Математичне моделювання процесів виникнення, росту та прогресії злоякісних пухлин

Співставлення фармакокінетичних процесів з ефективністю терапевтичної дії - порівняно новий та перспективний підхід в онкології, що вимагає для свого рішення створення адекватних математичних моделей кінетики розподілу в організмі протипухлинних препаратів.

При розробці фармакокінетичних моделей ми виходили з n-камерного лінійного моделювання, в межах якого організм розглядається складеним з n камер (з абсолютним перемішуванням в кожній), дифузія препарату між якими проходить за законами хімічної кінетики. Концентрація препарату в камерах лінійно залежить від дози. Ми обмежилися розглядом двокамерної моделі, яка передбачає наявність першої, центральної камери (з концентрацією препарату в ній C1), що пов'язана з кров'ю, та периферичної камери (з концентрацією препарату - C2). В цьому випадку розподіл препарату в організмі може бути описаний наступною системою рівнянь:

(18)

де k12, k21, kel - фармакокінетичні параметри двокамерної моделі; F - відображає динаміку надходження препарату в кров і в значній мірі залежить від способу введення протипухлинних препаратів. В дослідженні ми розглянули два різних способи, що найбільш часто використовуються при введенні протипухлинних препаратів: тривала інфузія препарату (внутрішньосудинне введення) та пероральний прийом твердої лікарської форми з кислотозалежним звільненням препарату з них.

Для тривалого внутрішньосудинного введення функція F має вигляд:

(19)

де D - доза препарату;

V0 - об'єм центральної камери;

T - тривалість інфузії;

V - об'єм фізіологічного розчину, що вводиться під час інфузії.

Для початкових умов і V/V0<<1 було побудовано аналітичне рішення системи (18),(19).

Побудована (інфузійна) модель була використана для аналізу фармакокінетики протипухлинного препарату “платин” після одноразового 40-хвилинного внутрішньосудинного введення його семи хворим на дрібноклітинний рак легень (табл.1).

Таблиця 1 Фармакокінетичні параметри препарату “платин” у хворих на дрібноклітинний рак легенів, оцінені за допомогою інфузійної (1) та стандартної (2) моделі

Примітки: АUС - площа під фармакокінетичною кривою; Сmaxc - максимальна концентрація в центральній камері; Сmaxp - максимальна концентрація в периферичній камері; =k12 2/k21/kel

Для порівняння аналіз фармакокінетичних кривих препарату “платин” проводився також з використання класичної двокамерної фармакокінетичної моделі для миттєвого внутрішньосудинного введення препарату (стандартна модель). Параметри моделей визначались для кожного хворого методом нелінійної регресії з найкращого наближення їх до динаміки зміни концентрації препарату “платин” в сироватці крові.

Проведене дослідження показало існування відмінностей в оцінках основних характеристик розподілу препарату в організмі, зробленних різними моделями (табл.1). В першу чергу це стосується оцінок максимальної концентрації препарату в периферичній камері. Співставлення фармакокінетичних параметрів препарату “платин” з данними клінічних досліджень ефективності проведенного лікування цим препаратом показало, що, на відміну від стандартної моделі, оцінки, зробленні за допомогою інфізіонної моделі, добре корелюють з ефективністю протипухлинної хіміотерапії.

При введенні препарату в твердій лікарській формі його надходження в системний кровообіг обумовлено процесами вивільнення його з лікарської форми та наступною адсорбцією в шлунково-кишковому тракті. Визначення ролі цих процесів у розподілі протипухлинних препаратів потребує розробки кількісних методів їх оцінки. У зв'язку з цим була побудована математична модель кінетики розподілу лікарського препарату в організмі людини, яка враховує процеси вивільнення препаратів з твердих лікарських форм. Апробація моделі проводилась з використанням результатів експериментальних та клінічних досліджень двох лікарських форм препарату “пірацетам” (ПЦ).

