Деякі біофармацевтичні аспекти крему з стрептоцидом і метилурацилом

Результати експерименту статистично оброблені, систематизовані та проаналізовані автором.

1.1 Препарати для місцевого лікування ранової інфекції з врахуванням стадії ранового процесу та видового складу мікрофлори

Ретроспективний аналіз анамнезу важкого гнійного процесу, що розвивається у хворих показує, що однією з провідних причин є невиправдане використання не тільки малоефективного в даний час препарату (бензилпенициллін, напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини та аміноглікозидів I-II поколінь), але і неправомірне використання застарілих препаратів для місцевого лікування ран: гіпертонічного розчину хлориду натрію, мазі Вишневського, іхтіолової мазі, стрептоцидової, тетрациклінової, фурацілінової, гентаміцінової мазі на жировій основі [1, 2].

Нераціональність використання «застарілих» препаратів підтверджується декількома факторами: вищеперелічені препарати для місцевого лікування ран не володіють необхідною антимікробною активністю; не забезпечують знеболюючим, осмотичним, протинабряковим ефектами [3, 4]. Змінилася також і структура збудників гнійних ускладнень ран: поряд з традиційнимими грампозитивними і грамнегативними аеробними мікроорганізмами сьогодні значна частка гнійних ускладнень припадає і на анаеробні мікроорганізми, гриби. Наприклад, асоціація аеробів і анаеробів в гнійних посттравматичних ранах, пролежнях, у хворих з "діабетичною стопою" досягає до 98,8 %. Причому, від 80 до 100 % виділених штамів нечутливі до пеніциліну, цефалотіну, цефазоліну, тетрацикліну, канаміцину, гентаміцину [3,5].

Процес формування резистентності мікроорганізмів рівною мірою поширюється не тільки на групу антибіотиків, але і на традиційні антисептики, «старі» мазі на ланолін-вазеліновій основі. Наприклад, розчини фурациліну, риванолу, 3 % борної кислоти практично повністю втратили свою антимікробну активність по відношенню до основних збудників хірургічної інфекції. Чутливість госпітальних штамів S.aureus, E.coli, B.coli до антисептиків, мазям на жировій основі не перевищує 1 - 5 %. Формування стійкості мікроорганізмів до широко використовуваних в клініках «старим» препаратів диктує необхідність впровадження нових груп лікарських засобів (ЛЗ) з широким спектром активності не тільки відносно аеробного, але і анаеробного компонента, а також строго відповідних фазі ранового процесу [6 - 8]. Немає і не буде препарату, придатного для лікування ран незалежно від фази ранового процесу.

Рановий процес являє собою складний комплекс реакцій, що розвиваються в організмі у відповідь на пошкодження тканин. Перебіг ранового процесу умовно можна розділити на три основні фази: I - фаза запалення; II - фаза регенерації, утворення і дозрівання грануляційної тканини; III - фаза утворення і реорганізації рубця. Наведена класифікація досить точно відображає основні етапи перебігу ранового процесу і дозволяє визначити патогенетичне спрямоване лікування відповідно фазі загоєння рани [2].

Необхідно підкреслити, що «свіжі» рани до моменту повного покриття їх грануляціями здатні всмоктувати токсини, бактерії, продукти розпаду тканин. інфікований рана стрептоцид метилурацил еритромицин

Рани, вкриті грануляціями, практично не володіють всмоктуючої спроможністю. У зв'язку з цим у I фазі ранового процесу можуть використовуватися м'які лікарські засоби (МЛЗ), які мають високу осмотичну активність, що забезпечує інтенсивний відтік ексудату з глибини рани в пов'язку, антибактеріальний вплив на збудників інфекції, повінні срияти відторгнення і розплавлення некротічних тканин і евакуацію ранового вмісту.

У II фазі ранового процесу поряд з пригніченням мікробних клітин, що з'явились в результаті порушення асептики та антисептики в момент перев'язок, препарат повінен забезпечити оптимальні умови для росту грануляцій [9, 10].

