Выделение субстанции из надземной части кермека Гмелина, её стандартизация и получение на её основе лекарственного средства в виде таблеток

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство образования и науки Республики Казахстан

Казахский национальный университет им. аль-Фараби

ДИПЛОМНАЯ РАБОТА

ВЫДЕЛЕНИЕ СУБСТАНЦИИ ИЗ НАДЗЕМНОЙ ЧАСТИ КЕРМЕКА ГМЕЛИНА, ЕЁ СТАНДАРТИЗАЦИЯ И ПОЛУЧЕНИЕ НА ЕЁ ОСНОВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА В ВИДЕ ТАБЛЕТОК

М.К. Асемова

Алматы 2013

Реферат

Ключевые слова: Кермек Гмелина Limonium gmelinii, субстанция надземной части растений вида Limonium gmelinii, в-циклодекстрин, таблетки.

Объектом исследования в работе являются надземная часть растений вида Limonium gmelinii, выделенная из неё субстанция, её комплекс c в-циклодекстрином, который являются действующим началом полученных таблеток.

Ввиду этого были поставлены следующие задачи:

Определение показателей доброкачественности надземной части растений вида L. gmelinii.

Разработка АНД на надземную часть растений вида L. gmelinii и ее утверждение в НЦЭЛС МЗ РК

3. Получение субстанции по оптимальной, ресурсосберегающей и безотходной технологии из надземной части растений вида L. gmelinii и её наработка.

4. Качественная и количественная оценка основных групп БАВ, содержащихся в полученной субстанции, её характеристика.

5. Разработка технологии производства твердых лекарственных форм в виде таблеток, действующим началом которых является комплекс субстанции надземной части растений вида L. gmelinii с в-циклодекстрином .

Цель работы: изучение химического состава надземной части растения вида Limonium gmelinii, получение на ее основе субстанции, её стандартизация и разработка технологии производства таблеток..

Новизна: Анализ литературных данных, патентных исследований, ведущих Фармакопей мира показал, что в них содержатся лишь сведения о корнях и корневищах растений вида L. gmelinii. Корни кермека Гмелина можно было бы заменить на надземную часть этих растений, но только при условии высокой эффективности получаемых на ее основе лекарственных средств. Необходимость исследования надземной части растений вида L. gmelinii как в химическом плане, так и в фармакологическом отношении диктуется возможностью ее использования в медицине, и тем самым увеличения сырьевой базы этих лекарственных растений и возможности создания при этом безотходного производства. Кроме того, надземную часть этих растений заготавливать легко и просто, что экономически выгодно, восстановление их зарослей сезонное, в то время как при заготовке корней таковое возможно через 3-5 лет и она предусматривает чередование площадей их произрастания.

Содержание

Определения и нормативные ссылки

Обозначения и сокращения

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Сведения об объекте исследования

1.2 Показатели качества лекарственного растительного сырья

1.3 Биологически активные вещества лекарственных растений

1.4 Твердая лекарственная форма (таблетки)

1.4.1 Свойства порошкообразных лекарственных субстанций

1.4.2 Классификация таблеток

1.4.3 Технология производства таблеток

1.4.4 Показатели качества таблеток

2. Обсуждение результатов

2.1 Определение подлинности и доброкачественности надземной части растений Limonium gmelinii. Разработка АНД и его представление в НЦЭЛС МЗ РК

2.2 Технологическая схема выделения субстанции из надземной части растений вида Limonium gmelinii и её наработка

2.3 Качественный компонентный состав выделенной субстанции

2.4 Количественное содержание основных групп БАВ в надземной части растений Limonium gmelinii и в субстанции, полученной на ее основе

2.5 Физико-химико-технологические характеристики субстанции

2.6 Технология производства таблеток на основе субстанции надземной части Limonium gmelinii. Показатели качества таблеток, полученных на основе субстанции надземной части Limonium gmelinii

3. Экспериментальная часть

3.1 Методы исследования. Реагенты и растворители. Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток

3.2 Определение доброкачественности надземной части растений Limonium gmelinii

3.2.1 Определение экстрактивных веществ надземной части растений Limonium gmelinii

3.2.2 Определение влажности надземной части растений Limonium gmelinii

3.2.3 Определение общей золы надземной части растений Limonium gmelinii

3.2.4 Определение золы, нерастворимой в 10% кислоте хлороводородной

3.3 Получение субстанции из надземной части растений вида Limonium gmelinii и ее наработка

3.4 Определение количественного содержания основных групп БАВ надземной части растений Limonium gmelinii и субстанции, полученной на ее основе

3.4.1 Количественное определение дубильных веществ

3.4.2 Количественного определение фенолов

3.4.3 Количественное определение флавоноидов

3.4.4 Количественное определение сапонинов

3.4.5 Количественное определение каротиноидов

3.4.6 Количественное определение кумаринов

3.4.7 Количественное определение алкалоидов

3.4.8 Количественное определение полисахаридов

3.5 Определение антиоксидантной активности субстанции

3.6 Определение показателей качества субстанции

3.7 Изложение технологического процесса

3.8 Определение показателей качества разработанных таблеток

3.8.1 Описание внешнего вида таблеток

3.8.2 Определение распадаемости таблеток

3.8.3 Определение растворимости таблеток

3.8.4 Определение однородности массы таблеток

3.8.5 Определение истираемости таблеток

3.8.6 Определение устойчивости таблеток к раздавливанию

Заключение

Список используемой литературы

Определения и нормативные ссылки

Действующие вещества - группа (группы) биологически активных веществ, ответственная (ответственные) за фармакологическую активность субстанций и всех лекарственных форм, получаемых на их основе.

Доброкачественность лекарственного растительного сырья - соответствие качества сырья техническим требованиям, к которым относятся: количественные показатели (содержание действующих веществ, влаги, золы, экстрактивных веществ, и т.п.), внешний вид, количество и качество примесей и т.д.

