Применение левовращающих изомеров сальбутамола в терапии бронхиальной астмы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова

Реферат на тему:

Применение левовращающих изомеров сальбутамола в терапии бронхиальной астмы

Выполнила: Лиджиева А.А.

Проверила: д.ф.н., проф. Раменская Г.В.

Москва 2013



1. Актуальность проблемы

Бронхиальная астма является серьезной глобальной проблемой. Люди всех возрастов во всем мире страдают этим хроническим заболеванием дыхательных путей, которое при недостаточно эффективном лечении может значительно ограничивать повседневную жизнь пациентов и даже приводить к смерти. В большинстве стран распространенность бронхиальной астмы возрастает, особенно среди детей. Бронхиальная астма наносит значительный ущерб, связанный не только с затратами на лечение, но также с потерей трудоспособности и менее активным участием больных в семейной жизни.

На протяжении двух последних десятилетий мы были свидетелями многих научных достижений, которые улучшили наше представление о бронхиальной астме и предоставили новые возможности для ее эффективного лечения. Однако многообразие систем национального здравоохранения в разных странах и различия в доступности препаратов для лечения бронхиальной астмы обусловили потребность в адаптации рекомендаций по лечению бронхиальной астмы к местным условиям во всем мире.

В 2006 году «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» была пересмотрена с целью подчеркнуть то, что лечение бронхиальной астмы должно основываться на уровне контроля заболевания, а не на степени тяжести. Это важное изменение подхода к лечению бронхиальной астмы отражает успехи, достигнутые в медикаментозном лечении больных. Многие больные бронхиальной астмой получают (или получали) те или иные противоастматические препараты. Задачей врача является определение у каждого отдельного пациента текущего уровня терапии и уровня контроля над бронхиальной астмой и последующая коррекция терапии с целью достижения и поддержания контроля над бронхиальной астмой. Контроль над бронхиальной астмой означает, что у пациентов отсутствуют симптомы заболевания (в том числе ночные) или они минимальны, нет ограничений повседневной активности (включая физические упражнения), отсутствует потребность в препаратах неотложной помощи (или она минимальна), функция легких близка к норме, частота обострений крайне низкая. Ранняя диагностика бронхиальной астмы и назначение адекватной терапии значительно снижает социально-экономический ущерб от бронхиальной астмы и улучшает качество жизни пациентов, однако лекарственные препараты остаются одной из основных статей расходов на лечение бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма широко распространена. Ею страдает от 5 до 10% взрослого населения, что составляет около 300 млн. больных в мире. Широкая распространенность бронхиальной астмы обусловливает значительный материальный ущерб, который она наносит обществу и определяет её высокую социальную значимость. На основе клинической эпидемиологии установлена реальная распространенность бронхиальной астмы, вскрыты статистические проблемы, связанные с регистрацией заболевания. Благодаря работам в области медицинской генетики, иммунологии, аллергологии, микробиологии, патологической анатомии сделаны заметные шаги вперёд в изучении этиологии и патогенеза бронхиальной астмы. Развитие методов функциональной диагностики позволило существенно продвинуться вперёд в изучении клинической картины заболевания, улучшить диагностику и сделать её более своевременной. Существенный прогресс достигнут в разработке медикаментозных средств лечения бронхиальной астмы. Оригинальным в клинической фармакологии является развитие ингаляционной терапии для лечения БА с разработкой разнообразных средств доставки препаратов (дозированные ингаляторы; дозированные ингаляторы, активируемые вдохом; дозированные ингаляторы с сухим порошком; небулайзеры, спейсеры). Большое клиническое значение имеют разработки антилейкотриеновых препаратов и антител к иммуноглобулину Е. Хроническое течение бронхиальной астмы нередко требует длительного применения препаратов, контролирующих течение заболевания, эффективное применение которых оказалось невозможным без создания партнерских отношений с пациентом, разработки индивидуальных планов лечения, обучения пациентов навыкам самоконтроля. Работа врачей в этом направлении привела к появлению целого комплекса образовательных мероприятий, которые, возможно, положат начало новой науки - медицинской педагогики. Изучение социально-экономических последствий бронхиальной астмы, стоимости её лечения для больного, для систем здравоохранения, для общества в целом оказывает заметное влияние на формирование политики здравоохранения. Бронхиальная астма является проблемой, над которой упорно работают врачи всего мира. Результаты исследований ежегодно обсуждаются на конгрессах Европейского Респираторного Общества, Российских национальных конгрессах по болезням органов дыхания, ежегодных международных конгрессах по бронхиальной астме.

2. Эпидемиология бронхиальной астмы

В современном обществе бронхиальной астмой относится к числу наиболее распространенных заболеваний. Так, среди жителей планеты 300 млн больны бронхиальной астмой. Имеется немало свидетельств роста распространенности бронхиальной астмой во многих странах. Получение сопоставимых данных по разным странам затруднено из-за существенных различий медицинской статистики и особенностей проведения эпидемиологических исследований.

По данным современных эпидемиологических исследований, основанных на рекомендациях Европейского респираторного общества, распространенность болезни среди детей и подростков в Новосибирске и Москве превысила 9 %, а в Екатеринбурге среди взрослого населения составила около 5 %. Основываясь на этих наиболее доверительных данных, можно утверждать, что бронхиальная астма в России так же актуальна, как и в других странах Европы: общее число больных астмой в нашей стране приближается к 7 млн человек. Однако Минздравсоцразвития РФ учитывает менее 1 млн больных бронхиальной астмой, т. к. в первую очередь в официальную медицинскую статистику поступают сведения о тяжелых больных, которые неоднократно вызывают скорую помощь, по нескольку раз в год поступают в больницы и проходят длительные курсы стационарного лечения. В этом случае следует считать, что в России около 7 млн больных бронхиальной астмой, из числа которых около 1 млн имеют тяжелые формы болезни.