Необхідно підкреслити, що повноцінна хірургічна обробка повинна бути обов'язковим компонентом лікування рани. Рана повинна бути закрита в можливо короткі терміни, що дозволяє скоротити терміни лікування та отримати гарний функціональний результат. Проте нерідкі випадки, коли раннє оперативно закриття рани неможливо без етапу медикаментозного лікування рани з врахуванням фази ранового процесу [11]. У подібних ситуаціях важливий підбір многокомпонентного препарату, високоактивного щодо основного збудника (як аеробного, так і анаеробного компонента гнійного процесу). В той же час традиційно використовуються «старі» препарати для місцевого медикаментозного лікування в традиційному його виконанні без обліку фази ранового процесу, видового складу вегетуючій в рані мікрофлори, що мають ряд недоліків. По-перше, багато «старих» ЛЗ, що наносяться на пов'язку у вигляді розчинів (гіпертонічний розчин хлориду натрію, сечовини, фурациліну, діоксидину), через 2 - 3 год висихають, інактивуються раневим ексудатом. Тому місцеве застосування розчинів різних антимікробних препаратів і ферментів малоефективно. Для запобігання висихання пов'язки широко застосовуються мазі, що містять різні антибіотики або антисептики, звичайно виготовлені на жирові Тому місцеве застосування розчинів різних антимікробних препаратів і ферментів малоефективно [12]. Для запобігання висихання пов'язки широко застосовуються мазі, що містять різні антибіотики або антисептики, звичайні-но приготовані на жировій ланолін-вазеліновій основі. У силу слабкої діфузіі препаратів з жирової основи концентрація антимікробного компоненнта в тканинах рани мала, не досягає рівня мінімальної прігничуючої концентрації (МПК), необхідної для пригнічення патогенної мікрофлори на ланолін-вазеліновій основі. Другий недолік лікування під пов'язкою з використанням традиційних препаратів полягає у тому, що більшість з них мають односпрямованість дії: тільки осмотичний (гіпертонічні розчини, однокомпонентні сорбенти), тільки антибактеріальний (антибіотики, антисептики) або, в основному, некролітічний (ферменти). Складний патогенез ранового процесу обумовлює необхідність створення препаратів багато направленої дії [13].

У даний час створено ряд принципово нові (за механізмом дії на рановий процес) ЛЗ, які відповідають не тільки певній фазі ранового процесу, а й видовому складу основного збудника інфекції, як аеробного, так і анаеробного. Мазі на жировій основі з антибіотиками надають тільки короткотривалу дію, оскільки вазелін-ланолінова основа порушує відтік ранового ексудату, не забезпечує достатнього вивільнення активного інгредієнта з композиції, не сприяє проникненню антибіотика в глибину тканин, де знаходяться мікроби, що призводить до переходу гострих запальних захворювань у хронічні [14].

В останні роки в клінічну практику для лікування гнійних ран у I фазі ранового процесу впроваджені нові мазі на поліетіленоксідної (ПЕО) основі (комбінації ПЕО-400 і ПЕО-1500).

Поліетиленоксиди є похідними окису етилену і володіють низкою токсичністю і вираженими осмотичними властивостями [15, 16]. При створенні препаратів, призначених для лікування гнійних ран, найчастіше використовується ПЕО з молекулярною вагою 400 (ПЕО-400) і поліетиленоксид з молекулярною вагою 1500 (ПЕО-1500).

У гнійної рани ПЕО-1500 активно зв'язує запальний ексудат, віддавав його в пов'язку, з якої рідина випаровується, а звільнені молекули ПЕО-1500 знову приєднують до себе ексудат, що накопичується на дні рани. Більш дрібні молекули ПЕО-400 здатні проникати в глибину тканин. Утворюючи з антибіотиком комплекс, ПЕО-400 проводить його в тканини рани, де локалізуються мікроби, - це принципова відмінність від дії мазей на ланолін-вазеліновій основі, які здатні надавати антимікробну дію тілько короткочасно і тільки на поверхні рани.

До складу сучасних мазей на ПЕО-основі введені різні антимікробні препарати: левоміцетин (левосін, левомеколь); диоксидин (5 % диоксидиновая мазь, діоксіколь, метілдіоксілін); йод з полівінілпірролидоном (1 % йодопіроновая мазь, йодметріксід); метронідазол з левоміцетіном (метрокаін); нітазол (стрептонітол, нітацід); фурацилін (фурагель); хініфуріл (0,5 % мазь хініфуріла); мафенід ацетат (10 % мазь мафеніда ацетата). Крім того, до складу мазей введені такі препарати, як тримекаїн (з метою знеболюючого ефекту) і метилурацил, що володіє анаболічною та антикатаболічною активністю (з метою стимуляції процесів клітинної регенерації). Всі мазі на ПЕО-основі відрізняються від традиційних препаратів насамперед многонаправленністю дії: осмотичний ефект триває до 18 год, що дозволяє робити перев'язки тільки один раз на добу, у той час як при використанні 10 % розчину хлориду натрію повторні перев'язки необхідно виконувати через кожні 3 - 4 год. Це обумовлено тим, що протягом цього часу пов'язка, яка просочена розчином і рановим ексудатом, повністю втрачає свою осмотичну спосібність [17].

Другою перевагою мазей на ПЕО-снові є їх широкий спектр антимікробної активності. Дана ефективність у силу однотіпності мазевої основи практично рівноцінна для всіх мазей. Антімікробна активність цих мазей у відношенні S. aureus знаходиться на рівні 86 - 97,3 %, Е. coil - 71 - 97 %, Р. aeruginosa - 64 - 90,8 %, Proteus spp. - 76 - 100 % [18 - 21].

