осіб), ІНЦД (22 особи), постінфарктний кардіосклероз (27 осіб) та їх різноманітні поєднання (18 осіб). В кожному із приведених спостережень лівий шлуночок серця був пунктований в 2-3 місцях. Таким чином, в сумі отримали 196 некроптатів із різних зон серця: інтактних, колоінфарктних та некротично змінених ділянок. Всього на ультраструктурному рівні досліджено: 88 некроптатів із 39 інтактних зон передньої стінки лівого шлуночка, 52 некроптати із 26 колоінфарктних зон і 56 некроптатів із 28 зон некрозу. Крім цього, досліджено 32 некроптати серця, отримані в 12 осіб контрольної групи померлих. Результати ультраструктурного дослідження серця ретроспективно порівнювались з клінічними даними та змінами на ЕКГ, отриманими при житті пацієнтів. Контролем служив міокард 12 осіб (6 чоловіків та 6 жінок, середній вік 54 роки), які не хворіли на ІМ, а померли з приводу інших захворювань, а також автотравм (2 особи), у віці 18-75 років.

Друга група хворих налічувала 19 осіб (13 чоловіків та 6 жінок, середній вік - 57 років), які перебували на лікуванні з приводу гострого ІМ (14 хв.) та нестабільної стенокардії (5 хв.). Контролем для цієї групи хворих була кров 5 осіб з нейроциркуляторною дистонією та кардіалгією вертеброгенного походження.

Третя група спостережень складалася із 26 хворих на варіантну стенокардію (22 чоловіки і 4 жінки, віком 46 - 70 років). Результати клінічних спостережень за ними та за ЕКГ - змінами були співставлені із даними ультраструктурного дослідження міокарда 8 хворих на ІМ, які померли в першу добу захворювання. Як у хворих на варіантну стенокардію, так і у померлих на ІМ були реципрокні зміни сегменту ST на ЕКГ. Ультраструктурні зміни в міокарді в зоні змін сегменту SТ у хворих на ІМ були підставою для інтерпретації змін в міокарді у хворих на варіантну стенокардію.

Четверта група спостережень складалася із 201 хворого (169 чоловіків і 32 жінок, середній вік 56 років) на гострий великовогнищевий ІМ. Діагнози були поставлені на основі сукупності клінічних та анамнестичних даних, результатів ЕКГ і лабораторних показників крові. У 105 хворих вивчали вплив нестероїдних протизапальних препаратів на перебіг ІМ, а у 16 - вплив вольтарену та тималіну на показники крові in vitro. Решта 80 осіб перебували на антиангінальній терапії без імуномодуляторів. Контролем для цієї групи хворих була кров 30 донорів, вік яких становив 28-40 років.

Для отримання міокарда, придатного для електронного-мікроскопічного дослідження був застосований метод пункійної трансторакальної експрес-некропсії серця. Її виконували безпосередньо після констатації біологічної смерті хворих в стаціонарі. Правовою підставою для некропсії серця був наказ МОЗ СРСР N 667 від 15 жовтня 1976 р. Згідно із ним, автопсія (некропсія) дозволяється в довільні терміни після констатації біологічної смерті хворих в стаціонарі.

Електронно-мікроскопічне дослідження некроптатів міокарда проводили за загальноприйнятими методиками. Тканину фіксували 1% розчином ОsO₄ на 0,1 М какодилатному буфері (рН 7,3) за методом М. Карновського (1971). Префіксацію здійснювали 2.5% розчином глютаральдегіду. Час фіксації в розчині осмію становив 2 години. Для дослідження вибирали ті частинки, які відповідали середньому шару міокарда. Після фіксації кусочки тканини занурювали в какодилатний буфер, а затим зневоднювали в розчинах етилового спирту зростаючої концентрації за методом B. Weakley (1972). На етапі зневоднення в 70% спирті, зразки міокарда доконтрастовували 30 хв. в 2% розчині ураніл-ацетату на 70% спирті. Затим їх зневоднювали в 100% ацетоні протягом 10 хв. Зафіксовані і зневоднені зразки міокарду полімеризували в суміші епону з аралдитом ("Merk", Німеччина) в пропорції, розробленій в лабораторії електронної мікроскопії НДІ морфології людини АМН СРСР (1973). На ультратомі марки LKB - III (Швеція) отримували зрізи міокарда товщиною 200-400 . Затим їх доконтрастовували в 2% спиртовому розчині уранілацетату за методикою Watson (1958) та в цитраті свинцю за методом E. Reynolds (1963). Контрастовані зрізи досліджували та фотографували в електронних мікроскопах УЕМВ-100-Л, а також JEM-100В і JEM-100С-Х при збільшенні від 2000 до 20000 разів.

