Применение левовращающих изомеров сальбутамола в терапии бронхиальной астмы

Левосальбутамол ингибирует высвобождение из тучных клеток гистамина, лейкотриенов, простагландина D4 и других биологически активных веществ в течение длительного времени. Подавляет раннюю и позднюю реактивность бронхов. Оказывает выраженный бронходилатирующий эффект, предупреждая или купируя спазм бронхов, снижает сопротивление в дыхательных путях. Увеличивает жизненную емкость легких. Увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует секрецию слизи, активирует функции мерцательного эпителия.

Тормозит выброс медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов, в частности выброс гистамина, индуцированный антителами к иммуноглобулину Е, устраняет антигензависимое подавление мукоцилиарного транспорта и выделение фактора хемотаксиса нейтрофилов. Предупреждает развитие индуцированного аллергеном бронхоспазма. Может приводить к снижению числа бета-1-адренорецепторов, в т.ч. на лимфоцитах. Обладает рядом метаболических эффектов: снижает концентрацию калия в плазме, влияет на гликогенолиз и выделение инсулина, оказывает гипергликемический (особенно у пациентов с бронхиальной астмой) и липолитический эффект, увеличивает риск развития ацидоза.

В рекомендуемых терапевтических дозах не оказывает отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, не вызывает повышения артериального давления. В меньшей степени, по сравнению с лекарственными средствами этой группы, оказывает положительное хроно- и инотропное действие. Вызывает расширение коронарных артерий.

После ингаляционного применения системная абсорбция быстрая, но низкая. При приеме внутрь (в т.ч. при частичном проглатывании при ингаляции) абсорбция высокая. От 10% до 20% дозы поступает в нижние отделы дыхательных путей. Остальная часть задерживается в ингаляторе или оседает в ротоглотке и затем проглатывается. Часть дозы, которая остается в дыхательных путях, абсорбируется тканями легких, не подвергаясь в них метаболизму, и попадает в кровоток. Максимальная концентрация левосальбутамола в плазме крови наблюдается через 10-25 минут. Связывание с белками плазмы крови составляет около 10%. Проникает через плацентарный барьер. Проникает через гематоэнцефалический барьер, создавая концентрацию, равную примерно 5% концентрации в плазме крови. Проглоченная часть ингалированной дозы быстро всасывается из ЖКТ и подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень, превращаясь в фенольный сульфат. Неизмененный препарат и метаболит выводятся преимущественно с мочой (69-90%). Незначительное количество (4%) - с желчью. Период полувыведения (Т1/2) составляет 3-4 часа.

Левосальбутамол следует с осторожностью назначать пациентам с тахиаритмией, ишемической болезнью сердца, миокардитом, пороками сердца, артериальным стенозом, тяжелой хронической недостаточностью, артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, феохромацитомой, декомпенсированным сахарным диабетом, а также во время беременности и в период лактации.

Не рекомендуется одновременно применять левосальбутамол и неселективные блокаторы бета-адренорецепторов, такие как пропранолол. Ингибиторы моноаминооксидазы и трициклические антидепресанты усиливают действие левосальбутамола, могут привести к резкому снижению артериального давления. У больных с тиреотоксикозом левосальбутамол усиливает действие стимуляторов центральной нервной системы, тахикардию. Усиливает вероятность развития экстрасистолии на фоне приема сердечных гликозидов. Теофиллин и другие ксантины при одновременном применении повышают вероятность развития тахиаритмий; средства для ингаляционной анестезии, леводопа - тяжелых желудочковых аритмий. Одновременное применение с антихолинергическими средствами (в т.ч. ингаляционными) может способствовать повышению внутриглазного давления. Диуретики и глюкокортикостероиды усиливают гипокалиемию, которую может вызывать левосальбутамол.

Бронходилататоры не должны являться единственным или основным компонентом терапии бронхиальной астмы. Повышение потребности в применении ингаляционный агонистов бета-2-адренорецепторов короткой продолжительности действия для контроля симптомов бронхиальной астмы свидетельствует об обострении заболевания. В таких случаях рекомендуется пересмотреть план лечения пациента. Внезапное и прогрессирующее ухудшение течения бронхиальной астмы может представлять угрозу для жизни пациента, поэтому в подобных ситуациях срочно решать вопрос о назначении или увеличении дозы глюкокортикостероидов. У таких пациентов рекомендуется проводить ежедневный контроль максимальной скорости выдоха.