Для прігничення в ранах грамнегативних бактерій, зокрема синегнійної палички, широко застосовується 10 % мазь мафеніда ацетату на гідрофільній основі. Незважаючи на інтенсивне застосування мазей, що містять лівоміцетин або диоксидин, їх висока антимікробна активність зберігається більше 20 років, що вказує на слабкий процес наростання резистентності госпітальних штамів.

З впровадженням ПЕО-основи в технологію створення нових лікарських форм з'явилася можливість створити мазі з нітрофурановими сполуками. На їх основі створені дві мазі: 0,5 % мазь хініфуріла, а також фурагель, де як основа використаний сополімер акрилової кислоти (СОКАП) і ПЕО-400 [7, 9].

Нові вітчизняні мазі, що містять нітрофуранові сполуки, показують високу клінічну і бактеріологічну ефективність. Так, фурагель більш активний (94 %) при наявності в рані S. aureus і менш активний (79 %) при Р. aeruginosa. Maзь хініфуріла однаково високо активна при наявності в рані грампозитивної і грамнегативної мікрофлори (87 - 88 %). Обидва препарати показують хорошу переносимість навіть у випадках тривалого застосування їх при лікуванні трофічних виразок. Використання сополімера акрилової кислоти з ПЕО в різних вагових співвідношеннях в якості мазевої основи дозволяє регулювати осмотичну активність мазі як у бік її підвищення, так і зниження, що дуже важливо при переході ранового процесу в II фазу і необхідності продовження лікування рани під пов'язкою [19 - 20].

Клінічна ефективність 1 % йодопіронової мазі та багатокомпонентної йодовмісної мазі (йодметріксілена) складає 92,6 - 93,4 %. Бактеріологічна активність цих двох препаратів однаково високі (91,8 - 92,6 %) стосовно всіх основних збудників гострих гнійних процесів м'яких тканин. Побічні ефекти (клінічно значимі) спостерігаються в 0,7 % випадків, а клінічно незначущі - в 2,3 % випадків. Требо особливо підкреслити високу ефективність цих препаратів при лікуванні ран з грибковим ураженням, що часто спостерігається в ослаблених хворих, з великими опіковими ранами, трофічними виразками та пролежнями.

В даний час у клінічну практику впроваджені тільки закордонні йодовмісні мазі повідон-йод та бетадин, хоча вітчизняний аналог був розроблений більше десяти років тому. Встановлено, що рівень обсіменіння ран аеробною мікрофлорою при лікуванні мазями на ПЕО-основі знижується нижче критичного рівня до 3 - 5 діб. Поява грануляцій в середньому досягається до 4 діб, а початок епітелізації - до 5 діб [19 - 21].

Широкий спектр антимікробної активності мазей на ПЕО-основі, їх висока і тривала осмотична активність дозволяють більш ніж у 80 % випадків протягом 4 - 5 діб купірувати гострий гнійний процес і закінчити лікування неускладнених гнійних ран м'яких тканин накладенням первинно-відстрочених швів, а при використанні гіпертонічного розчину хлориду натрію в 90 % випадків тільки в кінці 2 - 3 тижні лікування під прикриттям системної антибактеріальної терапії вдається закрити рану шляхом накладання вторинних швів [7, 10].

Для лікування неспорогенної анаеробної інфекції поряд з діоксидином перспективні можливості відкрилися після вивчення препарату нітазолу, що показав високу антибактеріальну активність на стафілококи, стрептококи, кишкову паличку, аеробні спороутворюючі бактерії, патогенні анаеробні мікроорганізми, як клостридіальні, так і неклостридіальні у вигляді монокультур і мікробних асоціацій. За спектром антибактеріальної дії нітазол має переваги перед метронідазолом, до якого нечутливі ні стафілококи, ні кишкова паличка, ні стрептококи. Препарат має протизапальну дію. На основі нітазола створені дво- многокомпонентні мазі - стрептонітол і нітацід. Антимікробна активність стрептонітолу і нітаціду значно перевершує таку закордонного препарату кліон, до складу якого входить метронідазол. Осмотична активність стрептонітола значно нижче, ніж у нітаціда, що обумовлено введенням до складу вазелінового масла з водою. Стрептонітол і нітацід мають рівнозначний широкий спектр антимікробної активності як до грампозитивної, так і відносно грамнегативної мікрофлори (84,2 - 88,5 %). Звертає на себе увагу висока активність цих препаратів при наявності в рані Р. aeruginosa (86,3 - 91,1 %). Обидва препарати показують хорошу клінічну ефективність при наявності в рані анаеробної інфекції (88 - 89 %) [11, 13].

