Лекарственные препараты: антигипоксанты и антиоксиданты

Размещено на http://www.allbest.ru/

ОГЛАВЛЕНИЕ

• ВВЕДЕНИЕ

1. Общие положения

2. История

3. Классификация

4. Механизм биологической активности системы антиоксидантов

5. Методы получения

5.1 Дибунол

5.2 Убинон

6. Фармакологический анализ препаратов

6.1 Токоферола ацетат

6.2 Кислота аскорбиновая

6.3 Метионин

7. Сводная таблица

Словарь терминов

ВВЕДЕНИЕ

В последнее десятилетие широко изучается группа веществ, известная под названием антиоксиданты. Их свойства и механизмы действия вызывают интерес физиков, химиков и биологов. Рядом исследований показано, что различные патологические состояния обусловлены нарушениями свободнорадикальных реакций в липидах мембран, что приводит к интенсификации перекисного окисления липидов[1]. В организме образуются эндогенные соединения, тормозящие перекисное окисление липидов (ПОЛ). Одно из таких соединений фермент супероксиддисмутаза - является акцептором свободных кислородных радикалов, тормозящих перекисное окисление липидов и белков. Полагают в связи с этим, что супероксиддисмутаза может найти применение в лечении и профилактике различных заболеваний.

Вместе с тем существует экзогенные (фармакологические) вещества, активно ингибирующие ПОЛ (антиоксиданты), корригирующие кислородзависимые патологические состояния. Одновременно они являются и антигипоксантами.

Антиоксиданты блокируют активацию свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов клеточных мембран[2]. Их действие реализуется через восстановление свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в цепи аутоокисления. Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).

Антигипоксанты - препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии.

1. Общие положения

Липиды - один из важнейших классов сложных молекул, присутствующих в клетках и тканях животных [3]. В состав этих малорастворимых в воде соединений, разнообразных по структуре, как правило, входят жирные кислоты или их производные. В организме животных липиды выполняют ряд важных функций.

Триацилглицериды (триацилглицеролы) служат энергетическим депо клетки. Фосфолипиды и гликолипиды входят в состав мембран, причем гликолипиды особенно важны при образовании миелиновой оболочки нервных клеток.

Производные жирных кислот - простаноиды (простагландины, простациклины, тромбоксаны) и лейкотриены, опосредуют межклеточные взаимодействия. Разнообразны функции стероидов: так холестерин (холестерол), ключевой промежуточный продукт синтеза стероидов, является также компонентом клеточной мембраны. Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерина и способствуют эмульгированию липидов при переваривании пищи. В форме желчных кислот холестерин выводится из организма. Стероидные гормоны (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, половые гормоны) являются важнейшими регуляторами процессов жизнедеятельности организма. Витамин Д (кальциферол) регулирует всасывание кальция в пищеварительном тракте. Разнообразие и уровень липидов в клетках, тканях и органах определяются, включающими их транспорт, поглощение, использование клетками, синтез de novo, разрушение и выведение.

Один из источников липидов в организме - их потребление с пищей с последующим всасыванием через стенки тонкого кишечника. кроме того, эндогенные липиды синтезируются из более простых соединений - продуктов метаболизма белков и углеводов. благодаря транспортным белкам липиды перемещаются по лимфо- и кровотоку и перераспределяются между органами и тканями. процесс транспорта включает в себя:

1) транспорт экзогенных липидов,поступающих с пищей, в печень;

2) транспорт эндогенных липидов,секретируемых печенью, в другие органы и ткани;

3) обратный транспортлипидов (в том числе холестерина) из периферических тканей в печень.

важную роль в транспорте липидов играют аполипопротеины и сывороточные амилоидные белки. при связывании липидов с аполипопротеинами образуются липопротеины высокой (лвп), низкой (лнп), очень низкой плотности (лонп), а также хиломикроны. в такой форме малорастворимые липиды переносятся по лимфо- и кровотоку разнообразны. участвуя в формировании липопротеинов, они способствуют переносу липидов от одних органов и тканей к другим.