Було показано, що математична модель, що враховує процес вивільнення препарату з лікарської форми, краще описує динаміку змін концентрації ПЦ в сироватці крові в порівнянні з класичною двокамерною фармакокінетичною моделлю, що враховує процес адсорбції розчинів препаратів. При цьому запропонована фармакокінетична модель дозволяє аналізувати та прогнозувати особливості розподілу препаратів с кислотозалежним вивільненням в організмі. Так було продемонстровано, що динаміка концентрацій ПЦ в крові хворих після прийому натщесерце однієї з лікарських форм обумовлена вивільненням зв'язаного та не зв'язаного з карбонатом магнію (присутнім в лікарській формі) пірацетаму. При цьому фармакокінетика препарату носить немонотонний характер, демонструючи двопіковий характер кінетичної кривої.

Таким чином розроблені математичні моделі фармакокінетики лікарських препаратів дозволяють адекватно аналізувати особливості розподілу протипухлинних препаратів в організмі. Використання їх в клінічній практиці дозволяє оцінювати відносний вклад резистентності пухлини, як форми її прогресії, та відкриває можливості для оптимізації та індивідуалізації протипухлинної терапії.

У розділі 6 проведено аналіз та узагальнення одержаних результатів з точки зору ролі нестійких станів біологічних процесів в механізмах виникнення, росту та прогресії злоякісних пухлин. Нестійкі стани виникають за рахунок гетерогенності біологічних систем та динамічної взаємодії елементів цих систем. Це призводить до того, що організм (незалежно від змін оточуючого середовища) характеризується безперервною внутрішньою варіабільністю на всіх уровнях його організації. Поблизу нестійких станів здійснюється параметричне управління розвитком біологічних систем. На відміну від силових форм управління, в основі параметричного управління лежить ієрархічність біологічних систем у часі, а не внутрішня їх специфічність. У клітині параметрична функція притаманна лише геному як цілому, який однозначно визначає всю множину фенотипічних станів клітини. При цьому перехід із одного фенотипічного стану в інший реалізується через нестійкі стани системи. На відміну від існуючої точки зору, що генетичні нестійкості виникають і розвиваються в пухлинних клітинах, отримані результати указують на можливість виникнення пухлин за рахунок генетичної нестійкості нормальних клітин. Таким чином, узагальнючою закономірністю в механізмах виникнення та прогресії злоякісних пухлин є формування генетичної нестійкості в нормальних клітинах, та поглиблення цієї нестійкості в пухлинних клітинах.

ВИСНОВКИ

1. Запропоновані нові адекватні математичні моделі кінетики росту популяцій нормальних та пухлинних клітин, що враховують гетерогенність клітинного складу популяції та динамічну природу взаємодії клітин популяції з мікрооточенням. Ці моделі є необхідним та важливим інструментом для аналізу даних відповідних експериментальних досліджень.

2. Популяція пухлинних клітин характеризується множиною кінетичних кривих росту, яка однозначно визначається власно клітинними характеристиками. Яка кінетична крива росту реалізується із усього різноманіття не залежить від клітинних параметрів, а повністю визначається популяційними характеристиками: загальною кількістю клітин та співвідношенням клітин, що діляться, та клітин, що не діляться, на початку росту популяції.

3. Збільшення рівня глюкози в позапухлинному середовищі призводить до збільшення кількості клітин, що не діляться. Так як такі клітини є малочутливими до дії протипухлинних пошкоджуючих агентів, отриманий результат дозволяє зробити висновок про недоцільність введення глюкози в процесі протипухлинної хіміо- та променевої терапії онкологічних хворих. Такий характер впливу глюкози спостерігається тільки для тривимірних агрегатів пухлинних клітин.

4. Селективний та індукційний механізми прогресії злоякісних пухлин суттєво відрізняються характерним часом: селективний механізм є швидким з характерним часом - місяць в той час, як індукційний механізм більш ніж на порядок повільніший.

5. Клітинний склад гетерогенної пухлини є тригерною системою, в якій реалізується дискретний набір стійких клітинних композицій. Тригерний характер клітинного складу обумовлений існуванням композиційних нестійкостей пухлин, для яких визначенні необхідні умови їх виникнення. Композиційні нестійкості (разом з відомими генетичними та фенотипічними нестійкостями окремих пухлинних клітин) замикають каскад нестійкостей, що визначають напрямок та незворотний характер прогресії злоякісних пухлин.

6. Дифузія клітин може забезпечити їх домінування в гетерогенній пухлині незалежно від швидкості їх ділення. Такий механізм домінування є пороговим відносно коефіцієнту дифузії, але не залежить від кількості рухливих клітин на початку росту гетерогенної пухлини.