Різниця в їх осмотичної активності дозволяє використовувати їх ступінчате - спочатку нітацід (з високою осмотичної активністю), а потім стрептонітол. Після очищення рани від гнійно-некротичного вмісту та досягнення бактеріологічної санації настає II фаза ранового процесу. Цей період характеризується появою в рані острівців грануляційної тканини, яка, розвиваючись, покриває повністю ранову поверхню.

Здорова грануляційна тканина завжди яскрава, соковита, легко кровоточить. При найменшому погіршенні процесів біосинтезу в рані змінюється зовнішній вигляд грануляцій: вони втрачають яскраве забарвлення, стають дрібними, покриваються слизовим нальотом. Одним з причин такого ускладнення вважається суперінфекція. Будь-яке уповільнення розвитку грануляцій веде до затримки і зупинки процесу епітелізації. Одним із умов швидкого загоєння ран в II фазі є здатність препрепаратів, що використовуються для місцевого лікування, надавати бактерицидну дію з метою попередження вторинної інфекції; захистити грануляційну тканину від механічних пошкоджень, а також надавати помірне вологопоглинаючу дію і стимулювати зростання грануляцій. Оптимальним варіантом є одночасне поєднання цих чинників в одному препараті. До таких препаратів належать сучасні комбіновані мазі на регульованої осмотичної основі: метілдіоксілін, стрептонітол [14].

Метілдіоксілін - багатокомпонентна мазь, що містить у своєму складі диоксидин, метилурацил і гідрофобну емульсійну основу з наявністю касторового масла. Композиція вініліна з емульгатором і ПЕО-400, в якості основи, дозволила знизити осмотичну активність цього препарату до такого рівня, щоб нова мазь не пересушує молоду грануляційну тканину [19 - 21].

Мазь стрептонітол містить у своєму складі антибактеріальні субстанції стрептоцид і нітазол на гідрофільній емульсійнійї основі, яка має слабку осмотичний дію. Основа сприяє видаленню надлишку вологи і одночасно захищає грануляційну тканину від механічних ушкоджень. Препарат призначений для лікування у II фазі запалення, яка раніше інфікована анаеробною, грампозитивною і грамнегативною мікрофлорою при наявності яскравих соковитих грануляцій.

Таким чином, в даний час в клінічну практику для лікування гнійних процесів будь-якої локалізації і генезу впроваджені нові препарати для місцевого лікування ранової інфекції з урахуванням стадії ранового процесу і видового складу мікрофлори ран.

Своєчасне призначення необхідного препарату, який повністю відповідає фазі ранового процесу, здатного пригнічити або попередити реінфікування ранової поверхні, дозволяє швидко ліквідувати гострий гнійний процес, скоротити терміни підготовки до заключного етапу хірургічного лікування рани та значно скоротити термін перебування хворих у стаціонарі . Використання сучасних препаратів для місцевого лікування ран з антимікробними компонентами дозволяє більш раціонально використовувати антибактеріальні препарати, в значній групі хворих скоротити тривалість системної антибактеріальної терапії.

1.2 Технологічні та біофармацевтичні аспекти розробки м'яких лікарських засобів для лікування інфікованих ран

Лікарська форма та шлях введення її в організм оказує суттєвий вплив на фармакотерапію захворювання, оскільки дія ЛЗ залежить не тільки від діючих, але й допоміжних речовин, що входить до складу препарату.

Дослідження останніх років по розробці складу комбінованих лікарських препаратів багатоспрямованої дії в гнійній рані проводились, в основному, в галузі створення таких лікарських форм, як мазі (креми), аерозолі та дренуючі сорбенти [6].

Встановлено [7], що мазі є найбільш зручною для місцевого лікування ран лікарською формою, яка має ряд переваг над іншими м'якими лікарськими формами. Так, до складу мазей можна вводити різні гідрофільні та ліпофільні лікарські препарати, регулювати їх вивільнення та біодоступність лікарської речовини, тощо. Велика кількість основ дозволяє розробити комбіновані препарати, враховуючи при цьому особливості ранового процесу в різних його фазах [10].

Мазі, які використовуються для місцевого лікування ран у першій фазі ранового процесу, повинні бути приготовані на гідрофільній основі, мати тривалу (до 24 год) та виражену (поглинати 400 - 600 % води) осмотичну дію (29, 80). Найбільш припустимими гідрофільними основами, що містять осмотично активні препарати, є гелі та розчини [14].

Осмотичну активність мають різні гідрофільні неводні розчинники (гліцерин, пропіленгліколь та ін.), полімери (поліетиленоксиди, ефіри целюлози, похідні акрилової кислоти та ін.), що мають функціональні гідроксильні та карбонільні групи і здатні утворювати з водою водневі зв'язки. Осмотична активність, включаючи масу поглинутої води та час її прояви, залежить від природи основи та речовини, її молекулярної маси та концентрації [39].

