Антибактеріальна терапія хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними мікобактеріями туберкульозу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія медичних наук України

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського

УДК 616. 24-002. 5-085. 2/. 3: 576. 852. 211: 615. 015. 8. 001. 5

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Антибактеріальна терапія хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними мікобактеріями туберкульозу

14. 01. 26 - фтизіатрія

ЧЕРЕНЬКО Світлана Олександрівна

Київ - 2001

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

терапія туберкульоз антимікобактеріальний препарат

Актуальність проблеми. В останні роки у світі і в Україні зростає захворюваність на туберкульоз, збудник якого резистентний до протитуберкульозних препаратів (Фещенко Ю. І., Мельник В. М., 1997; WHO/IUATLD, 1997).

Від 22% до 40% хворих на мультирезистентний туберкульоз помирає за 3 роки від початку захворювання (WHO, 1994; Cohn D. L. et al., 1997). При використанні індивідуалізованих режимів хіміотерапії згідно чутливості, які включають 3-6 препаратів, припинення бактеріовиділення становить від 21% у хворих на хронічні форми (Мишкинис К. и соавт., 1999) до 46% - 65 % у вперше виявлених хворих (Хоменко А. Г., 1997; Cohn D. L. et al., 1999). Частота загоєння каверн не наводиться через відсутність цього показника в закордонній звітності. З'явились відомості про те, що фторхінолони уповільнюють репаративні процеси в легенях (Shiova S. et al., 2000), що потребує порівняльних досліджень частоти загоєння каверн.

Для лікування хворих на туберкульоз з мультирезистентними мікобактеріями туберкульозу (МБТ) використовують етамбутол, піразинамід, етіонамід, циклосерин, тіоацетазон, натрійову сіль парааміносаліцилової кислоти, канаміцин, амікацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин (WHO/IUATLD, 1997). Але цих препаратів недостатньо, якщо МБТ резистентні до 4 - 7 з них, оскільки режим хіміотерапії повинен складатися з 3 - 4 препаратів, до яких МБТ чутливі. До того ж, є відомості про наявність перехресної резистентності між канаміцином і амікацином, між рифабутином і рифампіцином, чаcтота якої остаточно не встановлена. Низька ефективність лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз обумовлена невисокою антимікобактеріальною активністю і поганою переносимістю протитуберкульозних препаратів 2-го ряду і фторхінолонів (Snider D. E., 1998).

В останні роки з'явились переконливі дані про відсутність бактерицидного ефекту у фторхінолонів у відношенні до МБТ (Herbert D. et al., 1996; Tomioka Н., 1999), що дозволяє переглянути їх дози для лікування мультирезистентного туберкульозу, оскільки для забезпечення бактеріостатичної дії необхідні нижчі дози, ніж бактерицидної (Davis R. еt al., 1996; Rosentiel N., Adam D., 1994). В порівняльних дослідженнях клінічної ефективності двох доз офлоксацину при лікуванні мультирезистентного туберкульозу (вищої - 0, 8 г і низької - 0, 4 г) встановлено, що вони однаково ефективні, але доза 0, 4 г краще переноситься (Mangunnegoro H., Hudoyo A., 1999). Аналогічних досліджень по порівнянню різних доз ципрофлоксацину і ломефлоксацину не проводили. Офлоксацин і ципрофлоксацин при лікуванні туберкульозу застосовують тільки перорально через високу біодоступність цих препаратів (CDC, 1993; WHO/IUATLD, 1997). Але у хворих з фебрильною температурою абсорбція препаратів із шлунка ушкоджена, що може призвести до зниження їх ефективності і виникнення медикаментозної резистентності (Barnes P. F. et al., 1987; Kiblawi S. O. et al., 1981). Не проводились порівняльні дослідження бактеріостатичних концентрацій у відношенні до МБТ, які утворюються при внутрішньовенному і пероральному прийомі фторхінолонів хворими на туберкульоз.

Крім зменшення дози, однією з можливостей покращання переносимості фторхінолонів при тривалому застосуванні є заміна одного препарату на інший, на підставі відомостей про відмінність профілю побічних реакцій у різних фторхінолонів (Wolfson H. S., Hooper D. C, 1991). За кордоном для лікування туберкульозу застосовують офлоксацин і ципрофлоксацин, що у значній мірі обумовлено комерційними причинами (Wilson A. P. R., Grunberg R. N., 1997). В Україні широко використовується пефлоксацин, внутрішньовенні форми якого коштують дешевше, ніж ципрофлоксацину й офлоксацину. З'явились відомості про застосування ломефлоксацину у хворих на туберкульоз (Гуревич Г. Л., 2000; Соколова Г. Б. и соавт., 1997). Порівняльні дослідження клінічної ефективності ципрофлоксацину, пефлоксацину, ломефлоксацину не проводились.

Недостатня ефективність лікування із залученням фторхінолонів значною мірою обумовлена тим, що при резистентності МБТ до 5 -7 протитуберкульозних препаратів фторхінолони застосовують як монотерапію, через що у 22% хворих виникає резистентність до них через 2 місяці лікування (Rosentiel N., 1994). Крім фторхінолонів помірну антимікобактеріальну активність in vitro виявили інші антибіотики широкого спектра дії - макроліди (Luna-Herrera J. et al., 1995; Sato K. et al., 1999), цефалоспорини (Виноградова Т. И. и соавт., 1993; 1994), амоксицилін/клаву-ланова кислота (Nadler J. P. et. al., 1991; Yew W. W. et. al., 1995), тієнам (Frieden T. R. et al., 1995). В літературі є поодинокі відомості про їх клінічну ефективність при лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз, ці препарати називають “експериментальними” з невстановленою ефективністю (Youngchaiyud P., Iseman M. D., 1999; ATS, 1994).

Мультирезистентність є показанням до хірургічного втручання, яке дозволяє значно підвищити результати лікування туберкульозу легень (Наумов В. Н. и соавт., 1998; Pomerantz M. et. al., 1997). Aле поширеність туберкульозу, його перебіг у багатьох випадках не дозволяють застосувати хірургічне лікування у хворих з мультирезистентними МБТ (Перельман М. И., 1998). Крім того, деякі автори вказують на несприятливі результати хірургічного лікування хворих мультирезистентними МБТ (Мишкинис К. и соавт., 1999; 2000).

Тривалість лікування у хворих на мультирезистентний туберкульоз за рекомендаціями ВООЗ складає 18 - 24 місяців (WHO/IUATLD, 1997). Але таке рішення клінічно не доведено, більшість авторів зазначає, що припинення бактеріовиділення відбувається в терміни до 8 місяців, або не відбувається взагалі і тому тривалість лікування можливо скоротити до 9 - 12 місяців [Hadiarto M. et. al., 1996; Mangunnegoro H., 1999). Однак порівняльні дослідження ефективності 24-х місячних і скорочених режимів у хворих на туберкульоз з мультирезистентними МБТ не проводились. Технологія лікування хворих з мультирезистентними МБТ, в якій би передбачались режими хіміотерапії, що включали, як мінімум 3 препарати, до яких МБТ чутливі, залежно від профілю медикаментозної резистентності й давності хвороби, лікувальна тактика по відношенню до таких хворих на сьогодні відсутня.