Методика одержання та підготовки клітин венозної крові для ультраструктурного дослідження: для виділення тромбоцитів, лейкоцитів, лімфоцитів та моноцитів у хворих брали натще 10 мл крові із ліктьової вени силікогенованим шприцом. Кров змішували у скляній силікогенованій пробірці з 2% розчином цитрату натрію у співвідношенні 9:

1. Цитратну кров центрифугували при 150 G протягом 10 хв. до утворення осаду еритроцитів. Надосадову частину крові переносили у другу пробірку. Затим її центрифугували ще 10 хв. при 200 G. Отриманий таким шляхом осад клітин крові промивали 0.1 М фосфатним буфером (ph = 7.4) три рази. Осад переносили спочатку у 2.5% розчин глютаральдегіду на 30 хв., а затим, після промивання, фіксували його одну годину в 1% розчині осмієвої кислоти на какодилатному буфері. Подальше підготування клітин крові для ультраструктурного дослідження здійснювалося аналогічно до некроптатів міокарда.

Для характеристики імунологічного статусу та системи зсідання крові хворих четвертої групи спостережень використовували комплекс методик (табл.2).

Таблиця 2

Методики дослідження імунологічного статусу та системи зсідання крові

При дослідженні впливу вольтарену та тималіну на імунокомпетентні клітини крові 16 хворих на ІМ були застосовані in vitro наступні імунологічні методики: комбінованого (М. Меndes і співавт., 1973), активного (R. Кегman і співавт., 1976), теофілінзалежного (S. Limantibul і співавт., 1972), автологічно залежного (L. Могеttе і співавт., 1979) розеткоутворення лімфоцитів, а також визначення показників НСТ-тесту для нейтрофільних гранулоцитів (В. Рагk, 1968). Крім цього, досліджували ультраструктуру ЦІК 12 хворих на ІМ. Виділені ЦІК фіксували в 1% розчині OsO₄ на протязі 2-х годин, зневоднювали у спиртових розчинах зростаючої концентрації та ацетоні, полімеризували у суміші епону з аралдитом. Полімеризовані зрізи товщиною 200-400 досліджували та фотографували в електронних мікроскопах.

Результати власних досліджень

Клітинні механізми патогенезу атеросклерозу. Роль макрофагів та гладких м'язових клітин в атерогенезі. В периартеріолярному просторі міокарда осіб старшого віку виявлено атероматозні вогнища, центральна частина яких складається із клітинного детриту, утвореного зруйнованими гістіоцитами, макрофагів, гладких м'язових клітин (ГМК), які мігрували із периартеріолярного простору, кристалів холестерину (КХ) та новоутвореної сполучної тканини. Поблизу цих вогнищ знаходяться артеріоли та кровоносні капіляри з ознаками стазу крові, який призводить до міграції лейкоцитів та лімфоцитів в периваскулярний простір. Скупчення нейтрофільних лейкоцитів та лімфоцитів навколо атероматозних вогнищ є ознакою імунної реакції та запальних змін. В атероматозних вогнищах виявлено макрофаги, які фагоцитують залишки зруйнованих неміоцитарних клітин. В цитоплазмі макрофагів виникають вторинні лізосоми та мультивезикулярні тільця. Всередині вторинних лізосом з фагоцитованого макрофагами клітинного детриту зароджуються КХ, а всередині мультивезикулярних тілець - ламелярний холестерин та краплі ліпідів. Макрофаги, крім синтезу КХ, продукують фібрилярний колаген, сприяючи розвитку сполучної тканини. КХ, які зароджуються всередині вторинних лізосом, спочатку мають вигляд маленьких брусочків. Поступово їх розміри збільшуються, а об`єм фагоцитованого детриту зменшується. При руйнуванні макрофагів КХ потрапляють в інтерстицій, заповнений рештками клітинного детриту та новоутвореної сполучної тканини. Там вони агрегують між собою, збільшуються за розмірами та утворюють скупчення із 20-30 кристалів. Для розвитку атеронекротичних вогнищ в периартеріолярному просторі міокарда необхідні наступні умови: розлади гемомікроциркуляції, наявність клітинного детриту; перифокальна імунна та запальна реакція; проліферація ГМК навколо артеріол та їх міграція в зону ураження; наявність хемоатрактантів, які визначають напрямок міграції ГМК. За цих умов виникають холестерин - синтезуючі макрофаги.