7. Відмінності в регуляції процесів клітинного ділення нормальних та пухлинних клітин, зокрема, “функціональна глухота” останніх, можуть бути обумовлені змінами фізичних властивостей плазматичної мембрани, що проявляються в зміні характеру фазових переходів в них.

8. Асимптотична динаміка розвитку клону в значній мірі визначається індексом власної мітотичної активності окремих клітин. Збільшення цього індексу призводить до послідовних змін картин росту всієї клітинної популяції: від монотонного характеру, далі квазігармонічні коливання кількості клітин в популяції, контрастні картини динаміки росту, та необмежений експоненціальний ріст популяції.

9. В гетерогенній популяції клітин процес диференціації, індукований факторами диференційовки, може викликати селекцію (автоселекцію) клітин з пухлинним фенотипом. Патологічна еволюція клону виникає, коли ступінь гетерогенності клітинної популяції перевищує порогове значення.

10. Гетерогенність популяції нормальних клітин може бути причиною, як виникнення злоякісних пухлин, так і гетерогенності їх клітинного складу. Гетерогенність клітинних популяцій у цьому випадку є узагальнюючою закономірністю механізмів виникнення та прогресії злоякісних пухлин. Це дозволяє запропонувати міжклональну та внутрішньоклональну варіабельність характеристик мітотичної активності нормальних клітин як маркер ризику виникнення канцеру, а відповідну варіабельність пухлинних клітин - як маркер прогресії злоякісних пухлин.

11. Запропоновані нові адекватні математичні моделі фармакокінетики протипухлинних препаратів, що враховують складні схеми введення цих препаратів. Ці моделі дають змогу в клінічній практиці досліджувати відносний вклад пухлинної прогресії і фармакокінетики протипухлинних препаратів в ефективність протипухлинної терапії і відкривають можливості для розробки методів оптимізації та індивідуалізації медикаментозного лікування онкологічних хворих.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Solyanik G.I. Wound healing and tumour growth - relations and differences// Mathematics and Biosciences in Interaction. Dynamics of cell and tissue motion.-Basel Boston; Berlin:Birkhauser.-1997.-P. 165-166.

2. Соляник Г.И., Кулик Г.И. Противоопухолевая терапия. Вспомогательная информация// Медикаментозное лечение онкологических больных.-К.: Геопринт.-1999.-С.273-339.

3. Palamarchuk E. Polezhaev A.A. Solyanik G.I. Chernavskii D.S. A mathematical model of periodic processes in membranes// Biosystems.-1977.- V.9.-P.187-193.

4. Паламарчук Е.К. Полежаев А.А. Соляник Г.И. Чернавский Д.С. Бурлакова Е.Б. Математическая модель мембранной регуляции клеточного цикла// Биофизика.-1978.- Т.23.-Вып.5.-С. 845-851.

5. Chernavskii D.S. Belousove L.V. Solyanik G.I.Relation of the intensity of metabolism with process of determination in embrionic cell. Comparison of the experimental data with theory// Biological Cybernatics.-1980.-V.37.-P. 9-18.

6. Яковлев Б.П. Бобров В.И.Агапитова И.В. Назарова О.И. Соляник Г.И. Холодов Л.Е.Фармакокинетика пенициллинов при комбинированном применении с сульфаниламидами// Антибиотики.- 1983.- Т. XXVIII.- N6.- С. 424-428.

7. Холодов Л.Е. Глезер М.Г. Григорьева Е.А. Соляник Г.И. Ксензенко Б.Л. Влияние гемодиализа на фармакокинетику дигоксина при сердечной недостаточности у больных хронической почечной недостаточностью// Кардиология.- 1984.-Т.24.-С. 94-97.

8. Белоусов Л.В. Чернавский Д.С. Соляник Г.И. Приложение синэргетики к морфогенезу (о параметрической регуляции развития)// Онтогенез.-1985.- Т.16.-С. 210-227.

9. Алексеев К.В., Бондаренко О.А., Соляник Г.И. Высвобождение фурациллина из мазей на основе редкосшитого акрилового сополимера// Фармация.-1988.- Т.ХХXVII.- N5.-С. 27-31.