Все це робить намічену роботу актуальною в несприятливих соціально-економічних умовах життя населення України і необхідною для покращення його здоров'я.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом двох науково-дослідних робіт Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського, які виконувались з 1996 по 2000 рік (N держреєстрації 0196U008139, 0198U000754).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було підвищення ефективності терапії, продовження і поліпшення якості життя хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ шляхом розробки технології лікування, яка включає режими хіміотерапії з застосуванням антибіотиків широкого спектра дії із встановленою антимікобактеріальною активністю, режими дозування антимікобактеріальних препаратів і способи їх введення, хірургічне лікування, тривалість лікування.

Для досягнення зазначеної мети були висунуті наступні задачі:

1. Встановити і порівняти антимікобактеріальну активність та клінічну ефективність і переносимість фторхінолонів (ципрофлоксацину, пефлоксацину, ломефлоксацину), розробити оптимальний режим їх дозування та спосіб введення з визначенням мінімальної ефективної дози.

2. Вивчити in vitro антимікобактеріальну активність і встановити клінічну ефективність макролідів (азитроміцину, рокситроміцину), амоксицилін/ клавуланової кислоти, тієнаму, цефалоспоринів при лікуванні мультирезистентного туберкульозу легень.

3. Встановити і порівняти in vitro антимікобактеріальну активність рифабутину й амікацину, виявити наявність перехресної медикаментозної резистентності між рифабутином і рифампіцином, та канаміцином й амікацином, визначити їх клінічну ефективність у лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз легень.

4. Визначити ефективність ізоніазиду й підвищених доз інших протитуберкульозних препаратів у режимах хіміотерапії хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ.

5. Вивчити ефективність і переносимість режимів хіміотерапії з включенням антибіотиків широкого спектра дії й протитуберкульозних препаратів 2-го ряду в лікуванні хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ залежно від тяжкості захворювання і профілю медикаментозної резистентності.

6. Зіставити ефективність консервативного і комбінованого лікування з використанням хірургічної операції у хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ.

7. Встановити оптимальні терміни основного курсу хіміотерапії хворих на туберкульоз з мультирезистентними МБТ.

8. Розробити технологію лікування хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ і встановити її ефективність.

Об'єкт дослідження. Мультирезистентний туберкульоз легень.

Предмет дослідження. Ефективність лікування хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ, режими хіміотерапії мультирезистентного туберкульозу, антимікобактеріальна активність антибіотиків широкого спектра дії, хірургічне лікування хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ.

Методи дослідження. Застосовували клінічні, рентгенологічні, мікробіологічні, біохімічні й імунологічні методи дослідження. Обробку матеріалу проводили з використанням математико-статистичних методів.

Новизна дослідження та одержаних результатів. Проведене ранжування антибіотиків широкого спектра дії за їх антимікобактеріальною активністю на основі паралельних досліджень в умовах однієї лабораторії за даними мінімальної інгібуючої концентрації і бактеріостатичної активності в крові у відношенні МБТ.

Вперше проведені порівняльні дослідження ефективності і переносимості різних фторхінолонів у лікуванні хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ - ципрофлоксацину, пефлоксацину і ломефлоксацину. Встановлено, що вони мають однакову клінічну ефективність і різний профіль побічних реакцій. Досліджена ефективність різних доз ципрофлоксацину, пефлоксацину і ломефоксацину для визначення мінімальної ефективної дози за даними бактеріостатичної активності крові і їх клінічної ефективності.

В лабораторних і клінічних дослідженнях не доведена антимікобактеріальна активність цефалоспоринів. На великій кількості рифампіцинрезистентних і канаміцинрезистентних МБТ встановлена 100% перехресна резистентність МБТ між рифампіцином і рифабутином, між канаміцином і амікацином.

Встановлена клінічна ефективність макролідів - азитроміцину, рокситроміцину в комплексному лікуванні хворих з торпідним перебігом туберкульозу легень з мультирезистентими МБТ. Визначена і запатентована антимікобактеріальна активність і клінічна ефективність амоксицилін/клавуланової кислоти і тієнаму.

Вперше вивчена частота загоєння каверн у хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ залежно від профілю медикаментозної резистентності МБТ. Проведені порівняльні дослідження ефективності консервативного та комбінованого з хірургічним втручанням лікування за безпосередніми і віддаленими результатами у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень. В порівняльних дослідженнях з визначенням віддалених результатів встановлена ефективність 12-ти місячних скорочених курсів хіміотерапії.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена технологія лікування хворих на туберкульоз легень, яка включає режими хіміотерапії, що складаються як мінімум із 3-х препаратів, до яких МБТ чутливі, за рахунок антибіотиків широкого спектра дії з встановленою антимікобактеріальною активністю.

Запропоновані антибіотики широкого спектра дії і з антимікобактеріальною активністю і режим їх застосування, які можна включати в схеми хіміотерапії хворих на туберкульоз з мультирезистентними МБТ - фторхінолони (ломефлоксацин, пефлоксацин), макроліди (азитроміцин, рокситроміцин), амоксицилін/клавуланова кислота, тієнам.

Визначеніі ефективні й економічні дози фторхінолонів (ципрофлоксацину, пефлоксацину, ломефлоксацину), що дозволить зменшити витрати на лікування і покращити переносимість хіміотерапії.

Запропоновані 12-ти місячні терміни лікування хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ, що дозволить підвищити ефективність лікування і зменшити економічні витрати на нього.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто на основі вивчення та аналізу 448 вітчизняних та іноземних джерел літератури було визначено напрямок, мету та задачі дослідження. Вибір методів дослідження, обробка матеріалів обстежень та лікування, теоретичні узагальнення, обґрунтування висновків і практичних рекомендацій зроблені автором самостійно. Дисертантові належить виконання всього обсягу клінічної роботи, організація мікробіологічних і імунологічних досліджень.

Мікробіологічні дослідження виконувались в лабораторії мікробіології Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського АМН України кандидатом медичних наук, старшим науковим співробітником М. Т. Клименко при безпосередній участі автора. Імунологічні дослідження виконувались в лабораторії імунології Інституту фтизіатрії і пульмонології кандидатом медичних наук, старшим науковим співробітником Л. П. Кадан при безпосередній участі автора.

Хірургічні операції виконувались в хірургічній клініці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського АМН України доктором медичних наук, професором Б. В. Радіоновим, кандидатом медичних наук, старшим науковим співробітником Я. О. Пристайко. Передопераційна підготовка і лікування в післяопераційний період проводилось за участю автора.

Статистична обробка, аналіз та інтерпретація отриманих клінічних, мікробіологічних, імунологічних даних проведена автором самостійно.

