Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ВЫСШЕЕ УЧЕБНОЕ ЗАВЕДЕНИЕ

УКРАИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

ХИМИКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра технологии органических веществ и фармацевтических препаратов

КУРСОВАЯ РАБОТА

по курсу: «Технология биологически активных веществ»

на тему: «Антиоксиданты и антигипоксанты»

выполнила

ст. гр. 4-Ф-68

Божич Е. А.

проверил

доц. каф. ТОРФП

Ничволода В.М.

Днепропетровск 2009 г.

Оглавление

• ВВЕДЕНИЕ
• 1. НОРМАЛЬНАЯ И ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
• 1.1 Нормальная физиология
• 1.2 Патологическая физиология
• 2. ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ АНТИОКСИДАНТОВ И АНТИГИПОКСАНТОВ
• 3. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИОКСИДАНТОВ И АНТИГИПОКСАНТОВ
• 3.1 Классификация антиоксидантов
• 3.2 Классификация антигипоксантов
• 4. МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
• 4.1 Мексидол
• 4.2 Олифен (Гипоксен)
• 4.3 Витамин С
• 4.4 Витамин Е
• 4.5 Ретинол (Витамин А)
• 4.6 Димексид (Диметилсульфоксид)
• 5. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ И АНТИГИПОКСАНТОВ
• 5.1 Синтез Аскорбиновой кислоты
• 5.2 Синтез Витамина А
• 6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
• 6.1 Vitaminum С
• 6.2 Ретинола ацетат
• 6.3 Токоферола ацетат
• 7. СВОДНАЯ ТАБЛИЦА ПРЕПАРАТОВ
• СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ
• СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

В последнее десятилетие широко изучается группа веществ, известная под названием антиоксиданты. Их свойства и механизмы действия вызывают интерес физиков, химиков и биологов, а также тех врачей и фармацевтов, которые сталкиваются с ними в своей практике. Как было доказано, антиоксиданты влияют на процессы свободно радикального окисления липидов биологических мембран, замедляя и прекращая их. С этими процессами связаны многие патологии организма, в том числе и развитие атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и канцерогенеза.

В работе приведены данные о том, какое влияние оказывают антиоксиданты на патогенез этих заболеваний. Эти данные ничто иное как анализ и синтез материала о новейших исследованиях по данной теме в различных странах мира. Антигипоксанты - препараты, улучшающие утилизацию организмом кислорода и снижающие потребность в нем (повышающие устойчивость к гипоксии) органов и тканей. Несомненная роль в борьбе с гипоксией принадлежит антиоксидантам (токоферол, бутилгидрокситолуол, пробукол, эмоксипин, аскорбиновая и липоевая кислоты, рутин и др.). Активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления сопровождает многие заболевания: атеросклероз и его тромбогеморрагические осложнения (инфаркт, инсульт), сахарный диабет, хронические неспецифические поражения легких, снижение клеточного и гуморального иммунитета и др., и антиоксиданты являются обязательными компонентами их комплексной терапии. Свободнорадикальные процессы нормализуются восстановлением свободных радикалов в стабильную молекулярную форму (не способную участвовать в цепи аутоокисления). Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему организма (непрямые антиоксиданты).

1. Нормальная и патологическая физиология

Влияние витамина Е на атеросклероз.

В последнее время для первичной и вторичной профилактики атеросклероза широко применяется витамин Е (альфа-токоферол). Механизм действия этого препарата связан с торможением перекисного окисления липопротеидов низкой плотности, способствующего их проникновению и накоплению в сосудистой стенке. В нескольких исследованиях, в том числе, у больных сахарным диабетом, было непосредственно показано, что назначение витамина Е делает липопротеиды низкой плотности, полученные из крови больных, менее подверженными окислению. Однако в литературе все чаще появляются сомнения в эффективности такой меры профилактики атеросклероза. Они связаны с тем, что действие этого препарата подтверждалось пока лишь в некоторых из популяционных исследований (т. е. тех, которые изучали риск развития атеросклероза у групп больных, исходно различающихся по потреблению витамина Е в силу их диетических привычек). Однако в этом случае нельзя было исключить возможное влияние других особенностей диеты исследуемых лиц. В ожидании окончательного решения проблемы большие надежды возлагались на уже начатые рандомизированные исследования, в которых витамин Е назначался пациентам, по всем параметрам сходным с группой контроля. В 1996 году опубликованы результаты одной из таких работ, Кембриджского исследования по применению антиоксидантов в кардиологии, которое охватило 2002 пациентов с ангиографически подтвержденным атеросклерозом коронарных артерий. Исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо контролируемым. Применялись достаточно высокие дозы витамина Е. Средняя продолжительность наблюдения составила 510 дней. 546 больных постоянно получали витамин Е в суточной дозе 800 МЕ (1088 мг), еще 489 - в дозе 400 МЕ (544 мг), а оставшиеся 967 - плацебо. В результате выяснилось, что у больных, принимавших витамин Е, достоверно реже случались инфаркты миокарда (нефатальные) - 14 против 41 случая. Относительный риск составил 23%, p менее 0,005. Общая же смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не снизилась. Среди принимавших препарат она была даже несколько выше, но эти различия были недостоверны (27 против 23 случаев, p=0,61). Общая смертность среди принимавших витамин Е, также была недостоверно выше (3.5 против 2.8%). Данные этого исследования позволяют говорить лишь о том, что у больных с достоверным (ангиографически подтвержденным) коронарным атеросклерозом прием витамина Е снижает риск нефатального инфаркта миокарда. Учитывая, что благоприятный эффект проявляется лишь после годичного приема препарата, необходимы дальнейшие исследования в течение длительного времени с участием различных групп больных.[1]

