Дослідження токолітичної активності похідних триптаміну, гетерилпропіонових кислот, фенілалкіламінів і створення на цій основі лікарського засобу

Найбільш важливим моментом в оцінці особливостей фармакокінетики ³Н_савентолу є отримання інформації про подолання ним плацентарного бар'єру і накопиченні в матці та тканинах фетоплацентарного комплексу.

Швидке проникнення препарату крізь гістогематичний бар'єр сприяло розподіленню і виявленню його в усіх органах-мішенях вже через 0,1 години після введення (табл. 6). Максимальний вміст ³Н_савентолу, відмічений в міометрії після 15 хвилин, відповідає в цей період максимальним показникам депресії величини амплітуди маткових контракцій (88,8%), а середній час утримання препарату в матці (MRT - 2,7 години) пояснює тривалість дії спостерігаємого токолітичного ефекту (2,5-3 години) (табл. 7). Встановлено також, що вміст ³Н_савентолу в матці в 5,1 і 11,1 рази менший, ніж у печінці та нирках. Вельми важливим з точки зору вивчення питань про вплив ³Н_савентолу на плід виявились дані, пов'язані з особливостями його фармакокінетики при трансплацентарному переході. Показано, що в дозі 2 мг/100 г препарат обмежено проникає крізь плацентарний бар'єр і не депонується в тканинах фетоплацентарного комплексу. Максимальна концентрація в плаценті та амніотичній рідині була в 1,8-2,2 рази меншою, ніж у матці. Індекс проникливості плаценти складає всього лише 12,2%, а індекс дифузії в навколоплідні води дорівнює 29,8%.

Таблиця 6. Вміст ³Н_савентолу (мкг/г) в матці і тканинах фетоплацентарного комплексу вагітних самок щурів (М±m)

Таблиця 7. Модельно-незалежні параметри фармакокінетики ³Н_савентолу в органах і тканинах фетоплацентарного комплексу вагітних самок щурів

Результати досліджень фармакокінетики ³Н_савентолу співвідносяться з даними А.И.Кирющенкова з співавт. (1990), згідно яким індекс проникнення плаценти для партусистену був трохи вищій, ніж для ³Н_савентолу і складав 17,9%. Ми поділяємо думку авторів про те, що здатність ₂_адреноміметиків до незначного трансплацентарного переходу пов'язана з низькою ліпідною розчинністю цих препаратів і частковою їх іонізацією. Отримані дані дозволяють прогнозувати мінімальний фетотоксичний вплив нового токолітика, що має важливе значення для практичного акушерства.

Таким чином, притаманна венттоколу висока токолітична активність, яка поєднується з низькою токсичністю, а також відсутність небажаної дії на материнський організм і плід - все це обумовлює можливість клінічного використання його як нового гравідопротектора при передчасних пологах.

Висновки

1. Серед 79 вивчених похідних триптаміну, гетерилпропіонових кислот, фенілалкіламінів виявлено ряд сполук з утеролітичною активністю. Найбільш перспективними для пошуку нових токолітиків є органічні солі похідних фенілалкіламінів.

2. Субстанція сальбутамолу гемісукцинату (савентол) по токолітичній активності не поступається препарату порівняння - сальбутамолу сульфату (сальбутамол).

3. Лікарська форма савентолу - венттокол є високоефективним препаратом. Висока ступінь токолітичної активності проявляється при дії його на ізольований міометрій і в умовах in vivo на різних видах експериментальних тварин на фоні спонтанних та індукованих окситоцином скорочень матки. По утеролітичним властивостям венттокол перевершує відомі закордонні аналоги: бриканіл в 70, орципреналіну сульфат -в 22,3, ритодрін - в 15,4 рази, а партусистен в 1,5 рази по показнику терапевтичного індексу.

4. В умовах модельної патології передчасних пологів венттокол пролонгує вагітність без ознак її недоношування та сприяє народженню життєздатних плодів. Венттокол не чинить негативний вплив на серцево-судинну та дихальну системи вагітних тварин і їх плодів.

5. В механізмі токолітичної дії венттоколу велике значення має взаємодія його з ₂_адренорецепторами матки. Це підтверджується відсутністю антагонізму між утеродепримуючим ефектом венттоколу та утеростимулюючим ефектом _адреноблокатора - анаприліна. В основі такої взаємодії агоніста і антагоніста лежить явище конкурентного антагонізму.