Аполипопротеины влияют на активность ферментов липидного обмена - липазы и лецитин-холестерол-ацилтрансферазы (лхат), повышая или понижая ее. Они также являются лигандами для рецепторов клеточной поверхности, опосредующих поступление липидов в клетку. связывание аполипопротеинов в и е с этими рецепторами запускает перенос липидов внутрь клетки. сывороточные амилоидные белки (saa) также участвуют в транспорте липидов. При острофазном ответе содержание многих saa в плазме повышается и они замещают аполипопротеин, а. в свою очередь, это влияет на процессы обратного транспорта липидов из периферических тканей в печень.

Существенную роль в системе липидного метаболизма играют следующие наиболее значимые процессы:

1)липогенез - образование жирных кислот (жк) изболее простых предшественников с участием ацетил-коа;

2) эстерификацияжирных кислот, приводящая к образованию липидов;

3) мевалонатный путьсинтеза стероидов, использующий в качестве исходных соединений ацетил-коа и ацетоацетил-коа;

4) модификация жирных кислот, приводящая к образованию простагландинов, простациклинов и тромбоксанов.

К числу ключевых реакций относятся:

1) липолиз - расщепление липидов с образованием жирных кислот;

2) бета-окисление жирных кислот, одним изпродуктов которого является ацетил;

3) кетогенез - распад ацетил-коа собразованием кетоновых тел;

4) катаболизм холестерина, происходящий в печени, и приводящий к образованию желчных кислот.

Окончательные продукты распада липидов выводятся из организма в форме солей желчных кислот,нейтральных стероидов и кетоновых тел. В значительной степени эта связь осуществляется - через ацетил-коа, который является структурной единицей при построении углеводного скелета жирных кислот и стероидов, а кроме того - одним из продуктов распада как самих липидов, так углеводов и аминокислот. Синтез и разрушение липидов происходят практически во всех тканях организма. Вместе с тем, ряд тканей выполняют специализированные функции:так, поглощение экзогенных липидов происходит в стенках тонкого кишечника; запасание - в жировой ткани; выведение продуктов распада липидов - в кишечнике, почках, легких.

Центральное место в лм занимает печень, в которой происходит пересечение путей метаболизма липидов, углеводов и белков. здесь же синтезируется основная масса белков транспорта липидов, а также продукты деградации липидов, выводящиеся из организма.

Процессы липидного метаболизма происходят при участии множества белков с различными функциями, которые, как и, также являются компонентами системы липидного метаболизма.

Пероксидное окисление липидов играет важную роль в патогенезе повреждения клеток.

Повреждение клетки -- это типический патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей[1] . В зависимости от скорости развития и выраженности основных проявлений повреждение клетки может быть острым и хроническим, в зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза -- обратимым и необратимым, в зависимости от периода жизненного цикла, на который приходится действие повреждающего агента, -- митотическим и интерфазным, в зависимости от инициирующих повреждение патогенетических механизмов -- насильственным и цитопати-ческим. Насильственное повреждение развивается при действии на исходно здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована. Цитопатический вариант возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. в этом случае факторами, запускающими патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. к цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки, вызываемые отсутствием каких-либо необходимых ей компонентов (при гипоксии, голодании, гипо- и авитаминозах, антиоксидантной недостаточности),и особенно сильно влияет пероксидное окисление липидов.

Пероксидным окислением липидов (пол) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторами пол являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют:'о₂^- (но'₂) -- супероксидный радикал; он' -- гидроксильный радикал; н' -- водородный радикал; `о₂ -- синглетный (возбужденный) кислород.

Появившийся в клетке первичный свободный радикал (а') взаимодействует с молекулой ненасыщенной жирной кислоты (i?h), в результате чего образуется свободный радикал этой кислоты (r') и молекулярный продукт реакции (на):

Образовавшийся свободный радикал жирной кислоты взаимодействует с молекулярным кислородом, всегда содержащимся в клетке, в результате чего появляется пероксидный радикал этой кислоты (roo'):

Пероксидный радикал, в свою очередь, вступает во взаимодействие с находящейся рядом новой молекулой ненасыщенной жирной кислоты.В ходе этой реакции образуется гидропероксид (жюн) и новый свободный радикал:

Следует отметить две важные особенности пол. Первая состоит в том, что реакции пол имеют цепной характер. Это означает, что в ходе реакций пол не происходит уничтожение свободных радикалов и в процесс вовлекаются все новые и новые молекулы ненасыщенных жирных кислот.