В зоні інфаркту, на відміну від атеронекротичних вогнищ, макрофаги містять ліполізосоми, ламелярні холестеринові структури та краплі ліпідів. Відсутність КХ в ділянці інфаркту пояснюється тим, що макрофаги не можуть їх синтезувати тільки з фагоцитованого детриту без додаткового надходження холестерину із циркулюючої крові.

Проведені дослідження дають підставу стверджувати, що макрофаги фагоцитують клітинний детрит і трансформують його в ліпіди, а не фагоцитують КХ та ліпідні краплі з атероматозних вогнищ. Підтвердженням нашої гіпотези є те, що макрофаги переважно зосереджені в тих ділянках серця, де є клітинний детрит, а не скупчення КХ. Подальше з'ясування патогенезу атеросклерозу в значній мірі залежить від результатів вивчення процесів утворення КХ безпосередньо в атеросклеротичній бляшці.

Розлади метаболізму ліпідів в міокарді при інфаркті. В контрольній групі досліджень в саркоплазмі кардіоміоцитів присутня невелика їх кількість у складі гранул ліпофусцину. Він не має пошкоджуючої дії на клітини, в яких знаходиться. Ліпофусцин трактується як маркер старіння. Однак, нами виявлено, що наявність ліпофусцину в кардіоміоцитах (КМЦ) не завжди корелює з віком, а передовсім залежить від перенесених захворювань міокарда. В ендотелії гемомікроциркуляторного русла (ГМЦР) та лімфоциркуляторного русла ліпіди зустрічаються в складі ліполізосом. Їх кількість зростає з віком, а також при наявності ІХС, ГХ та ІНЦД. Із збільшенням розмірів ліполізосом в ендотелії виникають дистрофічні зміни.

В колоінфарктних ділянках серця жирова дистрофія КМЦ більш виражена, ніж у зоні некрозу та інтактних ділянках. Наявність ліпідних крапель в саркоплазмі КМЦ є проявом важкої та тривалої ішемії міокарда. Жирова дистрофія КМЦ максимально виражена на границі з некрозом, а також в стінці гострої аневризми серця. При помірній кількості ліпідів, оточених в саркоплазмі мембраною, структура КМЦ суттєво не змінюється. Якщо краплі ліпідів не обмежені мембраною, то вони токсично діють на оточуючі їх структури, викликаючи лізис мітохондрій та міофібрил. Злиття ліпідних крапель між собою спричинює некроз КМЦ, розрив сарколеми та вихід ліпідів в позаклітинний простір. Невеликі за розмірами ліпідні краплі досить швидко оточуються вінчиком колагенових фібрил, чим сприяють виникненню кардіосклерозу. Велика кількість ліпідів у формі крапель в зоні інфаркту сповільнює процеси загоєння і рубцювання, призводячи до структурної неоднорідності та зменшення міцності рубця і сприяє виникненню гострої аневризми чи розриву міокарда.