6. Венттокол проявляє себе як функціональний антагоніст дії ендогенних біологічно-активних речовин на матку (ацетилхоліну, адреналіну, гістаміну, окситоцину, простагландину F₂ та ін.), які індукують скорочувальну активність ізольованого міометрію щурів. Антагонізм носить неконкурентний характер.

7. Венттокол, як і партусистен, гальмує процеси пасивного транспорту та не впливає на активний транспорт кальцію крізь плазмолему клітин міометрію. Порівняння кінетичних сумарних констант венттоколу і партусистену свідчить, що їх дія односпрямована і може призводити до пониження цитоплазматичної концентрації кальцію.

8. Фармакокінетичні криві для ³Н_савентолу в сироватці крові мають виражений двофазний характер, що свідчить про швидкий та значний перерозподіл його з системного кровообігу в тканини та органи, а також більш повільну елімінацію з організму. Дозозалежний характер кінетики ³Н_савентолу підтверджується аналізом напівлогарифмічних кривих нормованих до дози, залежністю площі під кривою "концентрація-час" (AUC) від С₀.

9. Особливістю фармакокінетики ³Н_савентолу є швидкий та переважний розподіл його в печінці, нирках і незначний в плаценті, матці та амніотичній рідині. Час утримання молекули препарату (MRT) в печінці та нирках більший, ніж в системному кровообігу, а коефіцієнт елімінації (K_el) із цих органів свідчить про значний внесок процесу біотрансформації та ниркової екскреції в загальний процес елімінації його з організму тварин.

10. ³Н_савентолу притаманний обмежений трансплацентарний перехід, що підтверджується низькими значеннями AUC, його вмістом в тканинах фетоплацентарного комплексу, а також невеликим індексом проникливості плаценти (ІПП - 12,2%).

11. В результаті проведених досліджень удосконалені методичні підходи в вивченні речовин, які володіють токолітичною активністю, що знайшло відображення в розроблених "Методичних рекомендаціях по експериментальному (доклінічному) вивченню лікарських препаратів, які впливають на мускулатури матки" (ФК МОЗ України).

Список праць, надрукованих за темою дисертації

Дроговоз С.М., Рыженко И.М. Исследование токолитической активности мелатонина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1993. - Т.56. - №6. - С.23-26.

Венттокол - новий перспективний токолітик / І.М.Риженко, С.М.Дроговоз, С.Я.Скачилова, Е.Ф.Зуева, Г.В.Зайченко // Вісник фармації. - 1994. - № 3-4. - С.99-103.

Оценка возможности использования венттокола в качестве препарата, пролонгирующего беременность / И.М.Рыженко, С.М.Дроговоз, А.В.Зайченко, С.Я.Скачилова, Э.Ф.Зуева, В.Г.Филимонов, Г.А.Шевелева // Вестник научных исследований. - 1995. - №3.

Перспективи створення в Україні конкурентоспроможних токолітиків / І.М.Риженко, С.М.Дроговоз, Г.В.Зайченко, С.Я.Скачилова // Вісник фармації. - 1995. - № 3-4. - С.112-115.

Вивчення фармакокінетичних особливостей нового токолітика на основі савентолу / І.М.Риженко, С.М.Дроговоз, О.І.Божков Г.В.Зайченко // Вісник фармації. - 1996. - №1-2. - С.130-132.

Рыженко И.М., Зайченко А.В. Современные препараты для регуляции сократительной деятельности матки // Провизор. - 1996. - №13. - С.14-16.

Риженко І.М. Особливості проникності плаценти для ³Н-савентолу в пізні строки вагітності // Ліки. - 1998. - №1. - С. 28-30.

Рыженко И.М. Современные представления о патогенезе недонашивания беременности и ее фармакологической коррекции // Провизор. - 1998. - №23. - С. 28-29.

Рыженко И.М. Фармакологическая коррекция угрозы преждевременных родов и перспективы создания новых токолитиков // Провизор. - 1998. - №24. - С.36-37.

Кучеренко С.М., Риженко І.М., Дроговоз С.М. Вивчення впливу нового ₂-адреноміметика венттоколу і партусистену на транспорт кальцію в клітинах міометрію щурів // Ліки. - 1999. - №1. - С.82-85.