Вспомогательные материалы - вещества и материалы, используемые в процессе производства готового продукта, но не предназначенные для отдельно использования в качестве лекарственного средства.

Лекарственное растительное сырье - лекарственные средства, лекарственное растительное сырье, вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению с целью производства лекарственных препаратов или другой фармацевтической продукции или полуфабрикатов. Фактически к сырью относят все исходные материалы, поступающие в производство для переработки, с целью получения готового продукта или полуфабриката за исключением упаковочных материалов.

Лекарственное средство (лекарственная субстанция) - вещество (смесь веществ) синтетического или природного происхождения, имеющее определенную биологическую активность и разрешенное к медицинскому применению, производству и импорту с целью диагностики, профилактики или лечения человека или животных.

Лекарственная форма - состояние, придаваемое лекарственному средству для удобства его применения (порошок, сироп, мазь, таблетки), при котором достигается необходимый лечебный эффект.

Субстанция - комплекс биологически активных веществ, выделяемый из растительного сырья при его экстракции органическими растворителями.

Технологическая схема производства - схема, отражающая последовательность и взаимосвязанность стадий технологического процесса.

Фармакологическое средство - вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью.

Экстрагент - растворитель, используемый для экстракции БАВ из растения.

Экстракция БАВ - процесс извлечения комплекса БАВ из растительного сырья при действии на него различными растворителями, отличающимися по полярности.

R_f - безразмерная величина, показывающая скорость продвижения веществ друг относительно друга при их хроматографировании.

Нормативные ссылки

Закон Республики Казахстан «Об образовании» от 27 июля 2007 года № 319-III ЗРК;

Закон Республики Казахстан «О техническом регулировании» от 9 ноября 2004 г. № 603-II ЗРК;

Типовые правила деятельности организаций, реализующих образовательные программы высшего профессионального образования, утвержденные постановлением Правительства Республики Казахстан от 2 марта 2005 г. № 195;

ГОСО РК 5.04.019-2008 «Государственный общеобязательный стандарт образования Республики Казахстан. Высшее Образование. Бакалавриат. Основные положения», утвержденный приказом Министра образования и науки Республики Казахстан от 23 января 2008 г. № 26.;

«Правила проведения текущего контроля успеваемости, промежуточной и итоговой аттестации обучающихся», утвержденный приказом Министра образования и науки Республики Казахстан от 18 марта 2008г. № 125;

«Правила организации учебного процесса по кредитной технологии обучения», утвержденные приказом Министра образования и науки Республики Казахстан от 22 ноября 2007 г. № 566.

Обозначения и сокращения

АФИ	Активный Фармацевтические Ингредиенты
БАВ	Биологически активные вещества
БХ	Бумажная хроматография
БУВ	н-бутиловый спирт-уксусная кислота-вода
ВЭЖХ	Высокоэффективная жидкостная хроматография
ВФС	Временная Фармакопейная статья
ГФ РК	Государственная Фармакопея Республики Казахстан
ГХ	Газовая хроматография
ГЖХ	Газожидкостная хроматография
ДМСО	Диметилсульфоксид
ДзПНА	Диазотированный п-нитроанилин
ЕФ	Европейская Фармакопея
КВ	Комплекс Включения
ЖАК	Железоаммониевые квасцы
ЛРС	Лекарственное растительное сырье
ЛС	Лекарственное средство
ЛП	Лекарственный препарат
СО	Стандартный образец
ТСХ	Тонкослойная хроматография
УФ-спектр	Ультрафиолетовый спектр
ФП	Фитопрепараты
ФС	Фармакопейная статья
L. - Limonium	(латинское название рода кермек)
L. gmelinii	кермек Гмелина
L. myrianthum	кермек тысячецветковый

Введение

Оценка современного состояния решаемой проблемы. Спрос здравоохранения на лекарственные препараты в Казахстане до настоящего времени почти на 90 % покрывается за счет импорта. Уровень собственных лекарственных средств, рекомендованный ВОЗ для обеспечения стратегической безопасности каждого государства, должен быть не ниже 20 %, в то время как доля отечественных препаратов на фармацевтическом рынке республики составляет лишь 9-10 %.

Именно поэтому фармацевтическая промышленность РК находится в крайне сложной ситуации, что не может не вызывать обоснованную тревогу, поскольку Государственная программа о лекарственной политике страны предусматривает внедрение высокоэффективных, безопасных и доступных лекарственных средств через наиболее полное использование отечественных сырьевых ресурсов.

Создание собственной фармацевтической промышленности, увеличение рентабельности и конкурентоспособности существующих производств, а также скорейшее повышение доли отечественных лекарственных препаратов до 40-50 % к 2014 году обозначены в качестве первоочередных приоритетов экономического развития страны в Постановлении Правительства Республики Казахстан № 302 от 14.04.2010 года.

Актуальность исследования. Укрепление и охрана здоровья людей является одной из актуальных социальных программ современного общества. Несмотря на бурное развитие различных отраслей промышленности, в том числе фармацевтической, и появления новых высокоэффективных синтетических лекарственных средств, в последнее время наблюдается возврат к старым и проверенным временем методам лечения. Среди них одно из ведущих мест занимает фитотерапия. "Фитотерапия" - термин, отвечающий на вопрос, чем лечат. Как "гелиотерапия" означает "лечение солнечными лучами", так "фитотерапия" - "лечение травами". Фитотерапия при всей своей давности - неустаревший и неустаревающий метод лечения, в полной мере соответствующий требованиям социальной медицины, а достижения современной науки и техники открывают перед фитотерапией невиданные возможности. Фитотерапия с лечебной и профилактической целью использует либо растения в целом, либо их отдельные части. Государственная программа развития фармацевтической промышленности Республики Казахстан направлена на создание новых фармацевтических средств растительного происхождения и организацию их промышленного производства. Флора Казахстана включает в себя более 100 лекарственных растений, которые являются уникальной базой для создания на их основе высокоэффективных фармацевтических средств, обладающих широтой терапевтического действия при их малой токсичности, отсутствии аллергических и куммулятивных реакций.