Елімінація ліпідів із колоінфарктних ділянок серця здійснюється через лімфатичні капіляри. Деяка частина ліпідів виводиться із колоінфарктних зон по розширених міжміоцитарних щілинах в напрямку до епікарда. Там вони зливаються між собою, утворюючи скупчення великих розмірів, співмірні з поперечним перетином КМЦ. Ліпідні краплі швидко обростають колагеном та оточуються клітинами сполучної тканини, яка відмежовує цитотоксично діючі ліпіди від КМЦ. Наступає ремоделювання міокарда. Погіршується взаємозв'язок між КМЦ, виникає фіброз інтерстицію, що є причиною скоротливої слабкості міокарда та виникнення серцевої недостатності.

Ремоделювання мікроциркуляторного русла міокарда при інфаркті та стенокардії. Гемомікроциркуляторні розлади в міокарді при інфаркті. В перші 2-3 години ІМ виявлено майже тотальне ураження мікросудин серця в зонах, над якими на ЕКГ реєструвався монофазний підйом сегменту SТ. В цих ділянках серця артеріоли спазмовані, обтуровані набряклим ендотелієм, мікротромбами чи агрегатами клітин крові. Дистальніше місця оклюзії, в кровоносних капілярах та венулах, виявлено локальне внутрішньосудинне зсідання крові. При автопсії візуальні та мікроскопічні зміни, характерні для ІМ, в цей період ще відсутні. Ультраструктурна діагностика ЛВС-синдрому в ГМЦР міокарда може служити підставою для ранньої діагностики ІМ, навіть при відсутності змін в кардіоміоцитах. Через 6-9 годин від початку ІМ зона інфарктування позбавлена капілярного кровотоку. Всюди спостерігається стаз крові, набряк ендотеліальних клітин, які обтурують просвіт мікросудин. Виникають крововиливи, гемоліз еритроцитів та дегрануляція тромбоцитів. Просвіт мікросудин обтурований зруйнованими клітинами крові та фібриновими емболами. Вивільнення біологічно активних речовин із дегранульованих тромбоцитів та зруйнованих лейкоцитів призводить до набряку та руйнування ендотелію судинного русла дистальніше місця тромбозу. На протязі наступних 2-3 днів в зоні ІМ відбувається руйнування більшості мікросудин та некроз КМЦ. В дрібних розгалуженнях вінцевих артерій іноді знаходяться тромбоцитарні та змішані тромби.

В колоінфарктних зонах серця при ІМ має місце різна ступінь уражень артеріол, кровоносних капілярів та венул. Функціонуючі, добре збережені мікросудини іноді розташовані поряд із зруйнованими. На місці останніх часто знаходяться лише частково збережені тромби та уражені ендотеліальні клітини. Ступінь ураження ГМЦР в значній мірі визначається відстанню до зони некрозу, а також тривалістю інфаркту міокарда. Артеріоли, у порівняно із кровоносними капілярами та венулами, пошкоджені менше. Вони забезпечують мікрогемодинаміку, незважаючи на деяку неоднорідність ендотелію. Іноді спостерігається адгезія еритроцитів та лейкоцитів до ендотеліальної вистілки артеріол. В колоінфарктних зонах виявлено артеріоли з ознаками некрозу ГМК та деструкцією внутрішньої еластичної мембрани (медіанекроз). ГМК більш чутливі до ішемії міокарда при ІМ, ніж ендотеліальні клітини і руйнуються швидше. Функціональна здатність артеріол зменшується і кровообіг сповільнюється. Нейтрофільні лейкоцити та еозинофіли проникають через стінки уражених артеріол та виходять в інтерстицій. Там вони приймають участь в лізисі пошкоджених КМЦ.

Структура і функція лімфатичних капілярів міокарда та їх роль в ремоделюванні серця при інфаркті.

Лімфатичні капіляри міокарда відрізняються від кровоносних меншою товщиною стінки, відсутністю перицитів і більшим просвітом. Вони мають суцільну базальну мембрану та якірні філаменти, які закінчуються в перикапілярному інтерстиції. Вони складаються з компактно згрупованих колагенових фібрил та мікроволокон, які вплітаються в структуру базальної мембрани капілярів. В лімфатичних капілярах великого діаметру між їх стінкою та кардіоміоцитами виявлено наявність фіброеластичних мікрозв'язок. Вони утворені еластичними волокнами та колагеновими фібрилами. Фіброеластичні зв'язки передають як скорочення, так і розслаблення КМЦ на стінки лімфатичних капілярів, забезпечуючи їх пульсацію, а, отже, і циркуляцію лімфи.