Пациентов необходимо научить правильно пользоваться небулайзером и предупредить о недопустимости попадания в глаза раствора или аэрозоля.

Терапия агонистами бета-2-адренорецепторов., особенно при их введении парентерально или с помощью небулайзера, может приводить к гипокалиемии.

Особую осторожность рекомендуется проявлять при лечении тяжелых приступов бронхиальной астмы, поскольку в этих случаях гипокалиемия может усиливатся в результате одновременного применения производных ксантина, глюкокортикостероидов и диуретиков, а также вследствие производных гипоксии. В таких ситуациях необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.

Как и другие агонисты бета-адренорецепторов, Левосальбутамол ФС может вызвать обратимые метаболические изменения, например увеличение концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом возможно развитие декомпенсации и в ряде случаев - кетоацидоза. Одновременное применение глюкокортикостероидов может усилить этот эффект.

Доклинические исследования.

Левосальбутамол вызывает бронходилатацию в первую очередь в результате непосредственной стимуляции бета-2-адренорецепторов гладких мышц дыхательных путей. Доказательства этого механизма были получены как in vitro (при воздействии препарата происходило расслабление бронхов человека и отрезков легочной ткани), так и in vivo (быстрое падение сопротивления дыхательных путей после ингаляций бронхолитика).

Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образующий комплекс с G-протеином, под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации специфической киназы (протеинкиназы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируя киназы легких цепей миозина и, наконец, «открываются» большие кальций-активируемые калиевые каналы, обусловливающий реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо.

Левосальбутамол рассматриваюся как функциональный антагонист, обусловливающий обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы (медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры) обладают бронхоконстрикторным действием.

В результате воздействия на бета-2-адренорецепторы, локализующиеся в различных отделах дыхательных путей, выявляются дополнительные эффекты левосальбутамола, которые объясняют возможность профилактического использования препарата. В их числе угнетение высвобождения медиаторов воспаления из клеток, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развитие отека слизистой бронхов), угнетение холинергической передачи (уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции), модуляция продукции слизи подслизистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса.

Результаты исследований in vitro по изучению левосальбутамола к бета-адренергическим рецепторам человека показали, что левосальбутамол имеет приблизительно в 2 раза больший эффект сродства, чем рацемический сальбутамол и в 100 раз больший эффект сродства, чем S-сальбутамол (S-энантиомер сальбутамол).

Было исследовано влияние S-энантиомера сальбутамола на возникновение бронхиальной гиперреактивности. S-сальбутамол вызвал повышение содержания ионов кальция в гладкомышечных клетках бычьей трахеи. Также S-сальбутамол может перекрестно реагировать с мускариновыми рецепторами. Следовательно, может сделать вывод о том, что возникновение гиперреактивности бронхов при применении сальбутамола опосредовано наличием в нем S-энантиомера.

В исследовании на морских свинках левосальбутамол и рацемический сальбутамол снижали реакцию бронхоспазма, вызванную введением ацетилхолина и гистамина, а S-энантиомер был неэффективен. В результате чего можно сделать вывод о том, что бронходилатирующий эффект рацемического сальбутамола обеспечивается R-энантиомером.

У морских свинок, пассивно сенсибилизированных к овальбумину, подкожные инфузии сальбутамола в течение 6-ти дней (1 мк / кг / сут) индуцировали значительную обструкцию дыхательных путей и повышали чувствительность дыхательных путей к спазмогенам. Значительная часть животных (78/235) сильно реагировала на инъекции спазмогенов и умерла после вливания овальбумина, однако было несколько смертельных случаев (2/166) среди сенсибилизированных животных, которым не вводили сальбутамол. По сравнению с животными, не подвергавшимся введению сальбутамола, введение овальбумина привело к увеличению чувствительности дыхательных путей к лейкотриенам С4, лейкотриенам Е4, гистамину, серотонину и ацетилхолину, но не к простагландину F2-альфа и брадикинину. Способность высоких доз сальбутамола вызвать гиперреактивность дыхательных путей к аллергическим агентам может объяснить связь возникновения смертельных приступов бронхиальной астмы и регулярного чрезмерного использования симпатомиметиков.

