Деякі біофармацевтичні аспекти крему з стрептоцидом і метилурацилом

Визначення однорідності. Визначення проводили за методикою, наведеною в ДФУ І вид., стор. 511. Брали чотири проби кожного зразка по 20-30 мг кожна, розміщували по дві проби на предметне скло, накривали другим предметним склом і міцно притискували до утворення плям діаметром близько 2 см.

Одержані проби розглядали неозброєним оком (на відстані близько 30 см від очей). Зразок вважали однорідним, якщо у всіх чотирьох пробах не виявлялися видимі частки, сторонні включення і ознаки фізичної нестабільності: агрегація і коалесценція часток, коагуляція. Якщо одна з проб не витримувала випробування, визначення проводили додатково ще на восьми пробах, при цьому всі вісім проб мали витримувати тест.

Визначення рН. Величина рН є одним з показників, що характеризує фізико-хімічні властивості мазі. Від його значення залежить стабільність мазі, всмоктування лікарських речовин, індиферентність мазі у відношенні до живих тканин. 2.5 г мазі (точна наважка) вносили в хімічну склянку місткістю 100 мл і розчиняли у 50 мл води очищеної при помішуванні скляною паличкою протягом 10 хвилин після чого визначали величину рН одержаної водної дисперсії потенціометрично (ДФУ І вид., 2.2.3).

Визначення колоїдної стабільності (для емульсійних систем) проводили згідно ГОСТ 29189-91 “Кремы косметические. Общие технические условия”. Для проведення тесту використовували лабораторну центрифугу з набором пробірок, ртутний термометр з інтервалом вимірюваних температур від 0 до 100 °С і ціною поділки 1 °С, а також секундомір і водяний огрівник.

Пробірки наповнювали на 2/3 об'єму (приблизно 9 г) досліджуваними зразками (так, щоб маси пробірок з препаратом не відрізнялись більш, ніж на 0,02 г), і зважували з точністю до 0,01 г. Потім пробірки поміщали у водяну баню при температурі (42,5±2,5) °С на 20 хв, після чого насухо витирали з зовнішнього боку і розміщували в гнізда центрифуги. Центрифугували протягом 5 хв зі швидкістю 6000 об/хв (відносна сила центрифугування при цьому становила близько 5000 g).

Зразок вважали стабільним, якщо після центрифугування в пробірках не спостерігали розшарування. Якщо хоча б в одній з пробірок спостерігали розшарування зразка або виділення осаду, аналіз проводили повторно з новими порціями. Якщо при повторному тесті виявляли хоча б одну пробірку з розшаруванням, зразок вважали нестабільним.

Визначення термостабільності емульсійних систем проводили згідно ГОСТ 29189-91 “Кремы косметические. Общие технические условия”. Для визначення брали 5 - 6 скляних пробірок діаметром 15 мм і висотою 150 мм. Пробірки наповнювали 8 - 10 мл досліджуваних зразків і поміщали їх в термостат марки ТС-80М-2 з температурою (42,5±2,5) °С на 7 діб. Після цього зразки переносили на 7 діб у холодильник з температурою (6±2) °С і потім протягом 3 діб витримували їх при кімнатній температурі. Стабільність визначали візуально: якщо в жодній пробірці не спостерігали розшарування, то зразок вважали стабільним.

Маса вмісту контейнеру. Десять контейнерів разом із вмістом зважували, кожний окремо, з точністю до 0,01г, звільняли від вмісту, промивали гарячою водою, ретельно видаляли залишки води фільтрувальним папером і знову зважували. Маса вмісту кожного контейнеру має бути згідно аналітичної нормативної документації від 19,2 до 20,8 г.

Дослідження осмотичних властивостей. Осмотичні властивості експериментальних основ вивчали за допомогою методу діалізу крізь напівпроникну мембрану. До нижнього отвору внутрішнього циліндру діалізаційної камери прикріпляли напівпроникну мембрану (целофанова плівка марки В-8079 виробництва Черкаського заводу хімічного волокна, ГОСТ 7730-89). Схема діалізатора представлена на рис. 2.1.

Наважку досліджуваного зразка (близько 10,0 г) рівномірним шаром наносили на поверхню напівпроникної мембрани, площа якої при діаметрі циліндру 50 мм складала близько 2000 мм². Внутрішній циліндр разом із зразком поміщали у діалізну камеру, в яку заздалегідь наливали певну кількість води очищеної. Вимірювання маси внутрішніх циліндрів проводили через кожні 60 хвилин до постійної маси на аналітичних вагах з точністю до 0,001 г, попередньо витерши його з зовнішнього боку. Випробування проводили при температурі 34,0 ± 1,0 С за допомогою термостату ТС-80М-2. Періодично об'єм води очищеної в діалізній камері доводили до початкового рівня.

Рис. 2.1 Схема діалізатора: 1 - діалізна камера; 2 - внутрішній циліндр; 3 - наважка зразка; 4 - напівпроникна мембрана; 5 - вода очищена.

За різницею маси між двома зважуваннями визначали кількість рідини, що поглиналася.

Реологічні дослідження. Реологічні дослідження проводили за допомогою приладу «Rheotest-2» (Німеччина), який являє собою ротаційний віскозиметр з коаксіальними циліндрами. Він використовується для визначення динамічної в'язкості ньютонівських рідин і для проведення широкого кола реологічних досліджень неньютонівских рідин. Для останніх записувалася реограма - крива текучості, що відображає залежність дотичної напруги зсуву (ф_r) від градієнту швидкості зсуву (D_r). Виходячи з виду кривої текучості, визначали тип течії системи, структурну в'язкість (з), екстрапольоване граничне напруження зсуву, наявність тиксотропних властивостей тощо.

Вимірювання проводили при кімнатній температурі та (34,00,2) С (температура шкіри) крім окремих випадків, зазначених нижче. Температуру вимірювали лабораторним термометром з ціною поділки 0,1 С. Термостатування здійснювали за допомогою ультратермостату, який входить до комплекту реотесту.

Для дослідження брали наважку експериментального зразка (близько 30 г) і вміщували в ємкість зовнішнього непорушного циліндра, після чого циліндр кріпили до станини приладу, вміщуючи в нього внутрішній рухомий циліндр. В результаті досліджувана основа заповнювала кільцеву щілину коаксіальних циліндрів. При певних швидкостях обертання внутрішнього циліндру фіксували показники індикатору приладу. Показники віскозиметра фіксували на кожному ступені швидкості, після витримки протягом 15 секунд. Визначення проводили при збільшенні швидкості обертання циліндру і в зворотному напрямку. На максимальній швидкості обертання систему витримували 1 хвилину з подальшою фіксацією напруги зсуву.

Дотичну напругу зсуву обчислювали за допомогою формули 2.1:

ф_r = z М a (2.1)

де:ф_r - дотична напруга зсуву, Па Мс;

z - константа приладу (залежить від типу циліндра);

а - показання приладу.

