Ревматоїд-асоційована остеопенія і глюкокортикоїд-індукований остеопороз: механізми виникнення, діагностика, профілактика і лікування

доктора медичних наук

Дослідити структурно-функціональний стан кісткової системи, встановити особливості втрат кісткової речовини, порушення кісткового метаболізму і кальцій-фосфорного обміну у хворих при системній глюкокортикоїдній терапії залежно від дози глюкокортикоїдів, тривалості лікування і фонового захворювання.

З'ясувати поширеність остеопорозу і остеопенії, визначити частку остеопоротичних переломів у хворих із ревматоїдним артритом та тривалим прийомом глюкокортикоїдів.

Вивчити гормональний статус та оцінити його вплив на виникнення остеопорозу і остеопенічного синдрому у хворих на ревматоїдний артрит та при тривалій глюкокортикоїдній терапії.

Визначити можливість застосування ультразвукової денситометрії для ранньої діагностики структурно-функціональних порушень кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит і при системній глюкокортикоїдній терапії.

Розробити диференційовані підходи до корекції структурно-функціональних порушень кісткової тканини залежно від вираженості порушень у ремоделюванні кістки.

Об'єкт дослідження - структурно-функціональний стан кісткової тканини, кістковий метаболізм, кальцій-фосфорний обмін при ревматоїдному артриті і тривалому прийомі глюкокортикоїдів у 460 хворих на ревматоїдний артрит, 84 на остеоартроз, 54 на системний червоний вовчак і 68 на бронхіальну астму.

Предмет дослідження - механізми виникнення, діагностика і лікування ревматоїд-асоційованої остеопенії і глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу.

Методи дослідження. Оцінка структурно-функціонального стану кісткової тканини проводилася методами ультразвукової денситометрії, ехоостеометрії, рентгеноморфометричного аналізу; кістковий метаболізм визначали за концентрацією остеокальцину в сироватці крові (імуноферментний метод), активністю лужної фосфатази, екскрецією кальцію із сечею (біохімічні методи); кальцій-фосфорний обмін за концентрацією кальцію і фосфору в сироватці крові і їх екскрецією із сечею (біохімічні методи); рівень статевих гормонів (естрадіол, тестостерон і прогестерон) - імуноферментними методами. Проводили клінічні, ортопедичні і антропометричні обстеження пацієнтів за спеціально розробленою схемою.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше сформульовані концепціі виникнення структурно-функціональних порушень кісткової тканини при ревматоїдному артриті і тривалій глюкокортикоїдній терапії, що полягають у розвитку ревматоїд-асоційованої остеопенії і глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу.

Доведено, що формування ревматоїд-асоційованої остеопенії є проявом генералізованого ревматоїдного процесу і тісно пов'язано із ним. Дістало подальшого розвитку вивчення чинників ризику рарефікація кісткової тканини при ревматоїдному артриті. Встановлено, що основними факторами, які впливають на виникнення ревматоїд-асоційованої остеопенії і зумовлюють високий темп втрат кісткової маси, є рентгенологічна стадія, ступінь функціональної недостатності суглобів, тривалість захворювання і постменопаузи. Виявлено, що формування ревматоїд-асоційованої остеопенії і глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу та поширеність остеопоротичних переломів залежать від віку хворих. Доведено, що порушення кальцій-фосфорного обміну пов'язані з активністю ревматоїдного процесу, прийомом глюкокортикоїдів і зумовлюють більш глибокі порушення структурно-функціонального стану кісткової тканини. Визначено, що формування ревматоїд-асоційованої остеопенії і глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу відбувається на фоні дисбалансу статевих гормонів, що проявляється естрогенною і андрогенною недостатностями, спричиняючи зміни в кістковій тканині. Констатовано, що рарефікація кістки при ревматоїдному артриті пов'язана з активацією резорбтивних процесів при її адекватному формуванні. Розвиток глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу, навпаки, зумовлений значним зниженням кісткоутворення. Встановлено, що розвиток глюкокортикоїд-ігндукованого остеопорозу визначається такими основними факторами, як вік пацієнтів, фонове захворювання, доза гормонів, тривалість терапії. Найбільший остеопорозогенний вплив на кісткову тканину мають високі дози стероїдів, а найвищий темп втрат кісткової маси реєструється впродовж першого року системної глюкокортикоїдної терапії. Доведено, що негативний вплив гормонів на кістку найбільше реалізується в молодому віці, а також у хворих на ревматоїдний артрит і бронхіальну астму. Удосконалено діагностику ревматоїд-асоційованої остеопенії і глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу шляхом використання ультразвукової денситометрії і ехоостеометрії.

Вперше розроблена концепція профілактики і лікування ревматоїд-асоційованої остеопенії і глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу залежно від структурно-функціонального стану кісткової тканини і активності її метаболізму.

Практичне значення одержаних результатів. Практична цінність проведених досліджень визначається тим, що на основі спостережень за хворими на ревматоїдний артрит та пацієнтами, тривало приймаючими глюкокортикоїди, комплексного аналізу стану кісткової тканини, її метаболізму сформовані нові уявлення про феномени ревматоїд-асоційованої остеопенії і глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу. З'ясовані механізми їх розвитку, фактори, що визначають втрати кісткової речовини, і особливості лікування цих станів.

Обгрунтована необхідність динамічного спостереження за станом кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит та при тривалому використанні глюкокортикоїдів; запропонована система моніторингу структурно-функціонального стану кісткової тканини у цих пацієнтів. Визначено доцільність використання ультразвукової денситометрії і ехоостеометрії в оцінці структурно-функціонального стану кісткової тканини при ревматоїдному артриті, при проведенні тривалої системної глюкокортикоїдної терапії, а також їх ефективність у моніторуванні стану кісткової тканини і передбаченні остеопоротичних переломів.

Виявлено основні чинники, які впливають на структурно-функціональний стан кісткової тканини і темпи втрат кісткової маси при ревматоїдному артриті і при тривалому застосуванні стероїдів, що повинно братися лікарями до уваги при створенні програм профілактики й лікування остеопорозу і його ускладнень.