Лекарственные растения применяют как в свежем виде, так и в виде порошков из высушенных и измельченных растений или путем извлечения из растений действующих веществ, подвергая их несложной обработке с сохранением структуры природного комплекса этих веществ [1]. Около половины видов из лекарственного растительного сырья, разрешенного в настоящее время государственным реестром лекарственных средств для медицинского применения, используется для приготовления настоев и отваров [2].

Огромный интерес представляют казахстанские растения рода Limonium Mill, из них 2 вида - L. gmelinii и L. myrianthum имеют промышленные запасы на территории Казахстана. Разнообразие конденсированных дубильных веществ и окисленных форм флавоноидов, являющихся высокоэффективными природными антиоксидантами в растениях рода Limonium Mill, привлекает внимание многих исследователей к их изучению, как в химическом плане, так и фармакологическом [3,4]. Из корней L. gmelinii на кафедре органической химии и химии природных соединений получен ряд высокоэффективных лекарственных средств, разрешенных для применения в медицине [4]. Разработка таких же эффективных лекарственных средств на основе надземной части этих растений представляет собой актуальную и приоритетную задачу.

Объектом исследования являются надземная часть растений вида Limonium gmelinii, выделенная из неё субстанция, её комплекс в в-циклодекстрином, который являются действующим началом полученных таблеток.

Целью исследования явилось изучение химического состава надземной части растения вида Limonium gmelinii, получение на ее основе субстанции, её стандартизация и разработка технологии производства таблеток.

Исходя из вышесказанного, при выполнении дипломной работы были поставлены следующие задачи:

1. Определение показателей доброкачественности надземной части растений вида L. gmelinii.

2. Разработка АНД на надземную часть растений вида L. gmelinii и ее утверждение в НЦЭЛС МЗ РК.

3. Получение субстанции по оптимальной, ресурсосберегающей и безотходной технологии из надземной части растений вида L. gmelinii и её наработка.

4. Качественная и количественная оценка основных групп БАВ, содержащихся в полученной субстанции, её характеристика.

5. Разработка технологии производства твердых лекарственных форм в виде таблеток, действующим началом которых является комплекс субстанции надземной части растений вида L. gmelinii с в-циклодекстрином.

Степень разработанности проблемы. Наиболее полную информацию по изучению химического состава растений рода Limonium Mill дает первый том многотомного справочного издания «Растительные ресурсы СССР», опубликованный в 1985 году [5]. Из двух имеющих промышленные запасы на территории Казахстана видов растений рода Limonium Mill (L. gmelinii, L. myrianthum) наиболее полно изучены корни L. gmelinii. На основе корней кермека Гмелина, введенных в настоящее время в медицину, получен ряд лекарственных средств противовоспалительного и антивирусного действия [4].

Новизна. Анализ литературных данных, патентных исследований, ведущих Фармакопей мира показал, что в них содержатся лишь сведения о корнях и корневищах растений вида L. gmelinii. Корни кермека Гмелина можно было бы заменить на надземную часть этих растений, но только при условии высокой эффективности получаемых на ее основе лекарственных средств. Необходимость исследования надземной части растений вида L. gmelinii как в химическом плане, так и в фармакологическом отношении диктуется возможностью ее использования в медицине, и тем самым увеличения сырьевой базы этих лекарственных растений и возможности создания при этом безотходного производства. Кроме того, надземную часть этих растений заготавливать легко и просто, что экономически выгодно, восстановление их зарослей сезонное, в то время как при заготовке корней таковое возможно через 3-5 лет и она предусматривает чередование площадей их произрастания.

Теоретическая значимость исследования заключается в определении подлинности и доброкачественности надземной части растений вида L. gmelinii, разработке рациональной технологической схемы выделения комплекса биологически активных соединений (субстанции) и получение на его основе новых ЛС в виде таблеток.

Практическая значимость. Полученная субстанция из надземной части растений вида L. gmelinii, также как и субстанция «Лимонидин», выделенная из корней данного растения, представляет собой комплексные извлечения, содержащие биологически активные соединения широкого спектра действия, в том числе и различные формы проантоцианидинов, отличающихся высокой антиоксидантной активностью. Сравнительное исследование антиоксидантной активности корней кермека Гмелина и его надземной части показало их соизмеримость, что позволяет ввести надземную часть L. gmelinii в медицину и судить о перспективности ее использования для создания на ее основе различных высокоэффективных лекарственных средств растительного происхождения. Введение надземной части L. gmelinii в практическую медицину позволит использовать эти ценные лекарственные растения в целом, что очень важно для увеличения их сырьевой базы.

1. Литературный обзор

1.1 Сведения об объекте исследования

Полное обеспечение населения медикаментами отечественного производства является одним из основных приоритетов социально-экономической политики правительства Республики Казахстан и действующей государственной программы импортозамещения. Успешное решение этой задачи тесно связано с освоением природных богатств страны для развития отечественного фармацевтического производства. В Казахстане до настоящего времени спрос здравоохранения на лекарственные препараты почти на 90-94 % покрывается за счет импорта. В то же время обширный источник получения лекарственных средств - дикорастущая флора Казахстана, включающая в себя свыше 5 тысяч видов, используется всего на 2 %, в мировой практике этот показатель достигает 40 %.