Широке застосування у фармацевтичній технології як мазеві основи знайшли поліетиленоксиди. Вони мають певні переваги над іншими допоміжними речовинами, які застосовуються у складі м'яких ліків [40]. Основи на базі поліетиленоксидів з різною молекулярною масою високостабільні при зберіганні, мають слабкі бактерицидні властивості, добре змиваються водою [14].

Позитивною властивістю (ПЕО) є їх низька чутливість до рН у широкому інтервалі значень, а також до введення електролітів [39]. Поєднання ПЕО та деяких лікарських речовин дозволяє підвищити дисперсність останніх, досягти збільшення терапевтичної дії при порівняно низьких їх концентраціях у комбінованому препараті..

Найбільше поширення при лікуванні гнійних ран у першій фазі ранового процесу знайшли гелі, що складаються з ПЕО-400 та ПЕО-1500 у співвідношенні 8:2. Вони фармакологічно індиферентні, легко наносяться на раневу поверхню та рівномірно розташовуються, поліпшуючи контакт мазі з тканинами та вмістом рани, добре змішуються з рановим ексудатом та зберігають при цьому свою однорідність [41]. ПЕО мають виражену дегідратуючу дію не тільки на тканини, утворюючі дно та стінки ранової порожнини, але й на мікробні клітини, що є в рані. Зневоднення мікробної клітини веде до істотного зниження її біологічної активності і, в тому числі, стійкості до дії тих чи інших лікарських засобів. Саме тому в присутності ПЕО підвищується антимікробна дія антибіотиків, антисептиків та сульфаніламідів, що входять до складу мазі.

Проте, необхідно відзначити, що ПЕО мазеві основи мають ряд істотних недоліків, зокрема, вони пересушують тканини та порушують бар'єрну функцію мембран, що в багатьох випадках обумовлюється повільною дифузією ПЕО-400 всередину клітини [10]. Руйнування мембран клітин, у свою чергу, може призвести до різкого всмоктування хіміотерапевтичних речовин у системний кровообіг та створення там “пікових” концентрацій.

На сьогодні розроблено нове покоління гідрофільних мазевих основ для використання у складі комбінованих лікарських препаратів, призначених для лікування ран у першій фазі ранового процесу. Вони містять проксанол-268, ПЕО-400, пропіленгліколь та воду у різних комбінаціях [10, 14]. Ці основи мають виражені осмотичні властивості, але не мають пошкоджуючої дії на тканини за рахунок швидкого проникнення всередину клітин та, забезпечують осмотичну рівновагу між цитоплазмою клітин тканини та маззю. З використанням цих основ розроблені “Мазь Мірамістину” та “Нітацид”. Клінічні дослідження цих препаратів показали, що дані основи вибірково пересушують некротичний струп і не роблять пошкоджуючої дії на життездатні тканини.

Лікувальна тактика застосування мазей у першій фазі ранового процесу будується на тому, що після ліквідації значної гнійної ексудації, а також після хірургічної обробки об'ємних ран, робиться заміна мазей з високою осмотичною активністю на препарати з менш вираженою, але тривалою осмотичною дією, яка вже повинна бути зведена до мінімуму у наступній групі препаратів, застосовуваних у другій фазі.

Не заперечуючи можливості використання жирових основ при створенні мазей для лікування гранулюючих ран, слід підкреслити, що найбільш оптимальними є комбіновані основи, що забезпечують високий ефект вивільнення лікарських субстанцій, посилюють їх антибактеріальну та стимулюючу дію, а також створюють в рані помірний рівень дегідратації. Цим вимогам особливо повно відповідають два види комбінованих основ: в'язко-пластичні емульсії першого роду, що містять гідрофільні розчинники, та в'язко-пластичні гелі, утворені гідрофільними ПАР та вищими жирними спиртами, до складу яких входять гідрофільні розчинники та осмотично активні полімери [14, 39]. Використання цих основ відкриває широкі можливості для створення комбінованих препаратів, оскільки до їх складу можна вводити гідрофільні та ліпофільні лікарські речовини у вигляді розчинів, емульсій і суспензій [10, 40].

Для одержання емульсій олія/вода з мазеподібною консистенцією використовується поєднання певних співвідношень емульгатора першого роду й вищих жирних спиртів аліфатичного ряду, що містять насичені алкільні ланцюги з кількістю вуглецевих атомів не менше 16-18. Механізм стабілізації емульсій в цьому випадку пов'язаний зі створенням в їх об'ємі структурно-механічного бар'єру, перешкоджаючого флокуляції та коалесценції крапель олійної фази. Цей бар'єр створюється внаслідок утворення з молекул гідрофільних та ліпофільних емульгаторів ліпотропних рідких кристалів. Завдяки анізометрії, ригідності та високій частковій концентрації, вони формують в об'ємі емульсій просторову сітку. Емульсії при цьому являють коагуляційні структури, мають тиксотропні властивості, високу структурну в'язкість та межу текучості.