10. Кулик Г.И., Соляник Г.И., Липовой А.С., Багирян М.А., Бирюк Л.И. Фармакокинетика платина у больных злокачественными опухолями// Вопросы онкологии.- 1991.-Т.37.-N5.- С. 568-571.

11. Аманова И.Ю., Соляник Г.И. Влияние процессов высвобождения лекарственных препаратов из пероральных форм на их фармакокинетику// Химико-.фармацевтический журнал.-1991.-N7.-С. 16-19.

12. Чехун В.Ф., Новиченко Н. Потебня Г.П. Соляник Г.И., Кулик Г.И. Модификация функции клеточной поверхности нормальных и опухолевых клеток экзогенными факторами// ДАН УССР.-1991.-N9.-С. 171-174 .

13. Соляник Г.И., Кононенко М.М., Чехун В.Ф., Кулик Г.И. Изменения роста карциномы Герена при возникновении резистентности к действию цисплатина и тиофосфамида// Экспериментальная онкология.-1992.-Т.14.- С. 68-72.

14. Соляник Г.И., Березецкая Н.М., Кулик Г.И. Математическое моделирование кинетики роста гетерогенной опухоли. Роль межклеточных взаимодействий в механизме возникновения радио- и химиорезистентности//Биоматематика и медицинская информатика.-Киев: Ред-изд.отд. АН Украины.- 1992.-С. 99-104.

15. Кравчук В.В., Соляник Г.И., Чехун В.Ф., Кулик Г.И. Модификация функций монооксигеназной системы печени больных РЯ энтеросорбентом в процессе комплексного лечения// Экспериментальная онкология.- 1993.- Т.15.-N 5.-С. 68-71.

16. Кравчук В.В., Кулик Г.И., Соляник Г.И. Исследование уровня сульфгидрильных групп сыворотки крови, ткани опухоли и метастазов больных раком яичников III и IV стадии // Экспериментальная онкология.-1994.- Т.16.-N4-6.-С. 399-405.

17. Соляник Г.И., Березецкая Н.М., Корнеева Л.Н., Кулик Г.И. Математическая модель кинетики роста гетерогенной опухоли с учетом ее клеточных взаимодействий// Экспериментальная онкология.-1994.- Т.16.- N 2-3.-С. 220-223.

18. Solyanik G.I., Berezetskaya N.M., Bulkewicz R.I., Kulik G.I. Different growth patterns of cancer cell population as a function of its starting growth characteristics: analysis by mathematical model// Cell Proliferation.-1995.-V.28.-P. 263-278.

19. Зінченко В.А., Соляник Г.І., Кулик Г.І. Зміни кінетики росту та композиційного складу карциноми Герена в процесі набування радіорезистентності//Український радіологічний журнал.-1995.- Т.3.-Вип.4.- С.364-365.

20. Solyanik G.I., Bulkewicz R.I., Kulik G.I. One of the mechanisms of the metastatic cells dominance in heterogeneous tumor// Exp.oncol.-1995.- V.17.-N2.- P. 158-159.

21. Serikov A.A., Solyanik G.I. Self-control of proliferation-differentiation processes in cell population dynamics// The Physics of Alive.-1998.-V.6.- N 2.-P. 5-16.

22. Соляник Г.И. Кинетика роста многоклеточных опухолевых сфероидов. Математическая модель// Вiсник ХДУ, N 410, Біофізичний Вісник.- 1998.-Вип.1.-с. 96-105.

23. Solyanik G.I. Mechanism of the metastatic cells overgrowth in a heterogeneous tumor// The Physics of Alive.-1998.-V.6.- N 2.-P. 59-64.

24. Соляник Г.И., Сериков А.А. Стохастическая динамика развития клона дифференцирующихся клеток: эффекты автоселекции и патологической эволюции// Вiсник ХДУ, N 434, Біофізичний Вісник.- 1999.-Вип.3(1).-С. 96-102.

25. Соляник Г.И. Принцип инструкционизма - жесткое указание или мягкая рекомендация?// The Physics of Alive.-1999.-V.7.- N 1.-P. 26-35.

26. Соляник Г.И. Влияние глюкозы на пролиферативную гетерогенность клеточного состава EMT6/Ro многоклеточных опухолевых сфероидов// Вiсник ХДУ, N 450, Біофізичний Вісник.- 1999.-Вип.4(2).-С. 80-84.