Для решения указанной глобальной государственной проблемы необходимо осуществлять отбор наиболее перспективных растений с учетом их биоактивности, сырьевых ресурсов на территории Казахстана, условий культивирования, целесообразности заготовки, степени сложности технологических процессов получения фитопрепаратов на их основе, исходя из экономических и экологических расчетов.

Одним из лекарственных растений, отвечающих приведенным выше требованиям, является кермек (Limonium Mill) семейства свинчатковых (Plumbagenaceae).

Кермек (Limonium P. Miller) - крупный род, охватывающий около 300 видов, распространенных в странах Средиземноморья и Западной Азии.

Это многолетние травы, реже полукустарники. На территории СНГ описаны около 35 видов кермека. Обычно он распространен на засоленных почвах и сухих горных склонах, главным образом на юго-востоке Европейской части, Кавказе и в Средней Азии. В Казахстане насчитывается 19 видов кермека, из них 3 являются эндемиками [6-12].

В Казахстане наиболее продуктивными считаются: Limonium gmelini (Willd.) Ktze. (кермек Гмелина) (до 25 % таннидов, в среднем 18 % на сухой вес корня), L. myrianthum (Schrenk) Ktze. (кермек тысячецветковый) (17-19 %), L. otolepis (Schrenk) Ktze. (кермек ушастый) (6-12 %).

Биологические особенности кермека заключаются в размножении, как семенами, так и вегетативным способом, быстром росте, высокой урожайности и легкой адаптации к окружающей среде. В связи с этим введение его в культуру может быть достаточно легким, а также экологически благоприятным, например, на засоленных землях (опыт Карагандинского ботанического сада, 1944-1946 и др.). [5].

Зарубежными учеными было проведено химическое исследование растений рода Limonium Mill, произрастающих в Китае, Египте, США, Франции и Англии [13-18].

На территории Казахстана промышленные запасы имеют два вида этого растения: L. gmelinii и L. myrianthum, которые были выявлены в результате проведения масштабных экспедиций под руководством В.А. Прянишникова (1932 г.), Н.В. Павлова (1937 г.), О.У. Лушпо (1953 г.), В.П. Михайловой (1968 г.) и уточнены М.К. Кукеновым (1994-1997 г.г.) и Р.А. Егеубаевой (2000-2002 г.г.). Установлено, что производственный запас этих двух видов в Алматинской, Жамбылской, Атырауской, Западно-Казахстанской, Семипалатинской и Восточно-Казахстанской областях на площади свыше 160 тыс. га превышает 54,4 тыс. тонн [3,7-9].

Таким образом, Кермек Гмелина является перспективным растением для создания лекарственных препаратов на его основе по ряду причин:

широкое распространение на территории республики, что обусловливает его промышленные запасы;

подходящий характер растения, связанный с его неприхотливостью, выносливостью, легкой адаптацией к окружающей среде, широкой экологической амплитудой, нормализующей содержание натриевых и кальциевых солей в почве;

целесообразность заготовки, как корней, так и надземной части растения для дальнейшего его использования;

простота, экономическая и экологическая выгодность технологии выделения из них субстанций.

Кермек Гмелина - дикорастущее многолетнее травянистое растение 30-80 см высотой. Стебель - прямой, укороченный в верхней части, с двумя немногими, обычно парными ветвями с широкой щитковидной верхушечной метелкой. Корень толстый, плотно-деревянистый, узловатый, темно-бурый. Нерасщепленные части корней округлой формы, снаружи мелко- и гладко-, продольно-морщинистые, бурые, волокнистые с различными оттенками (сероватые, коричневатые, красноватые и т.п.). Листья-розетки многочисленные, зеленые или сизовато-зеленые, на изломах краснеющие, от продолговато-обратнояйцевидных до широкоэлептических. Цветоносы один или несколько, верхушечные или пазушные. Цветки в мелких, 1-3-4- цветковых колосьях-полузавитках, образующих почти щитковидные или пирамидальные соцветия. Колоски 4-5-6 мм длиной, чашечка 4-4,5 мм длиной, при основании и до половины по жилкам, иногда по двум внутренним жилкам густо и довольно длинно опущенная. Отгиб беловатый или бледно-фиолетовый, 5 реже 10 зубчатый. Лепестки сине-фиолетовые, редко белые. Семена удлиненно-яйцевидные, 2 мм длиной, 0,6 мм шириной, темно - пурпуро-коричневые. Цветет в июне-сентябре, плодоносит в августе-сентябре. Наряду с кермеком Гмелина встречаются другие виды, от которых он легко отличается по широкой щитковидной верхушечной метелке, а также по форме листьев и цветков [1-3,5-10].

Из корней и корневищ кермека Гмелина получают субстанцию «Лимонидин», которая зарегистрирована и рекомендована Министерством Здравоохранения РК к промышленному выпуску и применению в медицинской практике в качестве противовоспалительного и противовирусного лекарственного средства (Фармакопейная Статья РК 42-1259-08). Корни и корневища кермека Гмелина введены в медицину и являются фармакопейным сырьем [10].

1.2 Показатели качества лекарственного растительного сырья

Лекарственные средства, в том числе лекарственное растительное сырье, применяемое в медицинской практике, должны отвечать всем современным требованиям безопасности для человека и быть эффективными для лечения различных заболеваний.

Для обеспечения высокого качества сырья необходимо правильно выбрать район и место его произрастания с учетом экологических и экономических факторов (растение должно иметь промышленные запасы, его заготовка должна быть оправдана с экономической точки зрения, а также занимать площадь, неиспользуемую для пастбищ и земледелия, а для культивируемых видов район культуры. Регламентируются сроки сбора сырья и его приемы, характер первичной его обработки, условия сушки, сортировки и упаковка.

Эти условия на каждый вид сырья описаны в единых для всех заготовителей нормативных документах «Инструкции по сбору и сушке лекарственного растительного сырья», которые имеют силу закона.

