4. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ

Олифен (Гипоксен)

Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искуственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов - кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, "снимать" электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окисление пиридиннуклеотидов (НАДН) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.Препараты, способные формировать искусственные редокс-сисемы, должны удовлетворять следующим основным требованиям: а) иметь оптимальный редокс-потенциал; б) обладать конформационной доступность для взаимодействия с дыхательными ферментами; в) иметь свойство осуществлять как одно-, так и двухэлектронный перенос.Из средств, формирующих искусственные редокс-системы, в медицинскую практику внедрен препарат олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в переносе эектронов по дыхательной цепи. Полимеризованный фенольный комплекс обладает высокой антирадикальной активностью, препятствует развитию реакций свободнорадикального окисления и образованию перекисей липидов. Олифен обладает высокой электрон-объемной емкостью, связанной с полимеризацией фенольных ядер в орто-положении. Антигипоксическое действие олифена осуществляется в результате шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I-го и II-го комплексов на III-й), так как его окислительно-восстановительный потенциал составляет 300 мВ, что близко к значениям для цитохромоксидазы (рис.1). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (НАДФН2, ФАДН). Тиосульфатная группировка препарата обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, обеспесивая нейтрализацию продуктов перекисного окисления липидов. При пероральном приеме препарат обладает высокой биодоступностью и достаточно равномерно распределяется в организме, несколько в большей степени накапливаясь в ткани головного мозга. Период полувыведения олифена составляет примерно 6 часов. Минимальная разовая доза, вызываюшая отчетливый клинический эффект у человека при пероральном приеме, составляет около 250 мг. Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. У больных ишемической болезнью сердца он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий понижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде. У больных хронической сердечной недостаточностью на фоне олифена снижаются проявления тканевой гипоксии, но не происходит особого улучшения насосной функции сердца, что ограничивает применение препарата при острой сердечной недостаточности. Отсутствие положительного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики при инфаркте миокарда не позволяет сформировать однозначного мнения об эффективности препарата при данной патологии. Курсовое применение препарата после операций сопровождается более быстрой стабилизацией главных гемодинамических показателей и восстановлением ОЦК в послеоперационном периоде. Кроме того выявлен антиагрегационный эффект препарата. Олифен применяется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препарата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регионарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляемости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза применение препарата противопоказано. Это связано с тем, что олифен, улучшая микроциркуляцию вокруг зоны массивной деструкции, способствует развитию реперфузионного синдрома и ишемизированная ткань, через которую возобновляется кровоток, становится дополнительным источником токсинов, что может спровоцировать развитие шока. Регионарная терапия олифеном при ОДП противопоказана: 1) при четких анамнестических указаниях, что длительность заболевания превышает 24 ч; 2) при эндотоксическом шоке или появлении его предвестников (нестабильность гемодинамики); 3) наличии гемолиза и фибринолиза.Местное использование олифена у больных генерализованным пародонтитом позволяет устранить кровоточивость и воспаление десен, нормализовать показатели функциональной стойкости капиляров.Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваску-лярных заболеваний (декомпенсация дисциркуляторной энцефалопатии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока. Применяют препарат перорально (до приема пищи или во время еды с небольшим количеством воды), внутривенно капельно или внутриаортально (после трансфеморальной катетеризации брюшной аорты до уровня чревного ствола. Средние разовые дозы для взрослых составляют 0,5-1,0 г., суточные - 1,5-3,0 г. Для детей разовая доза 0,25 г., суточная 0,75 г. Препарат, в целом, хорошо переносится, среди побочных эффектов можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение артериального давления у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту. При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта - острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).

5. МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Креатинфосфат (Неотон)	Кислота аденозинтрифосфорная (АТФ)

Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения - креатинфосфата, является препарат неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата стабилизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда. При повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.Основными показаниями к применению креатинфосфата являются острый инфаркт миокарда, интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, хроническая сердечная недостаточность. Показана эффективность препарата у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Кроме того, препарат может быть использован и в спортивной медицине для предотвращения неблагоприятных последствий физического перенапряжения. Дозы внутривенно капельно вводимого препарата различаются в зависимости от вида патологии. Включение неотона в состав комплексной терапии хронической сердечной недостаточности позволяет, как правило, уменьшить дозу сердечных гликозидов и диуретиков. Побочные эффекты редки, иногда возможно кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1 г. Другим препаратом из этой группы является АТФ (кислота аденозинтрифосфорная). В качестве антигипоксанта препарат нашел применение преимущественно в кардиологии. Однако, результаты оказались противоречивы, что объясняется чрезвычайно плохим проникновением экзогенной АТФ через неповрежденные мембраны и ее дефосфорилированием в крови. Однако, если увеличить проникновение АТФ в кардиомиоциты, например введением его на фоне чреспищеводной кардиостимуляции, то препарат оказывает заметный положительный эффект. Терапевтический эффект препарата обусловлен как нейромедиаторны-ми свойствами (влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы), так и влиянием на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов деградации АТФ - АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. В условиях кислороддефицитных состояний проявляются новые свойства адениннуклеотидов как эндогенных внутриклеточных регуляторов метаболизма, функция которых направлена на защиту клетки от гипоксии. Дефосфорилирование АТФ приводит к накоплению аденозина, обладающего вазодилятаторным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализующего свои эффеты через Р1-Р3-пуринергические рецепторы в различных тканях. Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки - ее энергетику, определяющую все остальные функции. Поэтому использование антигипоксических средств в критических состояниях может предотвращать развитие необратимых изменений в органах и вносить решающий вклад в спасение больного. Большинство антигипоксантов характеризуется малой токсичностью и хорошо совмещается с другими средствами терапии.[17]