Підготовка наукових публікацій та методичних рекомендацій (1997, 2000) виконувались у співавторстві з М. Т. Клименко, В. М. Петренком, Ю. І. Фещенком, К. Ф. Чернушенко, Л. М. Циганковою та іншими співробітниками відділення фтизіатрії з переважною участю автора. Автору належить 70% об'єму клінічної діяльності, самостійне наукове обґрунтування досліджень та аналітична обробка отриманих результатів, написання методичних рекомендацій і 21 статті.

Особистий внесок здобувача у сумісних із Петренком В. М., Чернушенко К. Ф., Клименко М. Т. та іншими авторами винаходами (“Спосіб профілактики рецидиву туберкульозу легень”, “Спосіб лікування рецидиву туберкульозу легень з резистентними мікобактеріями туберкульозу”) становить 80% і полягає у розробці ідеї нових способів лікування туберкульозу, клінічній апробації їх та оформленні заявки.

Апробація результатів дисертації. Апробація дисертаційної роботи проведена на засіданні апробаційної ради Інституту фтизіатрії і пульмонології

ім. Ф. Г. Яновського АМН України.

Основні положення дисертації оприлюднені на II з'їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 1998), доповідались і обговорювались на Європейських конгресах з Респіраторних хвороб (Стокгольм, 1996; Берлін, 1997; Женева, 1998; Мадрид, 1999; Флоренція, 2000), на науково-практичних конференціях в Інституті фтизіатрії і пульмонології АМН України (Київ, 1997, 1998; 1999; 2000; 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 24 наукові роботи у профільних періодичних виданнях, що рекомендовані ВАК України (з них 8 самостійних), отримано 2 патенти України на винаходи, 1 позитивне рішення на видачу патенту України. Опубліковано 12 наукових робіт у тезах наукових з'їздів і міжнародних конгресів. Видані методичні рекомендації “Антибактеріальна терапія рецидивів туберкульозу легень” (1998), “Застосування фторхінолонів для лікування туберкульозу легень” (2000).

Структура дисертації. Дисертація складається із вступу, чотирьох розділів, обговорення результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації становить 322 сторінки, в тому числі рисунків на 12 сторінках, таблиць на 3 сторінках, список використаних джерел на 39 сторінках, який нараховує 448 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Клінічні дослідження по вивченню ефективності антибіотиків широкого спектра дії, хіміотерапії і хірургічного лікування виконувались у 210 хворих на деструктивний туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ і 229 хворих на туберкульоз з чутливими МБТ, які лікувались в 2-й терапевтичній і хірургічних клініках Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського АМН України з 1986 року по 2000 рік.

1 група хворих (основна), що включала 133 особи, у яких рандомізованим способом проводилось лікування за розробленими режимами з використанням протитуберкульозних препаратів 1-го і 2-го ряду та антибіотиків широкого спектра дії з антимікобактеріальною активністю. Керуючись основним принципом хіміотерапії хворих на туберкульоз, ми призначали не менше 3-х препаратів у режимі, до яких МБТ були чутливі, тому кількість препаратів у режимі залежала від профілю медикаментозної резистентності МБТ (від 5-ти препаратів при резистентності до HR, HRS - канаміцин, етамбутол, піразинамід, етіонамід, ципрофлоксацин, до 3-х препаратів при резистентності до HRSKEEt - піразинамід, амоксицилін/клавуланова кислота (або макроліди), ципрофлоксацин).

Контролем ефективності їх лікування були 77 пацієнтів, терапія яких проводилась із залученням тільки протитуберкульозних препаратів 1-го й 2-го ряду - HKEZEt (2 група - 45 осіб), або тільки за стандартними режимами HRKEZ

(3 група - 32 особи). Для вивчення клінічної ефективності антибіотиків широкої дії - фторхінолонів, амоксицилін/клавуланової кислоти, макролідів, цефалоспоринів, амікацину, рифабутину, тієнаму з числа хворих основної і контрольної груп на різних етапах лікування формувались підгрупи залежно від задач дослідження.

Хворі в групах були співставні за статтю, віком, типом, формою туберкульозу, профілем медикаментозної резистентності, переважали: чоловіки - (81, 2±1, 3) %; у віці 20 - 59 років - (80, 5±2, 8) %; на хронічний туберкульоз - (61, 1±1, 2) %; з поширеним процесом - (76, 5±1, 8) %; з наявністю більше 2-х каверн (63, 7±1, 1) %; фіброзно-кавернозною формою - (49, 1±2, 3) %; інфільтративною формою - (36, 4± 2, 5) %; резистентністю МБТ до НR, HRS - (59, 5±2, 7) %; мультирезистентністю до 4 - 6 препаратів - (40, 5±1, 7) %. Обстеження хворих проводили по єдиному протоколу з визначенням клінічних, рентгенологічних, імунологічних, мікробіологічних ознак туберкульозу. Всі дослідження виконувались на початку, в процесі

(кожні 2 місяці) і в кінці лікування.

Визначення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) препаратів і бактеріостатичної активності крові (БАК) проводили in vitro із стандартним штамом М. tuberculosis H37Rv і мультирезистентними МБТ, виділеними від хворих, у рідкому середовищі Проскауера-Бека і щільному середовищі Левенштейна-Йенсена з антибіотиками широкого спектра дії (фторхінолонами, цефалоспоринами, амікацином, рифабутином, амоксицилін/клавулановою кислотою, тієнамом, макролідами) і протитуберкульозними препаратами.

Вивчення МІК антибіотиків широкого спектра дії для МБТ проводили в діапазоні концентрацій від 0, 3 до 40 мг/л. Бактеріостатичний ефект оцінювали на підставі затримки росту плівки мікобактерій. Біологічно активні концентрації препаратів вивчали за максимальною бактеріостатичною активністю крові (БАК) через 1, 5 - 2 год після їх прийому, коли досягали максимуму концентрації. БАК вивчали загальноприйнятим мікробіологічним методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі Проскауера-Бека, оцінювали за найбільшим розведенням крові, при якому ще спостерігалась затримка росту МБТ. Затримку росту в розведеннях 1: 2 та 1: 4 розцінювали як низьку активність, в розведенні 1: 8 і 1: 16 - як середню, а в розведенні 1: 32, 1: 64 і вище - як високу.

Для визначення перехресної резистентності висів чутливих і резистентних (ізоніазид-, стрептоміцин-, рифампіцин-, канаміцин-) МБТ, які виділені від хворих, що ніколи не лікувались амікацином або рифабутином, проводили на щільне поживне середовище Левенштейна-Йенсена, яке містило канаміцин і амікацин, рифампіцин і рифабутин у критичних концентраціях - 30 і 10 мг/л відповідно. Для контролю якості штамів МБТ проводили їх засів у середовище без препаратів. Про наявність перехресної резистентності МБТ між канаміцином і амікацином, або між рифампіцином і рифабутином судили по відсутності затримки росту канаміцинрезистентних МБТ в середовищі, яке містить амікацин, або рифампіцинрезистентних МБТ в середовищі, яке містить рифабутин у критичних концентраціях.