Вторая особенность -- это разветвленный характер пол. Другими словами, в реакциях пол в возрастающем количестве появляются свободные радикалы, источником которых являются сами промежуточные продукты пол. Примером может служить образование свободных радикалов из гидропероксидов липидов при их взаимодействии с имеющимися в клетке металлами переменной валентности:

В виду того, что в ходе многих нормально протекающих биохимических реакций образуется небольшое количество свободных радикалов, в клетке существует постоянная опасность активации пол. Однако в естественных условиях этого не происходит, поскольку клетка располагает механизмами антиоксидантной защиты, благодаря которым достигается инактивация свободных радикалов, ограничение и торможение пол.

Активация пол происходит:

при избыточном образовании первичных свободных радикалов (ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, гипероксия, отравление четыреххлористым углеродом, гипервитаминоз d и др.);

при нарушении функционирования антиоксидантных систем (недостаточность ферментов -- супероксиддисмутазы, каталазы, глу-татионпероксидазы, глутатионредуктазы; дефицит меди, железа, селена; гиповитаминозы е, с; нарушения пентозного цикла).

При активации пол происходит нарушение барьерных функций клеточных мембран,в основе которого лежат следующие механизмы:

1. Ионофорный механизм обусловлен появлением в клетке веществ, обладающих свойствами ионофоров, т.е. соединений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию комплексов иона и ионофора, проходящих через ее слои. В процессе активации пол среди промежуточных продуктов его реакций появляются вещества-ионофоры по отношению к ионам кальция и водорода. В результате этого повышается проницаемость клеточных мембран к этим ионам.

2.Механизм электрического пробоя связан с существованием на многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разности потенциалов. В результате появления гидрофильных продуктов пол нарушаются электроизолирующие свойства гидрофобного слоя клеточных мембран, что приводит к электрическому пробою мембраны, т.е. к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранных каналов ионной проводимости.

В процессе активации пол нарушается матричная функция мембран.сущность матричной функции липидного бислоя мембран состоит в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и некоторые специализированные белки.

В процессе пол нарушается активность мембранных ферментов, поскольку изменяется их липидное микроокружение, которое во многом определяет свойства белковых молекул. Кроме того, в ходе реакций пол происходит образование "сшивок" между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисление сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов.

В процессе пероксидного окисления липидов клеткой поглощается большое количество кислорода. В норме интенсивность этого процесса незначительна. он существенно активизируется при повреждении клеток. В дальнейшем это приводит к гипоксии. Гипоксия (кислородное голодание) - это типический патологический процесс, возникающий вследствие недостаточного снабжения тканей кислородом или в результате нарушения его использования клетками. нередко гипоксия не только осложняет течение заболевания, но и определяет его исход.

Оксидативный стресс, развивающийся в результате дисбаланса между оксидантной и антиоксидантной системами, играет важную роль в патогенезе хронического бронхита. При этом в крови и тканях достигают высоких концентраций продукты переокисного окисления липидов, в частности - малоновый альдегид, дестабилизирующий клеточные мембраны. Одной из причин дефицита "неферментативных" антиоксидантов - токоферола и аскорбата - у больных хроническим бронхитом является их повышенный расход. Кроме того, при тяжелом течении заболевания, осложненного хроническим легочным сердцем с недостаточностью кровообращения, наблюдается и выраженное снижение активности в крови ферментативных антиоксидантов (супероксиддисмутазы,каталазы).

Так же процесс свободно радикального окисления липидов биологических мембран имеет большое влияние на развитие многих патологий организма,в том числе и развитие атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и канцерогенеза.

В последние 10-15 лет проблема патогенеза заболеваний сердца, а также ряда других органов обогатилась раскрытием механизма повреждения клеточных структур.[4] Основным фактором повреждения оказался кислород - тот самый кислород, из-за недостатка которого возникает гибель клеток. Выяснилось, что так называемые активные формы кислорода (АФК), имеющие неспаренный электрон, обладают биологическим эффектом, который в зависимости от концентрации АФК может быть регуляторным или токсическим. Соответственно пробудился интерес и к соединениям, которые в обычных условиях предотвращают токсическое действие АФК - антиоксидантам. Окислительный стресс играет важную, если не ключевую роль в патогенезе старения и широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе кардиомиопатии, атеросклероза, ИБС, клапанных поражений и застойной сердечной недостаточности Поэтому использование антиоксидантов для терапии и профилактике процесса старения и сердечных заболеваний выглядит вполне оправданным. В данном обзоре приведены краткие сведения о роли антиоксидантов в предупреждении окислительного стресса и профилактике сердечных заболеваний, причем число источников заведомо ограничено.