Влияние препарата «Мексидол» на эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной недостаточностью

Статистика свидетельствует о ежегодном увеличении числа больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В декабре 2002 г. завершилось первое Российское эпидемиологическое исследование ЭПОХА-ХСН, по данным которого распространенность ХСН в России составляет в среднем 5.6%. Установлено, что за последние 10 лет изменился возрастной состав пациентов, ХСН чаще встречается у лиц пожилого и старческого возраста, наибольшую долю составляют больные 60-70 лет независимо от пола. Происходит перераспределение причин возникновения ХСН: сокращается число случаев, когда причиной развития ХСН становится приобретенный порок сердца. Доказано, что ИБС (в сочетании с гипертонией или без нее) является самой частой причиной ХСН (до 60% всех случаев) [2].

Достижением последних лет в области лечения сердечной недостаточности было создание нейрогормональной теории патогенеза заболевания и развитие этой концепции до миокардиальной модели патогенеза декомпенсации сердечной деятельности. Согласно этой теории, сразу после первого проявления любого сердечного заболевания (для ХСН наиболее важной является ИБС, прежде всего постинфарктный кардиосклероз, артериальная гипертония, пороки сердца и дилатационная кардиомиопатия) происходит активация нейрогормональных систем. На раннем этапе активация нейрогормонов (как в плазме, так и локально в тканях) носит компенсаторный и адаптационный характер. К сожалению, этот процесс не саморегулирующийся. Чрезмерная активация нейрогормонов становится длительной и начинает играть негативную роль, характеризующуюся пролиферацией клеток, ремоделированием органов-мишеней и прогрессированием декомпенсации. В настоящее время практически любое сердечно-сосудистое заболевание следует рассматривать в рамках сердечно-сосудистого континуума - патологического процесса, при котором отдельные нозологические формы или синдромы через определенные механизмы становятся первичными факторами риска развития сердечной недостаточности. Одним из ключевых звеньев сердечнососудистого континуума является эндотелиальная дисфункция. Эндотелиальная дисфункция участвует в атерогенезе, ишемии миокарда, возникновении коронарного тромбоза, что позволяет рассматривать ХСН не только как сложный симптомокомплекс, осложняющий течение заболеваний сердечно-сосудистой системы, но и как самостоятельную нозологическую форму.

Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток стенок сосудов [3].

При разных заболеваниях способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы уменьшается, а образование сосудосуживающих сохраняется или увеличивается, т.е. формируется дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов. Это состояние определяется как эндотелиальная дисфункция, которая является основным патогенетическим фактором в формировании и развитии ХСН. По этой причине возникает необходимость коррекции эндотелиальной дисфункции при ХСН. Ключевая роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции принадлежит внутриклеточному окислительному стрессу , поэтому представляется перспективной при лечении больных с ХСН антиоксидантная коррекция окислительного стресса.[4]

Одним из наиболее эффективных синтетических антиоксидантов является препарат "Мексидол" (оксипиридина сукцинат). Данное медикаментозное средство содержит сукцинат, и поэтому проявляет выраженные антигипоксантные и противоишемические свойства [5]. Мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Препарат активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов, оказывает модулирующее действие на некоторые мембраносвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионные каналы, обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран, блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов, оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий при гипоксии, улучшает синаптическую передачу, улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов. Клинические испытания подтвердили эффективность мексидола при расстройствах ишемического генеза: острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга, абстинентном синдроме при алкоголизме и наркоманиях, а также других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей [6].

Цель заключалась в изучении влияния антигипоксанта мексидола на показатели эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХСН.

Методика исследования

Обследованы 40 больных с ХСН, находившиеся на лечении в кардиологическом отделении. При поступлении они были рандомизированы на две группы - основную и контрольную (по 20 пациентов), сопоставимые по основным клинико-анамнестическим показателям (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-анамнестические показатели обследованных больных с ХСН

Все больные получали стандартную терапию, которая включала в-адреноблокаторы, дезагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Препараты базовой терапии были аналогичны: конкор (бисопролол), аккупро (квинаприл), фуросемид, аспирин (кардиомагнил), несколько отличались дозы препаратов. Из исследования исключались больные с нарушениями ритма, с тяжелой степенью ХСН, сахарным диабетом, неконтролируемой артериальной гипертензией. Пациентам основной группы дополнительно назначали мексидол, который вводился в течение 10 дней по 200 мг/сут в два приема (100 мг внутривенно капельно в 100200 мл 0.9% физиологического раствора и 100 мг внутримышечно с интервалом в 8 ч), затем в течение последующих 10 дней по 100 мг внутримышечно 1 раз в сутки.

До начала лечения и через месяц комплексной терапии определяли функциональный статус, оценивали клиническое состояние и качество жизни пациентов. Функциональный класс (ФК) больных определяли с помощью теста 6-минутной ходьбы, соответствующей субмаксимальной нагрузке (I ФК - 426-550 м, II ФК - 301425 м, III ФК - 150-300 м, IV ФК - <150 м). Оценивали клиническое состояние пациентов. Качество жизни пациентов оценивали с помощью опросника Миннесотского университета, разработанного специально для больных с ХСН. Максимальное количество баллов соответствовало более низкому уровню качества жизни, минимальное - более высокому. Доказана корреляция между определенным уровнем качества жизни и ФК ХСН (I ФК - 22.3±6.9 балла; II ФК - 43.4±2.3 балла; III ФК - 54.6±2.7 балла; IV ФК - 74.7±4.1 балла).