Дані обстежень обчислювалися за методиками варіаційної статистики. Порівняння середніх значень та оцінка достовірності відмінностей вивчались за параметричними статистичними методами - t-критерій Фішера-Стьюдента (Венчиков А. А., 1974; Лапач С. М. і співавт., 2000).

Результати особистих досліджень викладені в 2-х розділах відповідно до основних напрямків наукових розробок.

Розділ 3 “Застосування антибіотиків широкого спектра дії і протитуберкульозних препаратів в лікуванні мультирезистентного туберкульозу” складається з 9 підрозділів. Перший підрозділ - 3. 1. присвячений порівняльним дослідженням антимікобактеріальної активності, клінічної ефективності і переносимості фторхінолонів - ципрофлоксацину, пефлоксацину, ломефлоксацину, вивченню дозозалежного ефекту цих препаратів і порівнянню двох способів їх введення - парентерального і ентерального. В таблиці 1 наведені дані про антимікобактеріальну активність фторхінолонів, в порівнянні з протитуберкульозними препаратами.

МІК фторхінолонів і протитуберкульозних препаратів проти штаму МБТ H37Rv

Препарат Кількість штамів Діапазон МІК, мг/л

Ципрофлоксацин 35 0, 6 -1, 2

Пефлоксацин 24 2, 5-5

Ломефлоксацин 16 2, 5-5

Стрептоміцин 25 1, 2-2, 5

Етамбутол 24 5-10

Етіонамід 20 0, 6-1, 2

Найнижча МІК проти МБТ виявлена у ципрофлоксацину, що відповідає високій активності, як у протитуберкульозного препарату етіонаміду. Більш висока МІК - у ломефлоксацину й пефлоксацину, що відповідає помірній активності, як у протитуберкульозних препаратів стрептоміцину і етамбутолу. Рівні максимальної бактеріостаичної активності крові (пік концентрації) після прийому середніх доз цих препаратів хворими наведені в таблиці 2.

Ципрофлоксацин після прийому 0, 5 г створює в крові переважно помірні і високі бактеріостатичні концентрації, що відповідає його високій активності in vitro. Ломефлоксацин після прийому середньої дози 0, 4 г утворює в крові переважно помірні бактеріостатичні рівні, що відповідає його помірній активності in vitro.

Максимальний рівень БАК після прийому середніх доз фторхінолонів

Препарат Кіль-кість Кількість хворих із різним рівнем БАК

хво- рих низьким 1: 2-1: 4 абс. % середнім 1: 8-1: 16 абс. % високим 1: 32-1: 64 абс. %

Ципрофлоксацин 27 4 14, 8 12 44, 5 11 40, 7

Пефлоксацин 22 2 9, 5 9 40, 5 11 50, 0

Ломефлоксацин 12 - 10 83, 3 2 16, 7

Пефлоксацин після прийому 0, 8 г утворює в крові переважно високі і помірні бактеріостатичні концентрації, що перевищує його активність in vitro. МІК пефлоксацину проти MБТ вища ніж ципрофлоксацину, але в крові він створює більш активні бактеріостатичні концентрації, ніж ципрофлоксацин.

Дозозалежний ефект фторхінолонів вивчався по бактеріостатичній активності крові в одних і тих же 8 хворих на туберкульоз легень після прийому 0, 25 г, 0, 5 г, 0, 75 г і 1, 0 г ципрофлоксацину; 0, 4 г і 0, 8 г ломефлоксацину й пефлоксацину. При вивченні БАК після прийому різних доз ципрофлоксацину нами встановлено, що дозозалежного зростання БАК у відношенні МБТ немає. Доза 0, 25 г не утворює високих і помірних бактеріостатичних концентрацій, а дози 0, 5 г, 0, 75 г і 1, 0 г створюють в крові однакові помірні і високі бактеріостатичні рівні. Підвищення дози до 0, 75 г і 1, 0 г не призвело до очікуваного підвищення БАК.

Ломефлоксацин також не виявив дозозалежного зростання БАК - після прийому 0, 4 г і 0, 8 г однаково часто утворювалися помірні концентрації в крові. Збільшення рівня БАК, або подовження її тривалості при підвищенні дози ломефлоксацину до 0, 8 г не відбулося. Пефлоксацин виявив дозозалежне зростання БАК, збільшення його дози до 0, 8 г підвищує БАК переважно до високих і помірних рівнів, на відміну від дози 0, 4 г, яка створює переважно помірні концентрації.

В порівняльних дослідженнях різних доз фторхінолонів у хворих на туберкульоз з МБТ, резистентними до HR, HRS, HRSE (Et), HRSEEt, встановлено, що ципрофлоксацин, який застосовувався в дозі 0, 5 г 1 раз і 0, 75 г 1 раз у 18 хворих протягом 4-х місяців однаково ефективний - припинення бактеріовиділення відбулося у 60, 0% і 66, 7% хворих, що вірогідно не відрізняється (p >0, 05), але вірогідно вище, ніж в контролі у 28 хворих, яких лікували без фторхінолонів (39, 3%, p < 0, 05). При застосуванні ципрофлоксацину у 8 хворих в дозі 0, 5 г 2 рази на добу і у 9 хворих в дозі 0, 75 г 2 рази на добу припинення бактеріовиділення досягнуто у 87, 5% і 77, 8% (p > 0, 05), що вище, ніж при одноразовому прийомі цих препаратів.

Ефективність пефлоксацину при застосуванні його в дозі 0, 4 г 1 раз у 8 хворих і 0, 4 г 2 рази також у 8 хворих нижча, ніж при застосуванні 0, 8 г 1 раз у 18 хворих - покращання відбулося у 12, 5% й 12, 5% проти 72, 2% (p < 0, 05). Ефективність різних режимів дозування ломефлоксацину не відрізняється, препарат ефективний як в дозі 0, 4 г 1 або 2 рази (у 8 осіб), так і в дозі 0, 8 г (у 8 осіб) - покращання досягли відповідно у 62, 5% й 71, 4%, p > 0, 05.

При дослідженні площі під кривою “концентрація-час” (AUC) після різних способів введення фторхінолонів в дослідженні у 24 хворих на туберкульоз легень встановлено, що при внутрішньовенному способі введення пефлоксацину AUC більша, ніж при ентеральному введенні - відповідно (258, 0 ± 4, 8) мг/л х час і (197, 0 ± 4, 7) мг/л х час, p < 0, 05. AUC пефлоксацину при внутрішньовенному введенні більша за рахунок того, що препарат створює пік концентрації зразу ж після введення через 30 хвилин - 82 мг/л, тоді як при ентеральному прийомі через 30 хвилин концентрація препарату значно нижча - 10 мг/л. Пік концентрації при ентеральному прийомі пефлоксацину утворюється через 1, 5 години - 80 мг/л, що не перевищує піку концентрації при внутрішньовенному введенні. Далі концентрації препарату повільно знижувались протягом 6 годин до 10 мг/л при обох способах введення. Більша AUC утворюється при внутрішньовенному способі введення за рахунок перших 1, 5 години, коли в крові підтримується висока концентрація препарату. При внутрішньовенному способі введення ципрофлоксацину виявлена така ж закономірність, як і при введенні пефлоксацину.