Бронхолитические свойства сравниваемых препаратов были испытаны в экспериментах на крысах при моделировании бронхообтурации внутривенным (в/в) введением гистамина (Г) (0,05 мг/кг). Данные, полученные в ходе исследований, свидетельствуют о том, что сравниваемые препараты при ингаляционном применении в одинаковых дозах восстанавливают исходный тонус мускулатуры бронхов и купируют другие проявления бронхообтурации, связанные с введением гистамина.

Сравниваемые препараты оказались равноэффективными. При этом оптимальной по лечебному эффекту оказались экстраполированная на грызунов с человека доза (0,3 мг/кг). Увеличение дозы не приводило к достоверному увеличению положительного результата.

Исследования на лабораторных животных (минипиги, крысы, собаки) при одновременном введении беат-агонистов и метилксантинов продемонстрировали случаи возникновения аритмии и внезапной сердечной смерти (с гистологическим подтверждением миокардиального некроза).

Было проведено два доклинических исследования с целью изучения метаболизма сальбутамола на различных видах животных (крысы, собаки, морские свинки, кролики). Собаки не метаболизировали рацемический сальбутамол при внутреннем применении, однако крысы, морские свинки и кролики метаболизировали сальбутамол до конъюнгата глюкуроновой кислоты. Данных о стереоселективности препарата на различных видах животных нет. В результате исследования при внутривенном введении рацемического сальбутамола крысам было продемонстрировано, что сальбутамол проникает через гематонцефалический барьер, создавая концентрацию, равную примерно 5% концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы крови составляет около 10%. Выводится препарат преимущественно с мочой.

Результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными (белые крысы обоего пола) на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволяют отнести лекарственную форму препарата «Левосальбутамол ФС» к IV классу малотоксичных лекарственных веществ (Н.Hodge et ai.Clinical Toxicology of Commercial Prodacts.Acute Poisoning.Ed. IV, Baltimore, 1975, 427 h.; К.К. Сидоров, 1977). Состояние животных после введения препарата свидетельствует о его хорошей переносимости и безвредности в дозах, превышающих максимальные терапевтические в сотни раз.

В ходе хронического введения препарата «Левосальбутамол ФС» не наблюдалось летальных эффектов, а изменение исследованных показателей не превышало уровня физиологического варьирования. Это свидетельствует об отсутствии или слабой кумуляции препарата, определяемой, например, по методу Лима.

В целом, можно заключить, что при субхроническом введении препарата «Левосальбутамол ФС» грызунам (крысам) и негрызунам (собакам) обоего пола, он не обладает хроническими токсическими свойствами.

Следует отметить отсутствие у лекарственной формы препарата «Левосальбутамол ФС» раздражающего действия. Все это относится как к грызунам (крысам), так и негрызунам (собакам), т.е. свидетельствует об универсальном характере безвредности данного препарата.

На основании результатов субхронического эксперимента можно рассчитать индекс безопасности (ИБ) нового препарата при применении в клинике в соответствии с инструкцией по определению классов токсичности (опасности) лекарственных препаратов для клинического применения (Т.А.Гуськова, 2003 г.): крысы - доза 8.23 мг/кг; длительность введения - 30 дней. Гибели нет. Расчетный безопасный курс (РБК) препарата в днях равен: РБК=(8,25мг/кг х 30) / (0,05мг/кг х 5,9) = 839 дней, а индекс безопасности (ИБ) составляет: ИБ=839/90=9,3

В соответствии с классификацией опасности лекарственных препаратов для клинического применения «Левосальбутамол ФС» относится к III классу малотоксичных (малоопасных) лекарственных препаратов (ИБ>5).

В результате изучения возможного аллергенного действия препарата «Левосальбутамол ФС» на морских свинках обоего пола было показано, что он не вызывает реакции общей анафилаксии при применении даже в дозах, в несколько раз превышающих терапевтическую. Кроме того, конъюнктивальные пробы, реакции дегрануляции тучных клеток и реакции иммунных комплексов были отрицательными. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что исследуемый препарат «Левосальбутамол ФС» не обладает аллергизирующим действием при ингаляционном применении.