Всем пациентам до начала лечения проведено стандартное клиническое обследование: ЭКГ, эхо-кардиография, измерение артериального давления (ДД), оценка эндотелиальной дисфункции, дуплексное сканирование сонных артерий. В исследование включали также больных, имевших, кроме клинических признаков ХСН, дисфункцию эндотелия.

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате "Vingmed CFM-800" (датчик 3.25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных позициях). Определяли конечно-диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка, толщину задней стенки левого желудочка и толщину межжелудочковой перегородки в диастолу. Оценку трансмитрального кровотока проводили в импульсном допплеровском режиме из верхушечной четырехкамерной позиции. Определяли максимальную скорость потока в фазу раннего наполнения, максимальную скорость потока в фазу позднего наполнения, их соотношение, время изоволюмического расслабления левого желудочка. Признаками нарушения диастолической функции считали увеличение времени изоволюмического расслабления левого желудочка более 100 мс и/или уменьшение соотношения максимальной скорости потока в фазу раннего наполнения к таковой в фазу позднего наполнения менее 1. Все исследования выполнялись одним и тем же специалистом.

УЗИ сонных артерий проводили в В-режиме. С обеих сторон определяли среднее значение максимальной толщины комплекса интима- медиа (КИМ) четырех дальних стенок в области бифуркации и общей сонной артерии. Критерием атеросклеротической бляшки считали КИМ более 1.3 мм.

Состояние эндотелия определяли по известной методике [5]. Ультразвуковой тест основан на изучении реакции эндотелия на фармакологические и физиологические стимулы, которая прежде всего зависит от его способности вырабатывать NO. Для выявления эндотелийзависимой дисфункции проводят пробу с реактивной гиперемией, а эндотелийнезависимой - с помощью фармакологического агента, которым является нитроглицерин.

До начала исследования были отменены вазоактивные лекарственные препараты (за 48 ч) и диуретики (за сутки). Употребление кофе, алкоголя и курение запрещалось в течение 6 ч, предшествовавших исследованию. Исследования проводили с помощью УЗ-аппарата "Aloka SSD 870" с линейным датчиком с частотой 7 МГц. Оценивали изменения диаметра плечевой артерии и скорость кровотока. Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении на 2-10 см выше локтевого сгиба. Ее диаметр измеряли линейным методом как разницу между глубиной передней и задней стенок артерии непосредственно около точки приложения датчика. Изображение синхронизировали с ЭКГ. Измерение ДД проводили каждые 2 мин.

Для проведения пробы с реактивной гиперемией на верхнюю треть плеча накладывали манжету сфигмоманометра и нагнетали воздух до давления, превышающего систолическое на 30±5 мм рт. ст. (контролировали по исчезновению пульсовой волны). Кровоток блокировали в течение 4-5 мин, затем быстро удаляли воздух из манжеты.

При пробе с нитроглицерином измеряли диаметр сосуда до, а также через 5 и 10 мин после сублингвального применения 0.01 г препарата.

Результаты исследований

Интегральным показателем клинической эффективности лечения у больных с ХСН является уменьшение ФК (NYHA), который определялся с помощью теста 6-минутной ходьбы. Исходные показатели соответствовали III ФК ХСН. Через 1 мес терапии результаты улучшились, но показатели в основной группе соответствовали II ФК, а в контрольной - III ФК (табл. 2). На фоне лечения мексидолом наблюдалось значительное улучшение клинического статуса больных (табл. 2): через 1 мес данный показатель у этих пациентов улучшился на 50.2%, а в контрольной группе - на 20%. Оценка качества жизни пациентами основной группы в начале исследования, как и контрольной, соответствовала III ФК сердечной недостаточности. Через 1 мес больные, получавшие мексидол, отметили улучшение (уровень II ФК), в то время как в контрольной группе изменений практически не наблюдалось (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей эффективности лечения больных с ХСН

1.2 Патологическая физиология

Гипоксия (кислородное голодание)-- это типический патологический процесс, возникающий вследствие недостаточного снабжения тканей кислородом или в результате нарушения его использования клетками.

Классификация кислородного голодания

I. Этиологическая классификация:

а) гипоксическая (экзогенная);

б) дыхательная (респираторная);

в) сердечно-сосудистая (циркулятор-ная);

г) кровяная (гемическая);

д) тканевая (гистотоксическая) гипоксия.

II. По темпам развития и длительности выделяют:

а) молниеносную;

б) острую;

в) подострую

г) хроническую гипоксию.

III. В зависимости от распространенности процесса гипоксия может быть общей и местной.

Биохимические процессы, протекающие в организме, используещие кислород

I. Тканевое (клеточное) дьжание. Осуществляется в митохондриях клеток при участии дегидрогеназ и других компонентов дыхательной цепи, обеспечивающих транспорт электронов от субстрата на кислород. Основная функция тканевого дыхания -- извлечение энергии питательных веществ и аккумулирование ее в макроэргических связях АТФ (окислительное фосфорилирование).

На эти процессы клетками используется не менее 90% поглощаемого кислорода.

II. Микросомальное окисление. Осуществляется в эндоплазмати-ческом ретикулуме клеток. Особенно интенсивно протекает в печени и некоторых эндокринных железах (надпочечниках, половых железах).

Катализаторами микросомального окисления являются ферменты оксигеназы, которые присоединяют кислород непосредственно к субстрату. В зависимости от количества присоединяемых атомов кислорода различают монооксигеназы и диоксигеназы. Первые обеспечивают реакции гидроксилирования (образование стероидных гормонов, превращение пролина в оксипролин), вторые -- реакции детоксикации в печени.