Завдяки різній фармакокінетиці, фторхінолони урівноважують неоднакову протитуберкульозну активність - якщо пефлоксацин і ломефлоксацин мають більш високу МІК, ніж ципрофлоксацин, то вони утворюють більшу площу під кривою “концентрація - час” за рахунок пролонгованої дії у ломефлоксацину, або високої бактеріостатичної активності в крові у пефлоксацину.

Проведені нами клінічні контрольовані дослідження по порівнянню ефектив-ності різних фторхінолонів у 77 хворих на туберкульоз легень з МБТ, резистентни-ми до HR, HRS, через 4 місяці хіміотерапії встановили, що ципрофлоксацин, пефлоксацин і ломефлоксацин мають однакову клінічну ефективність. Припинення бактеріовиділення відбувається у більшості пацієнтів (у 72, 2%, 72, 2%, 69, 6% від-повідно), які отримували фторхінолони, p > 0, 05, що вірогідно частіше, ніж у хворих контрольної групи (28 осіб), які лікувалися тільки протитуберкульозними препара-тами 1 і 2 ряду і у яких припинення бактеріовиділення досягали у 39, 3%, p < 0, 05.

При вивченні переносимості фторхінолонів у 93 хворих на туберкульоз легень встановлено, що режими хіміотерапії з використанням фторхінолонів збільшують кількість побічних реакцій до 50% у хворих, які приймали ципрофлоксацин (36 особи) і 29, 4%, які приймали пефлоксацин (34 особи), в порівнянні з 16, 7% у хворих, які лікувались тільки протитуберкульозними препаратами (28 осіб). Підвищення дози пефлоксацину, ципрофлоксацину і ломефлоксацину сприяє збільшенню числа побічних реакцій. Так при застосуванні ципрофлоксацину у вищій дозі (0, 75 г 1 й 2 рази у 18 хворих) побічні реакції були відповідно у 22, 2% й 66, 6% хворих, а при прийомі ципрофлоксацину в дозі 0, 5 г 1 раз у 11 хворих побічних реакцій не було, тоді як при дворазовому використанні 0, 5 г препарату у 8 хворих, вони спостерігались у 62, 6% пацієнтів. Така ж закономірність виявлена для пефлоксацину і ломефлоксацину.

Профіль побічних реакцій у різних фторхінолонів відрізняється. Для пефлоксацину більш характерні порушення з боку ЦНС, для ципрофлоксацину - з боку шлунково-кишкової системи, артралгія і кристалурія. Ломефлоксацин має найкращу переносимість, в порівнянні з пефлоксацином і ципрофлоксацином.

Через 4 місяці лікування у хворих основної групи в 28, 6% були побічні реакції, пов'язані з прийомом фторхінолонів, через 8 місяців - у 30, 0%, через 12 місяців - у 31, 6%, тобто число побічних реакцій вірогідно не зросло, p > 0, 05. Підрозділи 3. 2-3. 3 присвячені вивченню антимікобактеріальної активності і клініч-ної ефективності амікацину та рифабутину і встановленню частоти перехресної резистентності між амікацином і канаміцином, між рифабутином і рифампіцином.

Встановлено, що амікацин має високу антимікобактеріальну активність, він затримує ріст МБТ в концентрації 0, 6 мг/л і перевищує МІК стрептоміцину і канаміцину в 2 рази (їх МІК 1, 2 мг/л). В дослідженні у 30 хворих на туберкульоз встановлено, що амікацин утворює в крові переважно високі бактеріостатичні концентрації - 1: 32 - 1: 128, у 86, 6% пацієнтів. БАК канаміцину у більшості хворих - 1: 16-1: 64 у 73, 3%, що вірогідно нижче, ніж в амікацину, p < 0, 05. З 21-го канаміцинрезистентного (мультирезистентного) штаму - 21 (100%) був також резистентний і до амікацину у високій концентрації - 30 мг /л.

В порівняльних контрольованих дослідженнях у 25 хворих при вивченні клінічної ефективності амікацину у хворих на деструктивний туберкульоз легень з канаміцинчутливими і канаміцинрезистентними МБТ встановлено, що ефективність лікування хворих з канаміцинчутливими МБТ із залученням амікацину в режими хіміотерапії вища, ніж канаміцину - припинення бактеріовиділення досягали відповідно у 71, 4% хворих проти 10, 0% пацієнтів контрольної групи, що вірогідно вище, p < 0, 05. Ефективність лікування 17 хворих з канаміцинрезстентними МБТ при використанні амікацину в режимах хіміотерапії не відрізнялась від ефективності режимів без амікацину - покращання не досягли у жодного хворого.

Дослідження in vitro виявили, що рифабутин належить до високоактивних препаратів, його МІК у відношенні до лабораторного штаму МБТ 0, 005 мг/л, що в 10 разів вище, ніж у рифампіцину (МІК 0, 05 мг/л) і в 2 рази вище, ніж ізоназиду (МІК 0, 01 мг/л). Рифабутин створював в крові помірні і переважно високі концентрації. З 37 рифампіцинрезистентних штамів - 37 резистентні до рифабутину у високій концентрації - 10 мг /л, що свідчить про 100% перехресну резистентність між рифабутином і рифампіцином.

Клінічна ефективність рифабутину вивчалась у 11 хворих на деструктивний мультирезистентний туберкульоз легень в порівнянні з контрольною групою із 15 пацієнтів, які рифабутину не отримували. Медикаментозна резистентність у всіх хворих визначалась до комбінації HRSE (Et) HRSKE (Et). Встановлено, ефективність режимів хіміотерапії у хворих на мультирезистентний туберкульоз із залученням рифабутину, не відрізняється від контролю без рифабутину - покращання досягли у 27, 3% і 26, 6% хворих, що вірогідно не відрізняється, p > 0, 05.

Підрозділ 3. 4 присвячений вивченню антимікобактеріальної активності і клінічної ефективності цефалоспоринів, їх синергізму до протитуберкульозних препаратів.