Отдельные исследования канцерогенности и влияния на фертильность левосальбутамола не проводились, но имеются данные по оценке канцерогенности и влияния на фертильность рацемического сальбутамола: сальбутамол вызывал достоверное дозозависимое развитие миом у крыс, в суточной дозе 2 мг/кг; исследование на беспородных белых мышах не выявило канцерогенных свойств сальбутамола в суточной дозе 500мг/кг; в исследовании на золотистых хомячках в суточной дозе 50 мг/кг сальбутамол также не продемонстрировал канцерогенных свойств.

Исследования влияния на фертильность сальбутамола у крыс в дозе 50 мг/кг не показали снижения фертильности. Левосальбутамол не показал мутагенный эффект в тесте Эймса. Левосальбутамол не был исследован на кластогенность. Однако рацемический сальбутамол не показал кластогенный эффект в испытании на лимфоцитах человека и в микроядерном тесте на мышах.

Категория безопасности применения при беременности (согласно классификации FDA). Исследования репродуктивной функции на новозеландских белых кроликах показали, что левосальбутамол не вызывал тератогенный эффект при внутреннем применении в дозе 25 мг/кг. Однако сальбутамол демонстрировал тератогенный эффект у мышей и кроликов. В исследовании на беспородных белых мышах при подкожном введении в дозе 0,025 мг/кг был обнаружен синдром «волчьей пасти» у 5 из из 11 (45%) плодов и, при подкожном введении дозы 2,5 мг/кг у 10 из 108 (9,3%) плодов. Препарат не вызвал синдром «волчьей пасти» при подкожном введении в дозе 0,025 мг/кг.

Исследования репродуктивной функции на голландских кроликах выявило краниосхизис (синдром «расщепленного черепа») у 7 из 19 (37%) плодов при внутриннем применении рацемического сальбутамола в дозе 50 мг/кг.

Исследование, при котором рацемический сальбутамол с радиоактивной меткой вводился беременным крысам, показало, что препарат поступает из организма матери в организм плода.

За рубежом было проведено множество клинических исследований препаратов левосальбутамола. Были изучены параметры фармакокинетики препарата как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с бронхиальной астмой, в том числе и у детей от 6 до 12 лет. Также изучена фармакодинамика левосальбутамола при проведении исследований на пациентах с бронхиальной астмой.

Эффективность и безопасность левосальбутамола изучалась в сравнении с сальбутамолом у пациентов с ХОБЛ и бронзиальной астмой при проведении менждународных многоцентровых клинических исследований. В результате чего была доказана не меньшая, а в некоторых исследованиях и большая, эффективность левосальбутамола по сравнению с сальбутамолом, а также немного большая длительность действия левосальбутамола (до 8-ми часов у левосальбутамола и до 6-ти часов у сальбутамола), причем доза сальбутамола, применяемая при проведении исследований, в два раза превышала дозу левосальбутамола. Параметры безопасности и переносимости левосальбутамола и сальбутамола при проведении исследований были сопоставимы.

Литературные данные о применении препаратов левосальбутамола в клинике за рубежом свидетельствуют об отсутствии у него неблагоприятных отдаленных побочных эффектов.

10. Клинические исследования левосальбутамола

Было проведено рандомизированное перекрестное исследование по изучению фармакокинетических параметров левосальбутамола при применении препарата «Xopenex» (левосальбутамол) в сравнении с рацемическим сальбутамолом. В исследовании участвовали 30 здоровых добровольцев. Добровольцам ингаляционно вводили «Xopenex» в дозировке 1.25 мг или 5 мг (1.25 мг х 4 каждые 30 минут) и рацемический сальбутамол в дозировке 2.5 мг или 10 мг (2.5 мг х 4 каждые 30 минут). После однократного применения препарата «Xopenex» в дозе 1.25 мг содержание левосальбутамола в плазме крови (AUC 3.3 нг·ч/мл) было приблизительно в два раза выше, чем после однократного применения сальбутамола в дозе 2.5 мг (AUC 1.7 нг·ч/мл). После введения препарата «Xopenex» в дозе 5 мг (1.25 мг х 4 каждые 30 минут) и салбутамола в дозе 10 мг (2.5 мг х 4 каждые 30 минут) значения Смах и AUC левосальбутамола были схожи.