III. Пероксидгенерирующие реакции. Осуществляются в перок-сисомах, а также в гранулах нейтрофилов и макрофагов. Их катализаторами являются ферменты оксидазы, обеспечивающие образование гидропероксидов целого ряда соединений и пероксида водорода.

Указанные процессы имеют значение в катаболизме некоторых соединений (аминокислот, пуринов), а в лейкоцитах являются одним из механизмов бактерицидности.

IV. Пероксидное окисление липидов. В норме интенсивность этого процесса незначительна. Он существенно активизируется при повреждении клеток.

Механизмы которые могут лежать в основе уменьшения напряжения кислорода в тканях

1. Уменьшение доставки кислорода кровью.

2. Нарушение диффузии кислорода от кровеносных капилляров к клеткам.

3. Усиленное использование кислорода клетками.

Причины уменьшения доставки кислорода кровью.

Доставка О₂ = С_О2 Q

где C_O2 -- содержание кислорода в артериальной крови; Q -- объемная скорость кровотока.

Причинами нарушения доставки кислорода кровью могут быть:

а) уменьшение содержания кислорода в артериальной крови;

б) уменьшение объемной скорости кровотока в ткани (нарушение кровоснабжения);

в) нарушение отдачи кислорода гемоглобином (нарушение диссоциации оксигемоглобина).

Чем может быть обусловлено уменьшение содержания кислорода в артериальной крови?

Со, = 1,34 [НЬ] 5_0;.

где Со₂ -- содержание кислорода в артериальной крови; [НЬ] -- концентрация гемоглобина в крови; Sq -- насыщение гемоглобина кислородом; 1,34 -- число Хюфнера.

Причиной уменьшения содержания кислорода в артериальной крови могут быть:

а) уменьшение концентрации гемоглобина, способного связывать кислород (уменьшение кислородной емкости крови). Это может быть обусловлено либо анемией (уменьшается общее содержание гемоглобина), либо инактивацией гемоглобина;

б) уменьшение насыщения гемоглобина кислородом. Закономерно возникает при уменьшении напряжения кислорода в артериальной крови ниже 60 мм рт.ст.[7]

Атеросклероз - наиболее распространенное хроническое заболевание артерий эластического (аорта, ее ветви) и мышечно-эластического (артерии сердца, головного мозга и др.) типа, с формированием одиночных и множественных очагов липидных, главным образом холестериновых отложений - атероматозных бляшек - во внутренней оболочке артерий. Последующие разрастания в ней соединительной ткани (склероз) и кальциноз стенки сосуда приводят к медленно прогрессирующей деформации и сужению его просвета вплоть до полного запустевания (облитерации) артерии и тем самым вызывают хроническую, медленно нарастающую недостаточность кровоснабжения органа, питаемого через пораженную артерию. Кроме того, возможна острая закупорка (окклюзия) просвета артерии либо тромбом, либо (значительно реже) содержимым распавшейся атероматозной бляшки, либо и тем и другим одновременно, что ведет к образованию очагов некроза (инфаркт) или гангрены в питаемом артерией органе (части тела). Атеросклероз встречается с наибольшей частотой у мужчин в возрасте 50-60 и у женщин старше 60 лет.

Патогенез сложен и не вполне расшифрован. Несомненно значение так называемых факторов риска развития атеросклероза. Некоторые из них неустранимы: возраст, принадлежность к мужскому полу, отягощенная по атеросклерозу семейная наследственность. Другие вполне устранимы: артериальная гипертензия, алиментарное ожирение, курение сигарет. Третьи устранимы частично (потенциально): различные виды гиперлипидемий, сахарный диабет, недостаточный уровень липопротеидов высокой плотности. К факторам риска относят также недостаточную физическую активность, избыточные эмоциональные перенапряжения и личностные особенности человека. Противодействие всем вышеперечисленным факторам риска либо полное или частичное устранение устранимых факторов составляют основу профилактики атеросклероза.

Симптомы, течение. Клиническая картина варьирует в зависимости от преимущественной локализации и распространенности процесса, но всегда (за исключением атеросклероза аорты) определяется проявлениями и последствиями ишемии ткани или органа, зависящими как от степени сужения просвета магистральных артерий, так от развития коллатералей. Диагноз обосновывается признаками поражения отдельных сосудистых областей или артерий. Раньше всего и, как правило, тяжелее поражается атеросклерозом аорта, в особенности абдоминальный ее отдел. Наиболее доказательное проявление атеросклероза - трансмуральный инфаркт миокарда. Диагноз весьма вероятен также при сочетании признаков стеноза каких-либо магистральных артерий и артерий сердца; у лиц зрелого возраста, которые выглядят значительно старше своих лет; в случае отягощенной атеросклерозом и гипертонической болезнью наследственности. Следует учитывать также наличие факторов риска.

Лечение ставит своей целью предупредить прогрессирование процесса и стимулировать развитие путей окольного притока крови. Основные принципы лечения:

1. регулярная мышечная деятельность (в любых формах), соразмерная возрасту и физическим возможностям больного; дозировку упражнений, особенно при целенаправленной тренировке наиболее пораженного органа (артериального бассейна), рекомендует врач;

2. рациональное питание с преобладающей долей жиров растительного происхождения в общем содержании жиров, обогащенное витаминами и исключающее прибавку массы тела;

3. при избыточной массе тела - настойчивое ее снижение до оптимального уровня;

4. контроль регулярности стула; возможны периодические приемы солевого слабительного (отчасти с целью эвакуации холестерина, выводимого в кишечник с желчью);

5. систематическое лечение сопутствующих болезней, в особенности артериальной гипертензии, сахарного диабета; но при наличии у больного существенного стенозирования просвета одной или нескольких магистральных артерий следует избегать резкого снижения АД (а также уровня сахара в крови) ввиду опасности падения притока крови (и глюкозы) по стенозированным артериям. Медикаментозная терапия собственно атеросклеротического процесса играет пока второстепенную роль. Прогноз - неопределенный. Трудоспособность определяется функциональной сохранностью органов и систем, магистральные артерии которых поражены атеросклерозом.