27. Паламарчук Е.К., Полежаев А.А., Соляник Г.И., Чернавский Д.С., Бурлакова Е.Б. Математическая модель циклических структур переходов в клеточных мембранах// Мат. Всесоюзной конференции “Математическая теория биологических процессов”. - Калининград(Россия) - 1976. - С. 409-411.

28. Холодов Л.Е., Соляник Г.И., Гевиксман Х.В, Каденаци И.Б., Шустова Л.В., Зинин П.В. Фармакокинетическая модель с учетом динамики высвобождения препарата з твердой лекарственной формы// Материалы Всесоюзн. конф. по проблеме оценки фармакологически активных химических соединений. - Ногинск (Россия).-1981.- С. 86-87.

29. Белоусов Л.В., Соляник Г.И. О явлении вариабельности//Тез. докл. 1 Всесоюзного съезда биофизиков. -Т.2.- Москва. - 1982. - С. 208-209.

30. Соляник Г.И., Липовой А.С., Кобылинская Т.С., Кулик Г.И., Бирюк Л.И., Багирян М.А. Фармакокинетика платинусодержащих противоопухолевых препаратов у больных злокачественными опухолями легких//Материалы конференции “Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов”. - Москва.- 1990. - С. 28-32.

31. Соляник Г.И., Кобылинская Т.С., Кулик Г.И. Математическое моделирование кинетики противоопухолевых препаратов при сложных схемах введения// Материалы семинара “Моделирование развивающихся систем с изменяющейся структурой. - Киев: Ин-т Кибернетики АН УССР. - 1991. - С. 181-187.

32. Соляник Г.І., Король В.Г., Кравчук В.В. Сироватка крові як тест-об'єкт для визначення індивідуальної чутливості пухлини до дії протипухлинних препаратів// Тези доп. ІХ З'їзду онкологів України. - Вінниця. - 1995. - С. 396.

33. Кулик Г.И., Кравчук В.В., Король В.И., Соляник Г.И. Оптимизация химиотерапии больных раком яичников III и IV стадии//Тез. докл. IV Всеросс.съезда онкологов “ Пробл.современной онкологии”. - Т.2. - Москва.-1995. - С. 334-336.

34. Зінченко В.А., Бобро Л.І., Кулік Г.І., Соляник Г.І., Король В.Г., Осіпова Л.А. Набута вторинна радіорезистентність пухлинних тканин та перспективи її подолання// Тези доп. Українського Конгресу радіологів. - Київ. - 1995. - С. 133-134.

35. Solyanik G.I. The role of cell motion in tumor progression// Book of abstr. of the Workshop “Cell and Tissue Motion-Models, Analysis and Simulations”.- Bonn-Rottgen (Germany), - 1995. - P. 32.

36. Solyanik G.I., Berezetskaya N.M. The role of composition structure in malignant tumor progression //Proc. 3rd European Conference on mathematics applied to biology and medicine.- 1996.- Heidelberg(Germany).- P.232.

37. Solyanik G.I., Berezetskaya N.M., Kolobov A.V. Growth model for multicellular tumor spheroids// Proc. 3rd European Conference on mathematics applied to biology and medicine.- 1996,- Heidelberg (Germany),- P.238.

38. Kolobov A.V., Solyanik G.I., Berezetskaya N.V. Influence of oxygen and glucose concentrations on the growth kinetic & cellular composition of multicellular tumor spheroids. Analysis by mathematical modelling// Book of abstr. of International Conference on Deterministic and Stochastic Modelling of biointeractions.- 1997.- Sofia (Bulgaria).- P.93.

39. Solyanik G.I., Berezetskaya N.M. The role of cellular composition instabilities in the progression of heterogeneous tumour. //Book of abstr. of 5th International Conference "Mathematical population dynamics".-1998.-Zakopane (Poland).-P.84.

40. Serikov A.A., Solyanik G.I. Autoselection of differentiating normal cells: from clonal heterogeneity to cancer phenotype//Book of abstr. of 5th International Conference "Mathematical population dynamics".-1998.-Zakopane (Poland).-P.93.

Размещено на Allbest.ru