На протязі перших двох годин ІМ в басейні обтурованої тромбом коронарної артерії наступає тотальна деструкція ендотелію лімфатичних капілярів та лімфостаз. Це призводить до лімфостазу, нагромадження в інтерстиції токсично діючих метаболітів, що спричинює пошкодження прилеглих КМЦ. Функціонуючі лімфатичні капіляри колоінфарктних зон виводять частину ліпідів із зони некрозу та важкої ішемії міокарда. Нагромадження ж ліпідів в інтерстиції сповільнює процеси загоєння та негативно впливає на перебіг захворювання.

Лімфатичні капіляри в колоінфарктних зонах теж пошкоджені. Вони втрачають морфологічний та функціональний зв'язок з міокардіальними клітинами. Результатом цього є погіршення їх пульсації, зменшення відтоку лімфи з міокарда і, як наслідок, розвиток застійних явищ в інтерстиції. Наслідком застою лімфи є ремоделювання інтерстицію, фіброз міокарда, ураження та дистрофія КМЦ. Навколо лімфатичних капілярів утворюються колагенові фібрили, що є початком склеротичних процесів, які поширюються з периваскулярного простору на міжміоцитарний інтерстицій, призводячи до виникнення фіброзу міокарда.

Тромбогенна концепція патогенезу варіантної стенокардії. При ультраструктурному дослідженні експрес - некроптатів міокарда померлих від інфаркту, в тих зонах, над якими при житті був підвищений сегмент SТ, а при автопсiї не було некрозу, нами виявлені пристінкові тромбоцитарні тромби в дрібних розгалуженнях коронарних артерій та фібринові емболи в просвіті кровоносних капілярів. При тромбоутворенні наступає дегрануляція тромбоцитів. В кровоносне русло поступають вазоактивні медіатори, які вивільняються із тромбоцитарних альфа - і щільних гранул. Під їх впливом нижче рівня тромбозу виникає спазм артеріол та набряк судинного ендотелію.

Враховуючи приведені ультраструктурні дані і приймаючи до уваги те, що при варіантній стенокардії є тривалі ангінозні болі та реципрокні зміни положення сегменту ST, подібно до інфаркту, ми прийшли до висновку, що патогенез ВС зумовлений не спазмом коронарної артерії, а її тромбозом. Іншими словами, ВС виникає в результаті короткотривалого тромбозу проксимальної частини вінцевої артерії з наступним спонтанним тромболізисом і відновленням коронарного кровообігу. Спазм вінцевої артерії виникає вторинно, дистальніше місця тромбозу, під впливом вазоконстрикторiв тромбоцитарного генезу. З цього огляду, враховуючи загрозу повторного тромбоутворення, хворим на варіантну стенокардію необхідно призначати антитромботичну терапію.

Клітинні механізми ураження міокарда при інфаркті. Роль тромбоцитів у патогенезі інфаркту міокарда. Одним із перших проявів активації тромбоцитів при ІМ є їх прилипання до ушкоджених (набряклих) ендотеліальних клітин та утворення тромбоцитарних агрегатів. Дегрануляція поодиноких тромбоцитів не супроводжується тромбоутворенням і не призводить до пошкодження ендотеліальних клітин та розладів мікрогемодинаміки. При дегрануляції значної кількості тромбоцитів (від десятків до сотень), які входять до складу тромбів або тромбоцитарних агрегатів, виникає спазм артеріол, набряк та пошкодження ендотелію ГМЦР серця нижче рівня обтурації вінцевої артерії. При цьому кровоток в артеріолах та капілярах сповільнюється або припиняється. Дегрануляція тромбоцитів, які входять в склад тромбоцитарних агрегатів, супроводжується утворенням фібрину та тромбів. Тропність фібрину до тромбоцитів є значно більшою, ніж до інших клітин крові чи ендотеліоцитів судинного русла. До фібрину прилипають еритроцити та лейкоцити. Таким чином виникають змішані (тромбоцитарно - еритроцитарно - лейкоцитарні) тромби. Вони здебільшого зустрічаються у просвіті вінцевих артерій в зоні інфаркту. Нейтрофільні лейкоцити, які входять в склад "білих" тромбів, мають здатність до контакту з тромбоцитами та їх активації, що призводить до дегрануляції тромбоцитів та тромбоутворення. Самі ж лейкоцити при цьому не руйнуються, хоча знаходяться в середовищі біологічно активних субстанцій високої концентрації. Лейкоцити, інкорпоровані в різних ділянках тромбу, з часом руйнуються, сприяючи лізису тромбів та реканалізації артерій і частковому відновленню кровообігу в зоні інфаркту. Це питання вимагає подальшого дослідження.