Атеросклероз аорты. Клинические его проявления: постепенно нарастающая, преимущественно систолическая, артериальная гипертензия, короткий систолический (не ромбовидный на ФКГ) шум и акцент II тона в пятой точке и над аортой; над ее бифуркацией и подвздошными артериями; признаки умеренной гипертрофии левого желудочка сердца на ЭКГ при отсутствии диастолической гипертензии в анамнезе; повышение скорости распространения пульсовой волны на тахоосциллограмме. Линейные кальцинаты в стенках дуги и брюшного отдела аорты на рентгенограммах (в боковой проекции) - наиболее доказательный, хотя и поздний диагностический признак.

К осложнениям атеросклероза аорты, непосредственно угрожающим жизни больного, относится расслаивающая гематома аорты, проявляющаяся приступом продолжительной, мучительной боли в шейно-грудной или в брюшной полости (чаще сзади), возможен коллапс, возникают симптомы острой кровопотери; характерно отсутствие на ЭКГ признаков инфаркта миокарда. Субинтимальная гематома стенки аорты нередко обтурирует устья ее ветвей, вызывая - в зависимости от локализации разрыва интимы - симптомы либо ишемического инсульта, либо асимметрию полноты пульса и уровня АД на руках, либо резкую артериальную гипертензию (нефрогенную), либо окклюзию подвздошных артерий. Другим, более частым осложнением атеросклероза является аневризма аорты, которая, как и расслаивающая ее гематома, чревата внезапным разрывом со смертельным кровотечением либо в грудную (чаще плевральную) полость, либо в забрюшинное пространство (изредка - в двенадцатиперстную кишку). Аневризма грудного отдела аорты нередко проявляется грубым систолическим шумом, дисфагией, охриплостью голоса (сдавление возвратного нерва с парезом голосовой складки гортани), пальпаторно ощутимым и синхронным пульсу подергиванием щитовидных хрящей вниз; распознается она при многоосевой рентгенографии. Аневризма брюшного отдела аорты (более частая локализация) распознается при глубокой пальпации, иногда рентгенологически; течение чаще малосимптомное Стенозирующий атеросклероз брюшного отдела аорты, в особенности терминальной его части, может осложниться тромбозом области бифуркации с острым нарушением кровоснабжения нижних конечностей (синдром Лериша): острая боль, нарушение чувствительности и движения в обеих ногах, побледнение кожных покровов, возможно возникновение гангрены. Лечение -хирургическое, менее эффективна и не всегда допустима тромболитическая терапия. Атеросклероз аорты дифференцируют с неспецифическими и специфическими (сифилитический, бактериальный септический) аортитами. Больных с аневризмой аорты направляют в специализированные учреждения для обследования и решения вопроса о возможности реконструктивной хирургической операции.

При атеросклерозе ветвей дуги аорты наблюдаются симптомы хронической (а при тромботической окклюзии - острой) недостаточности кровоснабжения головного мозга либо верхних конечностей. Возможна реконструктивная хирургическая операция.

Атеросклероз брыжеечных артерий проявляется двумя главными синдромами: брюшной жабой и тромбозом артериальных (часто и венозных) ветвей с инфарктом стенки кишки и брыжейки. Брюшная жаба - приступ коликоподобных болей в животе - возникает вскоре после еды, часто облегчается нитроглицерином, нередки рвоты и вздутие кишечника; голодание прекращает приступы брюшной жабы; диагноз затруднителен (редкость синдрома, отсутствие специфических признаков), высокоответствен в связи с опасностью несвоевременного распознавания острых абдоминальных болезней.

Лечение - дробный прием пищи, нитроглицерин, папаверин 0,04-0,06 г 3-4 раза в день перед едой, панкреатин (1-1,5 г) или панзинорм (1-2 таблетки) после еды.

Атеросклероз почечных артерий проявляется клинически хронической ишемией почки (часто в виде реноваскулярной артериальной гипертензии) с исходом в артериосклеротичес-кий нефросклероз и хроническую почечную недостаточность. Окончательный диагноз устанавливается в специализированных нефрологических или ангиохирургических учреждениях; при невозможности хирургического лечения проводят гипотензивную терапию. Тромбоз почечной артерии - острый синдром с внезапной болью, болезненностью при ощупывании и при сотрясении поясничной области на стороне тромбоза, острой почечной недостаточностью (олигоанурия) и, как правило, высокой артериальной гипертензией; диагностическое обследование и лечение проводится в специализированных учреждениях.[8]

2. История открытия антиоксидантов и антигипоксантов

Препараты на основе Q10, появившись на рынке, с самого начала вызвали к себе повышенный интерес. В популярных изданиях и рекламе их стали называть “эликсиром молодости” и “сердечными витаминами”. Уникальность свойств и рыночные перспективы убихинона как революционного средства для профилактики и лечения прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний справедливо отмечали и специалисты. Достаточно сказать, что без этого вещества невозможна выработка энергии в клетках, а его нехватка напрямую связана с процессом старения.