Після обчислення напруги зсуву при визначених швидкостях зсуву, розраховували структурну в'язкість досліджуваних основ, користуючись формулою 2.2:

з= ф_r/ D_r(2.2)

де: D_r - швидкість зсуву, с^-1;

з - структурна в'язкість, ПаМс;

Визначення кінетичних параметрів ЛЗ проводили за методом діалізу через напівпроникну мембрану (знежирена кишка). Для цього застосовували камеру, яка складалася з двох циліндрів, діаметром 50 та 70 мм відповідно кожний.

Внутрішній циліндр із зразком (5 г) мазі/гелю та 1 см² плівки поміщали в діалізну камеру з певною кількістю води очищеної (100 мл) при температурі 36±1?С. Після відбору проб (10 мл) періодично об'єм води у діалізній камері доводиди до початкового рівня (100 мл). Відбір проб проводили через 30, 60, 180, 360, 720, та 1440 хв.

Підтримували постійну температуру за допомогою спірального теплообмінника, звґязаного з ультратермостатом - УТ-15. Камеру поміщали між трубами теплообмінника і всю систему закривали в спеціальну коробку з пенопласту, що забезпечувало термоізоляцію.

Кількісне визначення ДР в діалізаті проводили відповідно до Ph. Eur методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) [133].

Концентрацію ДР речовин розраховували за формулою (2.5).

, (2.5)

де: С_n - концентрація діючої речовини (мг) в n досліді при умові, що проби з камери не відбирались; C?_n - визначена концентрація речовин (мг) в досліді; С_{s -} загальна концентрація в (n -1) дослідах;

V_np - об'єм проби взятої для аналізу, мл; V_oб - обґєм в діалізній камері, мл;

s - кількість дослідів; - сума дослідів.

Рідинна хроматографія. Дослідження проводили згідно з вимогами ДФУ, 1-е вид., доповнення 1, (2.2.29., N).

Визначення антимікробної активності МЛЗ проводили методом дифузії в агаровий гель, згідно ДФУ.

Як поживні середовища використовували середовище Q (виробництва Франція) та комбіноване середовище (середовище №1 виробництва Угорщина та м'ясний екстракт 3,0 г/л - виробництва Німеччини), які перевіряли на стерильність та на ростові властивості.

При вивченні антимікробної активності ЛЗ важливим моментом є визначення оптимальної товщини агарового шару в чашці Петрі, що, у нашому випадку, складало 4,0±0,5 мм. Це пов'язано тим, що розмір та форма зони пригнічення росту тест-культур залежать від глибини та рівномірності агарового шару. Суспензію мікроорганізму Clostridium sporogenes АТСС 19404 готували за допомогою приладу Денситометр „Densimat”, що вимірює густину в одиницях Мак Фарланда пропорційно середнім величинам бактеріальних концентрацій, отриманих у грамнегативних бактерій (табл. 2.1).

Таблиця 2.1 Відповідність одиниць Мак Фарланду оптичній густині

Стандарт Мак Фарланда	Бактеріальна концентрація?108 мл	Теоретична оптична густина при 550 нм
0,5	1,5	0,125
1	3	0,25
2	6	0,50
3	9	0,75
4	12	1,00
5	15	1,25
6	18	1,50
7	21	1,75

При випробувані МЛЗ для досягнення густого газону мікроорганізмів у комбіноване поживне середовище, при температурі 45-50 ?С, вносили суспензію певної концентрації інокуляту.

У лунки (з діаметром 6 мм) вносили зразки (по 50 мкл) препарату. Чашки поміщали в анаеростат при температурі 30 - 35? С протягом 24 - 48 год куди вкладали змочений у воді пакет „Anaerocult A”, а також індикатор для підтвердження анаеробних умов інкубування. Діаметри зон затримки росту тест-культур вимірювали з точністю до 1 мм штангенциркулем.

Визначення антиальтеративної активності опрацьованих зразків здійснювали на моделі стандартних шкірних ран у щурів.

Дослідження проводили згідно методичних рекомендацій [41] на білих щурах масою 220 - 240 г. Стандартні рани шкіри діаметром 10 мм та глубиною скарифікованої рани від 1,5 до 5 мм формували скарифікатором під гексановим наркозом. На попередньо депильованій поверхні робили стандартного діаметру та глибини шкірну рану шляхом повертання тісно прижатого до шкіри скарифікатора. Для оцінки антиальтеративної активності використано показник площі рани (S, мм²), який вимірювали планіметрично. За цим показником розраховували процент активності досліджуємих ЛЗ відносно нелікованих тварин.

Швидкість загоєння ран розраховували за формулою (2.6)

V =	Sу - St	Х 100, (2.6)
	Sу

де: V - швидкість загоєння рани (%);

S_у - початкова площа рани (мм);

St - площа рани в день вимірювання (мм).

Визначення антиексудадивноі активності опрацьованих зразків здійснювали на моделі термічного запалення лапи мишей.

В якості моделі використовували термічне запалення лапи мишей згідно методичним рекомендаціям акад. О.В. Стефанова Як препарат порівняння слугував оригінальний лікарський засіб мазь „Метилурацилу” (виробництва Фармак) з концентрацією метилурацилу 10 %. Даний препарат добре зарекомендували себе в хірургічній практиці при лікуванні ранових процесів.

Запалення відтворювали згідно методичних рекомендацій акад. А.В. Стефанова шляхом занурення задньої правої лапи мишей у гарячу воду з температурою 65 ± 0,5 С на 4 сек. Тваринам відразу та через 2 год після опіку на обпечену лапу наносили зразки препаратів та препарат порівняння. Потім тварин виводили із досліду (з обов`язковим виконанням існуючих методичних прийомів) на рівні тазобедреного суглобу ампутували запалені та незапалені задні лапи.

Активність модельних зразків визначали по спроможності опрацьованих ЛЗ зменшити запалення з порівнянням з контролем (%) за формулою (2.7).

A= 100 % - , (2.7)

де: А - протизапальна активність, %;

М_оо - маса набряклої лапи у досліду, мг;

Мзо - маса здорової лапи у досліду, мг;

М_ок - маса набряклої лапи у контролю, мг;

М_зк - маса здорової лапи у контролю, мг.

Статистичну обробку результатів проводили по методиці, приведеній в ДФУ 1 вид.

2.4 Методики технологічного контролю лікарських засобів

Підвищення ефективності застосування ЛЗ в медичній практиці можливо тільки при наявності певної МКЯ, що дозволить проводити ідентифікацію якісного та кількісного складу ЛЗ.

Розробка методик якісного та кількісного визначення ДР в опрацьованих ЛЗ та послідуючі дослідження проводились на кафедрі клінічної біохімії та судово-медичної токсикології Харківської медичної академії післядипломної освіти під керівництвом професора Петюніна Г.П.