Главным источником АФК в клетках являются митохондрии. Обычно примерно 98% всего кислорода, поступающего в клетки, используется для окисления субстратов с образованием АТФ и выделением тепла, и лишь 2% используется в реакциях образования АФК [которое может значительно возрастать при усиленном поступлении кислорода в клетки или нарушении работы электронно-транспортной цепи митохондрий.

Ю.А. Владимиров выделяет три категории АФК: первичные, вторичные и третичные. Первичные АФК образуются при окислении некоторых молекул и обладают регуляторным или умеренным антимикробным действием. К ним относятся оксид азота NO, обладающий сосудорасширяющим действием, и супероксид ОО-, судьба которого может быть весьма разнообразной. Обычно при помощи специализированного фермента супероксиддисмутазы он превращается в перекись водорода Н2О2 и в дальнейшем - в гипохлорит ClO-. Оба эти соединения используются макрофагами для борьбы с бактериями. При недостаточной нейтрализации супероксида его избыток, взаимодействуя с NO, образует пероксинитрит или переводит трехвалентное железо Fe3+ в двухвалентное Fe2+, которое при взаимодействии с Н2О2, НClО и липоперекисями образует гидроксильный радикал ОН* или липоксильный радикал LO*. Эти радикалы, как и пероксинитрит, представляют категорию вторичных радикалов, именно эта категория обладает сильным токсическим действием вследствие своей способности необратимо повреждать мембранные липиды, а также молекулы ДНК, углеводов и белков. При соединении вторичных радикалов с молекулами антиоксидантов и других легко окисляющихся соединений образуются третичные радикалы. Их роль может быть различной.

Для определения концентрации АФК используют электронный парамагнитный резонанс (ЭПР) и метод хемилюминесценции, однако измерение оказывается весьма затруднительным из-за крайне низких концентраций, поэтому на практике используют соединения, позволяющие многократно усиливать сигналы. Для ЭПР это спиновые ловушки, образующие стабильные нитроксильные радикалы, а для хемилюминесценции - так называемые усилители типа люцигенина или люминола Повреждающее действие АФК на клетки прослеживается в условиях, способствующих их избыточному образованию. Классическим примером может служить реперфузия миокарда после периода ишемии, сопровождающаяся развитием повреждений, сопоставимых по степени с возникшими в результате самой ишемии. Механизм образования АФК при реперфузии, вероятно, обусловлен созданием условий, благоприятствующих образованию вторичных радикалов Во время ишемии парциальное давление кислорода в кардиомиоцитах резко снижается, и это сопровождается переходом окисленных атомов железа Fe3+ в восстановленные Fe2+, а также повышением активности ксантиноксидазы. Оба эти компонента при появлении в цитоплазме больших количеств кислорода в начале реперфузии резко активируют образование ОН*, и возникающее под действием этого радикала повреждение клеточных структур может приобретать необратимый характер, что вызывает развитие апоптоза. Хорошо известно, что повреждающее миокард действие токсических доз изопротеренола или адриамицина также реализуется посредством усиленного образования АФК.

Повреждающее действие могут оказывать все АФК, но наиболее токсичными оказываются вторичные радикалы. Повреждающее действие смеси ксантиноксидазы и пурина на изолированное сердце крысы не проявлялось в условиях, когда на миокард действовал только супероксид, но было сильно выражено в условиях, способствующих образованию вторичных радикалов из Н2О2. Оно выражалось в 4-кратном снижении скорости развития давления, 3-кратном снижении содержания АТФ, гликогена, набухании митохондрий и дезинтеграции сарколеммы. В наших опытах на том же объекте введение перекиси водорода Н2О2 в постепенно возрастающих концентрациях оказывало обычный отрицательный инотропный эффект на изоволюмическое сердце - снижение развиваемого давления и повышение конечнодиастолического давления Такой эффект характерен для многих факторов, действие которых сопряжено с нарушением энергообразования в кардиомиоцитах. Однако в отличие от этого спонтанная частота сокращений не снижалась, как можно было ожидать, а напротив, повышалась при введении Н2О2 в умеренных дозах. Принимая во внимание, что активация синусного узла происходит при открытии медленных Са2+ каналов сарколеммы, полученный результат может указывать на повышение кальциевой проницаемости мембран.