Риженко І.М. Вивчення токолічної активності, токсичних властивостей і залежності "структура-активність" в ряду похідних фенілалкіламінів // Фармаком. - 1999. - №1. - С.30-33.

Риженко І.М. Порівняльний аналіз токолітичної дії савентолу, венттоколу і сальбутамолу сульфату // Фармацевтичний журнал. - 1999. - №2. - С.47-50.

Риженко І.М. Фармакологічний аналіз рецепторного механізму дії венттоколу // Ліки. - 1999. -№2. - С.18-21.

Риженко І.М., Дроговоз С.М. Вивчення токолітичної активності венттоколу на ізольованих смужках міометрію різних видів тварин // Фармакологічний вісник. - 1999. - №2. - С.33-35.

Рыженко И.М. Скрининговые исследования производных фенилалкиламинов на миометрии крыс и мышей // Провизор. - 1999. - №6. - С.45.

Рыженко И.М. Изучение токолитической активности, токсических свойств и зависимости "структура-активность" в ряду производных триптамина // Провизор. - 1999. - №7. - С.48-49.

Рыженко И.М. Изучение влияния венттокола на продолжительность физиологически протекающей беременности у крыс и состояние их плодов (сообщение ) // Провизор. - 1999. - №9. - С.36.

Рыженко И.М. Эффективность терапевтического действия венттокола при преждевременных родах в условиях эксперимента (сообщение ) // Провизор. - 1999. - №11. - С.34-35.

Рыженко И.М., Дроговоз С.М., Ципкун А.Г. Особенности фармакокинетики ³Н_савентола по данным его распределения в организме беременных крыс // Провизор. - 1999. - №15-16. - С.88-89.

Риженко І.М., Ципкун А.Г. Вивчення деяких механізмів токолітичної дії венттоколу // Фармакологічний вісник. - 1999. - №6. - С.29-31.

Пат. №2090187 Россия, МКИ А 61К 31/135, 31/19. Средство, обладающее токолитическим действием с малой токсичностью, и его составы / Скачилова С.Я., Зуева Э.Ф., Буров Ю.В., Дроговоз С.М. (Украина), Филимонов В.Г., Вихляева Е.М., Рыженко И.М. (Украина), Петругова Н.П., Юрченко Н.И., Березовская И.В., Шевелева Г.А., Акиньшина В.С., Добротворский А.Е. - №93043783; Заявл. 27.08.93; Опубл. от 20.09.97. Бюл. №26.

Методичні рекомендації з експериментального (доклінічного) дослідження лікарських препаратів, що впливають на мускулатуру матки / С.М.Дроговоз, Л.М.Зайцев, І.М.Риженко, Г.В.Зайченко, А.Г.Ципкун // Метод. рекомендації. - К., 1995. - 16 с.

Рациональное применение фенотерола, гинипрала и мелатонина при угрозе преждевременных родов / С.М.Дроговоз, Е.В.Коханевич, И.И.Пацкань, И.М.Рыженко, М.В.Хижняк // Информационное письмо. - К., 1991. - 2 с.

Дроговоз С.М., Рыженко И.М. Поиск новых лекарств для сохранения беременности // Информационный листок. - Харьков, 1992. - 2 с.

Дроговоз С.М., Рыженко И.М., Зайченко А.В. Венттокол - первый отечественный токолитик // Информационный листок. - Харьков, 1993. - 3 с.

К изучению токолитического действия синтезированного мелатонина / С.М.Дроговоз, В.И.Грищенко, И.М.Рыженко, Н.Л.Кузнецова, М.В.Быстрова, М.В.Куцына // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: Сборник научных работ. - Харьков, 1987. - С.38-40.

Экспериментальное изучение токолитического действия мелатонина / И.М.Рыженко, М.В.Быстрова, С.М.Дроговоз, Н.Л.Кузнецова, М.В.Куцына // Фармакология и токсикология: Сборник научных работ. - Выпуск 23. - К., 1988. - С.47-51.

Поиск токолитиков в ряду производных сальбутамола / С.М.Дроговоз, С.Я.Скачилова, И.М.Рыженко, Э.Ф.Зуева, Е.В.Шуванова, А.В.Зайченко // Бюллетень ВНЦ по безопасности БАВ. - Купавна, 1992. - №2. - С.105-110.