Запропоновано математичну модель прогнозування розвитку структурно-функціональних порушень кісткової тканини на основі клінічних і лабораторних показників, створюючи можливість передбачення не лише факту виникнення остеопорозу, а й ступінь імовірності його виникнення, що важливо для наступного створення індивідуалізованих схем профілактики.

Вперше розроблено оригінальну технологію застосування протиостеопоротичних препаратів залежно від структурно-функціонального стану кісткової тканини і активності її метаболізму при ревматоїд-асоційованій остеопенії та глюкокортикоїд-індукованому остеопорозі. Запропоновані критерії застосування альфакальцидолу і анаболічних стероїдів при цих станах.

Результати дисертаційного дослідження впроваджено в лікувально-діагностичний процес лікувально-профілактичних закладів Івано-Франківщини: обласної клінічної лікарні, центральної міської лікарні і міської клінічної лікарні № 1, ревматологічних кабінетів міських поліклінік № 1, № 2, № 3, обласної клінічної поліклініки, терапевтичних відділень Косівської, Рожнятівської і Верховинської центральних районних лікарень. Розроблені методи діагностики, профілактики і лікування глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу і ревматоїд-асоційованої остеопенії впроваджені також у роботу Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска, Тернопільської, Луганської, Чернівецької обласних лікарень, 1-ої і 3-ої міських клінічних лікарень м. Чернівців, Криворізької 9-ої міської лікарні, міжнародного дитячого медичного центру “Дружба” (м. Євпаторія) і спеціалізованого (для хворих на ювенільний ревматоїдний артрит) клінічного санаторію “Здравниця” (м. Євпаторія), що підтверджують відповідні акти впроваджень. Випущені методичні рекомендації із питань лікування і профілактики глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу. Обговорення проблеми глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу проведено на сторінках місцевих газет “Колега” і “Галичина”. Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі Івано-Франківської державної медичної академії, Тернопільської державної медичної академії, Буковинської державної медичної академії, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава).

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. Внесок автора у її виконання полягає у виборі напрямку, об'єму і методів дослідження, у формулюванні мети і завдань роботи, детермінації контингенту дослідної і контрольної груп. Основним є внесок здобувача в проведення клінічних, лабораторних і інструментальних досліджень. Особистий внесок полягає у розробці всіх позицій концепції структурно-функціональних порушень кісткової тканини при ревматоїдному артриті і системній глюкокортикоїдній терапії та медичних технологій профілактики і лікування ревматоїд-асоційованої остеопенії і глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу. Автором сформована база даних, проведена статистична обробка результатів дослідження, узагальнені результати роботи, оформлена дисертація. Провідною є участь здобувача у підготовці результатів досліджень до публікацій.

У наукових розробках, що висвітлені в статтях, опублікованих сумісно з Нейко Є.М. і Поворознюком В.В., участь здобувача є визначальною і полягає у проведенні літературного пошуку, клінічних, інструментальних досліджень, статистичній обробці, аналізі отриманих даних та формулюванні висновків.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільній нараді кафедр факультетської терапії, госпітальної терапії №1 медичного факультету, кафедр терапії факультету післядипломної освіти і стоматологічного факультету Івано-Франківської державної медичної академії (19 квітня 2000р.).

Основні положення дисертаційного дослідження викладені на І-й, ІІ-й і ІІІ-й науково-практичних конференціях “Остеопороз: епідеміологія, патогенез, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Київ, 5-6 грудня 1995р.; Львів, 28-30 травня 1997р.; Київ, 22-23 лютого 1999р.); на ІІ-й науково-практичній конференції “Актуальні проблеми геріатричної ортопедії” (Київ, 25-27 листопада 1998р.); на ІІ-ому Національному Конгресі ревматологів України (Київ, 16-19 вересня 1997р.); на науковій конференції молодих вчених ІФДМА (Івано-Франківськ, 16 жовтня 1997р.); на І-й Українській науково-практичній конференції “Менопауза та здоров'я жінки” (Київ, 6-7 лютого 1998р.); на XIV-ому з'їзді терапевтів України (Київ, 1998р.); на науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології” (Київ, 14-15 квітня 1998р.); на Європейському Конгресі з остеопорозу (Берлін, 11-15 вересня 1998р.); на І-ому Міжнародному Конгресі із глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу (Італія, 8-10 квітня 1999р); на ІІІ-у Міжнародному Конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 19-21 травня 1999р.); на Російській науково-практичній конференції “Современные аспекты глюкокортикоидной терапии ревматических заболеваний” (Москва, 26-30 октября 1999г.); на Міжнародній науково-практичній конференції країн СНГ “Актуальні проблеми остеопорозу” (Євпаторія, 2-4 вересня 1999р.); на Х-ому Симпозиумі Польського Товариства Остеоартрологів та Фундації Остеопорозу (Краків, 23-26 вересня 1999р.); на І-й Міжнародній науково-практичній конференції “Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 22-24 березня 2000р.); на переривистих курсах лікарів-ревматологів і терапевтів області (1998, 1999рр.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано монографію “Глюкокортикоїд-індукований остеопороз”; 50 друкованих робіт, серед яких: 30 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (15 статей - одноосібних), 2 статті у збірках наукових праць, 4 закордонні публікації, 13 тез (7 - одноосібних). Видано методичні рекомендації. Впроваджено 11 раціоналізаторських пропозицій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 360 сторінках, її основний текст займає 224 сторінок. Ілюстрації, таблиці, список використаних джерел і додатки займають 135 сторінок. Дисертація складається із вступу, огляду літуратури, описання об'єкту і методик дослідження, 6-ти розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, додатків. Дисертація ілюстрована 44 таблицями, 39 малюнками, виписками з історій хвороб. Список використаних літературних джерел включає 594 джерела, з них кирилецею 192, латиною 402 джерела.