Условия, обеспечивающие качество лекарственного растительного сырья -это нормы, обеспечивающие определение подлинности, чистоты и доброкачественности сырья. Они регламентируются стандартом и определяются при проведении полного товароведческого анализа конкретного вида сырья [10,19-20].

О доброкачественности и подлинности сырья судят по макроскопии, микроскопии, влажности, зольности, количественного содержания действующих веществ, тяжелых металлов, радионуклидов, а также по данным микробиологической чистоты [10,19-20].

Макроскопия (внешние признаки) является важнейшим показателем подлинности и чистоты сырья. При описании данного показателя указывается состав сырья, т.е. чем представлено сырье (листья, стебель, корни и т.д.); характерные морфологические признаки цельного, резаного или порошкованного сырья, его запах и вкус (для не ядовитых видов), а также размеры.

Микроскопия. Данный показатель содержит диагностические признаки анатомического строения сырья (для некоторых видов приводится люминесцентная микроскопия), вид микропрепарата, на котором проводится исследование, и относится к важнейшему методу определения подлинности лекарственного сырья.

Идентификация сырья. В этом разделе приводятся качественные (идентификации химических веществ с помощью специфичных реагентов) реакции на действующие вещества, спектральные данные (ИК-, УФ-спектры), данные различных методов хроматографии (ТСХ, БХ, ГХ, ГЖХ, ВЭЖХ) с использованием при этом стандартных образцов, методики и условия выполнения эксперимента. Использование тех или иных методов анализа определяется достаточностью определения подлинности вида лекарственного растительного сырья.

Числовые показатели. В этот раздел включены специфические показатели и их нормы - для цельного, резаного или порошкованного сырья, которые являются стандартом для всех видов лекарственного растительного сырья и определяют его качество: содержание действующих или экстрактивных веществ, золы общей и золы, нерастворимой в 10 % растворе хлористоводородной кислоты, примесей и измельченности.

Степень измельчения. ЛРС измельчается до определенной степени в соответствии с частными статьями ГФ РК. Как правило, листья и трава измельчаются до 7 мм; стебли, корни, корневища, кора - в основном до 7 мм; плоды и семена - до 0,5 мм; цветки не измельчаются. Основное правило - измельчать сырье без остатка. Здесь подразумевается то, что нужно брать такое количество сырья и измельчать его, которое требуется для приготовления лекарственного препарата (ЛП), т.к. при последующем хранении измельченное сырье потеряет свои лечебные свойства.

Влажность - один из важнейших показателей доброкачественности ЛРС, влияющий как на состояние сырья, так и на содержание в нем действующих веществ. Под влажностью понимают потерю в массе сырья за счет удаления гигроскопической влаги и летучих веществ, которую определяют при высушивании сырья до постоянной массы.

Летучие вещества представлены преимущественно компонентами эфирных масел, а также некоторыми другими соединениями, которые при температуре определения (100-105°С) переходят в газообразное состояние и улетучиваются из ЛРС.

Зола - один из основных показателей доброкачественности ЛРС, под которым понимают несгораемый остаток минеральных веществ после сжигания навески ЛРС и последующего ее прокаливания до постоянной массы. Количество золы в растительном сырье колеблется в определенных пределах и зависит как от специфики самого сырья, так и способа его сбора и условий сушки. В золе чаще всего содержатся следующие элементы: К, Na, Mg, Са, Fe, С, Si, Р, реже и в меньшем количестве Сu, Mn, Al и др. Эти элементы находятся в золе в виде оксидов или солей угольной, фосфорной, серной и других кислот.

Зола бывает:

Зола общая - это сумма минеральных веществ, которые первоначально содержались в производящем растении, и минеральных веществ, которые попали в сырье из окружающей среды (пыль, песок, земля и т.д.).

Зола, нерастворимая в 10 % растворе хлороводородной кислоты -это, как правило, кремния оксид, который образовался из минеральных веществ, свойственных как производящему растению, так и попавших в ЛРС из окружающей среды (пыль).

Зола сульфатная (сульфатные шлаки) - это показатель для определения примесей, включающих органические соединения металлов, нерастворимых в воде [10,19-20].

Также проводят определение степени зараженности сырья амбарными вредителями.

Исследования на наличие амбарных вредителей проводят в обязательном порядке при приемке лекарственного растительного сырья, а также ежегодно при хранении.

Сырье проверяют на наличие живых и мертвых вредителей невооруженным глазом или с помощью лупы при пяти-десятикратном увеличении при внешнем осмотре, а также при определении измельченности и содержания примесей.

Если были обнаружены вредители, то в специальной пробе устанавливают степень заражения. Для этого пробу сырья просеивают сквозь сито с диаметром отверстий 0,5 мм и в отсеве проверяют наличие клещей.

Различают 3 степени заражения клещами и другими амбарными вредителями в пересчете на 1 кг ЛРС.

При наличии клещей выделяют:

1 степень - до 20 клещей;

2 степень - больше 20, но они свободно передвигаются по сырью;

3 степень - больше 20, клещи образуют сплошные войлочные массы.

Возможность дальнейшего использования ЛРС, зараженного амбарными вредителями, определяется степенью зараженности и видом сырья.

Количественное определение. Приводится методика количественного определения основных действующих веществ в виде суммарного содержания (сумма веществ), в пересчете на какое-либо вещество, содержащееся в данном сырье [10-11, 20-21].

Кроме этого сырье должно пройти радионуклидный контроль и анализ на содержание тяжелых металлов, микробиологическую чистоту.