Также фармакокинетические параметры левосальбутамола были изучены у детей в возрасте от 6 до 12 лет, больных бронхиальной астмой. У детей значения AUC и Смах левосальбутамола после ингаляционного введения препарата «Xopenex» в дозировке 0ю63 мг и рацемического сальбутамола в дозировке 1.25 мг были схожи.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании 20 пациентов с бронхиальной астмой от легкой до умеренной степени тяжести принимали однократно ингаляционно препарат «Xopenex» в дозе (0.31, 0.63 и 1.25 мг) и рацемический сальбутамол в дозе 2.5 мг или плацебо. Во всех группах активной терапии был выявлен значительный бронходилатирующий эффект по сравнению с группой плацебо. Бронходилатирующий эффект измерялся по изменению значений FEV1 (ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду маневра форсированного выдоха). Бронходилатирующие эффекты после применения препарата «Xopenex» в дозе 1.25 мг и рацемического сальбутамола в дозе 2.5 мг были клинически схожи, эффект оценивался в течение 6-ти часов. Длительность действия (период времени, когда уровень ОФВ1 был по крайне мере на 15% выше базового) препарата «Xopenex» в дозе 1.25 мг была немного больше, чем у рацемического сальбутамола. Побочные эффекты, характерные для системных бета-адреномиметиков, наблюдались во всех группах активной терапии и были обычно дозозависимы от содержания левосальбутамола. Препарат «Xopenex» в дозе 1.25 мг вызывал немного большее количество побочных эффектов, чем рацемический сальбутамол в дозе 2.5 мг.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании 12-ти пациентам с бронхиальной астмой от легкой до умеренной степени тяжести ингаляционной вводили метахолина хлорид, а затем, через 20 и 180 минут, однократно рацемический сальбутамол в дозе 2.5 мг, препарат «Xopenex» в дозе 1.25 мг, S-энантиомер сальбутамола в дозе 1.25 мг или плацебо. Рацемический сальбутамол, препарат «Xopenex» и S-энантиомер сальбутамол демонстрировали бронхопротективный эффект после бронхоконстрикции, вызванной метахолина хлоридом, через 20 минут после его введения, хотя бронхопротективный эффект S-энантиомера был минимален. Через 180 минут после введения метахолина хлорида рацемический сальбутамол и препарат «Xopenex» показали схожий бронхопротективный эффект, а S-энантиомер не показал бронхопротективного эффекта.

В клиническом исследовании на взрослых пациентах с бронхиальной астмой от легкой до умеренной степени тяжести были показаны схожие параметры фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности (безопасность оценивалась по показателям: АД, ЧСС, ЭКГ, тремор, содержания калия в сыворотке крови) левосальбутамола в дозе 5 мг (4 последовательные дозы по 1.25 мг каждые 30 минут) и сальбутамола в дозе 10 мг (4 последовательные дозы 2.5 мг каждые 30 минут).

Эффективность и безопасность препарата «Xopenex» (левосальбутамол) в сравнении с сальбутамолом была оценена при проведении двойного слепого 4-недельного мультицентрового исследования в параллельных группах. В исследование было включено 362 пациента (взрослые и подростки старше 12 лет) с диагностированной бронхиальной астмой от легкой до умеренной степени тяжести. Приблизительно половина пациентов принимали также ингаляционные глюкокортикоиды. Пациенты были рандомизированы на 5 групп и применяли следующие препараты:

Группа 1 - Xopenex в дозе 0.63 мг;

Группа 2 - Xopenex в дозе 1.25 мг;

Группа 3 - Сальбутамол в дозе 1.25 мг;

Группа 4 - Сальбутамол в дозе 2.5 мг;

Группа 5 - Плацебо.

Пациенты применяли назначенный препарат 3 раза в день ингаляционно с помощью небулайзера.

Эффективность оценивалась по изменению ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду маневра форсированного выдоха) по сравнению с базовым уровнем. Эффективность относительно плацебо была продемонстрирована во всех группах активной терапии в день 1 и день 29. Наибольшая эффективность была продемонстрирована в группе пациентов, применяющих левосальбутамол в дозировке 1.25 мг. В группах левосальбутамола в дозе 0.63 мг и сальбутамола в дозе 2.5 мг наблюдалась клинически схожая эффективность.