Емульсії типу олія/вода мазеподібної консистенції одержують з різними олійними фазами [10, 14]. Як олійні фази використовують такі гідрофобні розчинники: вазелінове масло, соняшникову олію, риб'ячий жир, бензилбензоат та есилон-5 (поліетиленлоксанова рідина зі ступенем конденсацаії 15). Як діючі компоненти являють інтерес такі рідкі гідрофобні речовини, як аекол, обліпихова олія та інші каротиноїдвміщуючі лікарські препарати.

У в'язко-пластичні емульсії першого роду можна вводити досить великі концентрації гідрофільних розчинників: ПЕО-400, гліцерину, 1,2-пропіленгліколю та ін. При цьому до певних концентрацій ці розчинники підвищують структурну в'язкість та стабільність емульсій, знижують втрату вологи при зберіганні, а також знижують температуру кристалізації дисперсійного середовища.

Таким чином, емульсії першого роду перспективні для використання як основи препаратів, призначених для місцевого застосування при лікуванні ран у другій фазі ранового процесу.

В останні роки на гідрофільно-емульсійній основі розроблено два комбінованих препарати - мазі “Метилдиоксилін” та “Стрептонітол”.

Раціональний вибір складу і технології препарату, що застосовується до конкретної стадії перебігу ранового процесу, може виявити вирішальну роль для максимального прояву терапевтичного ефекту.

Висновки до розділу 1

Місцеве лікування ран залишається однією з актуальних проблем сучасної медицини. На сьогодні доведено, що незалежно від генезу й локалізації ран їх загоєння протікає за однаковим біологічним механізмом протягом трьох фаз ранового процесу, що послідовно переходять одна в одну. Ефективність місцевої лікарської терапії при застосуванні різних медикаментозних засобів залежить від диференційованого використання препаратів залежно від фази раневого процесу.

Практична медицина на сьогодняшній день має цілий ряд лікарських препаратів для зовнішнього застосування при лікуванні різноманітних ран. Але ці препарати не в повній мірі відповідають сучасним вимогам клініцистів, бо в більшості випадків не враховують особливостей медикаментозної терапії різних фаз раневого процесу та мають недостатню ефективність. Це робить актуальною проблему створення нових ранозагоюючих засобів. Підвищення ефективності препаратів для місцевого лікування гнійних ран можливе шляхом розробки нових комбінованих лікарських засобів, призначених для застосування на певній фазі ранового процесу.

Асортимент комбінованих препаратів для лікування 3 фази протікання раневого процесу обмежений. Враховуючи літературні дані, певний інтерес має використання для цього комплексу метилурацил, стрептоцид, еритроміцин, а як носія -- емульсійну систему типу олія/вода. Тому розробка нового лікарського засобу, що відповідає сучасним медико-біологічним вимогам є актуальною та доцільною для медицини.

РОЗДІЛ 2. ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ ТА МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

2.1 Теоретичне обґрунтовування складу нового м'якого лікарського засобу для застосування на другій при переході в третю фазу ранового процесу

Одним із головних проблем в хірургіі і дерматології є раціональне лікування гнійно-запальних захворювань шкіри та післяопераційних гнійних ускладнень [27 - 29]. Завдяки розвитку наукових уяв о рановому процесі, а також динамічному розвитку хірургії і хіміотерапії постійно предъявляются нові вимоги до алгоритмам лікування ранового процесу [30 - 33].

Відомо, що рановій процес підрозділяється на три послідовно протікаючи фази: гнійно-некротична фаза характеризується наявністю некротичних тканин і гнійного вмісту в рані; фаза грануляції -- очищення рани від гнійно-некротичного вмісту і утворення в неї грануляційної тканини, яка постійно заповнює порожнину рани; фаза епителізації ранової поверхні і реорганізація рубця [18, 34, 35].

Сучасні методи лікування ран передбачають вибір препаратів в залежності від задач терапії з врахуванням фази ранового процесу [35, 36]. Препарати, що застосовується в I фазі (табл. 2.1), повинні мати широкий спектр антимікробної дії (з антибактеріальною, антикандидозною і вирулоцидною активністю); осмотичні властивості, щоб поглинати рановій ексудат; забезпечити проникнення препаратів в зону пошкодження для створення терапевтичної ефективності, при цьому всмоктування в кров повинна бути мінімальною для зниження загальних токсичних ефектів; виявляти протизапальну та знеболюючу дію.

Препарати, що застосовуються в II фазі (табл. 2.2), повинні захищати грануляційну тканину від механічного ушкодження і дії інших негативних факторів, запобігати вторинне інфікування, стимулювати репаративні процеси в рані.