Разгадка роли Q10 в организме была признана одним из крупнейших открытий века и отмечена Нобелевской премией. Поддержали марку и отечественные ученые, создав наиболее эффективную для усвоения водорастворимую форму Q10.

Q10 был открыт в 1957 г. американским исследователем Фредериком Крейном, выделившим его из бычьего сердца. Ученый сразу же включил это жирорастворимое соединение класса бензохинонов в схему энергетического метаболизма клеток. Затем определили структуру полученного соединения, выяснили и его широчайшую распространенность в организме, что послужило основанием для получения им второго официального названия -- убихинон (от лат. ubiquitous -- повсеместный).

Примерно 20 лет спустя еще один американец -- Питер Митчелл -- предложил схему, объясняющую участие Q10 в электронном транспорте в митохондриях и в трансмембранном переносе протонов из матрикса митохондрий в межмембранное пространство, и получил за это Нобелевскую премию.[9]

Одним революционных открытий стал препарат последнего поколения - Олифен. Олифен был разработан группой ученых в г. Санкт-Петербурге и в 1997 разрешен к широкому клиническому применению в качестве антигипоксанта и антиоксиданта. Это уникальный препарат, не имеющий аналогов в мире. Олифен повышает эффективность тканевого дыхания, улучшает микроциркуляцию крови, а также является иммунокорректором и иммуномодулятором. Олифен применяется в медицине для лечения гипоксий, анемий, склеротического повреждения сосудов, гепатитов и многих других недугов. В косметологии, средства, приготовленные с использованием Олифена, применяются для проблемной кожи, например при угревой сыпи. Маски с Олифеном снижают количество свежих высыпаний, улучшают пустулацию. Так же они заметно способствуют сглаживанию морщин. Шампунь и бальзам с Олифеном улучшают структуру волос, устраняют перхоть, улучшают рост волос и эффективно препятствуют их выпадению.

Олифен--приоритетное открытие отечественных ученых. В 1968 году он создан и описан как натриевая соль поли (2,5-дигидрооксифенилсн)-4-тиосульфокислоты. Только через 12 лет он был признан как лекарственное средство, появилась фармстатья. Не было бы счастья, да несчастье помогло: рабочий на стройке упал с пятого этажа, от сильного ушиба отказали кроветворные органы, но применение в комплексном лечении олифена спасло человеку жизнь. Разработчики этого уникального средства испытали его эффективность на себе -- успешно справлялись с герпесом, подняли свой иммунитет; за эти двадцать лет выросли здоровыми их дети, принимавшие олифен с З-х-летнего возраста. Теперь уже не секрет, что, по специальному разрешению, олифен давали спортсменам во время Московской олимпиады 1980 года, так что ему обязаны рядом спортивных рекордов. В настоящее время олифен успешно применяется как лечебный препарат в хирургии (ожоговые и гнойные осложнения), кардиологии, ангиологии, гематологии, пульмонологии, неврологии, дерматологии, урологии, отоларингологии, стоматологии. Он показал эффективность в лечении сосудистых заболеваний, язвенной болезни, иммунодефицитов, рассеянного склероза, хронической усталости. В клинике используются разнообразные лекарственные формы олифена: внутривенные инъекции, таблетки, эмульсии, аэрозоли.В организме олифен не накапливается, выводится в течение 6-8 часов, не подвергается перевариванию; не токсичен, не канцероген; не обладает тератогенностью и эмбриотоксичностыо, т.е. не противопоказан при беременности. Не вызывает аллергии и непереносимости, за исключением отдельных случаев при внутривенном ведении.[10]

История изучения креатинфосфокиназы (КФК) интересна и необычна: несмотря на то, что она началась более 80 лет тому назад (с открытия креатинфосфата в 1927 г.), а креатинкиназная реакция была открыта Ломаном и Леманом в 1934- 1936 годах, исследователи все еще открывают новые функции креатинкиназной системы и проблема остается далекой от разрешения. Развитие идей о физиологической роли креатинкиназной системы с самого начала было тесно связано с успехами в области изучения мышечной физиологии и биоэнергетики. Со своей стороны, исследования креатинкиназной системы вносят заметный вклад в формирование представлений об общих принципах организации метаболизма и метаболического контроля в клетке.

В 1964 г. были открыты изоферменты креатинфосфокиназы: цитоплазматические ВВ-КФК (от англ. brain - мозг), ММ-КФК (от англ. muscle - мышца) и гибридная форма - МВ-КФК, а также митохондриальный изофермент - мт-КФК.

В сердце цитоплазма содержит половину ММ-формы, а также всю МВ- и ВВ-КФК; их суммарная активность составляет 40-50% от общей активности.

В скелетных мышцах, где содержание митохондрии невелико, на их долю приходится только 2,5-6 % от общей активности КФК, хотя удельная активность мт-КФК в скелетных мышцах не ниже, чем в сердце.[11]

Открытие витамина Е можно проследить в исследовании Evans H.M. и Bishop K.S., опубликованном в 1922 году (Evans H. M., Bishop K. S. 1922; Evans, H. M., Bishop, K. S., 1922), когда у крыс, содержащихся на диете на основе нутряного жира, содержащей необходимые количества витаминов А, В, С и D, часто возникала репродуктивная дисфункция (бесплодие) на фоне нормального развития и здоровья. Было замечено, что салат - латук, а впоследствии жировой экстракт, выделенный из злаков, восстанавливал способность животных к воспроизводству, предупреждал смерть плода у экспериментальных животных, получавших данную диету. Неизвестный компонент был назван фактор Х. Несколькими годами позже выявлено, что наибольшей лечебной активностью обладает сливочное масло, кроме того, выявлено, что данный фактор содержится в листьях салата, зернах пшеницы, овса и других злаках. В 1925 году, после того как этот фактор был выделен в чистом виде, термин витамин Е, был принят как следующий по алфавиту в ряду витаминов (к этому времени были открыты витамины А, В, С, D). В 1936 г. Evans H.M., Emerson O.H., Emerson G.A. опубликовали сообщение относительно выделенного ими вещества, получившего ими название альфа - токоферол, которое обладало свойствами витамина Е. Название происходит от греческого "tokos"-роды, потомство; "phero"- производить и "ol"- химическое обозначение для спирта, которым с точки зрения химического строения он является (Ребров В.Г., Громова О.А., 2003; Modern nutrition, 1994).