Просвіт КК, як правило, обтурований не тромбами, а тромбоцитарними, еритроцитарними або змішаними (еритроцитарно - тромбоцитарними) агрегатами. Вони не піддаються дезагрегації навіть після руйнування капілярів та виходу агрегатів у інтерстицій. Там вони вже не трансформуються у тромби і не дегранулюють, а руйнуються. У венулярній частині мікроциркуляторного русла, на відміну від артеріол, тромби складаються переважно із еритроцитів та невеликих за розмірами тромбоцитарних мікротромбів.

Навколо тромбоцитарних агрегатів та тромбів, які прилипли до позбавленої ендотелію стінки судин, досить швидко з'являються колагенові фібрили та еластичні волокна. Вони сприяють інкорпорації тромбів та агрегатів у стінку судин та ще більшому звуженню їх просвіту. Проліферація сполучної тканини навколо тромбоцитів зв'язана, правдоподібно, із виділенням ними тромбоцитарних факторів росту.

Автоімунні розлади в міокарді при інфаркті. При дослідженні ультраструктури лімфоцитів венозної крові, суттєвих змін, які б вказували на наявність ІМ, нами виявлено не було. Як Т-, так і В - лімфоцити помітно не відрізняються між собою. При дослідженні ж лімфоцитів в позасудинному руслі інтактних та колоінфарктних зонах серця при ІМ виявлено перетворення В-лімфоцитів в плазматичні клітини, а деяких Т-лімфоцитів - в цитотоксичні клітини. Отже, гострий ІМ призводить не стільки до кількісних та якісних змін Т - та В - лімфоцитів у венозній крові, як до їх міграції із ураженого ГМЦР міокарда в інтерстицій, де вони трансформуються в плазматичні клітини та цитотоксичні Т - лімфоцити.

Залишається не з'ясованим джерело походження ЦІК в крові при ІМ, враховуючи наявність в циркулюючій крові незначної кількості плазматичних клітин. Виявлені зміни у хворих на ІМ заслуговують подальшого вивчення та потребують медикаментозної корекції при надмірній активності автоімунних процесів.

Зміни в імунній системі і системі зсідання крові при ІМ та їх медикаментозна корекція. Вміст Т-лімфоцитів в крові хворих на ІМ в перші доби захворювання був суттєво зниженим, а затим поступово збільшувався, не досягаючи норми у більшості хворих на 26-30 доби. Кількість В-лімфоцитів, на відміну від Т-лімфоцитів, в перші дні ІМ була підвищеною у 65% хворих. На момент виписки із стаціонару (26-30 доба ІМ) середні показники кількості В-лімфоцитів залишались помірно підвищеними. Вміст імуноглобулінів A та G при поступленні в стаціонар був суттєво збільшеним. На протязі цілого періоду захворювання концентрація імуноглобуліну A суттєво не змінювалася, а G - зменшилася на 17%. Однак вони перевищували показники норми. Кількість імуноглобулінів М впродовж гострого періоду ІМ не змінювалася.

В перші дні захворювання у всіх хворих зареєстровано суттєве збільшення рівня ЦІК Він перевищував контрольні величини в 2-2.5 разів і утримувався високим впродовж цілого періоду захворювання.