Рис. Кривые "доза-эффект" при введении Н2О2 в перфузат изоволюмического сердца крыс (n=9) для ЧСС (кружочки), РД (квадраты) и КДД (ромбы). Сердце перфузировали через аорту с постоянной скоростью 14 мл/мин., давление в латексном баллончике постоянного объема характеризовало силу сокращения миокардиальных волокон при постоянной степени их растяжения. Изменения показателей взяты через 10 мин. от начала действия каждой концентрации Н2О2 (M+m).

Возникшая в процессе эволюции «побочная» ветвь использования кислорода в силу своей потенциальной опасности для клеточных структур, естественно, нуждалась в достаточном развитии защитных механизмов. Действительно, сейчас известен целый ряд соединений, обладающих антиоксидантными свойствами. Они представлены ферментами и низкомолекулярными соединениями. Последние в зависимости от своей локализации подразделяются на гидрофильные и липофильные

Возникшая в процессе эволюции «побочная» ветвь использования кислорода в силу своей потенциальной опасности для клеточных структур, естественно, нуждалась в достаточном развитии защитных механизмов. Действительно, сейчас известен целый ряд соединений, обладающих антиоксидантными свойствами. Они представлены ферментами и низкомолекулярными соединениями. Последние в зависимости от своей локализации подразделяются на гидрофильные и липофильные (рис. 2).

Рис. Схема антиоксидантной защиты клеток

Среди гидрофильных соединений в первую очередь следует выделить супероксиддисмутазу (СОД), представляющую первое звено защиты. Этот фермент переводит супероксидный радикал в электронейтральную форму Н2О2. Судьба последней зависит от активности двух ферментов, разрушающих молекулу, - каталазы, образующей Н2О и О2, и глутатионпероксидазы, образующей глутатион. Кроме того, Н2О2 в качестве нейтральной молекулы может покинуть клетку. Помимо ферментных систем, в цитоплазме присутствуют различные низкомолекулярные вещества, также обладающие антиоксидантными свойствами, хотя механизм их действия может быть различным. Так, например, аскорбиновая кислота способна перехватывать электроны и тем самым служить ловушкой радикалов. В отличие от этого дипептид карнозин, присутствующий в мышечных клетках в довольно высокой концентрации, способен связывать катионы железа, снижая тем самым его возможную роль в образовании ОН* [4].

Особенностью перекисного окисления в мембранах следует считать его цепную реакцию с разрушением ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов мембран. Поэтому в мембранах присутствуют собственные липофильные антиоксиданты, среди которых основными являются убихинон и a-токоферол.

2. История

В 1534 году, экспедиция знаменитого путешественника и первооткрывателя Жака Картье была заперта льдами в заливе Святого Лаврентия и провела зимовку на территории провинции Квебек (Канада) [5]. Вынужденные питаться преимущественно солониной, многие члены экспедиции заболели цынгой и умерли.

К счастью, случайно встреченный индеец раскрыл умирающим секрет приготовления снадобья из коры и иголок одного из вечнозеленых деревьев (Anneda pine tree), растущих в той местности. Картье немедленно воспользовался этим советом, что позволило ему практически в течение недели поставить на ноги оставшуюся в живых команду. Четыре столетия спустя, изучая историю этой экспедиции, профессор Жак Маскельер обратил внимание на группу природных веществ, содержащихся в коре этого спасительного дерева. Оказалось, что эти соединения относятся к так называемым флавоноидам. Присутствие флавоноидов в растениях предохраняет их от разрушительного воздействия ультрафиолетовых лучей солнца. К биофлавоноидам относят флавоноиды, которые обладают биологической активностью по отношению к человеку. Биофлавоноиды обладают способностью связывать свободные радикалы.