Основний зміст роботи

Клінічна характеристика хворих. Для вирішення поставлених завдань у дисертаційне дослідження було включено 460 хворих на ревматоїдний артрит, які проходили лікування в ревматологічному відділенні Івано-Франківської обласної клінічної лікарні або знаходилися на диспансерному обліку в І-й, ІІ-й і ІІІ-й міських клінічних поліклініках. Окрім цього, обстежено 84 хворих на остеоартроз, 54 на системний червоний вовчак та 68 на бронхіальну астму. Огляд хворих із клінічною оцінкою їх стану, лабораторними і інструментальними дослідженнями проводився один раз на півроку та під час стаціонарного лікування. Було сформовано дві основні дослідні групи: І-а група - хворі на ревматоїдний артрит, що не отримували системної глюкокортикоїдної терапії (237 пацієнтів) та ІІ-а група - хворі, що тривало приймали глюкокортикоїди (223 хворих на ревматоїдний артрит, 54 - на системний червоний вовчак, 68 - на бронхіальну астму).

Вік обстежених хворих на РА коливався від 18 до 76 років і в середньому становив 42,66,8 років. Всі обстежені пацієнти були розподілені на 3 підгрупи залежно від віку: молодий вік (20-44 роки) - 162 хворих, середній вік (45-59 років) - 157 пацієнтів і похилий вік (60-74 роки) - 141 хворий. Тривалість ревматоїдного процесу коливалася від 6 місяців до 28 років (у середньому - 7,454,56 років). Серед обстежених пацієнтів вірогідно переважали жінки і становили 396 осіб (86,09%), чоловіків було 64 (13,91%). Жінок доменопаузального віку було 161 (40,66%), у постменопаузі до 5 років - 76 жінок (19,19%), із постменопаузою 5-10 років - 61 жінка (15,40%), із постменопаузою тривалістю більше 10 років - 98 жінок (24,75%).

Серед обстежених хворих на системний червоний вовчак (СЧВ) було 52 жінки (96,29%) і 2 чоловіки (3,71%), серед хворих на бронхіальну астму (БА) - 43 жінки (63,24%) і 25 чоловіків (36,76%). Середній вік хворих на СЧВ становив 39,75,8 років, на БА - 46,47,2 роки. При ревматичних захворюваннях препаратом вибору серед ГК був преднізолон, при БА - полькортолон. Тривалість ГК терапії варіювала від 6 місяців до 23 років, у середньому - 4,72,9 років. Хворі були розподілені на підгрупи залежно від дози стероїдів і тривалості їх застосування.

Для оцінки поширеності остеопоротичних переломів проаналізовано історії хвороб і проведено анкетування 634 хворих із РА, серед яких 236 пацієнтам проводилася ГК терапія, та 325 пацієнтів із БА, яким також здійснювалася системна ГК терапія.

З метою формування регіонарної норми на показники структурно-функціонального стану кісткової тканини, визначеного за допомогою апарату “Achilles+”, нами обстежено 150 мешканців Івано-Франківської області.

Методи обстеження. Діагнози ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, остеоартрозу і бронхіальної астми підтверджували сукупністю клінічних, лабораторних і інструментальних досліджень [В.А.Насонова, М.Г.Астапенко, 1989; Коваленко В.М., Шуба Н.М., 1994; Я.А.Сигидин Я.А. и соавт., 1994; Г.Б.Федосеев, Г.Г.Хлопотова, 1998]. Усім хворим на РА проводили визначення клінічних симптомів і лабораторних показників для встановлення ступеня активності запального процесу, стадії, функціональної недостатності суглобів. При об'єктивному обстеженні оцінювали поставу пацієнтів, тілобудову, ходу, наявність викривлень хребта, деформацій органів опорно-рухового апарату, визначали клініко-функціональні тести.

Структурно-функцiональний стан кiсткової тканини (щiльнiсть, еластичнiсть, якiсть кiстки, її мiцнiсть) і ступiнь остеопорозу досліджували за допомогою ультразвукового денситометра “Achilles+” (фірма “Lunar Corp.”, Madison, США, 1995) [В.В.Поворознюк, 1997; C.M. Langton et al., 1984; D.Hans et al., 1993], що вимірює час проходження ультразвукової хвилі через п'яткову кістку. Дослiджували наступнi ультразвуковi параметри: 1) швидкiсть поширення ультразвуку (ШПУ) - характеризує швидкiсть проходження ультразвуку крiзь кiстку, виражається в м/с і залежить від еластичності й щільності кістки; 2) широкосмугове ослаблення ультразвуку (ШОУ) показник, характеризуючий втрату iнтенсивностi ультразвуку в середовищi його поширення i дозволяючий оцiнити кiлькiсть, розмiри і просторову орiєнтацiю трабекулярної кiсткової тканини, виражається в дБ/МГц; 3) iндекс мiцностi кiсткової тканини (IМ, %) вираховується на пiдставi двох попереднiх показникiв і характеризує стан губчастої кісткової тканини стосовно категорії людей у віці 20 років; 4) індекс Z (SD) відображає відхилення мінеральної щільності кістки від середнього значення цього показника в контрольній групі відповідного віку; 5) індекс Т (SD) - відхилення від референтного значення пікової кісткової маси здорових людей молодого віку, розраховується аналогічно індексу Z. Остеопороз діагностували за умов відхилення показників щільності кісткової тканини більше -2,5 SD від нормальних величин (за шкалою Z для осіб 20-29 років і за шкалою Т для хворих старше 30 років); остеопенію при відхиленні показників щільності кісткової тканини від -1,0 до -2,5 SD від нормальних величин [Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis, 1993].

Для оцінки стану кісткової тканини застосовували ультразвуковий діагностичний прилад “Эхоостеометр” ЭОМ-01ц. Дослiдження швидкостi поширення ультразвукової хвилi по кiстковiй тканинi проводилися в дистальних дiлянках променевих кiсток (здебiльшого губчаста кiсткова тканина) та середнiх фалангах III-х пальцiв кистi (здебiльшого компактна кiсткова тканина). Датчики, що передають i приймають iмпульси, фiксували на бiчних поверхнях дослiджуваних дiлянок. Відстань між ділянками, що досліджувалися, визначали штангенциркулем, в м.