4. Механизм биологической активности

4.1 Мексидол

Неуклонный рост заболеваемости БА, склонность БА к рецидивирующему течению, развитию тяжелых и осложненных форм, возрастающая частота инвалидизации и смертности, большие экономические потери определяют медицинскую и социальную значимость использования новых медикаментозных средств, позволяющих повысить эффективность лечения и реабилитации больных, улучшить адаптивные возможности организма, изменить иммунологическую реактивность и повысить устойчивость мембран к продуктам ПОЛ.

Учитывая то, что интенсификация ПОЛ на фоне истощения АОС, является одним из ведущих механизмов патогенеза БА, является целесообразным включение в терапию этого заболевания антиоксидантов.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол, компания "Фармасофт") является современным высокоэффективным антиоксидантом и антигипоксантом прямого действия. Он ингибирует свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов, изменяет физико-химические свойства клеточной мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита и др.), вязкость липидного слоя и увеличивает ее текучесть, оказывает гиполипидемическое действие, а именно, уменьшает уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, снижает соотношение холестерин/фосфолипиды. Мексидол улучшает энергосинтезирующую функцию митохондрий и энергетический обмен в клетке, стимулируя прямое окисление глюкозы по пентозофосфатному шунту, повышая уровень восстановленных нуклеотидов (НАДФН - никотинамид аденин динуклеотид) и тем самым усиливает антиоксидантную защиту клетки, стабилизируя уровень эндогенных антиоксидантов. Вызываемое Мексидолом изменение функциональной активности биологической мембраны приводит к конформационным изменениям белковых макромолекул синаптических мембран, вследствие чего Мексидол оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов (например, аденилатциклазы и гуанилатциклазы, K/Na-аденозинфосфатаз), ионных каналов, рецепторных комплексов мембран мозга, в частности, бензодиазепинового, ГАМК-ергического, ацетилхолинового, усиливая их способность к связыванию с лигандами и, тем самым, повышая активность нейромедиаторов и активацию синаптических процессов.

Мексидол ингибирует синтез тромбоксанов, лейкотриенов (маркеров эндогенной метаболической интоксикации или синдрома системного воспалительного ответа - ССВО) и улучшает реологические свойства крови. Являясь "ловушкой" для свободных радикалов, Мексидол способствует повышению активности антиоксидантных ферментов, в частности, супероксиддисмутазы.

Мексидол оказывает отчетливое антигипоксическое и противоишемическое действие. Показано, что в присутствии Мексидола происходит активация сукцинатоксидазного пути окисления, который в условиях ограничения НАД-зависимого окисления на ранних стадиях гипоксии позволяет сохранить в митохондриях определенный уровень окислительного фосфорилирования. Активация сукцинатоксигеназного пути окисления при гипоксии способствует повышению резистентности клеток к дефициту кислорода и определяет механизм его антигипоксического действия.

Таким образом, механизм действия Мексидола определяют, прежде всего, его антиоксидантные и антигипоксантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов. Кроме того, Мексидол подавляет агрегацию тромбоцитов, вызываемую коллагеном, тромбином, АДФ и арахидоновой кислотой, ингибирует фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов тромбоцитов, стабилизирует устойчивость мембран эритроцитов к гемолизу и ускоряет процесс кроветворения. Мексидол уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром воспалении, обладает противовоспалительным и бактерицидным действием, ингибирует протеазы, усиливает дренажную функцию лимфатической системы, усиливает микроциркуляцию, стимулирует репаративно-регенеративные процессы, а также оказывает иммунотропное действие.

