Онкогенные вирусы человека: от латентного вирусоносительства до возникновения опухоли

Для профилактики инфекции рекомендованы: отмена кормления грудным молоком младенцев инфицированными матерями; предохраняемый секс и контроль донорской крови. Недавние находки реактивации Тах-специфических CTLs у больных ATL после трансплантации стволовых клеток костного мозга позволили предположить присутствие экспрессии Тах in vivo и возможный вклад CTLs в противоопухолевый иммунитет. Эти данные говорят о том, что вакцины, направленные против Тах, могут быть эффективными для профилактики ATL в группах высокого риска, а также для лечения этого заболевания на пике ее проявления, хотя применение такой терапии может быть достаточно ограниченной.

Рис. 5. Генетическая структура вируса Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I)

На схеме представлены основные гены HTLV1: gag -- кодирующий белки вирусного капсида; pol -- кодирующий основные ферменты вируса, включая обратную транскриптазу; env -- кодирующий белки вирусной оболочки и область рХ, в которой обнаружены несколько генов, среди которых tax обладает транс-активирующей активностью. С обеих сторон вирусный геном ограничен длинными терминальными повторами (LTR), с помощью которых вирус внедряется в клеточный геном.

Терапия ATL.

Применение обычной химиотерапии для лечения больных ATL не дает желаемого эффекта из-за того, что опухолевые клетки резистентны к большинству агентов, индуцирующих апоптоз. Существенный прогресс в лечении ATL (протекающего чрезвычайно агрессивно со средней продолжительностью жизни больных около 6 мес.) был достигнут при использовании антиретровирусной терапии в комбинации зидовудина (zidovudine, AZT) и интерферона альфа (IFN-alpha). Этот терапевтический подход позволил вызывать у больных в высоком проценте случаев полную ремиссию и существенно более длительный период выживания. Но поскольку данный метод лечения находится еще в стадии разработки и не имеет широкого применения в клинике, возникает необходимость в новых терапевтических подходах или в новых комбинациях лекарственных средств. Недавно обнаружено, что биологические медиаторы, такие, как ретиноевая кислота, которая индуцирует апоптоз опухолевых клеток больных ATL in vitro, может снизить устойчивость к лекарственным препаратам и стимулировать иммунитет больного, чтобы восстановить его анти-опухолевую активность. Иммунотерапия моноклональными антителами к рецептору IL-2 или инъекция CTLs, направленная против вирусных антигенов, также могут стать интересными альтернативными терапевтическими подходами при их дальнейшей разработке и внедрении. И, наконец, недавняя демонстрация, что комбинация мышьяковистого ангидрида (As2O3) и INF вызывает специфическую деградацию Тах, сопровождающуюся арестом клеточного цикла и апоптозом только HTLV-1-позитивных Т-клеток, может составить важное дополнение в терапии ATL.

11. Вирус иммунодефицита человека, ВИЧ (HIV)

Этот вирус был открыт в 1983 г. и его ассоциация с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) доказана в 1984 г. Он относится к семейству ретровирусов типа С (РНК-содержащих вирусов, обладающих обратной транскриптазой), подсемейству лентивирусов. Как уже упоминалось ранее, ВИЧ не обладает трансформирующим геном (онкогеном). Инфицированные им клетки, главным образом СD4+ Т-клетки и макрофаги не подвергаются усиленной пролиферации, а разрушаются, вызывая у инфицированного лица нарастающую степень иммунодефицита, и создавая тем самым условия, необходимые для возникновения опухоли. Доказано, что у больных СПИД примерно 50% новообразований, ассоциировано с ВЭБ или HHV-8. Чаще всего у таких больных диагностируют саркому Капоши либо одну из разновидностей не-Ходжкинских лимфом (см. табл.). Характеристика этих новообразований, механизмы канцерогенеза, а также методы профилактики и лечения даны ранее в соответствующих главах или могут быть найдены в рекомендованной литературе.

клеточный онкогенный генетический вирус

Заключение

Несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека, неодинаковый спектр их клеток-мишеней, они обладают рядом общих биологических свойств, а именно:

1) вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая пролиферацию и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток;

2) у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных;

3) после инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями;

4) у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой возможностью ее возникновения;

5) для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к селекции наиболее агрессивного опухолевого клона.

Такими доказанными дополнительными факторами, играющими роль ко-канцерогенов являются: наличие в продуктах питания афлатоксинов, а также токсические дозы алкоголя для HBV и HCV. Использование деготь содержащих моющих средств для вагинального душевания, табакокурение, длительная экспозиция к дыму горящих дров при приготовлении пищи и герпесвирус второго типа (HHV-2) для HPV-16, 18 и др.

А также малярия, нитрозамины в продуктах питания содержащихся в соленой вяленой рыбе, пестициды, некоторые типы красок для волос, недостаточное питание (детей), приводящее к снижению иммунокомпетентности, мази китайского производства, содержащие форболовые эфиры для ВЭБ; иммуносупрессанты, хроническая экспозиция к воде или почве вулканического происхождения, нитрозамины в продуктах питания для HHV-8.