Несмотря на четкое определение болезни, достаточно яркие симптомы и большие возможности функциональных методов исследования, бронхиальную астму нередко диагностируют как различные формы бронхита и, как следствие этого, неэффективно и неадекватно лечат антибиотиками и противокашлевыми средствами. У троих из пяти больных бронхиальной астмой устанавливают на поздних стадиях болезни. Таким образом, распространенный тезис о том, что “не все, что сопровождается свистящими хрипами, является бронхиальной астмой”, необходимо изменить, т. к. более подходящей точкой зрения является следующая: “все, что сопровождается свистящими хрипами, следует считать астмой до тех пор, пока не будет доказано обратное”.

Наравне с повсеместным ростом числа больных, страдающих этой патологией органов дыхания, отмечается устойчивая тенденция к увеличению числа больных, которые нуждаются в оказании неотложной помощи и часто госпитализируются в связи с тяжелым течением болезни, обострение которой зачастую угрожает их жизни.

Бронхиальная астма является большим социальным бременем и влечет за собой значительные расходы на диагностику и лечение со стороны как самих пациентов и их родственников, так и системы здравоохранения.

3. Летальность

Для бронхиальной астмы практическая значимость данных по смертности выше, чем по летальности, поскольку показатель смертности не зависит от общепризнанной проблемы гиподиагностики астмы. Каждый случай зарегистрированной смерти от бронхиальной астмы требует отдельного пристального изучения, так и статистика смертности/летальности представляется важной в оценке ситуации качества ведения больных с бронхиальной астмой.

В начале 1960-х гг. отмечалась «эпидемия смертей» от астмы в Новой Зеландии и Англии, связанная с неконтролируемым применением ингаляционных бета-адреномиметиков. Похожая ситуация отмечалась и в конце 1990-х гг. в крупных городах США, где отдельные группы пациентов бесконтрольно использовали и передозировали длительно действующие бета-адреномиметики.

Предложенная гипотеза о генетической специфике бета-рецептора этой подгруппы в настоящее время не подтверждена, и основной причиной массовых смертей эксперты называют именно злоупотребление бронхорасширяющими средствами без противовоспалительного лечения.

Показатель смертности от астмы по России в целом невысокий (менее 1:100 000); можно с уверенностью утверждать, что в педиатрической практике астма как причина смерти пациентов выступает в разы реже, чем в терапевтической практике.

В регионах, где планомерно проводится мониторирование астмы и активно внедряется базисная терапия, случаи смерти от астмы в последнее десятилетие стали единичными (например, в Петербурге -- 5 случаев смерти за 1999--2010 гг.). Отличительными особенностями этих случаев смерти были передозировки адреномиметиков, недооценка степени тяжести приступа и текущего обострения в целом, а главное -- отсутствие адекватной противовоспалительной терапии.

Факторы повышенного риска смерти от бронхиальной астмы:

· отсутствие плановой противовоспалительной терапии (ИГКС) в амбулаторных условиях;

· нарушение комплаенса со стороны пациента/родителей (подростковый возраст, стероидофобия, позднее обращение за медицинской помощью, несоблюдение условий гипоаллергенного быта и т. п.);

· врачебные ошибки при оказании неотложной помощи:

· позднее назначение глюкокортикостероидных препаратов;

· передозировка ингаляционных Бета-2-агонистов;

· передозировка теофиллина;

· недооценка тяжести течения бронхиальной астмы;

· отсутствие или неэффективные схемы плановой терапии глюкокортикостероидами;

· отсутствие письменных инструкций у больного и членов его семьи по неотложной терапии обострения.

Неуправляемые факторы риска:

· тяжелое течение заболевания с частыми рецидивами;

· повторные астматические состояния или тяжелые обострения, потребовавшие в анамнезе реанимации/интенсивной терапии;

· подростковый или ранний детский возраст больного;

· низкий социальный, культурный, экономический уровень семьи.

По данным различных исследований (Lamer E., 1988; Коростовцев Д. С., 1999), наибольший риск летальных исходов наблюдается у пациентов с тяжелой неконтролируемой астмой (отсутствие противовоспалительного эффекта базисной терапии) и длительным стажем заболевания (не менее 3 лет, в среднем -- 9,1 года). Однако литературные данные подтверждают, что при любой степени тяжести и стаже заболевания неконтролируемая астма -- потенциально летальная болезнь.

С конца 1980-х гг. клиницисты, работающие с детьми с бронхиальной астмой, отмечают существенное снижение частоты астматических статусов как один из главных результатов широкого внедрения плановой базисной противовоспалительной терапии. Существенно сократилась длительность пребывания детей с обострениями астмы в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

В тактике ведения обострения бронхиальной астмы, ставшего непосредственной причиной летального исхода, основной ошибкой является недооценка тяжести состояния, недостаточное или позднее применение системных глюкокортикоидов, передозировка бета-адреномиметиков и/или теофиллина. Этому немало способствует позднее обращение больного/семьи за медицинской помощью, неполный учет использованных бронхорасширяющих ингаляций.

4. Факторы риска

бронхиальный астма левосальбутамол противовоспалительный

Одним из факторов риска развития бронхиальной астмы является генетический, которому в последнее время уделяется большое внимание. Описаны случаи заболевания астмой у однояйцовых близнецов; у детей, матери которых больны астмой; в нескольких поколения \х одной и той же семьи. Клинико-генеалогический анализ обнаруживает наследственный характер астмы у 1/3 больных, причем гораздо чаще у страдающих атопической формой заболевания.