Ідентифікація метилурацилу, еритроміцину, стрептоциду проводили методом ВЕРХ. Визначення здійснюється згідно методики наведеної для кількісного визначення ДР.

На хроматограмі випробувального розчину, час утримання піку метилурацилу, еритроміцину, стрептоциду має збігатися з часом утримання піку метилурацилу, еритроміцину, стрептоциду на хроматограмі розчину

порівняння з точністю ± 2 %.

Методики кількісного визначення ДР проводили методом ВЕРХ.

Виявлення та визначення діючих речовин проводили на рідинному хроматографі «Agilent 1100» в такому режимі елювання - від 0 до 9 хв - 90 %А, від 9 мін до 19 хв - від 90 % до 45 % А, від 19 до 22 хв - від 45 % до 90 % А і на протязі 22 - 30 хв - 90 % А. Рухома фаза: елюєнт А - метанол; елюєнт B - вода. Швидкість рухомої фази - 1 мл/хв. Температура колонки - 35 °С, об'єм проби 50 мкл. Хроматографічна колонка розміром 250?4.6 мм, заповнена сорбентом силікагель октилсилільний для хроматографії Р з розміром часток 5 мкм (Phenomenex Luna 5м C18). Детектування проводилось за допомогою спектрофотометричного детектору за довжини хвилі 215 нм.

Приготування випробуваного розчину: Біля 2,0 г (точна наважка) крему (гелю) поміщали у мірну колбу місткістю 100 мл, додавали 60 мл розчинника (70% метанол), перемішували на орбітальному шейкері протягом 30 хв до повного розчинення крему, доводили об'єм розчину тим самим розчинником до мітки, перемішували та фільтрували. 2,00 мл одержаного розчину вміщували у мірну колбу місткістю 20,00 мл та доводили розчинником до мітки.

Розчин порівняння 1 (крем): 13,0 мг стандартного зразка (СЗ) стрептоциду, 25,0 мг СЗ метилурацилу, 5,0 мг СЗ еритроміцину розчиняли у розчиннику за допомогою ультразвукової бані (УЗБ) протягом 5 хв і об'єм розчину доводили тим самим розчинником до 25,0 мл. 2,00 мл одержаного розчину вміщували у мірну колбу місткістю 20,00 мл та доводили розчинником до меткі.

Розчин порівняння2 (гель): 10,0 мг СЗ стрептоциду, 17,0 мг СЗ метилурацилу, 5 мг СЗ еритроміцину розчиняли у розчиннику за допомогою ультразвукової бані (УЗБ) протягом 5 хв, і об'єм розчину доводили тим самим розчинником до 25,0 мл. 2,00 мл одержаного розчину вміщували у мірну колбу місткістю 20,00 мл та доводили розчинником до меткі.

Перевірка придатності хроматографічної системи:

Хроматографічна система вважається придатною, якщо виконуються наступні умови:

- ефективність хроматографічної колонки, розрахована за піком метронідазолу та німесуліду на хроматограмі розчину порівняння повинна бути не менше 1500 теоретичних тарілок;

- відносне стандартне відхилення розраховане для величин площі піку метронідазолу та німесуліду, розраховане з хроматограм розчину порівняння не повинне перевищувати 2 %;

- коефіцієнт симетрії піку розрахований за піком стрептоциду (метил урацилу, еритроміцину) має бути не більше 1.5;

- коефіцієнт розділення між піками стрептоциду та метилурацилу має бути не менше 1,0, між піками метилурацилу та еритроміцину не менше ніж 5,0;

- відносне стандартне відхилення, розраховане для площ піків стрептоциду або метилурацилу або еритроміцину, має бути не більше 2,0 %.

Вміст стрептоциду (метилурацилу, еритроміцину) в мг на 1 г крему (гелю) (Х), розраховували за формулою (2.8):

(2.8)

де: S₁ - середнє значення площ піків стрептоциду або метилурацилу або еритроміцину, обчислене із хроматограм випробовуваного розчину 1 або випробовуваного розчину 2, відповідно;

S₀₁ - середнє значення площ піків стрептоциду або метилурацилу або еритроміцину, обчислене із хроматограм розчину порівняння 1 або розчину порівняння 2, відповідно;

m₁ - маса наважки препарату, г;

m₀₁ - маса наважки СЗ стрептоциду або СЗ метилурацилу або СЗ еритроміцину, взята для приготування розчину порівняння 1 або розчину порівняння 2, відповідно, мг;

P₀₁ - вміст основної речовини в СЗ стрептоциду або СЗ метилурацилу або СЗ еритроміцину, взятому для приготування розчину порівняння 1 або розчину порівняння 2, відповідно, %.



Рис. 2.2 Хроматограма для випробуваного розчину крему

Рис. 2.4 Хроматограма для розчину порівняння 1.

Рис. 2.5. Хроматограма для розчину порівняння 2.



Рис. 2.6. Хроматограма для стандартного розчину метилурацилу, еритроміцину та стрептоциду.

Хроматографічні дослідження, що були проведені методом ВЕРХ показали, що описані умови хроматографування забезпечували достатні селективність та ефективність розділення. Час утримання піків метилурацилу, еритроміцину та стрептоциду складав в середньому 9,73, 6,44; та 4,98 хв, відповідно (рис.2.2, 2.3).

Різниця в часах утримання вказаних компонентів на хроматограмах випробувального розчину та розчину порівняння, не перевішує допустимі 2 %. Коефіцієнт розділення між піками стрептоциду та метилурацилу був не менш 1,0, а між піками метилурацилу та еритроміцину не менш 5,0. Коефіцієнти симетрії піків усіх компонентів не перевішували 1,5.

Ефективність хроматографічної колонки, розрахована для піків стрептоциду, метилурацилу та еритроміцину, була не менше 1500 теоретичних тарілок. Відносне стандартне відхилення, розраховане для площ піків усіх трьох компонентів не перевішало 2,0 %.

В табл. 2.2 і 2.3 наведені результати досліджень кількісного визначення ДР в опрацьованих МЛЗ.

Таблиця 2.2

Кількісний вміст діючих речовин в ЛЗ

Iнгредієнти	Вміст в мг/г	Визначено
		мг/г	%	Метрологічна характеристика
крем
Стрептоцид	30	30,70 29,32 31,02	102,33 97,73 103,40	Х = 101,15 S(X) = 3,01 S = 7,47 е = ± 7,39% Х ± S= 101,15 ± 7,47
		сер. 30,35
Метилурацил	50	50,24 49,88 50,07	100,48 99,75 100,14	Х = 100,12 S(X) = 0,37 S = 0,91 е = ± 0,90% Х ± S= 100,12 ± 0,91
		сер. 50,06
Еритроміцин	10	10,11 10,02 9,95	101,10 100,20 99,50	Х = 100,27 S(X) = 0,80 S = 1,99 е = ± 1,98%
		сер. 50,06		Х ± S= 100,27 ± 1,99

Згідно результатів експериментальних досліджень щодо визначення активних компонентів крему встановлено(таблиця), що вміст стрептоциду в 1 г крему складає 30,35 мг (при нормі 27 - 33 мг/г), метилурацилу - 50,06 мг (45 - 55 мг/г), а еритроміцину - 10,03 мг (9 - 11 мг/г).