Таким образом, за время, прошедшее после открытия Пэйтоном Раусом онкогенного вируса, вызывающего саркому у кур, сделан огромный прогресс в наших знаниях о биологии и механизмах вирусного канцерогенеза для большинства открытых в настоящее время онкогенных вирусов человека. Остается однако много вопросов, на которые до сих пор не получены ответы, связанные. Например, с биологией взаимоотношений между онкогенным вирусом и инфицированным им хозяином, спектром типов клеток, естественно инфицированных этими вирусами in vivo, защитными механизмами, позволяющими вирусу персистировать в организме, несмотря на его иммунологическую защиту, и др.

Важной задачей исследований остается разработка эффективных вакцин или других средств иммунной интервенции против вирус-ассоциированных опухолей, успешное решение которой внесет важный вклад в борьбу за здоровье человечества.

Литература

1. Афанасьева Т.А., Гурцевич В.Э. Молекулярно-биологические аспекты канцерогенеза, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр, Мол. Биол. 1998, 32, 6, 940-947.

2. Гурцевич В.Э., Сенюта Н.Б. HTLV-1 как канцерогенный фактор и инструмент изучения миграционной истории древнего человека, Вопр. Вирусологии, 1998, 2, 62-66.

3. Кн. «Канцерогенез», под редакцией член.-кор. РАМН Д.Г. Заридзе, Москва, изд-во «Медицина», 2004;

4. Киселев Ф.Л. Вирус-ассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом, Биохимия, 2000, 65, 1, 79-91.

5. Сусова О.Ю., Гурцевич В.Э. Область РХ HTLV-1 в жизненном цикле вируса и канцерогенезе, Мол.Биол., 2003, 37, 3,1-12.

6. Akbar S.M., Furukawa S., Horlike N., Onji M. Vaccine therapy for hepatitis B virus carrier, Curr Drug Target Infect Disord., 2004, 4,2, 93-101.

7. Block T.M., Mehta A.S., Fimmel C.J., Jordan R. Molecular viral oncology of hepatocellular carcinoma, Oncogene, 2003, 22, 50-93,5107;

8. Cattelan A.M., Trevenzoli M., Aversa S.M, Novel pharmacological therapies for the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma, Expert Opin Investig Drugs, 2004, 13, 5, 501-513.

9. Comito M.A., Sun Q., Lucas K.G, Immunotherapy for Epstein-Barr virus-associated tumors, Leuk Lymphoma, 2004,45,10,1981-1987;

10. Dezube B.J., Pantanowitz L., Aboulafia D.M. Management of AIDS-related Kaposi's sarcoma: advances in target discovery and treatment, AIDS Read., 2004, 14, 5, 236-238, 243-244, 251-253.

11. Dourmishev L.A., Dourmishev A.L., Palmeri D. et al, Molecular genetics of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) epidemiology and pathogenesis. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 2003, 175-212.

12. Duraiswamy J., Sheritt M., Thomson S., et al. Therapeutic LMP1 polyepitope vaccine for EBV-associated Hodgkin disease and nasopharyngeal carcinoma, Blood, 2003, 101, 8, 3150-3156.

13. Fermann F., Laimins L.A. Human papillomaviruses: targeting differentiating epithelial cells for malignant transformation, Oncogene, 2003, 22, 5201-5207.

14. Garcia-Carranca A. Vaccines against human papillomaviruses and perspectives for the prevention and control of cervical cancer, Salud publica de mexico, 2003, 45, 3, 437-442.

15. Gottschalk S., Edwards O.L., Sili U., et al. Generating CTLs against the subdomonant Epstein-Barr virus LMP1 antigen for the adoptive immunotherapy of EBV-associated malignancies, Blood, 2003, 101, 5,1905-1912.

16. Gulley M.L. Molecular diagnosis of Epstein-Barr virus-related diseases, JMD, 2001, 3, 1, 1-10.

17. Haverkos H.W. Viruses, chemicals and co-carcinogenesis. Oncogene, 2004,23, 6492-6499.

18. Heathcote H.W. Prevention of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma, Gastroenterology. 2004 Nov;127(5 Suppl 1):S294-302.

19. Iwatsuki K., Yamamoto T., Tsuji K. et al. A spectrum of clinical manifestations caused by host immune responses against Epstein-Barr virus infection, Acta Med. Okayama, 2004, 58, 4, 169-180.

20. Kannagi M., Harashima N., Kurihara K. et al. Adult T-cell leukemia: future prophylaxis and immunotherapy, Expert Rev Anticancer Ther., 2004, 4+,3, 369-376.

21. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004 Mar;11(2):97-107;

22. Matsuoka M. Human T-cell leukemia virus type I and adult T-cell leukemia, Oncogene, 2003, 22, 5131-5140.

23. Stanley M.A. Human papillomavirus vaccine, Curr Opin Mol Ther., 2002,4,1,15-22;

24. Young LS, Rickinson AB. Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat Rev Cancer. 2004 Оct;4(10):757-68.

Размещено на Allbest.ru