Аллергены. Полагают, что большинство аллергенов, вызывающих астматические приступы, содержатся в воздухе. Вызывает удивление ничтожность концентрации аллергена, способная вызвать приступ удушья, и быстрота бронхоспастической реакции.

Менее изучена пищевая аллергия. Уже давно известно, что отдельные пищевые продукты могут быть аллергенами для человека и вызывать экссудативный диатез, дерматит, крапивницу, отек Квинке и приступы бронхиальной астмы. Однако до настоящего времени проблема связи бронхиальной астмы с пищевыми аллергенами остается нерешенной.

Большинство больных бронхиальной астмой хорошо переносят прием ацетилсалициловой кислоты или другие средства из группы НСПП. Однако у некоторых больных прием НСПП вызывает удушье. У некоторых больных можно наблюдать и аллергические реакции: крапивницу, ангионевротический отек, пищевую непереносимость, но попытки найти специфические антитела реагиновой природы оказались безуспешными. Возникла своеобразная парадоксальная ситуация, когда непереносимость препаратов и клинические проявления аллергии как бы не имеют аллергической природы.

Аспириновая триада у больных астмой встречается по данных разных авторов, в 1-30% случаев. В последние годы предложено много гипотетических теорий, в которых предлагается рассматривать аспириновую астму с разных позиций. Так, большое внимание уделяется участию калликреин-кининовой системы, активация комплемента, прямому влиянию НСПП на гладкую мускулатуру и иммунологическим механизмам. Однако наиболее продуктивным и приближающим нас к истинной природе явилось исследование механизмов влияния НСПП на процесс синтеза простагландинов.

Исследование роли простагландинов при бронхиальной астме относится к одному из наиболее интересных современных вопросов. Это связано, с одной стороны, с теми функциональными возможностями, которые определяются участием простагландинов; с другой - возможностью корригировать те нарушенные формы обмена простагландинов, которые приводят к развитию бронхиальной астмы. Повышенный интерес к простагландинам обусловлен также стремлением получить возможность их непосредственного применения в клинике, рассматривать их как своеобразную резервную терапию в тех случаях, когда бронхолилатирующие средства (симпатомиметики и производные метилксантина) теряют свою активность у больных.

При сравнительном исследование различных серий простагландинов и их влияния на тону гладкой мускулатуры бронхов были получены данные по дифференциальному действию простагландинов. Бронхоконстрикторный эффект наблюдался при использовании PGF2a, при этом ингибиторы ацетилхолина, гистамина и MPC-A не предотвращали его действия. Уже к началу 70-х годов было показано, что простагландины способны предотвращать эффекты, вызванные медиаторами аллергических реакций, в то же время ингибиторы медиаторов не оказывали существенного влияния на биологическую активность простагландинов. Бронходилатирующее (PGE2) или бронхоконстрикторное (PGF2a) действие достигалось при ингаляционном способе введения. Экспериментальные исследования позволили подтвердить, что простагландины играют важную роль в формировании тонуса гладкой мускулатуры бронхов. PGE2 оказались более активными, чем симпатомиметики и ингибиторы фосфодиэстеразы. Однако, после проведенных исследований к клинике у человека, оказалось, что бронхи человека в 800 раз чувствительнее к действию простагландина, чем к гистамину. Ингаляционные тесты с PGF2a вызывали бронхоспастические реакции только у лиц, страдавших бронхиальной астмой, в группе здоровых лиц эффекта не было. При исследовании простагландинов у людей, страдающих бронхиальной астмой, что концентрация в крови PGE2 и PGF2a повышалась при обострении. Установлена коррелятивная связь между повышением концентрации простагландинов в крови и клинической выраженностью обострения заболевания. Характер этих изменений достаточно подвижен и быстро возвращается к нормальному уровню с улучшением состояния больных.

Следующим этапом исследования явилось влияние простагландинов на функцию внешнего дыхания. Каждый простагландин вызывает двухфазную реакцию (PGE2 сначала выраженную бронходилатацию, потом непродолжительную и невыраженную бронхоконстрикцию, PGF2a - наоборот). Клиническое изучение введения ингаляционным путем простагландинов у больных бронхиальной астмой не возымело успеха. Относительная неудача в клинической апробации PGE2 и PGF2a побудила к поиску синтетических простагландинов, у которых был бы сохранен бронходилатирующий эффект, но устранены такие побочные реакции, как головная боль и удушливый кашель. Высказывалось теоретическое предположение, что изомер доксапроста будет обладать высоким эффектом бронходилатации.

Также регуляция синтеза простагландинов может осуществлятся с помощью ингибиторов. Многие авторы подчеркивают, что эффективным ингибитором синтеза простагландинов является группа НСПП. По своей ингибирующей активности эти препараты распределяются следующим образом: мефенамовая кислота, индометацин, р-бифени-линацетиновая кислота, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота. Однако наибольшей активностью по отношению к легочной ткани обладает индометацин. Угнетение синтеза простагландина под влиянием НСПП может вызывать дисбаланс с увеличением активности простагландинов с бронхоконстрикторным действием. Также имеются сообщения и другого характера. Под действием НСПП повышается концентрация PGF2a у больных с аспириновой триадой, в то время как при других формах бронхиальной астмы действительно наблюдается ингибирующее влияние. Эта извращенная реакция на НСПП является отличительной чертой больных аспириновой триадой.

Метеорологические факторы нередко служат причиной обострения бронхиальной астмы. Особенно плохо переносится ветреная холодная погода. Также некоторые больные сохраняют резкую чувствительность к перемене погоды и в помещении.

К неблагоприятным факторам окружающей среды относится повышение концентрации взвешенных частиц в воздухе, загазованность, особенно в больших городах. В литературе есть описание последствий резкого повышения загрязнения воздушной среду города.Так, в Новом Орлеане выделили «астматические эпидемические дни». Обострение астмы наступает практически у 90% больных бронхиальной астмой.