Терапевтические эффекты Мексидола выявляются при применении его в дозе от 10 до 300 мг/кг. При внутримышечном введении препарат определяется в плазме крови на протяжении 4 часов после введения. Время достижения максимальной концентрации составляет около 30 минут. Максимальная концентрация при введении в дозе 400-500 мг составляет 3,5-4,0 мкг/мл. Мексидол быстро переходит из кровеносного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма. Время нахождения препарата в организме составляет 4-4,5 часов. Большая часть препарата выводится из организма с мочой, в основном в глюкуроноконъюгированной форме, и в незначительных количествах в неизмененном виде.

При пероральном введении Мексидол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта с полупериодом абсорбции около 6 минут. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови приблизительно составляет 30 минут. Величина максимальной концентрации препарата в плазме крови находится в диапазоне от 50 до 100 нг/мл. Период полувыведения и среднее время нахождения препарата в организме составляют соответственно 4,7-5,0 и 4,9-5,2 Мексидол назначают внутривенно (струйно или капельно), внутримышечно и внутрь. Продолжительность лечения и суточная доза препарата зависят от нозологии заболевания и тяжести состояния больного.

В настоящее время Мексидол широко используют в психиатрической и неврологической практике (при острых нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговых травмах, эпилепсии, алкогольном абстинентном синдромом, острых интоксикациях нейролептиками и др.). Противопоказаниями являются гиперчувствительность или непереносимость препарата, острые нарушения функции печени и почек. При применении Мексидола редко могут наблюдаться побочные эффекты: со стороны пищеварительной системы (тошнота, сухость во рту). Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения препарата при беременности и в период лактации не проводилось. [18]

4.2 Олифен (Гипоксен)

1. Олифен повышает сопряженность процессов дыхания и окислительного фосфорилирования. Точкой приложения препарата Олифен являются клеточные митохондрии. При нарушении энергетического гомеостаза в тканях наряду с главными энергопродуцирующими механизмами митохондриального окисления субстрата включаются байпасные механизмы производства энергии, преимущественно гликолиз. В процессе гликолиза на единицу вырабатываемой молекулы АТФ приходится использовать в 20 раз больше субстрата, чем в случае митохондриального дыхания, что приводит к быстрому истощению возможностей клеток. Другим недостатком запуска продуцирования АТФ за счет гликолиза является накопление в клетках молочной кислоты, которая выводится из клеток довольно медленно. В результате накопления молочной кислоты меняется внутриклеточная рН, что ведет к снижению эффективности работы рН-зависимых ферментов. В результате снижаются репарационные процессы в клетках. Появление Олифена в тканях способствует восстановлению энергетического гомеостаза и обеспечивает условия более быстрого выздоровления организма.

2. Олифен является эффективным водорастворимым антиоксидантом. При большинстве патологических процессов увеличивается генерация в тканях реакционно-способных свободно-радикальных частиц (супероксидный ион-радикал, гидроксильный радикал и т. д.). Следствием этого является запуск перекисных процессов окисления пепидов и повреждения биологических мембран, что может привести к гибели клеток Введение Олифена приводит к ингибированию свободнорадикальных процессов и защите биологических мембран.

3. Олифен восстанавливает процессы микроциркуляции в капиллярах. Как известно, при многих хронических заболеваниях наблюдается снижение обеспечения органов кровью из-за нарушения циркуляции в микрокапиллярах. Эффект запуска проницаемости микрокапилляров обусловлен, главным образом, повышением пластических свойств эритроцитов.

4. Олифен является иммунокорректором (как клеточного, так и гуморального иммунитета). [19]

4.3 Витамин С

В нашем организме витамину С (аскорбинки) дел хватает. Без нее мы не сможем синтезировать коллаген - волокнистый белок, образующий каркас соединительных тканей, в том числе костей, хрящей и эластичного слоя кожи. В результате витамин C - наш лучший помощник при заживлении ран и укреплении стенок сосудов. Кроме того, он участвует в обмене аминокислот тирозина и триптофана, помогает кишечнику всасывать железо, укрепляет кости и зубы. Он защищает нас от инфекций и рака. Каким образом ему это удается? Разгадка связана с антиоксидантными свойствами витамина C. Антиоксиданты - это вещества, нейтрализующие свободные радикалы, т.е. агрессивные окислители, которые разрушают нас изнутри, вызывая массу неприятностей - от общего дряхления до рака.