Висновки до розділу 2

1. Наведені короткі дані про властивості діючих і допоміжних речовин, що використовуються при розробці м'яких лікарських форм.

2. Опрацьовано методики фізико-хімічного, фізико-механічного, структурно-мехнічного дослідження м'яких лікарських засобів, що дозволяють об'єктивно оцінити їх якість.

3. Для технологічного контролю наведені методики якісного та кількісного визначення метилурацилу, стрептоциду та еритромицину. Ідентифікація та кількісне визначення діючих речовин проводили методом ВЕРХ.

РОЗДІЛ 3. МАРКЕТИНГОВІ ДОСЛІДЖЕННЯ ФАРМАЦЕВТИЧНОГО РИНКУ УКРАЇНИ НА НАЯВНІСТЬ ЛІКАРСЬКИХ Засобів ГРУПИ D

Сучасний стан Українського фармацевтичного ринку є результатом переходу до ринкової економіки, тенденцією до інтеграції в світову економіку, лібералізацією цін, що відповідають інтересам нашої держави, споживачів, виробників, дистриб'юторів, що діють в умовах глобальної конкуренції.

В основу методології досліджень лежить системний підхід до аналізу системоутворюючих зв'язків і структурних характеристик фармацевтичного ринка нашої країни. Методологія досліджень базувалась на концепції розвитку охорони здоров'я і медичної науки, рекомендаціях Європейського Союзу і ВООЗ, а також на законах ринкової економіки.

Для розробки стратегії розвитку фармацевтичного ринку України використовували сучасні інформаційні технології. Вихідною інформацією слугували результати власних досліджень у вигляді інформаційно-статистичної бази даних, публікацій, монографій,електронних ресурсів. Як інструментарію використовували ретроспективний, системно-логічний аналізи, а також табличні і графічні прийоми візуалізації статистичних даних.

Розробка, впровадження і просування нового лікарського засобу потребує розробки певної стратегії, яку можна створювати на основі інформації при комплексному маркетинговому дослідженні фармацевтичного ринка.

3.1 Вивчення лікарських засобів групи D згідно АТС класифікації

В групі D розподіл лікарських форм (ЛФ) неоднорідній. Так, найбільшу частку препаратів приходиться на м'які ЛФ, зокрема мазі складають 168 найменувань, креми - 116, супозиторії - 23 найменувань, тощо.

Розчини для зовнішнього застосування складають 236 найменувань, а для парантерального застосування - 5 найменувань.

Розподіл препаратів за видами лікарських форм наведено на рис. 3.1 - 3.3.

Рис. 3.1 Розподіл препаратів групи D за видами ЛФ.

Рис. 3.2. Розподіл препаратів для зовнішнього застосування за видами лікарських форм.



Рис. 3.3. Розподіл препаратів для внутрішнього застосування за видами лікарських форм.

Аналізуючи групу препаратів D нами досліджено терапевтичні/фармакологічні підгрупи даної групи використовуючи класифікаційну анатомо-терапевтичну систему (АТС).

Таким чином, аналізуючи отримані дані, можна ствердити, що в даній групі препаратів менш за все представлені метилурацил, еритроміцин, стрептоцид. Лікарські форми, які потребують подальшого вивчення та розширення асортименту є крем, гель, аерозоль, пасти, шампуні та капсули.

Аналізуючи препарати групи D за лікарськими формами доведено, що українськими виробниками у вигляді таблеток випускаються 19 найменувань препаратів. По даної лікарської формі лідерами виробництва є ЗАТ Борщагівський ХФЗ (Україна, Київ).

У вигляді таблеток закордонними виробниками випускаються 25 найменувань препаратів. Основними виробниками є фірми Ratiopharm (Германія), Elegant India (Індія) та Synmedic (Індія).

Серед таблеток лідируючою діючою речовиною є тербінафін, який представленій в 22 препаратах. В мазях - флуметазон входить до складу 14 препаратів, а в кремах - тербінафін є діючою речовиною 14 препаратів.

Українськими виробниками випускаються 3 препарати у вигляді лікарських форм для парантералного застосування, а закордонними виробниками - 2 препарати.

Серед розчинів для зовнішнього застосування лідируючою діючою речовиною є діамантовий зелений - 42 препарати.

Лікарські форми, що представлені найменше в межах групи є краплі (виробники Талліон - А та Heel (Німеччина) та пластир саліциловий Laboratories URGO (Франція).

Порошки. Лідерами виробництва серед вітчизняних виробників по випуску препаратів у вигляді порошків - 6 препарати - є ЗАТ Віола (Україна, Запоріжжя), а закордонними виробниками виготовляються 7 препаратів. Лідером виробництва є Engelhard Arzneimittel (Німеччина).

Лініменти. Українські виробники випускають 12 препаратів у вигляді лініментів. Лідерами виробництва є ЗАТ Борщаговський ХФЗ (Україна, Київ) та ВАТ Лубнифарм (Україна. Лубни). А закордонним виробником Нижфарм (Росія, Нижній Новгород) випускається 2 препарати

Мазі. Українські виробники випускають 84 препарати, лідерами виробництва є ОАО Лубнифарм (Україна. Лубни), НВЦ ЗАТ Борщагівський ХФЗ (Україна, Київ), ЗАТ Віола (Україна, Запоріжжя), ВАТ Червона зірка (Україна, Харків), ЗАТ ФФ Дарниця (Україна, Київ) та ОАО Фармак (Україна, Київ). Закордонні виробники - GlaxoSmithKline Export (Великобританія), Jelfa (Польша), Schering - Plough Central East (Швейцарія), Нижфарм (Росія, Нижній Новгород) -випускають 80 найменувань препаратів у вигляді мазі.

Пасти випускаються українським виробником ВАТ Тернопільська фармацевтична фабрика - 5 препарати.

По виробництву аерозолів ОАО Стома (м. Харків) випускає 4 препарарти. Кількість препаратів закордонного виробництва складає 4 найменування.

Креми. Українські виробники випускають 23 найменувань препаратів - ЗАТ ФФ Дарниця (Україна, Київ), ВАТ Київмедпрепарат (Україна, Київ), ВАТ Фармак (Україна, Київ).

Закордонними виробниками випускаються 93 найменувань препаратів. Серед виробниками лідерами є Astellas Pharma Europe (Нідерланди), Elegant India (Індія), GlaxoSmithKline Export (Великобританія), Hexal AG (Німеччина), Novartis Consumer Health (Швейцарія).