В некоторых случаях развитие и прогрессирование бронхиальной астмы связано с вредными факторами на производстве. В настоящее время известно большое число веществ, способных приводить к развитию профессиональной астмы. Патогенез такой астмы может быть различным. В некоторых случаях обнаруживается высокий уровень IgE и можно предполагать иммунологический механизм. В других случаях более вероятно предположение о прямом раздражающем действии вредных веществ на дыхательные пути с освобождением медиаторов астмы.

У многих больных независимо от формы и природы бронхиальной астмы инфекция может быть причиной обострения. Кроме того, значительная частота инфекционных заболеваний дыхательного тракта у больных бронхиальной астмой наводит на мысль о несовершенном иммунитете. У части больных повторные вирусные и бактериальные воспалительные заболевания дыхательных путей предшествуют становлению астмы. У других больных рецидивирующая инфекция дыхательных путей присоединялась позже и отягощала течение астмы. Механизм развития астмы под воздействием инфекции остается неясным. Предполагается возможность бактериальной аллергии или других иммунных нарушений. Имеются данные о том, что вирусы способны вызывать дисбаланс адренергических и холинергических рецепторов и тем самым уже способствовать возникновению бронхиальной астмы.

Усиление бронхиальной обструкции после физической нагрузки можно почти у всех больных астмой, но у некоторых из них этот провоцирующий фактор становится доминирующим.

Влияние психоэмоциональных факторов на течение астмы общепризнано, и многие исследователи считают астму психосоматическим заболеванием.

5. Классификация бронхиальной астмы

Всемирной организацией здравоохранения (1992) утверждена следующая классификация бронхиальной астмы (X пересмотр Международной классификации болезней).

45. Астма.

· 45.0. Преимущественно аллергическая астма.

· Аллергический бронхит.

· Аллергический ринит с астмой.

· Атопическая астма.

· Экзогенная аллергическая астма. Сенная лихорадка с астмой.

45.1. Неаллергическая астма.

· Идиосинкразическая астма.

· Эндогенная неаллергическая астма.

· Смешанная астма.

45.8Неуточненная астма.

· Астматический бронхит.

· Поздно возникшая астма.

46. Астматический статус. Острая тяжелая астма.

Приведенная выше классификация может найти применение при проведении эпидемиологических исследований, но для клинических нужд ее применение малоперспективно, так как в ней не учтены индивидуальные особенности заболевания, что необходимо для назначения наиболее эффективной индивидуальной терапии.

Наибольшие возможности для индивидуальной диагностики, терапии и профилактики представляет расширенная классификация бронхиальной астмы А. Д. Адо и П. К. Булатова (1969).

Классификация бронхиальной астмы А. Д. Адо и П.К.Булатова (1969), расширенная представлением о клинико-патогенетинеских вариантах [Федосеев Г. Б., 1982]:

1. Этапы развития бронхиальной астмы.

· Биологические дефекты у практически здоровых людей.

· Состояние предастмы.

· Клинически выраженная бронхиальная астма.

2. Клинико-патогенетигеские варианты бронхиальной астмы.

· Атопический.

· Инфекционно-зависимый.

· Аутоиммунный.

· Дисгормональный (гормонозависимый).

· Дизовариальный.

· Выраженный адренергический дисбаланс.

· Холинергический.

· Нервно-психический.

· Аспириновый.

3. Тяжесть течения бронхиальной астмы.

· Легкое течение.

· Течение средней тяжести.

· Тяжелое течение.

4. Фазы течения бронхиальной астмы.

· Обострение.

· Нестабильная ремиссия.

· Ремиссия.

· Стойкая ремиссия (более 2-х лет).

5. Осложнения.

· Легочные: пневмоторакс, ателектаз, легочная недостаточность и др.

· Внелегочные: легочное сердце, сердечная недостаточность и др.

Этап биологических дефектов у практически здоровых людей предшествует появлению симптомов бронхиальной астмы у всех больных и выявляется путем приборной регистрации ухудшения проходимости бронхов после провокационных проб с ингаляциями метахолина или ацетилхолина, холодного воздуха или применения физической нагрузки.

Диагностика этого этапа бронхиальной астмы у практически здоровых людей открывает реальную перспективу для первичной профилактики бронхиальной астмы.

В связи с признанием возможности бесприступного течения бронхиальной астмы второй этап развития болезни - состояние предастмы - может быть изъят из классификации.

6. Лечение бронхиальной астмы

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности обструкцией дыхательных путей в легких, которая часто бывает обратимой либо спонтанно, либо под действием лечения (GINA, 2006).

В настоящее время имеется большое число способов, позволяющих облегчить состояние больных астмой, однако в целом проблема лечения остается нерешенной.

Важную роль играют немедикаментозные способы лечения больных: психотерапия, дыхательная гимнастика, климатотерапия, иглорефлексотерапия.

Препараты для лечения БА делят на:

* Препараты, контролирующие течение заболевания. Сюда относятся ингаляционные кортикостероиды (ИКС), модификаторы лейкотриенов, ингаляционные b2-агонисты длительного действия, теофиллины, кромоны, системные ГК, препараты для анти-IgE терапии и аллергенспецифической иммунотерапии. Некоторые из этих препаратов принимаются ежедневно и длительно для предупреждения симптомов заболевания, так как обладают противовоспалительным действием и обеспечивают контроль воспаления в бронхиальном дереве.

* Препараты неотложной терапии или препараты по требованию. Они действуют быстро, купируя симптомы заболевания и применяются по потребности. К этой группе препаратов относят: b2-агонисты быстрого действия, ингаляционные антихолинергические средства, системные КС, теофиллин, пероральные b2-агонисты короткого действия.