Для проведення рентгеноморфометричного аналізу застосовували стандартну рентгенографiю кiсток кисті (вiдстань фокус-плiвка 100 см). Довжину п'ясткової кiстки вимiрювали мiлiметровою лiнiйкою. Визначали загальну товщину дiафiзу і ширину кiстковомозкового каналу. За отриманими даними вираховували метакарпальний iндекс (МКI, периферичний iндекс Barnett-Nordin), індекс Exton, відсоток кортикального поля, загальну міцність, золу і кальцій кістки. За рентгенограмами поперекового i нижньогрудного відділів хребта розраховували остеопоротичний індекс (ОПІ) [Н.М.Мылов, 1998].

Мускульну силу верхніх кінцівок вивчали за допомогою динамометра ручного плоскопружинного ДРП-90, в кгс.

З метою дослідження активності кісткового ремоделювання і порушень кальцій-фосфорного обміну визначали концентрації загального кальцію і неорганічного фосфору в сироватці крові і їх екскрецію із сечею, реабсорбцію фосфору, концентраційний індекс для кальцію і фосфору, активність лужної фосфатази, користуючись наборами реактивів науково-виробничої фірми “Simko Ltd” (Львів). Кількісне визначення остеокальцину в сироватці крові проводили двоцентровим імуноферментним методом за допомогою тест-системи Osteometer BioTech A/S N-MIDTM Osteocalcin One Step ELISA (Данія). Дослідження рівня статевих гормонів (естрадіолу, прогестерону і тестостерону) проводили за допомогою наборів для імуноферментного аналізу фірми Bio-Rad (АО “БиоХимМак, Москва, Росія) у жінок репродуктивного віку з урахуванням фази оваріально-менструального циклу (фолікулінова чи лютеїнова) та в постменопаузі.

Нами сформовано базу даних обстежених пацієнтів. Статистичниий аналіз проводили з використанням критеріїв Стьюдента, 2, Фішера, метода найменших квадратів, кореляційного і лінійного регресійного аналізів та багатофакторного регресійного аналізу. Користувалися пакетами програм “Statistica 5,0”.

Залежно від методів лікування серед обстежених хворих були сформовані групи, які отримували: І-а група - препарати кальцію; ІІ-а - препарат активного метаболіту вітаміну D сумісно із препаратами кальцію; ІІІ-я - анаболічні стероїди.

Із препаратів кальцію хворі використовували кальцію гліцерофосфат (191 мг елементарного кальцію на 1000 мг солі кальцію) у добовій дозі 1200-1600 мг/добу. Група спостереження налічувала 114 пацієнтів (І група). Вона була поділена на дві підгрупи залежно від застосування ГК: І-у підгрупу формували 60 пацієнтів, що отримували системну терапію ГК (10 чоловіків і 50 жінок), ІІ-у підгрупу - 54 пацієнти, які не застосовули ГК (13 чоловіків і 41 жінка). Тривалість терапії становила 12 місяців.

ІІ-у групу складали 32 особи з РА, які вживали активний метаболіт вітаміну D альфакальцидол (альфа-D3-Тева фірми “Тева фармацевтичні підприємтва”, Ltd, Ізраїль) у добовій дозі 0,50 мкг. Паралельно хворі приймали препарати кальцію в добовій дозі 1200 мг. Серед хворих на РА цієї групи 17 особам проводилася системна ГК терапія. Тривалість лікування становила 6 місяців.

У ІІІ-ю групу, що отримувала анаболічні стероїди, входило 26 хворих на РА, які тривало приймали ГК. Анаболічні стероїди призначали пацієнтам після попереднього дослідження кісткового метаболізму і за умов значного пригальмування процесів формування кісткової тканини. Застосовували нероболіл (фірма “Gedeon Richter”, Угорщина) та дека-дураболін (фірма “Organon”, Нідерланди), які вміщують активну речовину нандролону фенілпропіонат. Препарати вводили по 1 мл дом'язово 1 раз на 10 днів, всього на курс 3 ін'єкції. Повторні курси проводили щоквартально.

Ефективність терапії із застосуванням остеотропних препаратів оцінювали за змінами структурно-функціонального стану кісткової тканини (ультразвукова денситометрія, ехоостеометрія, рентгеноморфометрія кистей і хребців), за коливаннями показників кісткового метаболізму і кальцій-фосфорного обміну.

Структурно-функціональний стан кісткової тканини при ревматоїдному артриті. При клінічному обстеженні хворих на РА встановлена значна поширеність ортопедичної патології і висока частота скарг із боку опорно-рухового апарату. Частіше діагностувалися патологічні зміни тілобудови: вкорочення тулуба, верхньогрудний кіфоз, поперековий гіперлордоз, сколіотичні викривлення, деформації хребта тощо. З віком та з настанням менопаузи частота виявлення цих симптомів зростала і вірогідно перевищувала контрольний рівень.

При проведенні ультразвукової денситометрії встановлено значні порушення СФС КТ у хворих на РА, вагомий відсоток яких формували пацієнти з остеопенічним синдромом і остеопорозом. Загалом у 9,71% хворих на РА діагностовано нормальну кісткову тканину, у 51,05% остеопенічний синдром та в 39,24% остеопороз. Отже, здебільшого у хворих на РА реєструються порушення СФС КТ, а більш як у 1/3 хворих остеопороз. У віковому аспекті ці дані зазнають суттєвих коливань. З віком зростає частка хворих з остеопорозом і суттєво зменшується число пацієнтів із нормальною кістковою тканиною. У віковій групі 20-44 років остеопороз діагностовано у 20,69% хворих, остеопенічний синдром - у 64,37%; у групі 45-59 років - остеопороз виявлено у 39,74%, остеопенію - у 50,0%; у групі 60-74 років остеопороз зареєстровано у 61,11% хворих, остеопенічний синдром - у 36,11%. При ревматоїдному процесі вірогідно змінюються показники ультразвукової денситометрії, які характеризують як міцнісні параметри кістки, так і якісні (структуру, архітектоніку, розташування трабекул). Показник ШОУ знижується на 15,1% у хворих на РА порівняно із контрольними значеннями, а індекс міцності кісткової тканини - на 24,04%. Вагомі порушення структури і функції кістки відзначаються вже в молодих осіб, але з віком спостерігається поглиблення порушень у кістковій тканині, що об'єктивно засвідчує Z-індекс.