Время начала действия, когда уровень ОФВ1 возрастал на 15% по сравнению с базовым, для левосальбутамола в дозе 0.63 мг составляло 17 минут, а для левосальбутамола в дозе 1.25 мг - 10 минут с момента приема препарата. Время достижения максимального эффекта для обеих доз составило 1.5 часа. Длительность действия (период времени, когда уровень ОФВ1 был по крайне мере на 15% выше базового) составилда 5 часов для Левосальбутамола в дозе 0.63 мг и 6 часов, а у некоторых пациентов до 8 часов, для Левосальбутамола в дозе 1.25 мг.

Эффективность и безопасность препарата «Xopenex» в сравнении с cальбутамолом у детей 6-12 лет с диагностированной бронхиальной астмой от легкой до умеренной степени тяжести были оценены в мультицентровом двойном слепом плацебо контролируемом 4-недельном исследовании. В исследование было включено 316 пациентов, которые были рандомизированы на 5 групп и принимали «Xopenex» в дозе 0.31 и 0.63 мг, сальбутамол в дозе 1.25 и 2.5 мг или плацебо.

Эффективность оценивалась по изменению ОФВ1 по сравнению с базовым уровнем. Эффективность относительно плацебо была продемонстрирована во всех группах активной терапии в день 1 и день 29. Время начала действия, когда уровень ОФВ1 возрастал на 15%, длительность действия (период времени, когда уровень ОФВ1 был по крайне мере на 15% выше базового) и время достижения максимального эффекта были схожи для левосальбутамола в жозе 0.31 мг и сальбутамола в дозе 1.25 мг, а также для левосальбутамола в дозе 0.63 мг и сальбутамола в дозе 2.5 мг.

Для сравнения эффективности и безопасности левосальбутамола и рацемического сальбутамола было проведено двойное слепое перекрестное плацебо контролируемое исследование на 20-ти пациентах с бронхиальной астмой. Пациенты получали левосальбутамол, S-энантиомер сальбутамола, сальбутамол или плацебо, причем доза левосальбутамола и S-энантиомера сальбутамола была в 2 раза меньше дозы рацемического сальбутамола. Через 20 минут после каждого введения препарата у пациентов измеряли ОФВ1, пульс и содержание ионов калия в крови. Левосальбутамол и рацемический сальбутамол вызвали дозозависимое увеличение ОФВ1 и, в высоких дозах, вызывали увеличение ЧСС и снижение содержания ионов калия в крови. S-энантиомер и плацебо не паказали достоверного эффекта. Индивидуальная оценка эффективности левосальбутамола/рацемического сальбутамола была произведена для каждого пациента. По результатам исследования был сделан вывод о том, что фармакологический эффект рацемического сальбутамола опосредован наличием R-изомера в его составе, а S-изомер клинически неэффективен. Параметры эффективность и безопасности левосальбутамола и рацемического сальбутамола были идентичны.

Клиническое исследование сравнительной эффективности и безопасности левосальбутамола и сальбутамола было проведено также в Индии в 2010-2011 г. В исследование было включено 80 пациентов с диагностированной бронхиальной астмой от легкой до умеренной степени тяжести. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. Пациенты группы 1 получали сальбутамол в дозировке 2.5 мг / 2.5 мл, а пациенты группы 2 - левосальбутамол в дозировке 0.63 мг / 2.5 мл, длительность терапии составила 4 недели. В течение исследования проводилась оценка функции легких, частота дыхания, содержания лейкоцитов и эозинофилов в крови, а также содержание ионов калия в крови и частота сердечных сокращений. В целом левосальбутамол был более эффективен и лучше переносится пациентам по сравнению с сальбутамолом.

Данные об использовании левосальбутамола у пациентов старше 65-ти лет ограничены. 5 пациентов старше 65 лет были включены в исследование эффективности и безопасности препарата «Xopenex» (2 пациента принимали препарат в дозе 0.63 мг и 3 пациента - в дозе 1.25 мг). Эффективность оценивалась в 1 и 29 дни терапии. Данные, доказывающие различную эффективность и безопасность левосальбутамола у пациентов моложе и старше 65 лет, отсутствуют.