Призначення нестероїдних протизапальних препаратів (індометацину та вольтарену) в середніх терапевтичних дозах впродовж 2 тижневого курсу лікування суттєво на показники клітинного імунітету не впливає, однак сприяє помірному зниженню концентрації імуноглобуліну G та рівня ЦІК при 4 тижневому курсі лікування.

Вплив вольтарену та тималіну на лімфоцити та нейтрофільні гранулоцити венозної крові вивчали іп vitrо в різні періоди захворювання. Вольтарен має опосередкований вплив на імунокомпетентні клітини крові хворих на ІМ протягом перших двох тижнів захворювання. Він сприяє значному зниженню як відносної, так і абсолютної кількості НСТ-позитивних нейтрофільних гранулоцитів, проте не впливає на імуноадгезивні властивості різних видів лімфоцитів. Вольтарен зумовлює збільшення абсолютної кількості теофілін-чутливих субпопуляції лімфоцитів. Проте, це не впливає на регуляторні процеси імунної відповіді. Вольтарен призводить до збільшення абсолютної кількості теофілін-чутливих та зменшення теофілін-резистентних клітин крові на 14-16 добу ІМ. Ці зміни свідчать про послаблення імуноагресивної напруженості і можуть мати позитивний вплив на перебіг ІМ. Він пригнічує окисно-відновну лізосомну активність нейтрофільних гранулоцитів. Його доцільно призначати короткотривало, у перші дні захворювання.

Тималін сприяє зменшенню кількість лімфоцитів, чутливих до теофіліну та збільшенню кількості мононуклеарів, резистентних до теофіліну. Індекс регуляції імунної відповіді при цьому знижується. Він може стимулювати автоагресивні імунопатологічні процеси, які в гострому періоді ІМ, особливо повторного, активовані. Тому призначення тималіну в гострому періоді ІМ небажане. Його можна призначати хворим на ІМ при розбалансованих імунорегуляторних процесах, починаючи із третього тижня захворювання. Для раціонального використання тималіну необхідно визначати індивідуальну чутливість до нього імунокомпетентних клітин крові хворих in vitro.

У хворих на ІМ в перші дні захворювання спостерігається посилення гемокоагуляційної активності системи зсідання крові, зв'язане із збільшенням активності прокоагулянтів та зниженням антитромбопластинової і антитромбінової активності. Більше ніж у 12% хворих на ІМ в гострому періоді захворювання в крові виявлені фібринмономери, а також продукти деградації фібриногену-фібрину. На це вказують позитивні бета-нафтоловий, протамінсульфатний та етаноловий тести, що, в свою чергу, є ознакою ДВЗ - синдрому. Гіперкоагуляція, виявлена при поступленні хворих в клініку, в основному зберігалася на одному рівні на протязі майже всього часу лікування. Отримані результати досліджень показали, що у хворих на ІМ при поступленні в клініку має місце посилення гемокоагуляційних властивостей крові та збільшення кількості фібриногену. У 15% хворих виявлено позитивний бета-нафтоловий, протамін-сульфатний та етаноловий тести, що свідчить про наявність у цих хворих внутрішньосудинного зсідання крові. Застосування індометацину по 25 мг 3 рази на добу протягом 2-4 тижнів суттєво на зсідання крові та фібриноліз не впливає.