Даже при очень хорошем контроле астмы не существует гарантий полного отсутствия симптомов и обострений. Контакт с аллергеном, в том числе неожиданный, пребывание в накуренном помещении и другие подобные ситуации могут вызвать затруднение дыхания, появление кашля и внезапное развитие приступа удушья. Это может случиться в любом месте и в любое время, а значит, необходимо иметь при себе средство для неотложной помощи и, конечно, уметь его применять [5, 8]. Самой оптимальной формой приема препаратов для лечения обструктивных заболеваний легких является ингаляционная.

7. Средства базисной противовоспалительной терапии

Базисные противовоспалительные препараты не обладают прямым бронхорасширяющим действие и не эффективны для купирования уже развившегося приступа удушья. Это средства профилактического действия, предназначенные для лечения основы болезни - хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях. Терапевтический эффект их регулярного применения развивается спустя 2 недели или даже месяц и больше. Это диктует необходимость их длительного приема при персистирующих формах астмы. К средствам базисной терапии бронхиальной астмы относят негормональные (стабилизаторы мембран тучных клеток и антилейкотриеновые) и гормональные (ГКС) препараты. Последние, в свою очередь, подразделяют на ингаляционные и системные и часто вызывают бронхоспазм, в связи с сложностью «доставки» препаратов на периферию.

Стабилизаторы мембран тучных клеток представлены кромогликатом натрия, недокромилом натрия и кетотифеном. Постоянное использование ингаляции кромоглината натрия позволяет уменьшить частоту обострений бронхиальной астмы и снизить дозу принимаемых бронходилататоров и системных кортикостероидов. Необходимо обратить внимание на тот факт, что профилактическое применение кромогликата натрия менее эффективно, чем использование иГКС, однако длительное лечение стероидами может вызвать гораздо более серьезные побочные реакции, чем другие виды терапии. Частота приема зависит от эффективности проводимого лечения и обычно составляет 3-4 раза в день с постепенной отменой. Успешность применения кромогликата у детей является более выраженной, чем у взрослых пациентов, однако у детей до 4 лет ответ на данное лечение может быть недостаточным. У детей, которым затруднительно использовать аэрозольные и порошковые формы кромогликата натрия, в качестве альтернативного средства рекомендуют применять раствор препарата через небулайзер. Кромогликат натрия является неэффективным средством для лечения обострений бронхиальной астмы. Кроме того, кромогликат такде малоэффективен в лечении астмы физического усилия, однако небольшие дозы препарата могут быть ингалированы за полчаса до предполагаемой нагрузки.

Фармакологическая активность недокромила близка к таковой у кромогликата натрия, однако, он обладает рядом преимуществ. Недокромил натрия обладает более широким спектром защитного действия, блокирует как раннюю, так и (в отличие от кромогликта натрия) позднюю астматическую реакцию. Поэтому он оказывает терапевтический эффект в ряде случаев, резистентных к действию кромогликата натрия. Недокромил-натрий обладает противокашлевым эффектом, что позволяет использовать его при неатопической форме астмы, связанной с непосредственным действием пневмораздражителей, при нейрогенной астме. Одной из загадок применения этих препаратов является отсутствие достаточной предсказуемости в результатах. При наличии очевидных показаний к применению, препарат может оказаться неэффективным, а в других случаях оказывает существенное действие, несмотря на менее убедительные предпосылки к использованию. В связи с этим целесообразно проведение 4-6-недельного курса лечения с оценкой эффективности через 2-3 недели. В случае недостаточной эффективности возможна либо взаимозамена этих препаратов, либо подключение иГКС.

Кетотифен обладает двояким механизмом действия: является Н1-гистаминоблокатором и блокатором дегрануляции тучных клеток. С последним связано его применение для профилактики приступов бронхиальной астмы, особенно аллергической природы. Показанием для преимущественного применения является сочетание бронхиальной астмы с внелегочными признаками аллергии. Терапевтический эффект препарата развивается медленно, в течение 1-2 мес., и является сравнительно слабым. В связи с этим кетотифен применяется обычно в составе комплексной терапии бронхиальной астмы, т.к. позволяет снизить потребность в бронхолитиках и, в ряде случаев, дозировку базисных препаратов. Основным побочным действием, ограничивающим его применение, является седативный эффект (сонливость, легкое головокружение, замедление психических реакций), который обычно исчезает или уменьшается через 5-6 дней начала лечения. Седативный эффект может оказаться полезным у пациентов с нервно-психическим компонентом бронхиальной астмы.

При тяжелой неконтролируемой бронхиальной астме может потребоваться длительная терапия пероральными ГКС (т.е. их применение в течение более длительного периода, чем при обычном двухнедельном курсе интенсивной терапии системными ГКС); однако длительное использование СГКС ограничивается риском развития серьезных нежелательных эффектов. У больных бронхиальной астмой терапевтический индекс длительной терапии ингаляционными ГКС (т.е. отношение величины эффекта к величине побочных эффектов) всегда превосходит терапевтический индекс длительной терапии системными ГКС. В случае необходимости назначения пероральных ГКС на длительный срок следует принять меры по уменьшению их системных побочных эффектов. При продолжительной терапии предпочтительно назначение пероральных препаратов, так как по сравнению с парентеральными (внутримышечными или внутривенными) они обладают менее выраженным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким временем полужизни, меньшим воздействием на поперечнополосатые мышцы, а также большей гибкостью дозировок, что позволяет титровать дозу до минимальной, необходимой для поддержания контроля над бронхиальной астмой.