При РА розвивається два види остеопорозу: білясуглобовий і системний. Для встановлення особливостей локальних змін кісткової тканини були проведені ехоостеометричні і рентгеноморфометричні дослідження. Відзначено суттєві зміни показників ШПУ по середній фаланзі ІІІ-го пальця кисті і по дистальному відділу променевої кістки. Спостерігається погіршення провідності ультразвуку відповідно до вікового фактора як у здорових, так і у хворих. Але при РА реєструються знижені щодо норми показники ШПУ навіть у групі молодих осіб. Втрати компактної речовини кістки найактивніше перебігають у молодому віці, а в похилому - більшою мірою втрачається губчаста кісткова тканина. З віком відзначається зниження метакарпального індексу (МКІ). Так, у хворих на РА у віці 20-44 років він дорівнює 0,460,06 од. (у контролі - 0,580,02 од.; P<0,05); у віці 45-59 років - 0,390,06 од. (у контролі 0,520,03 од.; P<0,01); у віці 60-74 років - 0,370,05 од. (у контролі - 0,54 од.; P<0,01). Аналогічна тенденція виявилася притаманною і для індексу Exton. У хворих на РА також констатовано вікозалежне зниження ОПІ. У групі осіб похилого віку він сягає “критичних” значень у плані виникнення остеопоротичних переломів (0,630,008 ум.од.; у контролі - 0,870,02 ум.од.; P<0,01).

Отримані дані засвідчують, що ревматоїдний процес викликає системні і локальні зміни кісткової тканини, торкаючи губчасту і компактну кісткові тканини, уражаючи аксіальний і додатковий скелет. Аналіз вікових особливостей порушень СФС КТ при РА засвідчив, що найвагоміші зміни відбуваються в похилому і молодому віці. Отже, вік постає важливою детермінантою, яка визначає ступінь ураження кісткової тканини, її вразливість, швидкість розвитку остеопорозу і його поширеність. СФС КТ як характеристика функціональної спроможності і метаболічної активності кісткової системи постає інтегральним показником, оскільки він віддзеркалює сумарний вплив різних чинників, зокрема остеопорозогенних, на кісткову тканину. Ми дослідили вплив активності ревматоїдного процесу, його тривалості, періоду постменопаузи, рентгенологічної стадії на розвиток остеопенічного синдрому і остеопорозу при РА.

Запалення і остеопороз пов'язані надзвичайно міцно, оскільки остеопороз кісток, прилеглих до запальнозмінених суглобів, є найбільш ранньою рентгенологічною знахідкою та одним із важливих патогномонічних симптомів при РА [Насонов Е.Л., 1998]. При мінімальному ступені активності запального процесу вірогідні зміни торкаються лише показника ШОУ. При ІІ-ому та ІІІ-ому ступенях активності статистично достовірно змінюються усі денситометричні показники. Особливо істотних змін зазнає індекс міцності, що при ІІ-ому ступені активності РА зменшується на 15,36%, при ІІІ-ому ступені - на 25,11% порівняно із контролем; на 9,92% при ІІ-ому ступені активності і на 20,29% при ІІІ-ому порівняно із І-им ступенем (P<0,05). Відповідно до зростання ступеня активності запального процесу поглиблюються вияви білясуглобового остеопорозу. Вже при І-ому ступені активності виникають вірогідні зрушення МКІ і ШПУ по середній фаланзі ІІІ-го пальця кисті. При мінімальному ступені активності РА остеопороз діагностується у 9,35% хворих, остеопенічний синдром - у 73,83%; при ІІ-ому ступені остеопороз виявляється у 51,22%, остеопенічний синдром - у 42,68%; при ІІІ-ому ступені остеопороз реєструється у 85,41%, остеопенічний синдром - у 14,59%. При максимальному ступені активності зникає частка хворих із нормальною кістковою тканиною. Отже, якщо у хворих із І-им ступенем активності в структурі порушень кісткової тканини переважає остеопенічний синдром, то при ІІІ-ому ступені активності вірогідно частіше реєструється остеопороз. Отже, СФС КТ є важливим додатковим маркером активності ревматоїдного процесу.

Ми провели аналіз кореляційних зв'язків між основними параметрами ревматоїдного запалення та індексом міцності кісткової тканини. Так, із суглобовим індексом встановлено кореляційний зв'язок r=-0,61 (P<0,01), із запальним індексом r=-0,58 (P<0,01), із кількістю уражених суглобів r=-0,56 (P<0,01), із ШОЕ r=-0,46 (P<0,05), із С-реактивним білком r=-0,61 (P<0,01). Ехоостеометричні показники і МКІ більше асоціюються із клінічними ознаками запалення та, меншою мірою, з лабораторними.

Основним критерієм прогресування і важкості ревматоїдного процесу є вираженість ерозивно-деструктивного артриту, але процесу деструкції передує локальна і системна рарефікація кісткової тканини. Ступінь вираженості періартикулярного і генералізованого остеопорозу віддзеркалює активність і важкість перебігу ревматоїдного процесу, а тому могла б лягти в основу детермінації його перебігу, а в подальшому виступати критерієм дієвості лікування.

Для наголошення на ролі запалення у патогенезі остеопорозу ми провели денситометричне обстеження 84 хворих на остеоартроз (ОА) і співставили результати досліджень із даними хворих на РА. Серед хворих на ОА нормальний стан кісткової тканини зареєстровано у 52,38% (44 особи), остеопенічний синдром - у 45,24% (38 пацієнтів). Остеопороз було діагностовано лише у 2-х пацієнтів із коксартрозом і значними функціональними обмеженнями. Денситометричні і ехоостеометричні показники вірогідно відрізнялися від групи хворих на РА. Так, ІМ при ОА становив 93,91,4% (у контролі - 94,40,7%; P>0,05; при РА -71,72,9%; P<0,01).