Досліджувались цефалоспорини I (цефазолін), II (цефатаксим), III (цефокситин, цефоперазон) генерацій. Результати дослідів in vitro показали, що цефалоспорини не пригнічують ріст МБТ при концентрації препаратів в середовищі Проскауера-Бека в діапазоні від 0, 3 до 40 мг/л за результатами 15 досліджень, МБТ ростуть в їх присутності так само, як і в контролі без антибіотиків. На щільному середовищі отримали аналогічні результати при посіві як лабораторного штаму МБТ, так і чутливих штамів МБТ, виділених від 8 хворих. Цефалоспорини як самі не затримують ріст МБТ, так і в поєднанні з протитуберкульозними препаратам, до яких МБТ резистентні. На щільному середовищі Лєвенштейна -Йенсена, яке містило цефалоспорини в комбінації з рифампіцином, ріст рифампіцинрезистентних штамів МБТ не затримувався при використанні навіть високих (40 мг/л) концентрацій препаратів.

Клінічний ефект цефалоспоринів вивчали у 40 хворих на деструктивний туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ в контрольованому дослідженні. При бронхоскопії у 12 осіб основної групи і 13 контрольної виявлений дифузний ендобронхіт I - III ст. запалення і у 6 і 4 пацієнтів - специфічний туберкульозний ендобронхіт. Хіміотерапія була однакова в обох групах і призначалась з урахуванням медикаментозної резистентності. В основній групі додатково до основної хіміотерапії призначалися цефалоспорини (цефокситин або цефоперазон) в дозі 1, 0 г 2 рази на добу протягом 1 місяця. Терапевтична ефективність враховувалась через 2 місяці за наступними критеріями: зникненню клінічних проявів хвороби, регресії ендобронхіту, припиненню бактеріовиділення. Встановлено, що в групі хворих, які додатково до лікування отримували цефокситин і цефаперазон, вірогідно частіше через 2 місяці лікування зникали клінічні прояви хвороби, що можна частково пояснити регресією ендобронхіту за рахунок їх впливу на вторинну флору. Зникнення клінічних проявів хвороби було у 75, 0% хворих основної групи і у 45, 0% контрольної, що вірогідно вище, p < 0, 05. Регресія дифузного неспецифічного ендобронхіту відбулася у 80% хворих основної і 30% хворих контрольної групи, що вірогідно вище, р < 0, 05. Цефалоспорини вірогідно не вплинули на кінцевий результат лікування - на припинення бактеріовиділення та загоєння каверн, хоча в основній групі відмічена більша кількість хворих, які перестали виділяти МБТ - припинення бактеріовиділення було у 75, 0% і 55, 0% хворих, p > 0, 05, загоєння каверн - у 50, 0% і 45, 0%, що вірогідно не відрізняється, p > 0, 05.

Підрозділи 3. 5 -3. 7 присвячені встановленню антимікобактеріальної активності і клінічної ефективності макролідів (рокситроміцину і азитроміцину), амоксици-лін/клавуланової кислоти, тієнаму. Антимікобактеріальна активність цих антибіотиків, в порівнянні з протитуберкульозними препаратами наведена в таблиці 3.

МІК антибіотиків широкого спектра дії і протитуберкульозних препаратів проти МБТ H37Rv

Препарат Кількість штамів Діапазон МІК, мг/л

Азитроміцин, рокситроміцин 15 20 - 40

Амоксицилін/клавуланова кислота 9 5 -10

Тієнам 12 5 -10

Стрептоміцин 25 1, 2-2, 5

Етамбутол 24 5-10

МІК азитроміцину і рокситроміцину проти МБТ дуже висока, що свідчить про їх низьку антимікобакреріальну активність in vitro в порівнянні з протитуберкульозними препаратами. Амоксицилін/клавуланова кислота і тієнам мають помірну антимікобактеріальну активність, яка наближається до активності протитуберкульозного препарату етамбутолу. Рівні максимальної БАК після прийому цих препаратів наведені в таблиці 4.

Кров хворих після прийому азитроміцину, рокситроміцину проявляла помірну активність, що значно перевищує їх МІК. Після прийому амоксциилін/клавуланової кислоти в середній дозі 1, 2 г кров проявляє помірну бактеріо-статичну активність проти МБТ, як після прийому середніх разових доз етамбутолу, етіонаміду, ципрофлоксацину. Тієнам в дозі 1, 0 г також проявляє помірні бактеріостатичні властивості у відношенні до МБТ, як і етабутол.

Клінічна ефективність макролідів вивчалась в порівняльному контрольваному дослідженні у 44 хворих на мультирезистентний туберкульоз легень із хронічним перебігом. У всіх хворих були вичерпані терапевтичні можливості консервативного лікування - протягом останніх 4 - 6 місяців інтенсивна хіміотерапія, що включала 5 - 6 протитуберкульозних препаратів (ізоніазид, канаміцин або амікацин, етіонамід, ципрофлоксацин, піразинамід, етамбутол) не давала клінічного, рентгенологічного і мікробіологічного ефекту. В режим, що застосовувався, замість піразинаміду і етамбутолу призначались макроліди - азитроміцин (у 16 пацієнтів) або рокситроміцин (у 10 пацієнтів). Макроліди застосовувались протягом 2-х місяців - азитроміцин в дозі 500 мг, рокситроміцин - 300 мг один раз на добу. Результати лікування оцінювали через 2 місяці. Застосування макролідів дозволило значно покращити результати лікування у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень, в порівнянні з контрольною групою - у 3 (11, 5%) хворих відбулося покращання (припинення бактеріовиділення), у 19 (73, 0%) - часткове покращання (регресія каверн, казеозних, інфільтративних і вогнищевих змін в легенях). Клінічна ефективність азитроміцину і рокситроміцину не відрізнялась - покращання відбулося у 12, 5% і 10, 0% пацієнтів, часткове покращання відповідно у 68, 7% і 80, 0%, p > 0, 05. В контрольній групі пацієнтів, у яких хіміотерапія продовжувалась без застосування макролідів, покращання не відбулося в жодному випадку, у 40, 0% хворих досягли часткове покращання, у 40, 0% туберкульозний процес залишався без змін, у 2 хворих (10, 0%) захворювання прогресувало.

Максимальний рівень БАК після прийому середніх доз різних препаратів

Препарат Кількість Кількість хворих із різним рівнем БАК

хво- рих низьким абс. % середнім абс. % високим абс. %

Азитроміцин, рокситроміцин 21 6 28, 6 15 71, 4 -

Амоксицилін/ клавуланова кислота 12 - 11 91, 7 1 8, 3

Тієнам 12 - 10 83, 3 2 16, 7

Етамбутол 8 2 25, 0 6 75, 0 -

Піразинамід 10 8 80, 0 2 20, 0 -

Ципрофлоксацин 27 4 14, 8 12 44, 5 11 40, 7

Етіонамід 10 - 10 100, 0 -

Амоксицилін/клавуланова кислота застосовувалась в дозі 1, 2 г внутрішньовенно щоденно разом з піразинамідом в разовій добовій дозі 2, 0 г, ципрофлоксацином 0, 5 г 2 рази протягом перших 2 - 4-х місяців лікування у 9 хворих, МБТ яких резистентні до HRSKE (Et), HRSKEEt. В результаті контрольованих досліджень встановлено, що хіміотерапія із залученням амоксициллін/клавуланової кислоти дозволила досягти покращання у 1 пацієнта (11, 1%), часткове покращення у 88, 8%. В контрольній групі пацієнтів, які лікувались аналогічними режимами хіміотерапії без амоксицилін/клавуланової кислоти, результати терапії були вірогідно нижчими - покращання не було в жодному випадку, часткове покращання було у 33, 3% пацієнтів (p < 0, 05), стан залишився без змін у 50, 0% пацієнтів, що вірогідно вище, ніж в основній групі, p < 0, 05, в одного хворого (16, 7%) відбулося погіршення.