4.4 Витамин Е

Что бы ни утверждали СМИ и продавцы "зеленых аптек", вещества под названием "витамин E" не существует вообще. Под этим псевдонимом выступают восемь химически близких соединений, квлючая более активные токоферолы и менее полезные токотриенолы. Лучший наш друг - альфа-токоферол. Именно это, самое биологически активное, вещество подразумевается фармацевтами, если на упаковке написано просто "витамин E". Для всасывания витамина E требуется желчь и жир (как растворитель). Этот процесс идет главным образом в тонкой кишке, откуда 20-30% его переходит в лимфатические сосуды. А они - это жидкость тела, содержащая лейкоциты (белые кровяные тельца) и играющая роль в защите организмов от вредных веществ и микробов. Накапливается основное количество витамина E в жировой ткани, печени и мышцах. Выводится из организма он почти исключительно путем дефекации. Витамин E защищает от окисления полиненасыщенные жирные кислоты. Кроме того, он помогает другим антиоксидантам: как бы прикрывает витамины A и C, бета-каротин и еще ряд веществ от свободных радикалов, позволяя им, не теряя электронов, выполнять другие жизненно важные для нас задачи.

4.5 Ретинол (Витамин А)

Ретинол принимает участие в регуляции трофических процессов и в повышении сопротивляемости организма к инфекциям. Применение ретинола повышает барьерную функцию слизистых оболочек, в первую очередь дыхательных путей, пищеварительного тракта и мочевых путей, препятствуя замещению мукопротеидов эпителиальных клеток кератином, увеличивает фагоцитарную активность лейкоцитов и других факторов неспецифической сопротивляемости организма. Ретинол оказывает стимулирующее воздействие на окислительные процессы в организме, способствует нормализации различных видов обмена.

Активно воздействуя на работу зрительных пигментов, сенсибилизирующих сетчатку глаза к свету, он соединяется с белком опсином и образует родопсин, который на свету разлагается на ряд соединений, при этом происходит серия реакций, приводящих к генерации нервных импульсов. Таким образом, значение витамина А для зрения непереоценимо и, естественно, что одним из проявлений авитаминоза А является плохая адаптация глаз к темноте, прогрессирующая до ночной слепоты.

Витамин А также участвует и в других физиологических процессах. Он необходим для нормального развития костей, поэтому одно из проявлений его дефицита -- прекращение роста костей. Ретинол также необходим для нормального эмбрионального развития, для поддержания эпителиальных тканей, процесса сперматогенеза и внутриутробного развития плода. Принимая участие в синтезе стероидных гормонов, сперматогенезе, он является антагонистом тироксина -- гормона щитовидной железы. [22]

4.6 Димексид (Диметилсульфоксид)

Механизм противовоспалительного действия димексида заключается в его способности улавливать токсичный, сильный окисляющий ОН-радикал. Его цитотоксическое действие обусловлено способностью инициировать перекисное окисление липидов, что приводит к нарушению барьерной функции мембраны и высвобождению из лизосом таких медиаторов воспаления, как лизосомные ферменты. Кроме того, ОН-радикал может инактивировать естественные ингибиторы протеаз, необходимые для инактивации лизосомных ферменов. Таким образом, способность димексида улавливать ОН-радикал обуславливает его многостороннее воздействие на воспалительный процесс.

Обезболивающее свойство диметилсульфоксида обусловлено снижением проводимости нервных волокон, причем блокада проводимости нерва полностью обратима. Деструктивных изменений в нервной ткани под его влиянием не обнаружено [20].

Димексид благодаря высокой липофильности быстро проникает через все биологические мембраны, всасываясь через кожу глубоко в ткани, и способствует лучшему проникновению лекарственных веществ, используемых вместе с ним. Тем самым в очаге поражения создается высокая концентрация препарата, что обеспечивает быстрый эффект мази "Эспол".

Эфирное кориандровое и эфирное лавандовое масла, а также хлороформ обладают антисептическим действием. Эфирное лавандовое масло, кроме того, оказывает регенерирующее действие [20].

Комбинированный препарат "Бетаникомилон" оказывает местнораздражающее, спазмолитическое и отвлекающее действие. Обладает противовоспалительным и обезболивающим эффектом, стимулирует местное кровообращение. Препарат содержит два высокоактивных сосудорасширяющих вещества разной силы действия. Эффект наступает через несколько минут после применения препарата "Бетаникомилон" и достигает своего максимума в течение 20-30 мин. Улучшение местного кровообращения в коже сопровождается усилением кровотока в подлежащих тканях. Обладает выраженным согревающим эффектом [21].

5. Методы получения антиоксидантов и антигипоксантов

5.1 Синтез Аскорбиновой кислоты

Аскорбиновая кислота (витамин С, цевитаминовая кислота1, З-кето-1-гулофуранолактон) была выделена в чистом кристаллическом виде Сент-Дьорди из надпочечной железы и различных источников растительного происхождения. Строение аскорбиновой кислоты было установлено в 1933 г.; несколько позднее, в этом же году, она была успешно синтезирована. Противоцинготные свойства аскорбиновой кислоты весьма специфичны; небольшие изменения в ее структуре, например смещение конфигурации относительно асимметрических центров, очень значительно уменьшает или совершенно уничтожает ее активность. Аскорбиновая кислота была синтезирована различными методами. Ее синтез из d-глюкозы выражается схемой:

Название «цевитаминовая» кислота было первоначально предложено Советом фармации и химии Американской медицинской ассоциации. С химической точки зрения, оно было неудачным, так как вещество не содержит азота. Совет больше не настаивал на этом названии.