У формуванні остеопорозу значну роль вiдводять масi тiла. У хворих на РА відзначається зменшення індексу маси тіла (ІМТ) до 23,51,2 кг/м2 (у контролі - 27,21,1 кг/м2; P<0,05), а при ОА - зростання до 28,51,1 кг/м2 (P<0,05). Знижений індекс маси тіла при РА постає додатковим чинником ризику пришвидшеної рарефікації кістки, а при ОА, навпаки, зростання ІМТ забезпечує “остеопротекторний” ефект, пов'язаний із додатковим шляхом перетворення андрогенів на естрогени в жировій тканині. З метою оцінки антропометричних відмінностей при РА і ОА нами проаналізовані зміни трохантерного індексу (ТрІ) - відношення зросту до довжини ноги людини. У контрольній групі ТрІ становив 1,960,007 од., при ОА 2,020,02 од. (P>0,05), при РА 1,890,008 од. (P<0,05). Серед пацієнтів із РА частіше виявлялися особи з гіпоінволютивними типами розвитку, з низькими показниками ТрІ. Це доводить, що у хворих на РА пубертатний період перебігав з епізодами гіпоестрогенемії, що відбилося на рості трубчастих кісток і їх мінералізації. У пацієнтів з ОА, навпаки, пубертатний період характеризувався нормальним чи навіть підвищеним рівнем естрогенів. У хворих на ОА і РА існують антропометричні відмінності, які полягають у показниках індексу маси тіла, м'язової сили, тілобудови. Конституційні особливості при ОА постають одним із факторів збереження і збільшення кісткової маси на відміну від хворих на РА.

Формування білясуглобового остеопорозу відбувається впродовж першого року перебігу РА, у цей період локальні втрати губчастої і компактної кісткових тканин переважають над системними. У наступному системні порушення ремоделювання превалюють над локальними, сприяючи виникненню остеопенії і генералізованого остеопорозу. При тривалості РА 3-6 років системний остеопороз визначається у 66,67% пацієнтів, більше 6-ти років у 73,68%.

Інтенсивність втрат кісткової речовини і напруженість процесів ремоделювання в постменопаузі визначають дві основні детермінанти: максимальна кількість кісткової маси, яка досягається в період формування скелета (пік кісткової маси), і швидкість наступної втрати кісткової речовини [В.В.Поворознюк, 1998]. Жінки, хворі на РА, підходять до цього періоду вже зі зниженою кістковою масою і впродовж постменопаузального періоду втрачають більший її відсоток. Встановлено вірогідні відмінності ультразвукових показників між здоровими жінками і хворими на РА, а також між їх доменопаузальним і постменопаузальним рівнями. ІМ кісткової тканини в жінок доменопаузального віку становить 83,74,1% (у контролі - 95,81,6%; P<0,05); у перше п'ятиріччя постменопаузи - 75,55,8% (у контролі 88,61,7%; P<0,01); у друге п'ятиріччя - 64,34,6% (у контролі - 79,41,1%; P<0,01); у третє - 63,53,1% (у контролі - 74,30,7%; P<0,01). Аналогічно системним відбуваються локальні (періартикулярні) втрати кісткової маси, які засвідчують ураження губчастої і компактної кісткових тканин.

У доменопаузальному періоді остеопороз діагностується в 26,74% пацієнтів із РА, остеопенія - у 65,12%. У постменопаузі частка жінок з остеопорозом зростає до 74,79%, в той час коли частка хворих з остеопенічним синдромом зменшується до 25,21%, а з нормальною кістковою тканиною зникає. Водночас в контрольній групі жінок у постменопаузі остеопороз реєструвався у 40,43%. Таким чином, ревматоїдний артрит значно порушує СФС КТ, сприяючи зростанню кількості хворих з остеопенією і остепорозом у постменопаузальному періоді. Найзначніші зміни СФС КТ у хворих на РА відбуваються в перше п'ятиріччя постменопаузи, на відміну від здорових осіб.

З наростанням рентгенологічної симптоматики вірогідно погіршується СФС КТ. Відзначаються як локальні, так і генералізовані втрати кісткової маси, які торкають як компактну, так і губчасту кісткові тканини. При І-ій стадії РА найвагоміше змінюються ехоостеометричні параметри, які відображають стан білясуглобової кістки. При ІІ-й і ІІІ-й стадіях системні зміни в кістковій тканині переважають над локальними. При IV-й стадії в усіх хворих визначається генералізований остеопороз.

На темпи втрат кісткової маси при ревматоїдному запаленні, як показали наші дослідження, мають вплив численні фактори, що розрізняються між собою за вагомістю, силою і сталістю впливу. Сукупність цих чинників визначає індивідуальні втрати кісткової маси. Оцінку втрат кісткової маси проводили за показником ІМ кісткової тканини, який моніторували впродовж одного року. Було досліджено, що в молодому віці при І-у ступені активності втрати кісткової маси становили -1,07%, при ІІ-у - -2,74%, при ІІІ-у - -4,36%; у середньому віці втрати кісткової маси дорівнювали при мінімальному ступені активності РА -0,84%, при ІІ-у -1,92%, при максимальному -3,03%; у похилому віці при І-у ступені активності втрати становили -1,43%, при ІІ-у -3,12%, при ІІІ-у -4,89%. Швидкий темп рарефікації кісткової тканини у хворих похилого віку можна пояснити, по-перше, постменопаузальним періодом у жінок та, по-друге, більшою тривалістю ревматоїдного процесу. Але високий темп втрат кісткової маси відзначається в групі молодих пацієнтів. Загалом в групі при І-у ступені активності РА річні втрати кісткової маси складають -1,11%, при ІІ-у -2,59%, при ІІІ-у -4,09%. У доменопаузальному періоді жінки втрачають -2,36%, у постменопаузі -3,72% кісткової речовини. Швидкість втрат кісткової маси зростає відповідно до збільшення ступеня ФНС: при ФНС І-го ступеня -1,03%, при ФНС ІІ -3,35%, при ФНС ІІІ -5,83%. Таким чином, втрати кісткової маси у хворих на РА залежать від впливу різних чинників. Найважливішими серед них є активність запалення, функціональна недостатність і постменопаузальний період. Саме при наявності цих факторів реєструються найвищі темпи рарефікації кісткової тканини. У всіх вікових групах системні втрати кісткової маси переважають над локальними, а серед останніх найбільш значущими є зміни в губчастій кістковій тканині.