Основні вимоги до лікарським засобам, що застосовуються в III фазі (табл. 2.2), во многому співпадають з вимогами до препаратів для лікування II фази ранового процеса: ефективний захист грануляційної тканини, профілактика вторинного інфікування рани, прискорення епителізації. Такій раціональний підхід в лікування ран можливо завдяки розширенню і розвитку виробництва МЛФ.

Таблиця 2.1

Примітка: *-- мазі на жировій основі.

Порівняльний аналіз показує, що дані препарати можна розделити на групи: мазі на жировій або гідрофільній основі, а по складу -- монопрепарати або комбіновані.

Основними недоліками препаратів на жировій основі є: погане вивільнення лікарської субстанції і проникнення її в глибину тканин, порушення відтока ранового вмісту і герметизація рани (альгофін, іруксол, фастин-1, спасатель та ін.). При лікуванні обширных (або глибинних) ран необхідно ці препарати комбінувати з системними засобами лікування.

Виходячи з відповідності МЛЗ до фазності ранового процесу актуальною є створення нових комбінованих МЛФ ранозагоюючою та антимікробною активністю.

Таким чином, завдяки розширенню асортимента препаратів для місцевого лікування ран можна обирати і своєчасно застосувати препарат, що максимально відповідає фазі ранового процесу. Дане дозволить скоротити термін загоєння ран і знизити вірогідність ускладнень.

2.2 Об'єкти досліджень

В даному розділі представлені об'єкти і методи дослідження, які в своїй сукупності відображають суть і характер проведеної роботи.

Матеріали викладаються відповідно до послідовності проведених досліджень. Об'єктами дослідження є розроблені крем і гель на емульсійній основі для лікування гнійно-запальних захворювань шкіри в 2 при переході в 3 фазу ранового процесу.

Характеристика основних речовин

Лікарські речовини

Метилурацил 2,4-діоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагідропіримідин, похідне піримідинового метаболіту нуклеїнового обміну (урацилу) ФС 42-2255-95 під назвою “Метилурацил”.

C₅H₆N₂O₂ М.м. 126,12

Метилурацил -- похідний пірімідина, який активує ферменти клітин, стимулює синтез пірімідинових основ, чим посилює ріст і поділ клітин.

Подібно іншим похідним пірімідина метилурацил володіє анаболічною і антикатаболічною активністю.

Стимулює еритро- і, особливо, лейкопоез.

Рекомендований Фармакологічним комітетом МОЗ України до медичного застосування (протокол №1 від 2.02.96 р.), як анаболічний, репаративний, протизапальний і стимулюючий кровотворення засіб в ЛФ (таблетки метилурацилу 0,5 г, мазь метилурацилова 5 %).

Також існують супозиторні форми метилурацилу.

Стрептоцид. 4-aminobenzenesulfonamide. ДФУ

C₆H₈N₂O₂S 172.20 г/моль

Сульфаниламид (стрептоцид) -- один із перших представників хіміотерапевтичних засобів групи сульфаниламідів.

Має широким спектром протимікробної дії.

Активен по відношенню патогених коків, кишкової палички, шигел, холерного вибріона, клостридій, возбудників сибирскої язви, дифтерії, катаральної пневмонії, інфлюенци, чуми, а також хламидій, актиномицетів, возбудників токсоплазмоза.

Діє бактеріостатично.

Механізм дії повязан з конкурентним антагонізмом з ПАБК і конкурентним при ферментгніченням дигідроптероатсинтетази, що приводить до порушення синтеза дигідрофолієвої, а потім тетрагідрофолієвої кислоти і в результаті -- до порушення синтеза нуклеїнових кислот.

Еритроміцин. 3R-(3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,13S*,14R*)]- 4[(2,6-Дидезокси-3-О-метил- 3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси]- 14-этил-7,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 6-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-бета-D-ксилогексопиранозил)окси] оксациклотетрадекан-2,10-дион.

C₃₇H₆₇NO₁₃ 733.93

Кристаллический порошок белого цвета без запаха, горького вкуса. Мало растворим в воде, хорошо -- в спирте. Гигроскопичен.

Антибактеріальний засіб. Блокує синтез белків чутливих мікробних клітин, так як порушає процес транслокації і утворення пептидних зв'язок між молекулами амінокислот. Викликає бактеріостаз ряда грампозитивних, грамнегативних та деяких мікроорганізмів. Застосовується при інфекційно-запальних захворюваннях, що викликані чутливими до препарату мікроорганізмами, у тому числі: ангини, рожисте запалення, цистити, пієлити, ентероколити, інфекційні захворювання шкіри і слизових оболонок.

Компоненти мазевої основи

Гліцерин. Пропан-1,2,3-триол. ДФУ .