Препарат «Xopenex» (левосальбутамол) применяется у детей в возрасте от 6 до 12 лет в дозировке 0.31 мг, эффективность и безопасность препаратов левосальбутамола у детей младше 6-ти лет не доказана.

В ходе пострегистрационного применения препаратов левосальбутамола наблюдались следующие нежелательные явления: отек Квинке, анафилактическая реакция, аритмии (включая фибрилляцию предсердий, суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия), астма, боль в груди, усиление кашля, затруднение дыхания, сыпь, тошнота, тахикардия, тремор, крапивница, тревожность.

Было проведено сравнительное ретроспективное исследование клинической эффективности левосальбутамола и рацемического сальбутамола. В исследовании анализировались данные пациентов с бронхиальной астмой ил ХОБЛ, которые были госпитализированы и применяли рацемический сальбутамол в дозе 2.5 мг (125 пациентов) или левосальбутамол в дозе 1.25 мг (109 пациентов). Эффективность терапии оценивалась по числу проведенных ингаляций и длительности госпитализации. Также оценивалась общая стоимость

Заключение

Традиционно современные технологии производства лекарств обеспечивают получение рацемических смесей. Рацемической называют смесь из равных количеств двух энантиомеров, право- и левовращающих. Вместе с тем, в настоящее время накоплено достаточно информации о различном воздействии на организм R- и S-энантиомеров лекарственных веществ. Как правило, основная фармакологическая активность рацемических препаратов связана с действием одного из энантиомеров. Второй - либо менее активен, либо проявляет другие фармакологические свойства. Яркий пример влияния пространственной конфигурации препарата на физиологическую активность - морфин. Вещество, содержащееся в естественном растительном сырье, является левовращающим изомером. Введение этого препарата животным и человеку вызывает выраженную и продолжительную аналгезию. Правовращающий изомер морфина обезболивающим эффектом не обладает. Аналогичная ситуация связана с действием инсулина - физиологическую активность проявляет только левовращающий изомер. Известны примеры использования рацемических препаратов, когда один из стереоизомеров оказывал выраженное токсическое действие, что приводило к трагическим последствиям. Наиболее драматический случай в истории фармакологии ХХ века касается транквилизатора талидомида. Левовращающий изомер препарата оказывал мощное седативное действие, а присутствующий в рацемической смеси в равных количествах правовращающий - вызывал тератогенный эффект, что привело к рождению тысяч детей с уродствами конечностей.

Различия фармакологического действия право- и левовращающих изомеров обусловлены особенностями их абсорбции, распределения, метаболизма. Например, абсорбция в виде пассивного транспорта, которая определяется липофильностью и степенью ионизации молекулы, для стереоизомеров не имеет существенных различий. Тогда как активный транспорт D- и L-энантиомеров различается, что может привести к значительным колебаниям биодоступности активного ингредиента препарата. Известны стереоспецифические транспортные системы, которые обеспечивают перенос через клеточную мембрану энантиомеров только одного вида. Пример - аминокислота фенилаланин. Внутриклеточная концентрация ее L-изомера в 500 раз превышает таковую во внеклеточной среде. D-изомер этой системой не транспортируется вовсе. Это же касается и противоопухолевого препарата сарколизин, который является производным фенилаланина. Благодаря аминокислотной природе терапевтическую активность проявляет только левовращающая форма препарата.

Стереоспецифичными являются процессы поглощения лекарственных веществ. Классический пример - L-адреналин: его внутрисердечная концентрация в 11 раз выше, чем правовращающего изомера. Высокой стереоспецифичностью характеризуются рецепторные взаимодействия, в том числе процессы печеночного метаболизма, которые также определяются характером взаимосвязи лекарство-рецептор.