Лекарственные растения не относятся к основным источникам поступления ксенобиотиков (ксенобиотики - условная категория для обозначения чужеродных для живых организмов химических веществ, естественно не входящих в биотический круговорот) в организм человека. Однако необходимо учитывать специфику кумуляции в лекарственном растительном сырье, как отдельных радионуклидов, так и суммарную удельную активность, потому что некоторые лекарственные растения способны накапливать определенное количество радионуклидов, которые в последующем переходят в человеческий организм по экологической цепочке "почва - лекарственное растительное сырье - лекарственная форма - человек".

Радиоактивные изотопы, находящиеся в почве, как правило, переходят в корневые системы растений точно так же, как и стабильные изотопы тех же элементов. В случае сходства химических свойств стабильных и радиоактивных элементов они поступают в растение в исходных пропорциях.

Попадая из почвы в лекарственное растение, радиоактивные элементы в в зависимости от своих химических свойств проникают в наземные части или задерживаются в корневой системе [22-31].

В настоящее время отечественная и зарубежная HТД не регламентирует требования по предельному содержанию радиоксенобиотиков в лекарственном растительном сырье. Отсутствие точно установленных закономерностей процесса перехода и накопления радионуклидов в лекарственном растительном сырье затрудняет разработку предельно допустимых уровней и ведение контроля за качеством продукции.

До недавнего времени систематические данные об уровнях радиоактивности и радионуклидном составе лекарственных растений и их сырья были представлены в единичных работах. Авария на Чернобыльской АЭС, случившаяся 26 апреля 1986 г., а также многолетние ядерные испытания на Семипалатинском полигоне явились причиной систематизации подобных сведений, нашедших свое отражение в концепции защиты населения и хозяйственной деятельности на территориях, подвергшихся радиоактивному загрязнению. В последнем случае лекарственные растения могут рассматриваться, с одной стороны, как биогенные индикаторы радиоэкологической обстановки территории, подвергшейся радиоактивному загрязнению в результате ядерных взрывов, а с другой стороны - как объекты эколого-гигиенического регламентирования, требующие несколько иного подхода по сравнению с нормированием пищевого и водного факторов.

Современные экологические условия приводят к накоплению в лекарственных растениях различных экотоксикантов. Экологические исследования лекарственных растений начались в 60-е годы прошлого века в Германии. Именно в них было установлено, что содержание токсичных веществ в лекарственном растительном сырье может достигать более высоких концентраций, чем в пищевых продуктах, что и послужило причиной изучения этой проблемы в разных странах.

В настоящее время тяжелые металлы обнаруживаются практически во всех элементах биосферы, а поступление их в организм человека может нанести вред здоровью. В окружающую среду большое количество токсичных металлов поступает вследствие сжигания угля и нефти, использования удобрений, а также со сточными водами. В растения тяжелые металлы поступают из почв и атмосферы в результате пылевого загрязнения. Из почвы поступают Cd, Cu, Zn, которые аккумулируются в тканях растений; Pb преимущественно оседает на поверхности листьев, цветков, плодов, в меньшей степени - стеблей.

В почвы тяжелые металлы могут поступать со сточными водами (Zn, Cr, Pb, Hg и в меньшей степени Cd). Тяжелые металлы обладают неодинаковой способностью к накоплению в растениях, например, легко поглощаются Cd, Zn, по сравнению с ними Cu поглощается в меньшей степени; Mn, Ni поглощаются слабо; труднодоступны растениям Fe и др. элементы. Поэтому проблема содержания тяжелых металлов в лекарственном растительном сырье привлекает внимание исследователей во всем мире [22-32].

Определение качества фитопрепаратов имеет свои особенности. Это обусловлено, прежде всего, тем, что химический состав таких препаратов, как правило, достаточно сложный, и активные компоненты зачастую неизвестны. Кроме того, многие из них нестабильны, а сырье имеет естественное происхождение и в химическом отношении непостоянно.

Например, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) имеет широкое применение в фитотерапии - в первую очередь благодаря своему успокаивающему и антидепрессантному действию. Содержит целый ряд веществ, которые содействуют его фармакологическому эффекту. При применении зверобоя или препаратов с его содержанием могут появиться признаки фитотоксичности, особенно при взаимодействии с другими лекарственными средствами (например, индинавир, дигоксин, теофилин, варфарин, циклоспорин, пароксети и т.д.) [26-27].

1.3 Биологически активные вещества лекарственных растений

Целебное действие лекарственных растений на животный организм объясняется присутствием в них различных биологически активных веществ. Растения вырабатывают огромное количество сложных химических соединений, не образующихся в животном организме. К настоящему времени накоплены сведения о биологической активности около 12 000 химических соединений с полностью или частично установленной структурой, относящихся к различным классам природных органических веществ.

В результате совокупности химических реакций в растениях накапливаются продукты первичного и вторичного метаболизма (метаболиты первичные и вторичные), которые обеспечивают его веществами для построения тела и энергией. Интенсивное развитие химии растительных веществ в последние три десятилетия, связанное с созданием высокоразрешающих аналитических инструментов, привело к значительному накоплению сведений о структуре химических соединений вторичного обмена и их биологической активности [33].

Веществами первичного биосинтеза являются белки, витамины, липиды, нуклеиновые кислоты, углеводы и ферменты.

В современной медицине продукты вторичного обмена применяются значительно шире и чаще, чем первичные метаболиты. Это связано нередко с очень ярким фармакологическим эффектом и множественным воздействием на различные системы и органы человека и животных. Синтезируются они на основе первичных соединений и могут накапливаться либо в свободном виде, либо в ходе реакций обмена подвергаются гликозилированию, т. е. связываются с каким-либо сахаром. Среди БАВ, синтезируемых на основе первичных соединений, известны такие обширные классы, как алкалоиды, изопреноиды, фенольные соединения и их производные.