С₃Н₈О₃ М.м. 92,1

Прозора, безбарвна або майже безбарвна, дуже гігроскопічна, сиропоподібна рідина, липка на дотик. Змішується з водою і спиртом у будь-яких співвідношеннях. Слабко розчинний в ацетоні, практично нерозчинний в ефірі і жирних оліях. Широко застосовується у фармацевтичній практиці як зволожуючий і пом'якшуючий агент, а також для підвищення адгезії, коригування реологічних параметрів в'язких систем та їх вологоутримуючих властивостей.

Поліетиленоксид-400. (ПЕО-400). ДФУ.

Суміш полімерів (одержаних полімеризацією оксиду етилену або поліконденсацією етиленгліколю), групованих у фракції по молекулярній масі.

H-(OCH₂-CH₂) _n-OH

n = 8-10 М.м. 375-450

Прозора, в'язка, безбарвна або майже безбарвна рідина, дуже гігроскопічна. Змішується з водою, легко розчиняється в спирті, ацетоні і хлористому метилені, практично нерозчинна в жирних оліях і мінеральних маслах. Густина 1,120. рН 5 % водного розчину 5,0-7,5. Вміст води не біліше 2 %. Широко використовується у фармацевтичній практиці як компонент основ для м'яких лікарських форм.

Пропіленгліколь. (ПГ). (RS)-пропан-1,2-діол. ДФУ.

С₃Н₈О₂М.м. 76,1

В'язка, прозора, безбарвна гігроскопічна рідина без запаху, має солодкий смак. Змішується з водою і спиртом етиловим 96 %, змішується з ацетоном і хлороформом, не змішується з жирними оліями. Застосовується у виробництві МЛФ як компонент основ.

Карбопол 940Р. Карбомер 940Р. Етиловий ефір 4-(8-хлор-5,6-дигідро-11Н- (ДФУ) [134, 133].

C₂₂H₂₃N₂ClO₂ М.м. 382,9

Білий, пухкий, гігроскопічний, рідкозшитий сополімер акрилової кислоти, містить від 56 до 68 % карбоксильних груп (СООH) у перерахунку на суху речовину.

Показник рН водної дисперсії складає 2,5 - 3,0. Для одержання певного рівня в'язкості використовують нейтралізуючі агенти: гідроксиди лужних металів, розчини аміаку, органічні аміни, тощо.

Популярність карбомерів в складі МЛЗ обумовлена мікробіологічною і колоїдною стабільністю гелів, відсутністю подразнюючої і токсичної дії.

Триетаноламін. 2,2',2''-нітрилотриетанолу. ДФУ.

С₆Н₁₅NО₃ М.м. 149,2

Безбарвна, в'язка, дуже гігроскопічна рідина, під дією повітря й світла набуває коричневого забарвлення. Змішується з водою, ацетоном, 96 % спиртом етиловим, гліцерином, метанолом. Водний розчин має виражені лужні властивості. Використовується в косметичній і фармацевтичній промисловості для отримання солей жирних кислот (триетаноламінові мила), як нейтралізатор - при виробництві гелів на основі поліакрилових кислот. Проявляє слабкий антимікробний ефект.

Масляна фаза

Вазелінове масло. ДФУ.

Очищена суміш рідких насичених вуглеводнів, отримана шляхом переробки нафти. Безбарвна, прозора, масляниста рідина, яка не флуоресціює в денному світлі. Практично нерозчинна у воді, розчинна в ефірі і вуглеводнях, мало розчинна в етанолі, змішується з вуглеводнями. Використовується як компонент основ МЛФ.

Водна фаза

Вода очищена. ДФУ.

H₂O М.м 18,02

Прозора, безбарвна рідина без смаку і запаху.

Віск емульсійний (ТУ У 24.1-22942814.018-2001).

Синтетичний емульгатор другого роду (в/о), являє собою суміш калієвих солей ефірів фосфорної кислоти з вищими жирними спиртами. Однорідна маса від білого до світло-кремового кольору у вигляді лусок або стружок без сторонніх домішок. Температура краплепадіння не менше 55 °С, рН від 5,8 до 7,0.

2.3 Методи досліджень

При виконанні роботи були використані сучасні технологічні, фізико-хімічні, структурно-механічні, біофармацевтичні та біологічні методи дослідження, які дозволяють оцінювати використані зразки вихідних речовин і готових лікарських форм.

Для проведення контролю якості зразків розроблених лікарських форм дотримувалися рекомендацій і методик, наведених у ДФУ І вид., розділ «М'які лікарські засоби для місцевого застосування», с. 507-511.

Опис. Контролювали зовнішній вигляд і характерні органолептичні властивості зразків (колір, запах, консистенцію і т.п.). Досліджувані лікарські форми контролювали на предмет наявності згірклого запаху, а також ознак фізичної нестабільності (агрегація часток, коалесценція, коагуляція, розшарування).