Гелі. Українські виробники випускають 9 препаратів. Лідером є ЗАТ ФФ Дарниця (Україна, Київ). Закордонні виробники - Bayer Intendis (Німеччина) Novartis ,Consumer Health (Швейцарія).випускають 21 препарат.

Суозиторії. Українськими виробниками ЗАТ Лекхім-Харків (Україна, Харків), ВАТ Монофарм (Україна, Монастирище) випускають 7 препаратів, Закордонним виробником Нижфарм (Росія, Нижній Новгород) - 14 препарати.

Шампуні. У вигляді шампунів українськими виробниками випускаються 2 препарати, в той час як закордонними виробниками Kusum Healthcare (Індія), Pharma International (Іорданія), Schering-Plough Central East (Швейцарія), КРКА (Словенія) випускаються 23 найменувань препаратів.

Лосьйони випускають тільки закордонними виробниками Schering - Plough Central East (Швейцарія), Bosnalijek (Республіка Боснія - Герцеговина), КРКА (Словенія) у кількості 9 препаратів.

Капсули. Українські виробники випускають 1 препарат, а закордонні виробники - 8 препаратів: Kusum Healthcare (Індія), Roche (Швейцарія), Kusum Healthcare (Індія

ЛРС. Українські виробники випускають 25 препаратів, лідер Ліктрави ЗАТ (Україна,Житомир), Віола ЗАТ (Україна, Запоріжжя).

Монопрепарати. Вітчизняні виробники випускають 332 препарати у вигляді моно препаратів. Лідером виробництва є ЗАТ Віола (Україна, Запоріжжя), який випускає 28 найменувань ЛЗ.

Закордонні виробники випускають 290 найменувань ЛЗ 16 з них - виробляється заводом Нижфарм (Росія, Нижній Новгород).

Комбіновані препарати. Найбільш численними комбінаціями є активні кортикостероїди в комбінації з антибіотиками - 7 найменувань та низькоактивні кортикостероїди в комбінації з антибіотиками - 7 найменувань.

Кількість лікарських форм вітчизняного та закордонного виробників наведено на рис. 3.17.

Рис. 3.17. Лікарські форми вітчизняного і закордонного виробництва.

Таким чином, проведений маркетинговий аналіз препаратів групи D за класифікацією МТС показав доцільність та перспективність розробки науково обґрунтованої концепції створення МЛЗ багатонаправленої дії емульсійного типу, а саме поєднання антимікробного та протизапального ефекту в одній ЛФ.

Враховуючи головний принцип лікування хірургічних ран, що базується на його комплексності та медико-біологічні вимоги до ЛЗ при розробці нового препарату нами обрані ЛФ: гель, крем, що містять комбінацію субстанцій антимікробної та ранозагоюючої та протизапальної дії.

В Україні зареєстровано невелику кількість МЛЗ для лікування хірургічних ран 2 при переході у 3 фазу. У зв'язку з цим отримано соціальне замовлення професорсько-викладацького складу кафедри хірургії НМАПО імені П.Л.Шупика (проф. Шуляренко) на розробку МЛЗ емульсійного типу екстемпорального виготовлення з вмістом субстанцій антимікробної та протизапальної дії. (Додаток А1). Також отримано заключення від директора Інституту проблем патології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця д.м.н., проф. П. І. Середи (Додаток А2) щодо доцільності сполучення в одній ЛФ субстанцій, що мають антимікробну та протизапальну активність.

Висновки до розділу 3

1. Аналіз препаратів групи D01 - D011 показав нерівномірність розподілу препаратів по лікарським формам. Встановлено, що для нашої країні актуальною є створення лікарських засобів у вигляді крему, гелю, спрєїв, аерозолів, лініментів та шампунів. Встановлено, що основними виробниками даних лікарських форм є Європа та Азія.

2. Встановлена актуальність розробки та впровадження у промислове та аптечне виробництво МЛЗ у вигляді емульсійного крему та гелю для лікування хірургічних ран у 2 при переході у 3 фазу ранового процесу.

Розділ 4. розробка складу ТА Технології КОМБІНОВАНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ для застосування у ДРУГІЙ ПРИ ПЕРЕХОДІ В ТРЕТЮ фазУ ранового процесу

Вибір діючих речовин проводився у відповідності до поставленої мети і полягав в обґрунтуванні кожної речовини на основі експериментальних досліджень.

Сучасні медико-біологічні вимоги до препаратів, що застосовуються на другій при переході в третю фазу ранового процесу, полягають в наступному:

1. Препарати повинні проявляти антибактеріальну дію для запобігання реінфекції.

2. Препарати повинні бути вироблені на емульсійних основах, мати мінімальну осмотичну активність, сприяти зросту грануляції, що зароджується, не виявляти подразнюючу і алергізуючу дії.

3. Препарати повинні добре розтікатися по рановій поверхні, добре змочувати її і проникати в ранові порожнини і кишені.

4. Препарат повинен забезпечувати тривале проникнення хіміотерапевтичних речовин в уражені тканини, створюючи там терапевтичні концентрації.

Препарат повинен бути нешкідливий при аплікаціях на рани і опіки, особливо при необхідності вживання його у великих дозах.

Препарат при місцевому вживанні повинен виявляти протизапальну та ранозагоюючу дію і інгібірувати ранове і перифокальне запалення в тканинах. При цьому протизапальний ефект може здійснюватися за рахунок включення до складу або нестероїдних протизапальних засобів, або ранозагоюючих засобів.

Таким чином, вимоги до препаратів для місцевого лікування ран в другій при переході в третю фазу ранового процесу багатогранні, а їх дія повинна бути якомога більш поліфункціональною.

Враховуючи основні патогенетичні ланки рани в другій при переході в третю фазу ранового процесу вважали за доцільне ввести до складу мазі ранозагоюючий засіб - метилурацил, який прискорює процеси регенерації клітин, сприяє загоєнню рани, стимулює клітинні і гуморальні фактори імунитета. Володіє умереною протизапальною дією.

При лікуванні інфекційних процесів шкіри, або запобігання реінфекції, що викликані асоціаціями бактерій і патогенних грибів, найчастіше використовуються антибіотики та антисептики широкого спектру дії. Тому як антибактеріальні компоненти були застосовані еритроміцин та стрептоцид. Вибір їх також ґрунтується на пригнічення широкого кола мікроорганізмів. Крім того, така комбінація субстанцій буде потенцувати терапевтичну активність. Такий комплекс властивостей вигідно відрізняє від інших комбінації антимікробних засобів, що застосовуються у клінічній практиці в Україні.

4.1 Обґрунтування складу основи МЛЗ

З метою обґрунтування оптимальної основи для МЛЗ проводились дослідження структурно-механічних властивостей модельних зразків, обраних на підставі експерименту. Склад модельних мазевих основ наведено в табл. 4.1.