Роль циркулюючих імунних комплексів у взаємозв'язку між імунною системою та системою зсідання крові. При дослідженні ультраструктури ГМЦР виявлено підвищену "липкість" ендотелію, клітин крові, агрегацію еритроцитів та тромбоцитів, що є причиною утворення сладжів, які обтурують просвіт капілярів, чи адгезії клітин крові до стінок капілярів та венул, що погіршувало мікрогемодинаміку. Ці розлади мали генералізований характер і були подібними у всіх досліджуваних випадках. Однією із причин розладів реології крові та підвищення "липкості" ендотеліальних клітин капілярів є наявність тонкого шару осміофільного матеріалу, який покриває (частково чи повністю) клітини крові, або люмінальну плазматичну мембрану ендотеліальних клітин, підвищуючи їх адгезивність. Подібний матеріал нагромаджується в базальному шарі капілярів і призводить до його потовщення, що може бути причиною виникнення діабетичних мікроангіопатій та ураження мікросудин серця при ГХ і постінфарктному кардіосклерозі. Цей мембраноподібний матеріал (подібний до базального шару капілярів) переважно осідає не на інтактних, а на пошкоджених ділянках ендотелію та на еритроцитах, які переважно мають початкові прояви гемолізу. Адгезивність описаних клітин та потовщення базального шару капілярів зумовлені, правдоподібно, імунними комплексами. Для обгрунтування цієї гіпотези проведено ультраструктурне дослідження ЦІК, виділених із крові хворих на ІМ. Ультраструктуру ЦІК венозної крові порівнювали з мембраноподібним матеріалом, який було виявлено на ендотелії мікроциркуляторного русла серця, мембранах клітин крові, а також деяких інших структурах міокарда. Встановлено, що вони між собою за ультраструктурою подібні. Таким чином, можна припустити, що зв'язок між імунною системою та системою зсідання крові при ІМ здійснюється через наявність циркулюючих імунних комплексів.

Механізми ураження та некрозу кардіоміоцитів. В центральній ділянці інфаркту більшість КМЦ гине в результаті коагуляційного некрозу. Причиною смерті КМЦ в перші години ІМ (донекротична фаза ІМ) є втрата ними ядер. Явище виходу ядра через розриви в сарколемі в інтерстицій ми означили як "пролапс" ядра КМЦ. Розриви в сарколемі КМЦ виникають внаслідок перескорочення міофібрил та збільшення внутрішньоклітинного тиску. В подальшому без'ядерні КМЦ підлягають коагуляційному некрозу.

В центральній зоні інфаркту частина КМЦ гине шляхом міоцитолізису. Він виникає в перші години захворювання під впливом лізосомних ферментів і полягає у набряку саркоплазми, вакуолізації мітохондрій та саркоплазматичної сітки, зникненні глікогену та інших цитогранул із саркоплазми, стоншенні, фрагментації та лізисі міофібрил.

На периферії інфаркту спостерігається І-дискоїдний некроз (розчинення І-дисків саркомерів кардіоміоцитів). Цей тип некрозу зустрічається рідше, ніж два попередніх. Спочатку він виникає в окремих саркомерах, а затим поширюється на всі міофібрили. Цей процес не поширюється на анізотропні диски, мітохондрії та сарколему.

Контрактурні ураження КМЦ (перескорочення-перерозтягнення міофібрил) зустрічаються в усіх зонах ІМ. Вони полягають як в перескороченні одних, так і в перерозтягненні інших саркомерів міофібрил. Цей вид некрозу супроводжується нерівномірним перерозподілом мітохондрій та лізисом перерозтягнутих ділянок міофібрил, а також деструкцією сарколеми на ранніх етапах ураження КМЦ. Значна частина КМЦ із контрактурними змінами в зоні інфаркту позбавлена ядер через їх пролапс в інтерстицій. Після проникнення позаклітинної рідини в саркоплазму, в мітохондріях з'являються аморфні депозити, які є маркером клітинної смерті. Вони найбільш характерні для постреперфузійних уражень КМЦ, але є компонентами майже всіх типів некрозу, за винятком міоцитолізису.

В колоінфарктних ділянках серця КМЦ гинуть в результаті лізису релаксованих клітин. Релаксація КМЦ є показником їх важкої ішемії. Спочатку вони містять значну кількість гранул глікогену, який синтезується, але не використовується. Збільшення кількості гранул глікогену в КМЦ є показником гібернації міокарда. Деякий час релаксовані КМЦ зберігають життєздатність, але не приймають участі в скороченні. При відновленні кровопостачання ці клітини можуть відновити свою структуру та функцію. У випадках тривалої ішемії в них починаються процеси лізису, зникають гранули глікогену, просвітлюється матрикс саркоплазми, наступає стоншення і фрагментація міофібрил та некроз КМЦ.