Отдельная проблема возникает при межлекарственных взаимодействиях каждого из энантиомеров при использовании рацемических препаратов. В основе такого взаимодействия, как правило, оказывается избирательное влияние на метаболизм одного из энантиомеров препарата. При различной биологической активности энантиомеров это может изменять силу действия лекарства и приводить к появлению нежелательных побочных явлений. Типичным примером подобного взаимодействия является непрямой антикоагулянт варфарин, используемый в виде рацемической смеси. Известно, что некоторые нестероидные противовоспалительные средства усиливают антикоагулянтное действие варфарина. Это объясняют их способностью вытеснять варфарин из связи с белками плазмы крови. Однако существует и другое объяснение, а именно - различное влияние нестероидных противовоспалительных средств на биотрансформацию L- и D-стереоизомеров варфарина. Следует отметить, что антикоагулянтное действие L-изомера варфарина в 5 раз превосходит эффект D-изомера. Противовоспалительные препараты избирательно тормозят метаболизм L-варфарина и, следовательно, селективно повышают концентрацию именно этого изомера в плазме крови, а значит, и антикоагулянтное действие препарата в целом.

В настоящее время только 15 % лекарственных средств - это хирально чистые вещества, то есть состоящие из энантиомеров одного типа. Синтез таких лекарств стал возможен благодаря работам трех ученых-химиков - W.S. Knowles, R. Noyori и K.B. Sharpless, которые изобрели новый метод органического синтеза и предложили катализаторы для получения оптических изомеров. За открытия и достижения в области изучения «асимметричного биохимического синтеза и зеркального катализа» в 2001 г. ученые получили Нобелевскую премию в области химии. Это открытие имеет важнейшее значение для медицины, поскольку позволяет получить хирально чистые лекарственные препараты, эффективные при использовании более низких доз и с меньшим риском побочных реакций.

Сальбутамол - бета-2-адреномиметик - одни из наиболее назначаемых препаратов для лечения бронхиальной астмы. Лекарство характеризуется удачным сочетанием терапевтической эффективности и безопасности с уникальными фармакологическими свойствами.

До последнего времени сальбутамол использовали в виде рацемической смеси право- и левовращающий изомеров. Однако в последнее время имеются данные о том, что R-изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика, в то же время S-изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности дыхательных путей, усиление бронхоспазма и, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется.

В результате клинических исследований показано, что терапевтический эффект левасальбутамола в 4 раза выше, чем у рацемического сальбутамола. Эффект, эквивалентный сальбутамолу, левосальбутамол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси. К тому же, ввиду отсутствия противодействующего S-изомера, при применении левосальбутамола наблюдается меньшее количество нежелательных явлений.

В заключение следует отметить, что создание хирально чистых лекарственных препаратов представляется перспективным научным направлением. Его внедрение в клиническую практику позволит, во-первых, использовать более низкие дозы препаратов без потери эффективности, а во-вторых, повысить безопасность и снизить риск побочных реакций при проведении терапии.

Зарегистрированные в США S-препараты сальбутамола по сравнению с рацемическими препаратами характеризуются достаточно высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

Список литературы

1. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: Агар, 1997; I-II: 432, 400.

2. Алексеев В.Г., Яковлев В.Н. Бронхиальная астма. Очерки клинической пульмонологии. М.: 1998:

3. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Пульмонология, 1996; Приложение 166.

4. Гершвин М.Э. Бронхиальная астма. Пер с англ. М.: Медицина, 1984. 464.

5. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакодинамика ингаляционных бронхолитических средств, применяемых в одной дозе через небулайзер у больных с тяжелыми обострениями бронхиальной астмы. Тер. архив. 2002; 3: 17-21.

6. Global Initiative for asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention. Bethesda (MD): GINA, 2010

7. Shrewsbury S. et al. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ. 2000; 320: 1368-73

8. Отчет о доклиническом изучении безопасности препарата «Левосальбутамол ФС», раствор для ингаляций, производства ЗАО «Ф-Синтез», Россия (ФГБУН ИТ ФМБА России, г.Санкт-Петербург 2012 г).

9. Отчет о доклиническом экспериментальном сравнительном изучении общей токсичности и фармакологической активности препарата «Левосальбутамол ФС, раствор для ингаляций» производства ЗАО «Ф-Синтез» и препарата «Вентолин®Небулы (МНН: Сальбутамол) раствор для ингаляций 1 мг/мл» (ФГБУН ИТ ФМБА России, г.Санкт-Петербург 2012 г)

10. Boulton DW, Fawcett JP. The pharmacokinetics of levosalbutamol: what are the clinical implication? Clin Pharmacokinet. 2001 Jan; 40 (1): 23-40.

Размещено на Allbest.ru