В 1938 г. витамин Е выделен из масла пшеничных зародышей и осуществлен его химический синтез. Исследования в области нутрициологии в 1940 - 50-х гг. показали, что у недоношенных детей и пациентов с синдромом мальабсорбции наблюдались низкий уровень токоферола в плазме и патологический гемолиз эритроцитов, инкубированных в присутствии перекиси водорода (Moyer, W.T., 1950; Gordon, H.H., 1955; Darby, C.W.,1973). И, наконец, в 1968 г. витамин Е формально признан в качестве нутриента для людей и включен в Таблицу рекомендуемых Палатой продовольствия и питания Национальной академии США норм потребления - Recommended Dietary Allowances table of the United States Food and Nutrition Board (National Academy of Sciences).

1931 г. П.Каррер выделил Витамин А [12]

Таблица 2.1

Хронологическая таблица истории открытия антиоксидантов и антигипоксантов

3. Классификация антиоксидантов и антигипоксантов

3.1 Классификация антиоксидантов

1. Антирадикальные средства ("скэвинджеры" - от англ. "scavengers" - мусорщики):1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон,Q10).1.2. Синтетические препараты: ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен).2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы: супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит.3. Блокаторы образования свободных радикалов: аллопуринол (милурит), антигипоксанты.Основными показаниями к применению антиоксидантов являются избыточно активированные процессы свободнорадикального окисления, сопровождающие различную патологию. Выбор конкретных препаратов, точные показания и противопоказания к их применению пока недостаточно разработаны и требуют дальнейших исследований.

1. Антирадикальные средства:

1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон)

Механизм действия антирадикальных средств ("скэвенджеров") заключается в непосредственном взаимодействии данных препаратов со свободными радикалами с их нейтрализацией.Наиболее изученное антирадикальное средство - a-токоферол (витамин Е). Витамин Е является природным антиоксидантом, содержащим фенольное кольцо с системой сопряженных двойных связей, защищающим различные вещества от окислительных изменений, участвующим в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Он может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран. Токоферол тормозит ПОЛ, предупреждая повреждение клеточных мембран, элиминирует свободные радикалы, восстанавливая их. Поток протонов от фонда НАДФН+ и НАДН к токоферолу осуществляется цепью антирадикальных эндогенных соединений (глутатион, эрготионин-аскорбат) при участии соответствующих редуктаз и дегидрогеназ. Механизм антиоксидантного действия препарата заключается в переносе водорода фенильной группы на перекисный радикал:

R-OO ^- + a-ТокОH _____ R-OОH + a-ТокО^-

R-OO ^- + a- ТокО^- _____ R-OОH + a-Ток (неактивный)