Синтез аскорбиновой кислоты из l-ксилозы выражается схемой

Выпускаемый в промышленном масштабе синтетический витамин весьма чист (около 99%) и намного более экономичен, чем выделяемый неестественного сырья. Цена витамина постепенно снижается. В начале 1934 г. средняя цена витамина была около 7,5долларов за 1 г, а в ноябре она упала до 2 долларов яя 1 я, В январе 1942 г. i e витамина стоил уже около 6 центов.Медицинская аскорбиновая кислота представляет собой белый или слегка желтый кристаллический, лишенный запаха порошок, т. пл. 189-192 , медленно темнеющий при действии света. Растворяется в воде (около 1 : 3), спирте (около 1 : 25) и глицерине (около 1:100); нерастворима в бензоле, хлороформе, эфире и большинстве жирных масел. В сухом состоянии устойчива на воздухе, но в водном растворе быстро портится при обыкновенной температуре. [23]

5.2 Синтез Витамина А

В настоящее время важнейшим методом получения витамина А является его синтез. Одновременно в различных странах был осуществлен синтез витамина А. Его удалось синтезировать различными путями. Один из этих синтезов, состоящий из четырех основных стадий, протекает следующим образом:

1. Синтез-b-и о н о н а. Основным сырьем для этого синтеза служит цитраль,- который в бензольно-ацетоновом растворе под влиянием фенолята натрия дает псевдоионон.

Псевдоионон подвергается изомеризации под влиянием серной и ледяной уксусной кислоты при температуре --4°, --10° в b-ионон.

2. Синтез альдегида С₁₄ по реакций Дарзана.

При конденсации b-ионона c метиловым эфиром хлоруксусной кислоты в присутствии метилата натрия идет образование альдегида С₁₄.

Вначале образуется промежуточное неустойчивое соединение--глицидный эфир, который после омыления спиртовой щелочью и декарбоксилирования дает альдегид С₁₄.

5.3 Синтез ацетиленового карбинола

Существует несколько вариантов получения этого соединения. В качестве исходного полупродукта можно взять метилвинилкетон, который получают из ацетона и муравьиного альдегида в присутствии щелочи с последующей дегидратацией фосфорной кислотой.



Затем метилвинилкетон в среде жидкого аммиака реагирует с литийацетилидом в присутствии ацетилена под давлением:

Синтез первичного ацетиленового карбинола можно осуществить конденсацией метилвинилкетона с ацетиленом в среде жидкого аммиака. Ацетилен вводят в реакцию в виде ацетимида кальция:

Первичный ацетиленовый карбинол получают изомеризацией третичного на катионообменной смоле КУ-2:



Вначале из магния и бромистого этила получают реактив Гриньяра и затем при добавлении первичного карбинола получают магнийорганический комплекс:

Затем процесс идет путем взаимодействия альдегида С₁₄ с полученным первичным ацетиленовым карбинолом.

Конденсация альдегида с магнийорганическим соединением 3-метилпентен-1 -ин-4-ола:

Полученный ацетиленовый гликоль в присутствии частично дезактивированного палладия подвергают селективной гидрогенизации, при этом ацетиленовая связь гидрогенизуется до этиленовой, другие непредельные связи в молекуле не затрагиваются. Получение гидрированного ацетиленового гликоля протекает по следующей реакции:



Гликоль далее ацилируют в присутствии пиридина:

Отщепление гидроксильнои группы с помощью бромистоводородной кислоты в сильно полярном растворителе и получение витамина А-ацетата:

Витамин А-ацетат кристаллизуется из смеси спирта и ацетона при --30°. Маточники подвергаются молекулярной дистилляции.

Витамин А-ацетат представляет собой светло-желтые кристаллы с температурой плавления 55--57°. Хорошо растворим в органических растворителях, растительном масле, плохо -- в воде.[24]

6. Фармакологический анализ

6.1 Кислота аскорбиновая Vitaminum С

Витамин С

Acidum Ascorbicum

Y-Лактон 2,3-дегидро-Ь-гулоновой кислоты

С₆Н₈О₆ М. в. 176,13

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, кислого вкуса.

Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в спирте, практически нерастворим в эфире, бензоле и хлороформе.

Подлинность. 0,05 г препарата растворяют в 2 мл воды и приливают-0,5 мл раствора нитрата серебра; выпадает темный осадок.

При добавлении к раствору препарата (1:1000) по каплям раствора 2,6-дихлорфенолиндофенола синяя окраска последнего исчезает.