В настоящее время ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами для лечения персистирующей бронхиальной астмы. В исследованиях показано, что они эффективно уменьшают выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшают качество жизни и функцию легких, уменьшают бронхиальную гиперреактивность, угнетают воспаление в дыхательных путях, снижают частоту и тяжесть обострений и частоту смертей при бронхиальной астме. Однако эти препараты не излечивают бронхиальную астму, и в случае их отмены у части пациентов в течение недель или месяцев происходит ухудшение состояния. Ингаляционные ГКС различаются по активности и биодоступности, но из-за довольно пологого характера кривой зависимости ответа от дозы при бронхиальной астме сравнительно небольшое число исследований смогло подтвердить клиническую значимость этих различий.

Эффективность некоторых препаратов изменяется при использовании разных типов ингаляторов. Основной эффект ИГКС у взрослых достигается при применении сравнительно низких доз, эквивалентных 400 мкг будесонида в сутки. Увеличение доз до высоких обеспечивает лишь небольшое возрастание эффективности, но повышает риск побочных эффектов. Однако существует выраженная индивидуальная вариабельность ответа на ИГКС. Эта вариабельность, а также известный феномен недостаточной приверженности к лечению ингаляционными ГКС приводят к тому, что многим пациентам требуется назначение более высоких доз препаратов для достижения полного эффекта терапии. Курение табака уменьшает чувствительность к ИГКС, поэтому курящим пациентам может потребоваться назначение более высоких доз препаратов.

Для того чтобы достигнуть контроля над клиническими проявлениями заболевания, предпочтительнее добавить препарат другого класса лекарственных средств, контролирующих течение заболевания, а не увеличивать дозу ИГКС. Тем не менее существует четкая взаимосвязь между дозой ИГКС и предотвращением тяжелых обострений бронхиальной астмы, хотя, повидимому, существуют различия в ответе на воздействие в зависимости от фенотипа «симптом/воспаление». Поэтому для некоторых пациентов с тяжелой бронхиальной астмой целесообразно длительное лечение повышенными дозами ИГКС.

Местные нежелательные эффекты ИГКС включают орофарингеальный кандидоз, дисфонию и иногда кашель изза раздражения верхних дыхательных путей. Частоту этих эффектов можно уменьшить, применяя ДАИ с соответствующими спейсерами. Промывание рта (полоскание полости рта и горла водой с последующим сплевыванием) после ингаляции может уменьшить риск кандидоза полости рта. Использование пролекарств, которые переходят в активную форму в легких, а не в глотке (например, циклесонида и беклометазона), а также новых лекарственных форм и ингаляторов, которые уменьшают долю препарата, оседающего в ротоглотке, может свести к минимуму частоту этих побочных эффектов без потребности в спейсере или полоскании рта. Ингаляционные ГКС всасываются из легких, что вносит определенный вклад в их системную биодоступность. Риск системных нежелательных эффектов ИГКС зависит от их дозы, активности, системы доставки, системной биодоступности, метаболизации(превращения в неактивные метаболиты) при первом прохождении через печень, времени полужизни фракции препарата, поступившего в системный кровоток (из легких и, возможно, из кишечника). Поэтому разные ИГКС обладают системными эффектами различной выраженности. В нескольких сравнительных исследованиях было показано, что циклесонид, будесонид и флутиказона пропионат в эквипотентных дозах обладают наименьшим системным действием.

Современные данные позволяют утверждать, что у взрослых применение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалентной 400 мкг/сут будесонида, не сопровождается системными эффектами. Системные побочные эффекты длительной терапии высокими дозами ИГКС включают склонность к образованию синяков, угнетение коры надпочечников и снижение минеральной плотности костной ткани. С целью определения риска невертебральных переломов на фоне использования ИГКС (беклометазона дипропионат или эквивалентный препарат) у взрослых выполнен метаанализ исследований случай-контроль. Данные метаанализа свидетельствуют о том, что при увеличении дозы беклометазона дипропионата или эквивалентного препарата на каждые 1000 мкг/сут относительный риск невертебральных переломов у пожилых людей увеличивается на 12%. Однако величина этого риска значительно меньше, чем для основных факторов риска переломов у пожилых людей. В одномоментных (поперечных) исследованиях также была отмечена взаимосвязь терапии ингаляционными ГКС с развитием катаракты и глаукомы, но данные проспективных исследований не показали увеличения риска задней подкапсульной катаракты. Одним из препятствий для оценки клинической значимости таких нежелательных эффектов является сложность разделения эффекта высоких доз ИГКС и влияния курсов терапии пероральными ГКС у пациентов с тяжелой БА. Нет доказательств того, что использование ИГКС повышает риск легочных инфекций, в том числе туберкулеза; ИГКС не противопоказаны пациентам с активным туберкулезом.

Антилейкотриеновые препараты представлены зафирлукастом и монтерлукастом, сходным по клинической эффективности. Препараты этой группы являются важным дополнением к доступной в настоящее время базисной антиастматической терапии. По механизму действия являются конкурентными, высокоселективными и высокоактивными антагонистами пептидных лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 - компонентов медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Действуют как противовоспалительные средства, препятствующие действию этих медиаторов воспаления. Применяются для профилактики приступов и в качестве поддерживающей терапии при бронхиальной астмы (в т.ч. как препараты первой линии при неэффективности b-агонистов). Препараты следует принимать регулярно, в т.ч. при стабилизации состояния и во время обострения. Преимуществом препаратов этой группы является их пероральный прием (для пациентов, испытывающих трудности с применением ингаляторов), хорошая переносимость, редкие побочные эффекты, в т.ч. отсутствие седативного эффекта. Монотерапия антилейкотриеновыми препаратами возможна только при бронхиальной астме легкого течения. При более тяжелом течении - только в составе комплексной противовоспалительной терапии. При этом в ряде случаев возможно постепенное снижение дозировок ингаляционных и/или системных ГКС. Показанием для преимущественного применения является аспириновая бронхиальная астма. Эффективны также при астме физического усилия.