Алкалоиды - азотсодержащие органические соединения основного характера, преимущественно растительного происхождения. Строение молекул алкалоидов весьма разнообразно и нередко довольно сложно. Азот, как правило, располагается в гетероциклах, но иногда находится в боковой цепи. Многие из алкалоидов обладают специфическим, часто уникальным физиологическим действием и широко используются в медицине. Некоторые алкалоиды - сильные яды (например, алкалоиды кураре) [34].

Антраценпроизводные - группа природных соединений желтой, оранжевой или красной окраски, в основе которых лежит структура антрацена. Они могут иметь различную степень окисленности среднего кольца (производные антрона, антранола и антрахинона) и структуру углеродного скелета (мономерные, димерные и конденсированные соединения). Большинство из них являются производными хризацина (1,8-дигидроксиантрахинона). Реже встречаются производные ализарина (1,2-дигидроксиантрахинона). В растениях производные антрацена могут находиться в свободном виде (агликоны) или в виде гликозидов (антрагликозиды) [33].

Гликозиды - широко распространенные природные соединения, распадающиеся под влиянием различных агентов (кислота, щелочь или фермент) на углеводную часть и агликон (генин) [35-36].

Изопреноиды - обширный класс природных соединений, рассматриваемых как продукт биогенного превращения изопрена. К ним относятся различные терпены, их производные - терпеноиды и стероиды. Некоторые изо-преноиды - структурные фрагменты антибиотиков, некоторых витаминов, алкалоидов и гормонов животных [37].

Кардиотонические гликозиды, или сердечные гликозиды, гетерозиды, агликоны которых являются стероидами, но отличаются от прочих стероидов наличием в молекуле вместо боковой цепи при С₁₇ ненасыщенного лактонного кольца: пятичленного бутенолидного (карденолиды) или шестичленного кумалинового кольца (буфадиенолиды) [38].

Ксантоны - класс фенольных соединений, имеющих структуру дибензо-г-пирона. В качестве заместителей содержат в молекуле гидрокси-, метокси-, ацетокси-, метилендиокси- и др. радикалы. Известны соединения, содержащие пирановое кольцо. Некоторой особенностью ксантонов является распространение хлорсодержащих производных. Их находят в свободном виде и в составе О- и С-гликозидов. Из ксантоновых С-гликозидов наиболее известен мангиферин, который одним из первых введен в медицинскую практику.

Кумарины - природные соединения, в основе строения которых лежит 9,10-бензо-б-пирон. Их можно также рассматривать как производные орто-гидроксикоричной (о-кумаровой) кислоты. Они классифицируются на окси- и метоксипроизводные, фуро- и пиранокумарины, 3,4-бензокумарины и ку-местаны (куместролы).

Сапонины (сапонизиды) - гликозиды, обладающие гемолитической и поверхностной активностью (детергенты), а также токсичностью для холоднокровных. В зависимости от строения агликона (сапогенина) их делят на стероидные и тритерпеновые. Углеводная часть сапонинов может содержать от 1 до 11 моносахаридов. Наиболее часто встречаются D-глюкоза, D-галактоза, D-ксилоза, L-рамноза, L-арабиноза, D-галактуроновая и D-глюкуроновая кислоты [39].

Танниды (дубильные вещества) - высокомолекулярные соединения со средней молекулярной массой порядка 500-5000, иногда до 20 000, способные осаждать белки, алкалоиды и обладающие вяжущим вкусом. Танниды подразделяют на гидролизуемые, распадающиеся в условиях кислотного или энзиматического гидролиза на простейшие части (к ним относят галло-таннины, эллаготаннины и несахаридные эфиры карбоновых кислот), и конденсированные, не распадающиеся под действием кислот, а образующие при этом продукты конденсации - флобафены. Структурно они могут рассматриваться как производные флаван-3-олов (катехинов), флаван-3,4-диолов (лейкоантоцианидинов) и гидроксистильбенов [40-41].

Флавоноиды относят к группе соединений со структурой С₆-С₃-С₆, и большинство из них представляют собой производные 2-фенилбензопирана (флавана) или 2-фенилбензо--пирона (флавона) [42].

1.4 Твердая лекарственная форма (таблетки)

Таблетки (Tabulettae, от лат. tabula - доска, tabela- дощечка, плитка) - дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения.

Таблетки, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью, составляют, примерно, 40% производства готовых лекарственных средств. Производство таблеток во всем мире ежегодно возрастает на 10-15 %. По данным ВОЗ, такие темпы сохранятся до конца ХХ столетия [43-44].

Таблетки как лекарственная форма, получили широкое распространение во всем мире. В настоящее время таблетированные препараты составляют около 80 % от общего объема готовых лекарственных средств. Положительные качества таблеток обеспечивают:

· должный уровень механизации на основных стадиях и операциях, обеспечивающий высокую производительность, чистоту и гигиеничность производства данных лекарственных форм;

· точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

· портативность таблеток, обеспечивающая удобство их отпуска, хранение и транспортировку;

· длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

· для веществ недостаточно устойчивых - возможность нанесения защитных оболочек;

· возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается нанесением покрытий;

· сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

· локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта - путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;

· пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения определенных покрытий, использованием специальной технологии и состава таблеток-ядер);

· регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);

· предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств - благодаря нанесению на поверхности таблеток соответствующих надписей.

Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:

· действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно;

· таблетки невозможно ввести при рвоте и обморочном состоянии;

· при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости;

· в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);

· отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек, (этот недостаток устраняется путем растворения таблеток в определенном количестве воды);

· не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

Все таблетки состоят из действующего и вспомогательных веществ, которые характеризуются определенные свойствами и к которым предъявляют ряд требований.