З метою виділення груп ризику розвитку структурно-функціональних порушень кісткової тканини, остеопорозу і його ускладнень при РА та своєчасного проведення профілактичних заходів ми розробили математичну модель прогнозування цієї патології. На основі клінічних спостережень і парного кореляційного аналізу виділено 8 чинників для чоловіків і 9 для жінок, які найбільше впливають на виникнення системних структурно-функціональних порушень кісткової тканини.

Отримані функції багатофакторного регресійного аналізу стосовно індексу міцності кісткової тканини (у) мають наступний вигляд:

Для чоловіків:

у=101,7+0,049х10,07х20,08х3+0,088х40,49х50,38х60,17х7+0,02х8

(Rxy=0,92; R2=0,86; F=32,11; t=19,58; P<0,01).

Для жінок доменопаузального періоду:

y=102,010,19х1+0,084х20,18х30,04х40,25х50,1х60,2х70,01х8 -0,28х9

(Rxy=0,88; R2=0,77; F=15,12; t=14,12; P<0,01).

Для жінок постменопаузального періоду:

у=92,8+0,088х1+0,02х20,26х30,20х40,55х50,03х60,18х70,61х8 -0,24х9

(Rxy=0,85; R2=0,72; F=6,01; P<0,01).

Отже, за вагомістю впливу на СФС КТ в чоловіків, хворих на РА, фактори ризику розподіляються в наступний ряд: функціональна недостатність опорно-рухового апарату або ж величина функціонального індексу > прийом ГК > рентгенологічна стадія РА > активність ревматоїдного запалення > вік > порушення кальцієвого обміну. У жінок створено наступний ряд: тривалість постменопаузи > функціональна недостатність опорно-рухового апарату > прийом ГК > порушення кальцієвого обміну > активність ревматоїдного запалення > вік. Розроблений нами метод математичного прогнозування апробований у 114 хворих на РА. Його чутливість у вибірці становила 94,1%.

При аналізі результатів досліджень можна наголошувати на існуванні значної гетерогенності серед хворих на РА відносно структурно-функціональних порушень кісткової тканини і темпів її втрат, які не піддаються однозначному трактуванню. Тому в кожному конкретному випадку необхідно визначати комплекс чинників, які призводять до пришвидшення процесів рарефікації кістки, вагомість їх впливу, враховуючи, що в кожній клінічній ситуації вони можуть зумовлювати різний ступінь впливу на кісткову систему.

У хворих на РА достовірно реєструється гіпокальціємія 2,270,03 ммоль/л (у контролі 2,560,02 ммоль/л; P<0,01) на фоні підвищених втрат кальцію із сечею 6,121,2 ммоль/добу (у контролі - 4,861,4 ммоль/добу; P<0,05). Спостерігаються гіперфосфатурія 1,010,03 г/добу (у контролі 0,920,03 г/добу; P<0,05), нормальні рівні неорганічного фосфору в сироватці крові і зниження його реабсорбції в ниркових канальцях 78,84,6% (у контролі 90,43,8; P<0,05). Вираженість дисбалансу кальцій-фосфорного обміну залежить від ступеня активності, тривалості перебігу хвороби і рентгенологічної стадії артриту. Із поглибленням порушень СФС КТ наростає гіпокальціємія, знижується рівень неорганічного фосфору в крові і збільшуються втрати цих іонів із сечею. Діагноз остеопорозу при РА вірогідно асоціюється із гіпокальціємією, тенденцією до гіпофосфатемії, підвищеною екскрецією кальцію і фосфору та зниженою реабсорбцією фосфору в нирках. Встановлені кореляційні зв'язки між показниками кальцій-фосфорного обміну і ІМ кісткової тканини. Так, концентрація загального кальцію в сироватці крові (r=0,68; P<0,05), екскреція кальцію із сечею (r=-0,57; P<0,05) і рівень фосфору в крові (r=0,44; P<0,05) міцно корелюють з ІМ.

При аналізі змін маркерів формування кісткової тканини встановлено, що сироваткова концентрація остеокальцину у хворих на РА вірогідно не відрізняється від даних контрольної групи. Лише при максимальному ступені активності (4,240,36 нг/мл) і фінальній стадії артриту (3,920,26 нг/мл) відзначається достовірне зниження його вмісту, що засвідчує пригальмування процесів формування кісткової тканини (у контролі 6,830,41 нг/мл).

Таким чином, можна стверджувати, що перебіг ревматоїдного артриту супроводжується порушеннями СФС КТ, які постають важливим клінічним симптомом і сталим патогенетичним компонентом. Формування остеопенічного синдрому і остеопорозу залежить від віку пацієнтів, статі, клінічних особливостей ревматоїдного процесу. Це дозволяє говорити про існування остеопенії, асоційованої з ревматоїдним артритом та нерозривно пов'язаної з його клінічними особливостями, перебігом і прогресуванням. Ревматоїд-асоційована остеопенія є одним із проявів системного ревматоїдного процесу, а прогресуюча рарефікація кісткової тканини постає його невіддільною частиною. Провідним механізмом у формуванні ревматоїд-асоційованої остеопенії є підвищений резорбтивний потенціал поряд із адекватним процесом формування кісткової тканини.