Феноксил - радикал, который образуется при этом, сам по себе достаточно стабилен и в продолжении цепи не участвует.Синергичный эффект оказывает аскорбиновая кислота, восстанавливающая продукт окисления токоферола - a-токофероксид в a-токоферол. Как и другие жирорастворимые витамины, витамин Е хорошо всасывается в верхних отделах тонкой кишки и поступает в кровяное русло через лимфатическую систему. В крови связывается с b-липопротеидами. Около 80% введенного в организм токоферола через неделю экскретируется желчью, а небольшая часть выводится в виде метаболитов с мочой.Суммарный антиоксидантный эффект a-токоферола не слишком выражен, так как в процессе нейтрализации свободных радикалов данным веществом образуются соединения с остаточной радикальной активностью. Другой недостаток a-токоферола заключается в его липофильности и нерастворимости в воде, что затрудняет создание лекарственных форм a-токоферола для парентерального введения, необходимых при оказании неотложной помощи. Выход здесь состоит в создании липосомальных форм a-токоферола, более эффективных и потенциально пригодных для парентерального введения. Главное достоинство a-токоферола - очень малая токсичность, как у эндогенного соединения.Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях, однако большинство сообщений об эффективности токоферола базируется на единичных клинических наблюдениях и экспериментальных данных. Контролируемые исследования практически не проводились. В настоящее время нет четких данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств. Токоферол в дозе 294-441 МЕ (450-600 мг) в день оказывает терапевтический эффект у больных с синдромом перемежающейся хромоты, что, возможно, связано с улучшением реологических свойств крови. Терапевтические дозы витамина Е могут защищать генетически дефектные эритроциты при талассемии, недостаточности глютатионсинтетазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Данные Кембриджского исследования CHAOS по применению антиоксидантов в кардиологии, опубликованные в 1996 году, позволяют говорить, что у больных с достоверным (ангиографически подтвержденным) коронарным атеросклерозом прием витамина Е (суточная доза 544-1088 мг (400-800 МЕ)) снижает риск нефатального инфаркта миокарда. Общая же смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этом случае не снижается. Благоприятный эффект проявляется лишь после годичного приема токоферола. В то же время, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором изучалось наряду с рамиприлом действие витамина Е (400 МЕ/сут), установлено, что применение этого антиоксиданта в течение примерно 4,5 лет не оказывало никакого влияния ни на первичную (ИМ, инсульты и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний), ни на какие-либо другие конечные точки исследования. В другом крупном исследовании по первичной профилактике атеросклеротических заболеваний у людей по крайней мере с одним фактором риска (гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение, преждевременный ИМ у ближайшего родственника или преклонный возраст) витамин Е (300 МЕ/сут) применялся на протяжении 3,6 лет и не оказал никакого действия ни на одну из конечных точек (частота случаев сердечно-сосудистой смерти и всех сердечно-сосудистых событий). Не подтвердилась эффективность витамина Е и в большинстве других случаев (гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие).Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций. Возможные проявления токсического действия токоферола проявляются при парентеральном введении больших доз.Совместно с витамином Е в организме действует и аскорбиновая кислота (витамин С), способная образовывать окислительно-восстановительную пару аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая кислота. Вероятно, на границе раздела липиды/водная фаза аскорбиновая кислота обеспечивает защиту токоферола или восстанавливает его окисленную форму после атаки свободных радикалов.[13] Кроме того, предполагается, что витамин С может предотвращать или делать обратимым процесс окисления восстановленного глутатиона (GSH) до его функционально неактивной формы (GSSG). Весьма важным обстоятельством является то, что аскорбиновая кислота проявляет выраженный антиоксидантный эффект только в отсутствии металлов переменной валентности (ионов железа и меди); в присутствии же активной формы железа (Fe3+) , она может восстанавливать его до двухвалентного железа (Fe2+), которое способно высвобождать гидроксильный радикал по реакции Фентона, проявляя свойства прооксиданта. Фактически достаточно 10 мг витамина С в день, чтобы избежать его дефицита в организме, но для того, чтобы он мог активно функционировать как антиоксидант, необходимо принимать его в значительно большем количестве - 80-150 мг/сутки.Ретинол (витамин А) и b-каротин (провитамин А) являются составной частью естественной антиоксидантной системы клетки и обладают определенным антиоксидантным действием, однако оно подтверждено преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных. Согласно мембранной теории действия витамина А, ретинол способен проникать в гидрофобную зону биомембран и взаимодействовать с лецитино-холестериновыми монослоями на границе раздела фаз, вызывая перестройку мембран клетки, лизосом и митохондрий. b-Каротин выполняет антиоксидантные функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле. Рекомендуемая доза для мужчин старше11 лет составляет 1000 мкг ретинола или 6 мг бета-каротина, тогда как для женщин аналогичной возрастной группы эта доза меньше и составляет 800 мкг ретинола или 4,8 мг бета-каротина. Известный риск несет применение этих препаратов у беременных, поэтому норма при беременности и лактации установлена соответственно 200 мкг и 400 мкг ретинола. Младенцам и детям до трех лет требуется приблизительно 400 мкг ретинола, а детям от 4 до 10 лет - 500-700 мкг.Особый интерес представляет комбинированное применение эндогенных антиоради-кальных антиоксидантов. В исследовании HPS (Heart Protection Study) наряду с изучением эффективности симвастатина исследовалось и профилактическое действие антиоксидантов.[14] Применение комплекса витаминов (600 мгвитамина Е, 250 мг витамина С и 20 мг бета-каротина/ сут) продолжалось в среднем 5,5 лет и не показало каких-либо отличий в групах плацебо и у принимавших витамины. Более того, если и имелась какая-то тенденция, то в сторону превышения числа сосудистых событий в группе антиоксидантного вмешательства. Наконец, в исследовании HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) - лечение атеросклероза в зависимости от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у 160 больных с коронарной болезнью сердца с подтвержденными стенозами коронарных артерий и низким ХС ЛПВП была использована более высокая, чем в HOPE и HPS доза витамина Е (800 МЕ/сут). В комбинацию были также включены 1000 мг витамина С, 25 мг бета-каротина и 100 мг селена. Действие антиоксидантов сравнивалось с эффектом комбинированного применения симвастатина и никотиновой кислоты (ниацин). Кроме того, одна из групп получала симвастатин+ниацин и антиоксиданты. Исследование продолжалось 3 года и выявило, что антиоксиданты никак не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации с гипохолестеринемическими препаратами уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП и особенно ХС ЛПВП. Также неутешительным в плане применения антиоксидантов оказались ангиографические и клинические данные этого исследования. В настоящее время нет убедительных данных о выраженной антирадикальной активности эндогенных препаратов при различной патологии у человека, а также об их эффективности при отдельной кардиологической патологии. Кроме того, имеются определенные ограничения в применении лекарственных средств, содержащих витамин А и каротиноиды, связанные с их возможной тератогенной активностью. Есть сообщения об увеличении вероятности развития рака легких у курильщиков на 18-28% при использовании b-каротина. Другой эндогенный антиоксидант с антирадикальным действием, который уже рассматривался и в качестве антигипоксанта - это убихинон. Убихинон - кофермент, широко распространенный в клетках организма. Он является переносчиком ионов водорода, компонентом дыхательной цепи. В митохондриях, кроме того, убихинон кроме специфической окислительно-восстановительной функции способен выполнять роль антиоксиданта. В химическом отношении это производное бензохинона. Убинон в основном используется в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда. При применении препарата улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке и возрастает пороговоя мощность; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда. Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное (до 3-х месяцев) время. В комплексной терапии больных с ИБС убинон может сочетаться с бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.