1.4.1 Свойства порошкообразных лекарственных субстанций

Свойства исходных лекарственных веществ во многом предопределяют рациональный способ. В качестве исходных материалов применяют сыпучие вещества в виде порошкообразных (размер частиц 0,2 мм) или гранулированных (размер частиц от 0,2 до 3 мм) форм, которые имеют следующие свойства:

Физические - плотность, форма, размер и характер поверхности частиц, удельная поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностная активность, температура плавления и др.;

химические - растворимость, реакционная способность и др.;

технологические - объемная плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость и др.;

структурно-механические - пластичность, прочность, упругость, вязкость кристаллической решетки и др.

Эти свойства часто подразделяют на две большие группы: физико-химические и технологические.

Физико-химические свойства.

Форма и размер частиц. Порошкообразные лекарственные субстанции являются грубодисперсными системами и имеют частицы различных форм и размеров. Большинство из них является кристаллическими системами; аморфное состояние встречается реже. У многих лекарственных препаратов частицы анизодиаметрические (несимметричные, разноосные). Они могут быть удлиненной формы, когда длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т.п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т.п.). Меньшая часть порошкообразных веществ имеет частицы изодиаметрические (симметричные, равноосные) - это шаровидные образования, глыбки, многогранники и т.п.

Форма и размер частиц порошков зависят: у кристаллических веществ (химико-фармацевтические препараты) - от структуры кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе кристаллизации, у измельченных растительных материалов - от анатомо-морфологических особенностей измельченных органов растений и типа измельчающей машины.

Размер частиц порошков определяют по их длине и ширине, которые измеряют с помощью микроскопа, снабженного микрометрической сеткой, при увеличении в 400 или 600 раз.

Форму частиц устанавливают по отношению средней длины частиц к средней ширине. При этом методе частицы условно подразделяются на три основные вида: удлиненные - отношение длины к ширине - более чем 3:1; пластинчатые - длина превышает ширину и толщину но не более чем в 3 раза; равноосные - имеют шарообразную, многогранную форму близкую к изодиаметрической.

Существует 6 кристаллических систем: кубическая, гексагональная, тетрагональная, ромбическая, моноклиническая, триклиническая. Наибольшее количество среди кристаллических продуктов составляют вещества моноклинической системы ~40%, кубической ~10%, гексагональной ~7%, тетрагональной ~5%, ромбической ~28%, триклинической ~10%.

Известно, что только вещества, принадлежащие к кубической системе, прессуются в таблетки непосредственно, т.е. прямым прессованием, без грануляции и вспомогательных веществ (натрия хлорид, калия бромид).

Обычно порошки, имеющие форму частиц в виде палочек, характеризуются мелкодисперсностью, хорошей уплотняемостью и достаточной пористостью (анальгин, норсульфазол, акрихин и др.).

Порошки с равноосной формой частиц - крупнодисперсные, с малой степенью уплотнения, малой пористостью (лактоза, гексаметилентетрамин, салол). Чем сложнее поверхность частиц порошка, тем больше сцепляемость и меньше сыпучесть, и наоборот.

Физические свойства порошков определяются удельной и контактной поверхностью и истинной плотностью.

Удельная поверхность - суммарная поверхность, которую занимает порошкообразное вещество, а контактная поверхность - поверхность, которая образуется при соприкосновении между собой частицами порошка.

Истинная плотность порошка определяется отношением массы препарата к его объему при нулевой пористости порошка. В качестве сравнения используют любую жидкость, смачивающую, но не растворяющую порошок. Определение проводят с помощью волюметра (пикнометра для порошкообразных твердых веществ). Истинную плотность с (кг/м³) порошка определяют по формуле:

, (1)

где: m - масса вещества, г;

с_ж - плотность жидкости, г/см³;

m₁ - масса волюметра с веществом, г;

m₂ - масса волюметра с жидкостью и веществом, г.

По коэффициенту контактного трения (f) косвенно судят об абразивности таблетируемых масс. Чем больше его значение, тем более стойким к износу должен быть пресс-инструмент таблеточных машин.

Химические свойства: наличие кристаллизационной воды, растворимость, смачиваемость и гигроскопичность.

Под смачиваемостью порошкообразных лекарственных веществ понимается их способность взаимодействовать с различными жидкостями (лиофильность) и прежде всего с водой (гидрофильность). На поверхности твердых частиц лекарственных субстанций содержится то или иное количество гидрофильных групп (-ОН, -СОН, -СООН и др.) или кислородных атомов, являющихся структурными элементами их кристаллической решетки, поэтому смачиваемость поверхности порошков имеет разную величину в зависимости от интенсивности взаимодействия межмолекулярных сил. Визуально склонность поверхности порошков к смачиванию водой проявляется: а) полным смачиванием - жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием - вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачиванием - капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической. Гидрофобные (не смачиваемые водой) вещества могут прекрасно смачиваться другими жидкостями - например, органическими растворителями.

Практическое значение смачиваемости заключается в том, что в таблетку, полученную прессованием хорошо смачиваемых водой веществ, легко проникает вода, что ускоряет распадаемость таблетки.

Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе больше, чем их упругость на поверхности твердых частиц, тогда порошкообразная масса, подготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары из воздуха и расплываться в поглощенной воде. Кинетику влагопоглощения определяют весовым методом в нормальных (обычных) условиях, в экстремальных (эксикаторе над водой - 100% относительная влажность), или же в климатической камере.

Если субстанция сильно гигроскопична, это предопределяет применение вспомогательных веществ - влагостимуляторов.

Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические (прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказывают существенное влияние на поведение кристалла под давлением. Явление «цементации» также тесно связано с наличием кристаллизационной воды в таблетируемых субстанциях.

Электрические свойства. Явление электризации порошкообразных лекарственных веществ при их обработке и прессовании дают основание сделать вывод, что при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо принимать во внимание также диэлектрические характеристики. При механическом воздействии будут склонны к поляризации все ассиметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается.

...