Таблиця 4.1

Склад модельних мазевих основ

№ з/п	Наймен. інгредієнтів	Модельні основи
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13
		Кількісний вміст інгедієнтів (%)
1	Масло вазелінове	-	10	-	-	-	-	20	10	10	20	10	20	20
2	Гліцерин	5	5	5	5	5	5	5	5	5	5	-	-	-
3	ПГ	5	-	-	-	-	5	-	-	-		-	-	-
4	Макрогол -400	20	10	10	10	10	10	12	10	10	10	16	10	10
5	Карбопол 940 Р	1	1	1	0,8	0,8	1	-	1	1	-	-	-	-
6	Триетаноламін	0,65	0,65	0,65	0,65	0,5	0,65	-	1	0,65	-	-	-	-
7	Віск	-	4	-	-	-	-	2	1	4	2	3	5	4
8	Емульгатор 1	-	-	-	-	-	-	10	5	1	8	5	-	6
9	Макрогол-1500	-	-	-	-	-	-	3	-	-	-	4	-	-
10	Вазелин	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	10	10	10
11	Вода очищена	до 100	До 100	до 100	до 100	до 100	до 100	до 100	до 100	до 100	до 100	до 100	до 100	До 100

Вивчення структурно-механічних властивостей зразків проводили на віскозиметрі з коаксіальними циліндрами Reotest-2. при температурі 20 ⁰С.

Результати реологічних досліджень представлені на рис. 4.1 - 4.3, де номери кривих відповідають номерам модельних основ.

Рис. 4.1 Реограми модельних основ 1 - 5 при температурі 20 0С, АБ і СД - межі реологічного оптимуму консистенції.



Рис. 4.2. Реограми модельних основ 6 - 10 при температурі 20 0С АБ і СД - межі реологічного оптимуму консистенції.

Рис. 4.3. Реограми модельних основ 1 - 5 при температурі 20 0С, АБ і СД - межі реологічного оптимуму консистенції.

Аналіз результатів рис. 4.1 - 4.3 показує, що для всіх кривих властиво поступове збільшення швидкості деформації. Далі реограми переходять в пряму, що говорить про повне руйнування структури. Побудовані криві свідчать також про те, що їх плинність починається лише після деякої прикладеної напруги, необхідної для розриву елементів структури.

Враховуючи те, що модельні зразки 1, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12 і 13 не входять в межі реологічного оптимуму, для подальших досліджень нами обрано основи 2, 3, 9, 10. Повні реограми плину наведено на рис. 4.4.

З рис 4.4 видно, що реограми основ характеризуються значною нелінійністю механічної поведінки. Нелінійність властивостей проявляється при дуже низьких деформаціях, при чому межа лінійності практично недосяжна при вимірюванні межі плинності.

В період спадаючої напруги в'язкість зразків поступово відновлюється. Це підтверджує пластично-в'язкі і тиксотропні властивості зразків. Тиксотропність, що характеризує споживчі властивості ЛЗ, виникає завдяки внутрішній структурі МЛЗ, які мають низьку міцність [37].

Рис. 4.4 Залежність напруги зсуву модельних зразків від швидкості зсуву при температурі 20 ⁰С.

Отже, від числових значень межі плинності залежить якісна оцінка споживчих властивостей - намащуваність і екструзія з туб, що визначаються

ступенем тиксотропності досліджуваних систем [38].

За результатами проведених досліджень всі обрані зразки мали добру тиксотропність, тобто відповідні споживчі властивості.

З метою більш повної та об'єктивної оцінки споживчих властивостей модельних зразків 2, 3, 9 та 10, а саме їх намащуваності, були проведені дослідження щодо визначення напруги зсуву в діапазоні швидкостей 125-275 с^-1, при яких моделюється намащуваність мазей на шкірний покрив.

При цьому зразки основ вміщували в мірний циліндр віскозиметру, який термостатували при температурі 34 ?С (температура шкіри) і проводили визначення напруги зсуву при двох швидкостях зсуву 145 і 243 с^-1.

Для кожної швидкості зсуву брали окрему наважку зразка.

Показники шкали вимірювального приладу віскозиметру реєстрували через 2-3 с після включення і через 15 с роботи приладу.

Температуру обрали з врахуванням температури шкірних покривів. Напругу зсуву розраховували окремо для кожної швидкості деформації і по отриманим результатам будували обмежені реограми плинності.

Результати показали, що намащуваність зразків 2, 3, 9, 10 є задовільною, оскільки обмежені реограми плину даних зразків повністю укладаються в межі реологічного оптимуму, обмеженого площею багатокутника АБВГДЕКЛМ (рис. 4.5 і 4.6).

Размещено на http://allbest.ru

Рис. 4.5. Обмежені реограми плинності: 1, 3 - через 2 - 3 с для зразка 2, 3 відповідно; 2, 4 - через 15 с. для зразка 3, 2 відповідно.



Размещено на http://allbest.ru

Рис. 4.6. Обмежені реограми плинності: 1, 3 - через 2 - 3 с для зразка 9, 10 відповідно; 2, 4 - через 15 с. для зразка 10, 9 відповідно.

Таким чином, на підставі проведених структурно-механічних досліджень нами обрано зразки 2, 9, 10, які представляють собою емульсії першого роду типу м/в та зразок 3 - гелеву основу.

У подальшому для вибору оптимальних мазевих основ обрані модельні зразки були досліджені на осмотичну активність.

4.2 Дослідження осмотичних властивостей основ МЛФ

Як нами відзначалося у медико-біологічних вимогах до ЛЗ для лікування ран у другій при переході в третю фазу ранового процесу МЛЗ повинні мати мінімальну осмотичну активність, що буде забезпечувати необхідні умови для загоєння тканин и посилювати протизапальну активність препарату.

Тому з метою вибору оптимального носія для МЛЗ для лікування даної патології нами вивчалися осмотичні властивості зразків, які були відібрані попередніми дослідженнями їх реологічних властивостей (мазеві основи 2, 3, 9, 10).

Осмотичну активність опрацьованих МЛФ досліджували методом діалізу через напівпроникну мембрану (розд. 2). Як середовище для діалізу використовували воду (рис. 4.7).

Рис. 4.7 Осмотична активність основ модельних композицій.

Аналіз даних рис. 4.7 показав, що досліджувані модельні композиції 2, 3, 9 і 10 проявляють осмотичну активність протягом 24 год.

Так, протягом експерименту спостерігається поступове збільшення осмотичної активності зразків.

На 24 год експерименту абсорбція рідини для модельних зразків складала 47,19 % (основа 2), 43,8 % (основа 3), 43,21 % (основа 9) та 48,06 % (основа 10). Така невисока осмотична активність обумовлена, перш за все, емульсійною системою - м/в (зразки 2, 9, 10) та гелієвою системою - зразок 3 [39, 40].