Особенности действия венттокола на организм матери и плода в эксперименте / С.М.Дроговоз, И.М.Рыженко, А.В.Зайченко, Э.Ф.Зуева, С.Я.Скачилова, Ю.В.Буров // Бюллетень ВНЦ по безопасности БАВ. - Купавна, 1994. - №2. - С.61-65.

Дроговоз С.М., Риженко І.М., Зайченко Г.В. Експериментальне обгрунтування використання нового гравідопротектора венттокола в акушерстві // Фармакологія: історія, розвиток, досягнення: Збірник наукових праць. - Харків, 1995. - С.57-61.

Рыженко И.М., Быстрова М.В., Кузнецова Н.Л. Изучение лекарственной формы мелатонина // Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов создания лекарственных препаратов: Мат. Всесоюзн. науч. конф. - Львов, 1987. - С.188-189.

Новый отечественный токолитик типа партусистена / И.М.Рыженко, С.М.Дроговоз, С.Я.Скачилова, Э.Ф.Зуева, Н.М.Митрохин, Н.П.Петругова // Тез. докл. I Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство".- М., 1992. - С.465.

Рыженко И.М., Зайченко А.В. Экспериментальное обоснование клинического применения первого отечественного токолитика // Тез. докл. Республ. конф. с международным участием "Экспериментальная фармакология в клинике". - Винница-Киев, 1992. - С.71-72.

Новий вітчизняний ₂-агоніст - венттокол / І.М.Риженко, С.Я.Скачілова, Є.Ф.Зуєва, Г.В.Зайченко, О.В.Шуванова // Тез. доп. наук.-практ. конф. "Лікарські засоби України: синтез, наукові дослідження, виробництво, реалізація". - Харків, 1992. - С.235.

Токолитическая активность венттокола - нового препарата из группы ₂-симпатомиметиков / С.М.Дроговоз, И.М.Рыженко, С.Я.Скачилова, Э.Ф.Зуева, А.В.Зайченко, Е.В.Шуванова // Тез. докл. науч.-практ. конф. "Биологически активные соединения: синтез и использование".- Пенза, 1992. - С.123.

Рыженко И.М. Поиск и фармакологическое изучение новых соединений с токолитической активностью // Тез. докл. науч.-практ. конф. "Перспективы создания и производства лекарственных средств в Украине". - Одесса, 1993. - С.279-280.

Рыженко И.М. Эффективность применения венттокола в терапии досрочного прерывания беременности (экспериментальные исследования) // Тез. докл. науч.-практ. конф. "Современные проблемы фармации". - Харьков, 1993. - С. 147-148.

Дроговоз С.М., Рыженко И.М., Зайченко А.В. Сравнительное изучение нового гравидопротектора с партусистеном (экспериментальные исследования) // Тез. докл. Республ. науч. конф. "Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов". - Харьков, 1993. - С.93.

Рыженко И.М., Зайченко А.В. Применение нового отечественного токолитика венттокола в акушерской практике // Мат. Республ. науч. конф. по фармации и фармакологии "Проблемы фармации, подготовки и использования провизорских кадров". - Пятигорск, 1993. - С.333.

Риженко І.М., Хижняк М.В. Пошук токолітичних засобів в ряду похідних гетерилпропіонових кислот // Тези доп. Республ. наук.-практ. конф. "Сучасні проблеми фармації". - Харків, 1994. - С.302.

Риженко І.М. Вплив нового токолітичного препарату з групи ₂-адреноміметиків на материнський організм // Тези I конгресу Світової Федерації Українських фармацевтичних товариств. - Львів, 1994. - С.411-412.

Дроговоз С.М., Риженко І.М., Зайченко Г.В. Особливості фармакокінетики нового гравідопротектора "Венттокол" // Тези доп. Республ. наук.-практ. конф. "Сучасні проблеми фармації". - Харків, 1994. - С.261.

Изучение рационального сочетания токолитика савентола и антиоксиданта мексидола / А.В.Зайченко, И.М.Рыженко, С.М.Дроговоз, С.Я.Скачилова, Э.Ф.Зуева, Л.Д.Смирнов // Матеріали з'їзду фармакологів України. - Полтава, 1995. - С.53.