Температура плавления 190--193° (с разложением). Скорость подъема температуры 5^е в минуту. Препарат предварительно сушат при 60° в течение 2 часов.

Удельное вращение от +22° до +24° (2% водный раствор).

Органические примеси. К 0,1 г препарата прибавляют 2 мл концентрированной серной кислоты и оставляют на 30 минут. Окраска раствора не должна превышать окраску эталона № 56, разведенного в 2 раза.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание-на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,5 г препарата (точная навеска} растворяют в воде в мерной колбе емкостью 50 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. К Ю« приготовленного рас-твора прибавляют 0,5 мл 1 % раствора йодида калия, 2 мл раствора крахмала и 1 мл 2% раствора соляной кислоты и титруют 0.1 н. раствором йодата калия до появления стойкого слабо синего окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора йодата калня соответствует 0,008806 г С6Н8О6. которой в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и воздуха.[25]

6.2 Ретинола ацетат Axerophtholum aceticum

Аксерофтола ацетат Vitaminum A aceticum Витамин А ацетат

Транс-9,13-диметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)нонатетраен-7,9,11,13-ола-15 ацетат

С₂₂Н32О₂ М. в. 328,50

Описание. Белые или бледно-желтые кристаллы со слабым запахом. Чрезвычайно неустойчивы к кислороду воздуха и свету.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в 95% спирте, хлороформе, эфире и жирных маслах.

Подлинность. 1 мг препарата растворяют в 1 мл хлороформа. К полученному раствору добавляют 5 мл раствора хлорида сурьмы; развивается синее окрашивание.

Температура плавления 53--57°. При определении температуры плавления предварительной сушки и измельчения препарата не проводят.

Поглощающие примеси. Измеряют оптическую плотность раствора препарата, приготовленного для количественного определения, при длинах волн 300 нм, 311,5 нм, 326 нм, 337 нм и 360 нм. Отношения значения оптической плотности при 300 нм, 311,5 нм, 337 нм и 360 нм к оптической плотности при 326 нм не должны отличаться от представленных ниже более чем на ±0,03.

Количественное определение. Около 0,03 г препарата (точная навеска) растворяют в абсолютном спирте в мерной колбе емкостью 100 мл, доводят объем раствора таким же спиртом до метки и перемешивают. 1 мл полученного раствора переносят в другую мерную колбу емкостью 100 мл и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в кювете с толщиной слоя 1 см при длине волны 326 нм.

326 нм для 100% ретинола ацетата в абсолютном спирте. Содержание С22Н32О2 в препарате должно быть не менее 97,0%, 1 г 100% ретинола ацетата соответствует 2 907 000 ME витамина А.

Хранение. В запаянных в токе азота ампулах, предохраняющих от действия света, при температуре не выше +5°.[25]

6.3 Токоферола ацетат Vitaminum E aceticum Витамина Е ацетат

физиология антиоксидант антигипоксант фармакологический

6-Ацетокси-2-метил-2- (4,8,12-триметилтридецил) -хроман

CS1H52O3 M. в.472,8

Описание. Светло-желтая прозрачная вязкая маслянистая жидкость со слабым запахом. На свету окисляется и темнеет.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в 95% спирте, очень легко растворим в эфире, ацетоне, хлороформе и растительных маслах.

Подлинность. Около 0.02 г препарата растворяют в 10 мл абсолютного спирта, добавляют 2 мл дымящей азотной кислоты и нагревают в течение 15 минут на водяной бане при температуре около 80°; появляется красно-оранжевое окрашивание.

Удельный показатель поглощения 42 до 47 при длине волны 285 нм (0,01% раствор в абсолютном спирте).

Показатель преломления 1,4960--1,4985.

Количественное определение. Около 0,12 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл абсолютного спирта, добавляют 10 мл раствора серной кислоты в абсолютном спирте и кипятят в течение 2 часов на водяной бане в колбе с обратным холодильником После охлаждения до комнатной температуры смесь переносят в мерную колбу емкостью 50 мл и доводят объем раствора до метки абсолютным спиртом. К 20 мл этого раствора добавляют 20 мл абсолютного спирта, 10 мл воды и 2 капли раствора дифениламина и титруют при постоянном перемешивании 0,01 н раствором сульфата иерия со скоростью 25 капель в 10 секунд, защищая титруемый раствор от действия прямого солнечного* света, до появления сине-фиолетового окрашивания, устойчивого в течение 10 секунд.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,01 н. раствора сульфата церия соответствует 0,002364 г С31Н52О3, которого в препарате должно быть не менее 95,0%.

Примечание. Приготовление раствора серной кислоты в абсолютном спирте. К 75 мл абсолютного спирта осторожно приливают 20 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают.