Враховуючи особливі застосування МЛЗ для лікування ран у другій при переході в третю фазу ранового процесу щодо осмотичної активності, для подальших досліджень нами обрані зразки 3 і 9 мазевих основ. Осмотичні властивості основ дозволять запобігати пошкоджуючій дії на грануляційні тканини. Основа 3 характерна для гелю, а 9 - для крему. Так як перед нами стояла задача розробити МЛЗ у вигляді крему, у подальших наших досліджень нами буде використано основа 9.

4.3 Обгрунтування концентрації та способу введення діючих речовин до складу МЛЗ

У подальшому нами вивчався вплив способу введення діючих речовин - еритроміцину та стрептоциду до складу гелю та мазі на їх антимікробну активність (методом дифузії в агаровий гель (розділ 2).

Дослідження антимікробних властивостей зразків проводилося на базі кафедри клінічної імунології та мікробіології Харьківської медичної академії післядипломної освіти під керівництвом проф. С.В. Бірюкової.

В експерименті встановлено, що стрептоцид і еритроміцин нерозчинні ні у окремих компонентах основи, ні в основі, тому до складу основи їх вводили за типом суспензії.

Обгрунтування способу введення діючих речовин до складу крему. Для проведення досліджень нами отримані модельні зразки до складу яких діючі речовини введені таким способом: 1. метилурацил у вигляді суспензії в сплаві масло вазелінове - віск, а стрептоцид з еритроміцином - в ПЕО-400 (зразок 1); 2. стрептоцид в 1/2 кількості сплаві масло вазелінове - віск, метилурацил в 1/2 кількості сплаві масло вазелінове - віск, а еритроміцин - в ПЕО-400 (зразок 2); 3. стрептоцид у сплаві масло вазелінове - емульгатор №1, метилурацил - у сплаві з ПЕО 400 - ПЕО 1500, а еритроміцин - в ПЕО-400 (зразок 3); 4. метилурацил у вигляді суспензії в сплаві масло вазелінове - віск - емульгатор №1, а стрептоцид з еритроміцином - в ПЕО-400 (зразок 4).

Необхідно відмітити, що у всіх дослідних зразках концентрація діючих речовин (стрептоциду 3 %, еритроміцину 1 %, меилурацилу 5 %) залишали постійною, а змінювали тільки спосіб їх введення та основу.

Нами також досліджені зразки 5 - 7 при такому ж способу введення діючих речовин, що і зразки 1 - 4.

Однак у зразках 5 - 7 концентрація діючих речовин складала 0,8 - 1 % для еритромиціну, 2 - 4 % для стрептоциду і 4 % для метилурацилу (табл. 4.2).

Таблиця 4.2

Вплив фармацевтичних факторів на антимікробну активність модельних зразків крему(п=5; р?0,05)

№ зразка	Тест-культури
	S. aureus АТСС 25923	E. coli АТСС 25922	P. aeruginosa АТСС 27853	P. vulgaris ATCC 4636	B. subtilis АТСС 6633	C. albicans АТСС 885/653
	Диаметр зон пригнічення роста тест-культур (мм)
1	31,6	13,5	23,1	14,6	31,6	11,0
2	27,5	10,8	16,0	13,0	27,1	10,2
3	27,6	10,3	18,1	13,3	27,5	Ріст
4	26,7	13,0	24,0	14,5	26,7	11,5
5	23,6	11,0	21,8	14,0	24,1	10,6
6	22,6	10,3	15,1	12,3	23,1	Ріст
7	26,2	11,0	19,3	13,2	26,7	10,5
Стандарт 1	25,6	12,6	18,3	15,5	30,0	11,0
Стандарт 2	12,3	10,8	12,6	10,8	15,1	Ріст
Стандарт 3	17,8	13,6	17,8	14,8	21,3	10,8

Нами встановлено, що зони пригнічення росту тест-культур зразків 6 менше зон затримки мікроорганізмів навколо лунків зразків 1 - 5 і 7.

Тобто концентрація стрептоцида і еритроміцина 2 % і 0,8 % відповідно є недостатньою для досягнення оптимального терапевтичного ефекту.

Необхідно відмітити, що зони затримки росту тест-культур зразків 1 - 4 перевищують зон пригнічення зразків 5 - 7.

Тобто оптимальною є концентрація стрептоцида і еритроміцина 3 % і 1 % відповідно.

Вивчаючи вплив фармацевтичних факторів на антимікробну активність зразків нами встановлено оптимальний спосіб введення діючих речовин до складу основи (зразок 1). Доведено, що при такому способу введення діючих речовин (метилурацил у вигляді суспензії в сплаві масло вазелінове - віск, а стрептоцид з еритроміцином - в ПЕО-400) зразок 1 виявляє більш виражену антимікробну активність по відношенню до тест-культур, ніж при інших способах введення. Таким чином, встановлена оптимальна концентрація діючих речовин у складі лікарського засобу - крему при їх різних способах введення. Доведено, що застосування традиційних субстанцій в сучасних основах для місцевого лікування ран призводить до зменшення концентрації антимікробного препарату. Слідуючим етапом наших досліджень стало обґрунтування концентрації метилурацилу у складі МЛЗ методом in vivo.

4.4 Розробка і обґрунтування технології опрацьованих МЛЗ

Терапевтична активність препарату, якість та стабільність у значній мірі залежать від технології його виготовлення. До загальних технологічних стадій виробництва мазі та гелю відносяться: допоміжні роботи, приготування основи, введення ДР до складу основи, гомогенізація, фасування, пакування, маркування.

Розробка і обґрунтування технології ЛЗ Стрептомер-крем.

На основі проведених технологічних, фізико-хімічних та біофармацевтичних досліджень опрацьована технологічна схема промислового виробництва розроблених ЛЗ, опис якої наведено в Додатку Д1. Для впровадження в аптечну практику розроблено та затверджено технологічні інструкції на виготовлення (виробництво) ЛЗ Стрептомер-крем . Технологію виготовлення крему апробовано в аптечних закладах: КП «Бориспільська ЦРА №24» та КЗ «Бородянська центральна районна аптека №4».



Рис. 4.9 Технологічна схема виготовлення (виробництва) ЛЗ Стрептомер-крем

Висновки до розділу 4

1.На підставі структурно-механічних та фізико-хімічних досліджень розроблено склад МЛЗ комбінованої дії для лікування хірургічних ран 2 при переході в 3 фазу ранового процесу - Стрептомер-крем, до складу якого входить стрептоцид 3 %, еритроміцин 10000 ОД та метилурацил 5 %.

2. Мікробіологічними дослідженнями обґрунтовано спосіб введення ДР в основу розробленого МЛЗ. Стрептоцид і еритромицин у склад крему доцільно вводити у вигляді суспензії з ПЕО 400, а метилурацил - суспензії з сплавом масла вазелінового та віска.