Влияние анионного компонента на токолитические свойства производных сальбутамола / С.Я.Скачилова, С.М.Дроговоз, А.В.Зайченко, Э.Ф.Зуева, И.М.Рыженко // Тез. докл. науч.-практ. конф. "Научные достижения и проблемы производства лекарств". - Харьков, 1995. - С.236.

Проблема створення гравідопротекторів в Україні / С.М.Дроговоз, Г.В.Зайченко, І.М.Риженко, В.І.Саранчук // Тези доп. наук.-практ. конф., присвяченої 75-річчю УкрФА "Досягнення сучасної фармації в медичну практику". - Харків, 1996. - С.283.

Риженко І.М., Зайченко Г.В. Про можливості регуляції скорочувальної функції матки при комбінованому застосуванні адренергічних та антихолінергічних засобів // Тези доп. наук.-практ. конф., присвяченої 75-річчю УкрФА "Досягнення сучасної фармації в медичну практику". - Харків, 1996. - С.332.

Рыженко И.М. Эффективность комбинированного влияния венттокола и спазмолитина на сократительную активность матки // Тез. докл. III Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство".- М., 1996. - С.196.

Дроговоз С.М., Риженко І.М., Зайченко Г.В. Порівняння нового токолітику з бриканілом, алупентом і партусистеном // Мат. наук. конф., присвяченої 100-річчю з дня народження академіка О.І.Черкеса "Школа академіка О.І.Черкеса: ідеї, розвиток, перспективи". - К., 1994. - С.81.

Мембранопротекторные свойства савентола / А.В.Зайченко, С.М.Дроговоз, Н.Д.Бунятян, А.Д.Гордиенко, И.М.Рыженко // Тез. докл. IV Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". - М., 1997. - С.219.

Синтез и изучение фармакологических свойств органических солей сальбутамола / С.Я.Скачилова, Н.М.Митрохин, А.В.Зайченко, Л.Н.Сернов, И.М.Рыженко // Матеріали Національного зїзду фармацевтів України "Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті". - Харків, 1999. - С.580-581.

Анотації

Риженко І.М. Дослідження токолітичної активності похідних триптаміну, гетерилпропіонових кислот, фенілалкіламінів і створення на цій основі лікарського засобу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2000.

Дисертація присвячена пошуку нових токолітиків серед похідних триптаміну, гетерилпропіонових кислот, фенілалкіламінів, створення на їх основі лікарського засобу венттоколу та його доклінічному вивченню.

Удосконалені методичні підходи та схема доклінічного вивчення біологічно активних речовин, які володіють утеролітичними властивостями. Встановлена найбільш висока токолітична активність сальбутамолу гемісукцинату (савентолу) - органічній солі похідних фенілалкіламінів. Висока ступінь токолітичної активності препарату венттокол, створеного на основі савентолу, проявляється в дослідах in vitro та in vivo на різних видах експериментальних вагітних тварин при дії на спонтанні скорочення матки, в умовах гіперстимуляції міометрію окситоцином та при моделюванні передчасних пологів окситоцином і естрадіолом. Венттокол не виявляє негативного впливу на серцево-судинну та дихальну системи вагітних щурів і їх плодів. Токолітичний ефект препарату реалізується внаслідок гальмування процесів пасивного транспорту та відсутності впливу на активний транспорт Са²⁺, що призводить до пониження його внутрішньоклітинної концентрації в міоцитах.

³Н_савентол обмежено проникає крізь плацентарний бар'єр і не депонується в тканинах фетоплацентарного комплексу, що дозволяє прогнозувати мінімальну фетотоксичну дію нового токолітика.

Ключові слова: похідні фенілалкіламінів, токолітик, токолітична активність, савентол, венттокол, передчасні пологи, механізм дії, фармакокінетика.

Рыженко И.М. Исследование токолитической активности производных триптамина, гетерилпропионовых кислот, фенилалкиламинов и создание на их основе лекарственного средства. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2000.

Диссертация посвящена поиску новых токолитиков среди производных триптамина, гетерилпропионовых кислот, фенилалкиламинов, созданию на их основе лекарственного препарата венттокола и его доклиническому изучению.

В результате проведенных скрининговых исследований in vitro усовершенствованы методические подходы и разработана методическая схема доклинического изучения биологически активных веществ, обладающих утеролитическими свойствами.