Теофиллин является бронхолитиком; при назначении в низких дозах он обладает противоспалительным эффетом и увеличивает комплаенс. Он выпускается в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением, которые можно принимать один или два раза в сутки. Информации о сравнительной эффективности теофиллина для длительной поддерживающей терапии недостаточно. Однако имеющиеся данные позволяют предположить незначительную эффетивность теофиллина замедленного высвобождения в качестве первого препарата для поддерживающего лечения бронхиальной астмы. Добавление теофиллина может улучшать результаты лечения у пациентов, у которых монотерапия ингаляционными ГКС не позволяет достигнуть контроля над бронхиальной астмой. При этом у таких пациентов отмена теофиллина замедленного высвобождения сопровождалась ухудшением течения бронхиальной астмы. При добавлении к иГКС теофиллин менее эффективен, чем ингаляционные В2-агонисты длительного действия.

Применение антиIgE (омализумаб) ограничивается пациентами с повышенным уровнем IgE в сыворотке. В настоящее время антиIgE показаны пациентам с тяжелой аллергической БА [89], контроль над которой не достигается с помощью ИГКС (хотя в разных исследованиях использовали разные дозы конкурирующих препаратов). Об улучшении контроля над БА при применении антиIgE свидетельствует уменьшение частоты симптомов и обострений, а также снижение потребности в препаратах неотложной помощи. Вероятно, дальнейшие исследования позволят получить дополнительную информацию о применении анти IgE и в других клинических ситуациях.

Ингаляционные В2-агонисты длительного действия, к которым относятся формотерол и салметерол. Они наиболее эффективны, если применяются в комбинации с ИГКС, и назначение такой комбинированной терапии является предпочтительным подходом к лечению больных, у которых применение средних доз ИГКС не позволяет достигнуть контроля над бронхиальной астмой. Добавление ингаляционных в2-агонистов длительного действия к регулярной терапии ингаляционными ГКС уменьшает выраженность симптомов днем и ночью, улучшает функцию легких, снижает потребность в быстродействующих ингаляционных в2-агонистах и количество обострений, не увеличивает риск госпитализаций, обусловленных бронхиальной астмой, и позволяет достигнуть контроля над бронхиальной астмой у большего числа больных, быстрее и при меньшей дозе ГКС по сравнению с монотерапией ингаляционными ГКС. Более высокая эффективность комбинированной терапии обусловила создание ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГКС и в2 агонистов длительного действия (комбинации флутиказона пропионата с салметеролом и будесонида с формотеролом).

Данные контролируемых исследований показали, что введение таких препаратов с помощью одного ингалятора, содержащего фиксированную комбинацию, так же эффективно, как прием каждого препарата из отдельного ингалятора. Ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации, более удобны для больных, могут улучшать комплаентность (выполнение пациентами назначений врача), их применение гарантирует то, что больные будут принимать в2-агонист длительного действия всегда вместе с ГКС. Кроме того, ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации формотерола и будесонида, могут использоваться как для неотложной помощи, так и для регулярной поддерживающей терапии. При назначении по потребности оба компонента комбинации будесонид/формотерол способствуют эффективному предотвращению тяжелых обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию в качестве поддерживающего лечения, и улучшают контроль над бронхиальной астмой при сравнительно невысоких дозах препаратов.

Карманное руководство для лечения и профилактики бронхиальной астмы (у взрослых и детей возраста 5 лет и старше). Пересмотр 2009 г. Приложение B: Комбинированная терапия бронхиальной астмы - GINA. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention (for Adults and Children 5 years and Older). Appendix B: Combination Medications for Asthma.) в2-агонисты длительного действия, если они используются как часть комбинированной терапии с ИГКС, также могут использоваться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, и способны обеспечивать более длительную защиту от бронхоспазма, чем в2-агонисты быстрого действия. Салметерол и формотерол обладают одинаковой продолжительностью бронходилатационного и протективного эффекта (защита от воздействия факторов, вызывающих бронхоспазм), но имеют некоторые фармакологические различия. Для формотерола характерно более быстрое развитие эффекта по сравнению с салметеролом, что позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов.

Терапия ингаляционными в2-агонистами длительного действия сопровождается меньшей частотой системных нежелательных эффектов (таких как стимуляция сердечнососудистой системы, тремор скелетных мышц и гипокалиемия) по сравнению с пероральными в2-агонистами длительного действия. Регулярное использование в2-агонистов может приводить к развитию относительной рефрактерности к ним (это относится к препаратам и короткого, и длительного действия). Учитывая данные исследования на небольшой группе пациентов о возможном увеличении риска смерти от бронхиальной астмы при использовании салметерола, в2-агонисты длительного действия не следует назначать вместо ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов. в2-агонисты следует использовать только в комбинации с адекватной дозой ИГКС, подобранной врачом.

Согласно данным метаанализов исследований в2-агонистов длительного действия, среди пациентов, получавших в2-агонисты длительного действия в комбинации с ИГКС, зарегистрировано чуть больше смертей, чем среди пациентов, получавших только ИГКС. Поскольку эффекты крайне малы, необходимо учитывать, что использование ИГКС в комбинации с в2-агонистами улучшает контроль над бронхиальной астмой и уменьшает частоту обострений. Не было выявлено влияния фенотипа в2-адренорецептора на эффективность или безопасность лечения в2-агонистами длительного действия при совместном назначении с ИГКС, как в виде единого ингалятора для базисной терапии и экстренной помощи, так и в виде регулярной фиксированной дозы.