3. Розроблена технологія МЛЗ комбінованої дії крему в умовах аптек, яка апробована КП «Бориспільська ЦРА №24»

4. Встановлено, що запропонований крем є термо- та колоїдно стабільним, що забезпечує технологічну якість ЛЗ

РОЗДІЛ 5. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ КРЕМУ З СТРЕПТОЦИДОМ, ЕРИТРОМИЦИНОМ ТА МЕТИЛУРАЦИЛОМ

5.1 Фізико-хімічні дослідження крему

Фізико-хімічні дослідження крему проведені на зразках безпосередньо після виготовлення.

Осмотична активність крему. Осмотичну активність крему досліджували методом діалізу через напівпроникну мембрану (розд. 2). Як середовище для діалізу використовували воду. Осмотичну активність крему досліджували на зразках композицій з ДР та без них (рис. 5.2).

Рис. 5.2 Осмотична активність крему з метилурацилом, стрептоцидом, еритроміцином а його плацебо.

Аналіз даних рис. 5.2 показав, що досліджувані зразки крему не проявляють виражену осмотичну активність протягом 24 год. Так, максимальне поглинання рідини кремом складає 31 % протягом 24 год, що відповідає медико-біологічним вимогам щодо створення хірургічних МЛЗ для лікування ран 2 при переході в 3 фазу ранового процесу.

Проведений аналіз результатів тестування крему та його плацебо показав що ДР не впливають на осмотичну активність опрацьованого зразку.

Кислотно-лужний баланс вивчали у 5 % водних розчинах ЛЗ, які визначали потенціометричним методом (розд. 2) безпосередньо після виготовлення.

Таблиця 5.2

Значення рН крему та його плацебо

Серія	рН
	Крем	Крем-плацебо
1	5,75 ± 0,02	5,81 ± 0,02
2	5,89 ± 0,03	5,87 ± 0,02
3	6,27 ± 0,02	6,25 ± 0,03
4	6,35 ± 0,01	6,37 ± 0,02
5	6,06 ± 0,02	6,02 ± 0,01

Примітка: Кількість вимірів n = 5; Р = 95 %.

Скринінг даних табл. 5.2 показав, що значення рН всіх досліджуваних зразків МЛЗ лежать у межах від 5,5 до 6,5 і відповідають рН шкіри. Також встановлено, що основні ДР істотно не впливають на кислотно-лужний баланс опрацьованого ЛЗ.

Визначення однорідності крему проводили за методикою, що описана в розділі 2. Дослідження проведені на 5 серіях ЛЗ, по 5 зразків. Аналіз експериментальних даних показав, що всі зразки однорідні.

Термо- та колоїдна стабільність крему. Однією із вимог до суспензійних МЛЗ є термо- та колоїдна стабільність при зберіганні, що особливо важливо для емульсійних систем Методики визначення цих показників описані в розділі 2.

Досліджувались зразки, що були отримані безпосередньо після виготовлення. У жодній пробірці не спостерігалось розшарування, тобто всі опрацьовані зразки виявились стабільними.

Висновки до розділу 5

1. Проведені кінетичні дослідження методом in vitro. В результаті проведених досліджень визначено наступні кінетичні параметри: швидкість реакціїї вивільнення діючих речовин, константа швидкості і період напіврозкладу. Доведено, що кінетичні процеси вивільнення діючих речовин з МЛЗ проходять за рівнянням першого порядку, що дає змогу використати в дослідах in vivo однокамерну фармакокінетичну модель.

2. Вивчення фізико-хімічних показників опрацьованого крему показало, що препарат не проявляє виражену осмотичну дію (до 40 % протягом 24 год), рН знаходиться в межах 5,5 - 6,5, однорідний, термо-та колоїдно стабільний.

ВИСНОВКИ

1. На підставі технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних досліджень запропоновано склад та технологію МЛЗ у формі крему під умовною назвою Стрептомер-крем.

2. Вперше розроблено склад та технологію крему з метилурацилом, стрептоцидом та еритромицином, яка передбачає послідовність введення діючих та допоміжних речовин до водної та масляної фаз, частоту та тривалість перемішування:

3. Досліджено вплив фармацевтичних факторів на антимікробну активність крему та встановлено, що оптимальний метод приготування крему є гарячий/гарячий/холодний.

4. За результатами визначення кінетичних параметрів (метод in vitro) встановлена залежність константи швидкості процесу вивільнення ДР від періоду напіввивільнення препаратів.

5. Вивчено фізико-хімічні властивості (осмотична активність, рН, термо-та колоїдна стабільність, однорідність. Встановлено, що розроблений крем по медико-біологічним вимогам відповідає ЛЗ для лікування хірургічних ран для лікування 2 при переході в 3 фазу ранового процесу.

6. Розроблені технологічні інструкції на крем під назвою Стрептомер-крем та отримано патент України на корисну модель.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Каркищенко Н. Н. Фармакологические основы терапии (руководство и справочник для врачей и студентов).-- М.: IMP-Медицина, 1996.-- С. 285.

2. Теория и практика местного лечения гнойных ран (проблемы лекарственной терапии) / Под ред. проф. Б. М. Даценко.- К: Здоровья, 1995.- 384 с.

3. Дроговоз С. М., Дроговоз В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту. Підручник-довідник.-- Х. -- 2004. -- 476 с.

4. Змушко Е. И., Белозеров Е. С. Медикаментозные осложнения.-- СПб: Питер, 2001-448 с.

5. Фармацевтическая опека: Курс лекций для провизоров и семейных врачей / Под ред. В. П. Черных, И. А. Зупанец, В. А. Усенко -- Х.: Мегаполис, 2003.-- 608 с.

6. Перцев И. М., Зупанец И. А. Биологическая фармация - современная теория оптимального производства и использования лекарств // Клінічна фармація.- 1999.- Т. 3, № 2.- С. 128-132.

7. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. В 2-х томах / Перцев И. М., Зупанец И. А., Шевченко Л. Д. и др.- X: Изд-во УкрФА, 1999.- Т. 1.- 464 с.

8. Чадаев А. П., Климиашвили А. Д. Современные методики местного медикаментозного лечения инфицированных ран // Хирургия.-- 2003.-- № 1.-- С. 43-56.

9. Минченко А. Н. Раны, лечение и профилактика лечений / Под ред. Н. В. Рухлада.-- СПб.: Спец. лит.-- 717. Современное медикаментозное лечение ран (Ведомственная инструкция).-- К.-- 2002.-- 39 с.

10. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / Под ред. И. М. Перцева, И. А. Зупанца-- Х.: Изд-во НФаУ. -- Т. ІІ. -- 1999.-- С. 223-285.

11. Гаркави А. В., Елисеев А. Т. Раны и раневая инфекция // Мед. помощь.-- 2000.-- № 5.-- С. 3-7.

12. Девятов В. А., Петров С. В. Микробное обсеменение ран и профилактика гнойных осложнений / / Хирургия.-- 1992.-- № 7-8.-- С. 70-74.

13. Балин В. Н., Мадай Д. Ю., Цвигайло Д. А. Местное лечение гнойных хирургических заболеваний кожи и подкожной...