Клінічна ефективність тієнаму вивчалась в контрольованому порівняльному дослідженні у 16 хворих з резистентністю МБТ до 4 - 6 протитуберкульозних препаратів, у яких на тлі протитуберкульозного лікування із застосуванням фторхінолонів виникало прогресування туберкульозу. Ефективність застосування тієнаму порівнювали з результатами лікування 6 аналогічних хворих, у яких прогресування туберкульозу ліквідували збільшенням дози фторхінолонів, або інших препаратів, приєднанням патогенетичних засобів. Тієнам призначався додатково, до тих препаратів, які отримував хворий, в добовій дозі 1, 0 г внутрішньовенно щоденно протягом перших 2-х місяців лікування. Після 2-х місячного лікування відмічалась вірогідна різниця в частоті ліквідації спалаху туберкульозу у хворих, яких лікували із залученням тієнаму, в порівнянні з контрольною групою - у 87, 5% і 16, 7% відповідно, що вірогідно відрізняється, p < 0, 05. Стан без змін залишався у 12, 5% хворих основної групи і у 83, 3% - контрольної, що вірогідно нижче, p < 0, 05.

Підрозділ 3. 8 присвячений вивченню ефективності протитуберкульозних препаратів в лікуванні мультирезистентного туберкульозу легень - застосуванню ізоніазиду і підвищених доз інших протитуберкульозних препаратів.

В порівняльних контрольованих дослідженнях у 53 хворих на туберкульоз встановлено, що режими хіміотерапії з залученням ізоніазиду у хворих з однаковим за формою і тяжкістю процесом і профілем резистентності МБТ більш ефективні, ніж без нього. При додатковому застосуванні ізоніазиду припинення бактеріовиділення відбулося у 84, 6%, загоєння каверн у 50, 0%, а без ізоніазиду у 59, 9% і 33, 3% хворих, що вірогідно відрізняється, p < 0, 05.

У хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ з однаковою частотою припинялось бактеріовиділення при застосуванні як середньотерапевтичних, так і вищих доз ізоніазіду, етамбутолу, піразинаміду, етіонаміду. При застосуванні ізоніазиду в дозі 5 мг/кг (0, 3 - 0, 45 г) у 57 пацієнтів припинення бактеріовиділення було у 43, 8% хворих, а у 95 пацієнтів в дозі 10 мг/кг (0, 6 г) - у 44, 2% пацієнтів, що вірогідно не відрізняється, p > 0, 05. При застосуванні піразинаміду в дозі 25 мг/кг (1, 5 г) у 41 хворого, 30 мг/кг (2, 0 г) у 78 хворого, 35 мг/кг (2, 5 г) у 59 хворого припинення бактеріовиділення було у 43, 9%, 46, 2%, 42, 4% відповідно, що вірогідно не відрізняється, p > 0, 05. Використання етамбутолу в дозі 20 мг/кг (1, 2 г) у 34 пацієнтів, 25 мг/кг (1, 6 г) у 46 хворих, 30 мг/кг (2, 0 г) у 58 хворих дозволило досягти припинення бактеріовиділення відповідно у 47, 0%, 45, 6%, 44, 8%, що вірогідно не відрізнялось, p > 0, 05. Ефективність терапії етіонамідом в дозі 10 мг/кг (0, 5 г) у 58 хворих і 15 мг/кг (0, 75-1, 0 г) у 67 хворих також вірогідно не відрізнялась - 50, 0% і 56, 7%, р > 0, 05.

Встановлено, що для піразинаміду, етамбутолу і етіонаміду властивий дозозалежний ефект відносно частоти загоєння, регресії каверн, інфільтративних і казеозних змін в легенях. Ізоніазид не виявив такої властивості. При застосуванні піразинаміду в дозі 1, 5 г загоєння, регресія каверн, інфільтративних і казеозних змін в легенях відбулася у 53, 6% хворих, а в дозі 2 г і 2, 5 г - у 84, 6% і 81, 4%, що вірогідно вище, р <0, 05. Аналогічна закономірність виявлена і для етамбутолу (в дозі 1, 2 г (20 мг/кг) - у 52, 9%, 1, 6 г (25 мг/кг) - 69, 6%, 2, 0 г (30 мг/кг) - 79, 3%, p<0, 05) і для етіонаміду.

В результаті досліджень, які були отримані в розділі 3, розширені можливості хіміотерапії у хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ за раху-нок антибіотиків широкого спектра дії - цефалоспоринів, амоксицилін/клавула-

нової кислоти, макролідів, тієнаму, ізоніазиду, підвищених доз протитуберкульозних препаратів. Розширення спектра ефективних фторхінолонів, встановлення оптимального режиму їх дозування дозволило підвищити ефективність лікування за рахунок покращання переносимості хіміотерапії. Всі ці заходи сприяли застосуванню не менше 3-х препаратів у режимах хіміотерапії хворих з будь-яким профілем медикаментозної резистентності.

Наступний (основний) 4-й розділ дисертації був присвячений ефективності і переносимості цих режимів хіміотерапії у хворих на туберкульоз з мультирезистентними МБТ. Розділ 4 має 6 підрозділів.

В підрозділі 4. 1 встановлена ефективність розроблених режимів хіміотерапії із залученням антибіотиків широкого спектра дії - фторхінолонів, макролідів, амоксицилін/клавуланової кислоти, тієнама і протитуберкульозних препаратів 1-го і 2-го ряду (1 група), доведена їх перевага над існуючими режимами хіміотерапії з використанням тільки протитуберкульозних препаратів 1-го і 2-го ряду (2 група) і стандартними режимами хіміотерапії (3 група) після 8 місяців хіміотерапії.

В результаті 8 місячної хіміотерапії у хворих 1 групи клінічні прояви туберкульозу залишаються у 20, 3%, проти 42, 2% і 65, 6% у хворих 2 і 3 груп. Повне розсмоктування інфільтративних і вогнищевих змін відбулося у більшості хворих 1 групи - 57, 1%, тоді як в 2 контрольній групі тільки у 40, 0% (p < 0, 05), а у хворих 3 групи - у 18, 7%, що вірогідно нижче, ніж у хворих 1 групи, p <0, 05. Результати лікування хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними і чутливими МБТ після 8 місяців лікування наведені на рис1.