На модели изолированного миометрия беременных крыс и мышей наиболее высокая токолитическая активность выявлена у органических солей производных фенилалкиламинов, среди которых сальбутамола гемисукцинат (савентол) превосходит по активности минеральную соль - сальбутамола сульфат в 2400 раз.

Созданный на основе савентола новый токолитик венттокол сочетает в себе высокую эффективность и малую токсичность. Высокая степень токолитической активности установлена на изолированных отрезках рогов матки, а также в условиях целостного организма беременных крыс, морских свинок и крольчих. Показано, что на фоне модельной патологии сократительной деятельности матки, вызванной введением окситоцина, способность венттокола ингибировать маточные контракции выражена сильнее, чем при действии его на спонтанные сокращения миометрия.

Венттокол является высокоактивным препаратом, так как по утеролитическим свойствам превосходит известные токолитики зарубежного производства: бриканил в 70 раз, орципреналина сульфат в 22,3 раза, ритодрин в 15,4 раза, а партусистен в 1,5 раза по показателю терапевтического индекса.

Использование венттокола при моделировании преждевременных родов, вызванных окситоцином и эстрадиолом, сопровождается пролонгацией беременности без признаков ее перенашивания и заканчивается рождением жизнеспособных плодов.

Важной особенностью фармакодинамики нового токолитика является наличие у него антиоксидантной активности, отсутствие негативного влияния на дыхательную систему беременных самок и отрицательных кардиоваскулярных эффектов, связанных со стимуляцией ₁_адренорецепторов у беременных крыс и их плодов. Венттокол не оказывает отрицательного влияния на сердечно-сосудистую и дыхательную системы беременных крыс и их плодов.

В основе механизма токолитического действия венттокола лежит взаимодействие его с ₂_адренорецепторами матки. Последнее подтверждается отсутствием антагонизма между утеродепримирующим эффектом токолитика и утеростимулирующим _адреноблокатора анаприлина. Подобно партусистену релаксирующее действие препарата на миометрий обусловлено способностью тормозить процессы пассивного транспорта и практически не влиять на активный транспорт Са²⁺, что приводит к снижению его внутриклеточной концентрации в миоцитах.

Изучены некоторые аспекты фармакокинетики ³Н_савентола, согласно которым он быстро перераспределяется из системного кровотока в органы и ткани и медленно выводится из организма. В общем процессе элиминации значительная роль принадлежит процессам его метаболизирования в печени и почечной экскреции. ³Н_савентол ограниченно проникает через плаценту, что подтверждается низким содержанием его в тканях фетоплацентарного комплекса (плаценте, матке, амниотической жидкости), а также незначительным индексом проницаемости плаценты (ИПП - 12,2%) и индексом диффузии в околоплодные воды (ИД - 29,8%).

Ключевые слова: производные фенилалкиламинов, токолитик, токолитическая активность, савентол, венттокол, преждевременные роды, механизм действия, фармакокинетика.

Richzenko I.M.

The research of tocolitic activity of triptamine derivates, geterilpropionic acids, phenilalkilamines derivates and creation the drug on their basis. - Manuscript.

The thesis is devoted to the experimental substantiation of search new tocolitic among the triptamine derivates, geterilpropionic acids, phenilalkilamines and preclinical studying of the preparation "Venttokol".

The methodical approaches are advanced and the methodical scheme of preclinical studing of biologically active substances having uterolotic properties is developed. Highest tocolitic activity of salbutamole hemisuccinate (saventol) - organic salt of phenilalkilamines derivatives - was established. High tocolitic effects of venttocol, which created on a basis of saventol, appears in experience in vitro and in vivo in operation on spontaneous moimetrium reductions in the pregnant rat, guinea pigs, rabbits, on a background of oxytocine miometrium hyperstimulation, and also in simulation of premature sorts.

The tocolitic effect of a preparation will be realized as a result of braking processes of the Ca²⁺ passive transport, that promotes to decrease Ca²⁺ intracellular concentration in miocites.

³H_Saventol separately penetrates through placental barrier, is not deponed in fabrics of fetoplacental complex, that allows to predict minimum collateral operation it on a fetus.

Key word: phenilalkilamines derivatives, tocolitic, tocolitic activity, saventol, venttokol, premature born, mechanism of operation, pharmacokinetic.

Размещено на Allbest.ru