Хранение. В герметически закрытых, заполненных доверху банках темного стекла, в прохладном, защищенном от света месте.[25]

7. Сводная таблица препаратов

№ п/п	Структурная формула	Синонимы	Систематическое химическое название	Методы получения	Методы анализа	Примечание
1.		Идебенон				Улучшает кровоснабжение тканей мозга и доставку к ним кислорода. Стимулирует обменные процессы в головном мозге: активизирует синтез глюкозы, АТФ, способствует элиминации лактата. Замедляет перекисное окисление липидов и предохраняет мембраны нейронов и митохондрий от повреждений. Модулирует нейрофизиологические реакции мозговых структур.
2.		Натрия оксибат	4-Гидроксибензойной кислоты натриевая соль			Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Легко растворим в воде. Растворим в спирте. Гигроскопичен.
3.		Лития оксибат	Лития гамма-оксибутират			Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в воде, трудно -- в спирте, pH 20% водного раствора 8,5-9,5.
4.		Неотон	N-/Имино(фосфонамино)метил/-N-метилглицин (и в виде динатриевой соли)			Улучшает метаболизм миокарда, внутриклеточный транспорт энергии, тормозит деструкцию сарколеммы ишемизированных кардиомиоцитов. Стимулирует микроциркуляцию, уменьшает размеры и препятствует расширению зоны некроза и ишемии.
5.		Аденозинтрифосфорная кислота	Аденозин-5'-(тетрагидрогентрифосфат) (и в виде натриевой соли)			Белый кристаллический гигроскопический порошок. Раствор -- бесцветная или слегка желтоватая жидкость с pH 7-7,3.
6.		Витамин E	3,4-Дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-2Н-1-бензопиран-6-ола ацетат		[25]	Светло-желтая прозрачная вязкая маслянистая жидкость со слабым запахом. На свету окисляется и темнеет.
7.		Аскорбиновая кислота	L-Аскорбиновая кислота	[23]	[25]	Белый кристаллический порошок кислого вкуса. Легко растворим в воде, растворим в спирте.
8.		Ретинол	транс-9,13-Диметил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ол (в виде пальмитата или ацетата)	[24]	[25]	Белые или бледно-желтые кристаллы со слабым запахом. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте, маслах и жирах. Разлагается под влиянием кислорода, воздуха и света.
9.		Дибунол	2,6-Бис(1,1-диметилэтил)-4-метилфенол			Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте.
10.		Эмоксипин	3-Окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид			Белый (с кремоватым оттенком) кристаллический порошок. Легко растворим в воде.
11.		Пробукол	4,4'-/(1-Метилэтилиден)бис(тио)/бис/2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол/			Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
12.		Диметилсульфоксид				Бесцветная прозрачная жидкость или бесцветные кристаллы, плавящиеся при температуре 18,5 °C, со специфическим запахом. Гигроскопичен. Смешивается во всех соотношениях с водой и спиртом. Молекулярная масса -- 78,13.
13.		Аллопуринол	1,5-Дигидро-4Н-пиразоло/3,4-d/пиримидин-4-он			Белый или белый с кремовым оттенком мелкокристаллический порошок, нерастворимый в воде и спирте.