Припинення бактеріовиділення було досягнуте у 52, 6% хворих 1 групи проти 35, 6% і 15, 6% - 2 і 3 груп, що вірогідно вище, p < 0, 05, за (3, 5 ± 0, 2) міс, (4, 0 ± 0, 2) міс, (4, 0 ± 0, 3) міс відповідно, що вірогідно не відрізняється. В 1 групі частота припинення бактеріовиділення значно нижча, ніж у хворих з чутливими МБТ.

Частота загоєння каверн у хворих 1 групи, в якій застосовувались антибіотики широкого спектра дії, була вищою, ніж у хворих 2 групи, але різниця не була вірогідною (31, 6% проти 17, 6%, p > 0, 05). Відсутність вірогідної різниці за частотою загоєння каверн між хворими 1 і 2 груп обумовлена невисокою частотою загоєння каверн в обох групах через те, що в дану розробку увійшло дуже багато хворих з фіброзно-кавернозною формою захворювання - 45, 9% в 1 групу і 51, 1% в 2 контрольну і полікавернозом - 69, 2% і 60% відповідно, що перешкоджає загоєнню каверн.

При аналізі результатів лікування хворих 1 і 2 груп за загоєнням каверн + регресія каверн і інфільтративних і казеозних уражень в легенях виявилась вірогідна різниця в ефективності лікування між групами.

Встановлено, що на ефективність лікування дуже впливає профіль резистентності МБТ. Частота припинення бактеріовиділення і загоєння каверн залежно від профілю медикаментозної резистентності наведена на рисунках 2 і 3.

При резистентності до HR, HRS результати лікування хворих основної групи наближаються до результатів лікування хворих з чутливими МБТ. У хворих 2 і 3 груп найвища ефективність лікування була досягнута у пацієнтів з резистентністю МБТ до HR, HRS - припинення бактеріовиділення у 50, 0% і 52, 4% хворих 2 групи і 25, 0% і 25, 0 % хворих 3 групи, що вірогідно нижче, ніж у хворих 1 групи, p < 0, 05. Найнесприятливіший варіант резистентності МБТ до HRSK, HRSKE, HRSKEt, HRSKEEt, припинення бактеріовиділення досягалось в поодиноких випадках, а при застосуванні режимів з протитуберкульозними препаратами 2-го ряду і стандартних режимів лікування - не досягалось в жодному випадку.

Загоєння каверн дуже рідко відбувалось у хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ, в порівнянні з припиненням бактеріовиділенням. При резистентності до HR і HRS загоєння каверн в основній групі було відповідно у 50, 2% і 42, 6%, а припинення бактерівиділення у цих хворих - у 81, 2% і 73, 8%. При резистентності до інших комбінацій загоєння каверн відбувалось в поодиноких випадках. У хворих 2 і 3 груп загоєння каверн було в поодиноких випадках лише у пацієнтів з резистентністю до HR, HRS. Таке низьке загоєння каверн у хворих з мультирезистентним туберкульозом легень в порівнянні з припиненням бактеріовиділення обумовлене тим, що значна кількість пацієнтів основної і контрольної групи мали фіброзно-кавернозну форму захворювання.



Рис. 3 Частота загоєння каверн залежно від профілюмедикаментозної резистентності МБТ

При аналізі ефективності хіміотерапії хворих 1 групи залежно від форми туберкульозу встановлено, що найвищі результати досягли у хворих з інфільтративною формою - припинення бактеріовиділення у 36 з 46 хворих (78, 3%), загоєння каверн у 31 з 46 хворих (67, 4%). У хворих з дисемінованою формою припинення бактеріовиділення досягли у 15 з 26 хворих (57, 6%), загоєння каверн у 9 з 26 хворих (34, 6%), з фіброзно-кавернозною формою туберкульозу - відповідно у 19 з 61 хворого (31, 1%) і у 2 з 61 хворого (3, 3%).

В підрозділі 4. 2 наведені дані про переносимість розроблених режимів хіміотерапії з включенням антибіотиків широкого спектра дії в порівнянні з режимами, які включали тільки протитуберкульозні препарати.

Серед побічних реакцій на хіміотерапію у хворих основної і контрольних груп зустрічались наступні: шлунково-кишкові у 19, 5% і 25, 9% відповідно (p > 0, 05) ; неврологічні у 10, 5% і 1, 3% (p < 0, 05) ; вестибуло-ототоксичні у 6, 0% і

14, 3% (p < 0, 05) ; гепатотоксичні у 2, 3% і 5, 2% (p > 0, 05) ; алергічні у 7, 5% і 1, 3% (p < 0, 05) ; серцево-судинні у 1, 5% і 0% (p > 0, 05), кристалурія у 2, 3% і 0% (p < 0, 05), кандидомікоз у 3, 7% і 0% (p < 0, 05). В більшості випадків побічні реакції були помірні і не призводили до відміни препарату, який спричиняв ці прояви, у хворих основної групи у 51, 1%, контрольної - 46, 8%, p > 0, 05.

Частота побічних реакцій прямо залежала від числа препаратів у режимі хіміотерапії - при застосуванні 7 препаратів побічні ефекти виникають у 58, 3% хворих, а при 4-х - у 33, 3%. Різкі вестибуло-ототоксичні побічні реакції найчастіше викликав канаміцин при тривалому застосуванні, в поодиноких випадках - ципрофлоксацин, пефлоксацин і етіонамід. Серед препаратів, які викликали не різко виражені побічні явища, у значної кількості хворих були етіонамід, пефлоксацин, ципрофлоксацин і макроліди.

В підрозділі 4. 3 наведені дані про вплив режимів хіміотерапії із залученням антибіотиків широкого спектра дії на стан імунітету хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними МБТ. При дослідженні імунологічної реактивності хворих основної, контрольної груп і хворих з чутливими МБТ, які отримували різні режими хіміотерапії і мали різну ефективність лікування, будь-якого характерного впливу хіміотерапії на стан імунітету не виявлено. Протягом 6 місяців зберігались характерні для туберкульозу порушення з боку Т-, В- і фагоцитарної ланок імунітету, які полягали у зниженні числа Т-лімфоцитів, напружених аутоімунних реакціях, підвищенні рівня кисневозалежного метаболізму фагоцитів. Тобто, не зважаючи на результати лікування, у хворих на туберкульоз зберігалося зрушення Т-, В- і фагоцитарних ланок імунітету, які підлягають імунокорекції.

В підрозділі 4. 4 наведені результати хірургічної операції у хворих 1 групи, у яких в режимах хіміотерапії застосовувались антибіотики широкого спектра дії, а також порівняння ефективності комбінованого і консервативного лікування в проспективному дослідженні, доведена перевага комбінованого лікування над консервативним.

Результати хірургічного і консервативного лікування наведені в таблиці 5.

Результати консервативного і хірургічного лікування хворих 1 групи після 12 міс

...