Структурно-функціональний стан кісткової тканини при тривалому прийомі глюкокортикоїдів. При оцінці СФС КТ при тривалому застосуванні ГК у хворих на РА реєструється висока частота скарг, викликаних патологією хребта. У всіх хворих відзначається наростання ортопедичної патології з віком, причім виявляються вірогідні відмінності не лише із контрольною групою, але й із групою хворих, яким не проводилася ГК терапія. Звертає увагу суттєва поширеність патології хребта серед осіб молодого віку: так, у третини хворих спостерігаються порушення постави, майже в половини - сколіотичні викривлення і зміна осанки, більшість хворих відмічає хронічний больовий синдром у спині (88,0%).

При проведенні ультразвукової денситометрії спостерігаються вірогідні зміни всіх показників, найбільш виражених в групі осіб молодого віку. В групі 20-45 років остеопороз діагностується у 45,3%хворих, остеопенічний синдром - у 52,0%; у віковій групі 45-59 років остеопороз реєструється у 46,84%, остеопенічний синдром - у 44,3% пацієнтів; в групі 60-74 років остеопороз виявлявся у 68,12% хворих, остеопенія - у 31,88%. Звертає увагу той факт, що денситометричні показники групи молодих осіб і середнього віку фактично не відрізняються між собою. Так, у групі 20-44 років ІМ становить 73,05,4% (у контролі - 96,40,6%; P<0,01), у групі 45-59 років - 73,27,7% (у контролі - 87,20,7%; P<0,05), у групі 60-74 років - 61,34,0% (у контролі - 74,30,7%; P<0,05). Зміни денситометричних показників в похилому віці не відрізняються від їх динаміки у хворих на РА без прийому ГК. Отже, негативний вплив ГК на кістку найбільш повно реалізується в молодому віці. Ревматоїдний процес обумовлює зміни всіх ультразвукових показників приблизно однаковою мірою, застосування ГК найсуттєвіше впливає на ШОУ.

При ГК-індукованому остеопорозі локальні втрати кісткової маси також набувають певних особливостей. При системній ГК терапії спостерігаються втрати як губчастої, так і компактної кісткових тканин. Втрати губчастої речовини реєструються в усіх вікових групах і відрізняються від показників групи хворих на РА (P<0,05). Для компактної кісткової тканини такі відмінності виявлені лише в групі молодих осіб. При застосуванні ГК відбуваються значні зміни структури хребців, що зумовлено остеопоротичним процесом. Найістотніше процес рарефікації перебігає у хребцях Th12, L1, L2. Саме в цих зонах виявлено найбільш низькі значення ОПІ в усіх вікових групах. Отже, ГК призводять до виражених втрат губчастої кістки. Навіть у віковій групі 20-44 років спостерігається змінена структура хребців і реєструється помірно виражений остеопороз.

Найвагоміша динаміка ультразвукових показників і погіршення СФС КТ відзначається впродовж першого року застосування ГК. У подальшому спостерігаються менш значні, але постійні втрати кісткової маси. Так, індекс міцності кісткової тканини впродовж першого року застосування ГК вірогідно зменшується на 13,03%, у наступні три роки - на 9,74%, через 3-5 років - на 4,32%, більше 5 років - на 8,04%. При тривалості ГК терапії до 1 року остеопороз виявляється у 32,4% хворих, від 1 до 3-х років - у 50,8%, при тривалості 3-5 років - у 54,2%, більше 5-ти років - у 92,1%. Упродовж першого року застосування ГК втрати губчастої кісткової тканини вірогідно переважають над втратами компактної, у подальшому ці процеси врівноважуються.

Розвиток ГК-індукованого остеопорозу є дозозалежним процесом. При збільшенні дози ГК вірогідно знижується ІМ і ШПУ по дослідних ділянках. Але низькі дози ГК також здатні спричиняти порушення СФС КТ і стимулювати розвиток ГК-індукованого остеопорозу. Враховуючи зв'язок між запаленням і розвитком остеопорозу, а також протизапальні властивості ГК, ми оцінили зміни СФС КТ у хворих із різними ступенями активності РА та, відповідно, різними дозами ГК. Втрати кісткової маси були вищими у хворих, що приймали дуже низькі дози ГК (до 5 мг/добу), ніж у пацієнтів, що отримували стероїди у межах фізіологічної замісної дози (5-7,5 мг/добу). При використанні середніх і високих доз упродовж 1 року у хворих достовірно погіршувався СФС КТ із формуванням остеопенічного синдрому чи остеопорозу. Нами встановлені оптимальні дози ГК для кожного ступеня активності ревматоїдного запалення з огляду на стан кісткової тканини. Для І-го ступеня найбільш оптимальною є доза 5-7,5 мг/добу, для ІІ-го 10-15 мг/добу, оскільки при цьому спостерігається мінімальна швидкість рарефікації. При ІІІ-ому ступені активності РА відбуваються значні зміни в кістковому статусі при застосуванні як низьких, так і високих доз гормонів.

Доведено, що при різних захворюваннях ГК по-різному проявляють остеопорозогенний вплив на кістку, що пов'язано з особливостями патогенезу основного захворювання, рівнем гормональних, імунокомплексних і метаболічних зрушень, а також їх здатністю самостійно спричиняти порушення процесів ремоделювання кісткової тканини. Найбільш негативний вплив відзначається при РА, дещо в меншій мірі проявляється катаболічний вплив гормонів на кістку при БА. У хворих на СЧВ відзначаються менш виражені зміни денситометричних показників. Так, у хворих на РА при тривалому застосуванні ГК остеопороз діагностується у 53,42%, при БА - у 30,88%, при СЧВ - у 14,81%. Це дозволяє говорити про існування протиостеопоротичних механізмів у хворих із СЧВ. При цій патології спостерігається також інвертована реакція на дозу ГК. При застосуванні ГК у добовій дозі до 7,5 мг ІМ кісткової тканини вірогідно знижується на 7,94%, при використанні середніх доз - на 15,28%, високих - лише на 5,51%. Ймовірно, це пов'язано із тим, що низькі дози ГК при активному перебізі СЧВ не завжди здатні скорегувати імунологічний дисбаланс і пригальмувати аутоімунне запалення.