Словарь ТЕРМИНОВ

Гипоксия - Гипоксия (др.-греч. -- под, внизу и лат. oxygenium -- кислород) -- состояние кислородного голодания как всего организма в целом, так и отдельных органов и тканей, вызванное различными факторами: употреблением алкоголя, задержкой дыхания, болезненными состояниями, малым содержанием кислорода в атмосфере, смертью организма[26]
Атеросклероз - Атеросклероз -- (от греч. «мякина, кашица» и уклзсьт, «твёрдый, плотный») -- хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в интиме сосудов. [26]
Антиоксиданты (антиокислители) -- ингибиторы окисления, природные или синтетические вещества, способные тормозить окисление (рассматриваются преимущественно в контексте окисления органических соединений).[26]
Антигипоксанты - лекарственные препараты, улучшающие утилизацию циркулирующего в организме кислорода и уменьшающие гипоксию (кислородную недостаточность в различных органах и тканях).[26]
Канцерогенез (лат. cancerogenesis; cancero -- рак + греч. genesis, зарождение, развитие) -- сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли.[26]
Патогенез (греч. pаthos -- страдание, болезнь и gйnesis -- происхождение, возникновение) -- механизмы возникновения и развития болезни и отдельных её проявлений на различных уровнях организма -- от молекулярных нарушений до изменений в органах и системах; раздел патологии, трактующий вопросы Патогенеза.[26]
Плацебо (лат. placebo, букв. -- «понравилось», «лесть») -- физиологически инертное вещество, используемое в качестве лекарственного средства, положительный лечебный эффект которого связан с бессознательным психологическим ожиданием пациента. Плацебо не способно действовать непосредственно на те условия, ради изменения которых выписывают препарат. [26]
Врождённый порок сердца (ВПС) -- дефект в структуре сердца и крупных сосудов. Большинство пороков нарушают ток крови внутри сердца или по большому (БКК) и малому (МКК) кругам кровообращения. Пороки сердца являются наиболее частыми врождёнными дефектами и являются основной причиной связанной с ними смертности.[26]
Пролиферация клеток (от лат. proles -- отпрыск, потомство и fero -- несу) -- разрастание ткани организма путём новообразования и размножения клеток (образования новых клеток). [26]
Эндотелий -- однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутренную поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, сердечных полостей.[26]
Гомеостаз (др.-греч.-- одинаковый, подобный и -- стояние, неподвижность) -- способность открытой системы сохранять постоянство своего внутреннего состояния посредством скоординированных реакций, направленных на поддержание динамического равновесия.[26]
Простагландины (Pg) -- группа липидных физиологически активных веществ, образующиеся в организме ферментативным путём из некоторых незаменимых жирных кислот и содержащих 20-членную углеродную цепь. [26]
Энцефалопатия (от греч. enkephalos -- головной мозг + pathos -- болезнь или страдание) -- общее название для невоспалительных (в отличие от энцефалита) заболеваний головного мозга. [26]
Препараты, уменьшающие способность крови к тромбообразованию.[26]
Артериамльная гипертензимя (АГ) -- синдром повышения артериального давления. 90--95% случаев АГ составляет эссенциальная артериальная гипертензия, в остальных случаях диагностируют вторичные, симптоматические артериальные гипертензии: почечные (нефрогенные, ренальные) 3--4 %, эндокринные 0,1--0,3 %, гемодинамические, неврологические, стрессовые, обусловленные приёмом некоторых веществ и АГ беременных, при которых повышение артериального давления является одним из многих симптомов основного заболевания.[26]

Список литературы:

1. Физико-химические аспекты атерогенеза. Сборник научных трудов. М.1986г.

2. БеленковЮ.Н.,МареевВ.Ю.,АгеевФ.Т.// Consillium medicum. 2002. № 3. С. 112-114.

3. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. // Am. J. Cardiol. 2001. Vol. 88. Suppl. L. P. 1-20.

4. Britten M., Schuchinger V. //Herz. 1998. Vol. 23, N 2. P. 97-105

5. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. // Lancet. 1992. Vol. 340. P. 1111-1115.

6. Оковитый С.В.// Клиническая фармакология антигипоксантов. 2005. Ч. II. Вып. 7. С. 48-63.

7. Атаман А.В.//Патологическая физиология в вопросах и ответах К.: Вища школа, 2000. c.192-195

8. Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Г.А.//Патологическая физиология 1999 г. 616с.

9. Серебров //Фармацевтический вестник

10. Олифен - роль в энергетике клетки и применение в оздоровительной продукции / Санкт-Петербург. 1999г.

11. Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. // Биологическая химия, М., 1998, с. 580

12. журнал "Здоровье"

13. Кудрин А.Н., Коган А.Х., Королев В.В. и др. Свободнорадикальное окисление липидов в патогенезе инфаркта миокарда и лечебно-профилактическая роль антиок-сидантов - селенита натрия и его комбинации с витамином Е // Кардиология.- Т.18, №2.- С.115-118.

14. Педаченко Е.Г., Сутковой Д.А., Малышев О.Б и др. Антиоксидантный эффект диметилсульфоксида

15. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., Недошивин А.О. и др. Олифен в терапии ишемической болезни сердца - первые результаты и перспективы клинического применения // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Т.1, №4.

16. «ФАРММиндекс-Практик» выпуск 5 год 2003 стр. 85-111

17. «ФАРММиндекс-Практик» выпуск 7 год 2005 стр. 48-63

18. Воронина Т.А. Мексидол. Основные эффекты, механизм действия, применение. М., 2005.

19. Международный научно-практический журнал. № 4, 2000,- с. 8 -14

20. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук.оводство для практикующих врачей /Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. - М.: Литтерра, 2003г.

21. Боровков Н.Н. Мазь бетаникомилон - новый шаг в оптимальном направлении // Альманах "Родник здоровья". 1999, № 1.

22. Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ. Harrison's principles of internal medicine14th edition, 1998. Chapter 79: Vitamin deficiency and excess

23. Дженкинс Г.N. // Химия органических лекарственных препаратов.-1949г. 301с.

24. Л. С. Майофис // Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. 679с.

25. Государственная фармакопея СССР. 10-е издание. - М.: Медицина, 1968.- 1078с. 26. Энциклопедический словарь медицинских терминов/Электронная версия.

Размещено на Allbest.ru

...