8. Левосальбутамол

Таким образом, центральное место среди средств симптоматического контроля бронхиальной астмы занимают В2-адреномиметики, характеризующиеся выраженной бронхолитической активностью, бронхопротективным действием и минимальным числом нежелательных побочных явлений при их правильном использовании. История применения В2-агонистов в 20 веке - это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей В2-адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных бронхиальной астмой в 1900 году. Поначалу адреналин широко применялся как в инъекционной форме, так и в виде ингаляций. Однако неудовлетворенность врачей кратковременностью действия (1-1,5часа) и большим количеством негативных побочных эффектов препарата явилась стимулом к дальнейшему поиску более совершенных лекарственных средств. В 1940 году появился изопретеренол - синтетический катехоламин. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол-о-митилтрансферазы), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1-1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболит метоксипреналин обладал В2-адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов. По отношению к последним адреналин оказался универсальным прямым альфа-бета-агонистом, а изопротеренол - первым короткодействующим неселективным бета-агонистом.

Первым селективным бета-агонистом стал появившийся в 1970 году сальбутамол, характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении альфа- и бета-1-рецепторов. Он по праву приобрел статус «золотого стандарта» в ряду В2-агонистов. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других В2-агонистов (тербуталин, фенотерол и др.). Эти препараты оказались столь же эффективны в качестве бронхолитиков, как и неселективные В-агонисты, поскольку бронхолитический эффект симпатомиметиков реализуется только через В2-адренорецепторы. Вместе с тем В2-агонисты демонстрируют существенно менее выраженное стимулиющее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное) по сравнению с В2-агонистом изопротеренолом.

Наиболее эффективным путем введения лекарственных препаратов при бронхиальной астме, в том числе и В2-агонистов, признан ингаляционный. Важным преимуществом этого пути являются возможность непосредственной доставки лекарственным препаратов к органу-мишени (что в значительной степени обеспечивает быстродействие бронходилататоров) и минимизации нежелательных эффектов. Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы, реже дозированные порошковые ингаляторы и небулайзеры. Наиболее оптимальная техника доставки ингаляционных препаратов обеспечивается компрессорными небулайзерами. Их применение необходимо, во-первых, в ситуациях, когда лекарственное вещество не может быть доставлено в дыхательные пути при помощи дозированных и порошковых ингаляторов, и, во-вторых, если тяжесть состояния пацинта не позволяет правильно использовать портативные ингаляторы.

Пероральные бета-2-агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах бронхиальной астмы или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих бета-2-агонистах у больных, получающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов (эквивалентные 1000мкг беклометазона в сутки и более).

В последнее время (с начала 1980х гг) в фармакологии появилось новое направление, связанное с созданием энантиомеров чистых лекарственных средств с оптимальным соотношением терапевтической эффективности и безопасности. Это связано с тем, что основная фармакологическая активность рацемических лекарственных препаратов обычно обусловлена действием лишь одного энантиомера. Второй или обладает менее выраженной активностью, или совсем неактивен, или проявляет другие фармакологические эффекты. В настоящее время около 15% всех синтезируемых фармпрепаратов представлены чистыми энантиомерами (левомицетин, левофлоксацин, эзомепрозол, левосальбутамол, S-кетамин и др.).

Селективные В2-агонисты, в том числе сальбутамол, являются рацемическими смесями(50:50) двух оптических изомеров - R и S. Установлено, что фармакологическая активность R-изомеров в 20-100 раз выше, чем S-изомеров. Показано, что R-изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика, в то же время S-изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности дыхательных путей, усиление бронхоспазма и, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется.

В 90-е годы ХХ века компанией «Sunovion» (США) был создан новый препарат - левосальбутамол (МНН - Левосальбутамол, USAN-Levalbuterol), содержащий только R-изомер сальбутамола. В результате клинических исследований показано, что терапевтический эффект левасальбутамола в 4 раза выше, чем у рацемического сальбутамола. Эффект, эквивалентный сальбутамолу, левосальбутамол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси. К тому же, ввиду отсутствия противодействующего S-изомера, при применении левосальбутамола наблюдается меньшее количество нежелательных явлений.

Впервые препарат левосальбутамола был зарегистрирован в 1999году в США компанией «Sunovion» под торговым названием «Xopenex» (FDA Application No. (NDA) 020837). Препарат «Xopenex» содержит левосальбутамола гидрохлорид и выпускается в трех дозировках: 0,31 мг / 3 мл (для детей от 6 до 12 лет), 0,63 мг / 3 мл и 1,25 мг / 3 мл (для детей старше 12 лет и взрослых) в форме для ингаляций при помощи небулайзера. В 2005 году в США компанией «Sunovion» был зарегистрирован препарат «Xopenex HFA» (FDA Application No. (NDA) 021730), содержащий левосальбутамола тартрат и выпускающийся в форме дозированного аэрозольного ингалятора.

Также в США зарегистрированы генерические препараты левосальбутамола компанией «Walson Labs Inc» в 2008 году под названием «Levalbuterol hydrochloride» (FDA Application No. (NDA) 077756) и компанией «Day» в 2009 году под названием «Levalbuterol hydrochloride» (FDA Application (NDA) 078309).

В Российской Федерации на сегодняшний день препараты, содержащие левосальбутамол, не зарегистрированы, поэтому, учитывая положительный опыт применения левосальбутамола за рубежом, проведение клинических исследований отечественного препарата «Левосальбутамол ФС», его последующая регистрация и внедрение в клиническую практику в Российской Федерации является актуальной задачей.

9. Фармакологические свойства левосальбутамола

Левосальбутамол является селективным агонистом бета-2-адренорецепторов. В терапевтических дозах действует на бета-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, оказывая незначительное влияние на бета-2-адреенорецепторы миокарда.

...