Биофлавоноиды были открыты Альбертом Сент-Георги, удостоенным за это Нобелевской Премии. Он предлагал назвать биофлавоноиды "витамином Р" (vitamin P), но это название не прижилось, поскольку оказалось, что это не одно вещество, а природная смесь. Всемирно известный исследователь биохимик Ричард Пассвотер внес огромный вклад в понимание процессов, происходящих при использовании антиоксидантов. Его пионерная работа о возможности замедления процессов старения появилась в печати в 1971 году, когда термины "свободный радикал" и "антиоксидантная терапия" были знакомы только очень узкому кругу профессионалов. Спустя два года д-р Пассвотер опубликовал результаты своих онкологических исследований, откуда большинство исследователей впервые узнало о том, что существует связь между свободными радикалами и заболеваниями такого рода. В 1977 году вышла в свет фундаментальная работа о роли свободных радикалов на сердечные заболевания.

Доказаны следующие свойства антиоксидантов-биофлавоноидов: 1. Способны снижать уровень "плохого" холестерола; 2. Пролонгируют действие витамина С; 3. Являются природными антигистаминами; 4. Обладают антиспазматическим действием;. 5. Снижают хрупкость капилляров; 6. Являются природными антикоагулянтами (снижают слипание красных кровяных телец); 7. Увеличивают секрецию инсулина, предотвращая такие осложнения диабета как ретинопатия, нейропатия и др.; 8. Оказывают выраженное противовоспалительное действие и эффективны при артритах. (Сравнительными исследованиями показано, что их активность составляет 60% от активности бутазолидина (Butazolidine), и что они в 3 раза более эффективны, чем аспирин для облегчения симптомов артритов); 9. Замедляют воспалительные процессы при простатите (чем объясняется необходимость их приема при проблемах простаты); 10. Снижают время реабилитации после травм. 11. Обладают ярко выраженной способностью нейтрализовывать действие свободных радикалов, т. е. являются природными антиоксидантами. Отмечено, что ни один класс природных веществ не оказывает такого многочисленного и разнообразного воздействия на биологическую активность клеток человека и животных, как биофлавоноиды. Установлено, что среди биофлавоноидов наиболее выраженными свойствами нейтрализовывать свободные радикалы обладают антиоксиданты, полученные из экстракта сосновой коры и красного винограда.

3. Классификация

Препараты, являющиеся антиоксидантами, не могут быть приведены в рамках единой классификационной системы. Оригинальной системой классификации является анатомо-терапевтическая-химическая система, в которой препараты разделены по принципу влияния на органы и биологические системы человеческого организма. Система АТХ представляет собой смешанную классификацию.

Классификационная система АТХ[6]

· А-средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм

· А 11-витамины

· А 11Н-прочие простые препараты

· А 11Н А-прочие простые препараты

· А 11Н А 03-токоферол (Витамин Е б-токоферол ацетат; токоферола ацетат)

· А-средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм

· А16-прочие средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм

· А16А- прочие средства

· А16А Х -различные вещества, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм

· А16А Х 10- различные препараты (Убихинона композиум)

· N-средства, влияющие на нервную систему

· N 07-прочие средства

· N 07Х-прочие средства

· N 07Х Х- прочие средства, влияющие на нервную систему

· N 07Х Х 10- различные препараты(мексидол)

По классификации М. Д. Машковского антиоксиданты и антигипоксанты входят в отдельную группу препаратов, что так и называется «Антиоксиданты и антигипоксанты»[7]. К ним относятся:

Кислород; Карбоген; Дибунол; Эмоксипен; Мексидол; Убинон; Олифен; Углекислота.

В соответствии с медицинской классификацией антиоксиданты и антигипоксанты относятся к третьей группе лекарственных препаратов « Регуляторные препараты»,и составляют седьмую подгруппу, что так и называется «Антиоксиданты и антигипоксанты».

Та же антиоксиданты можно разделить по действию[8]:

1.Антиоксиданты прямого действия (токоферол, аскорбиновая кислота, супероксиддисмутаза, «Аевит»)

2. Антиоксиданты непрямого действия (глутаминовая кислота,метионин, дибунол, эмоксипен)

4. Механизм биологической активности системы антиоксидантов

В организме имеются ферменты, которые катализируют прямые реакции между своими субстратами и O₂. Вклад таких реакций в общее потребление кислорода в организме невелик[9]. Основная доля кислорода потребляется в митохондриальной системе, дающей энергию клеткам в виде АТФ. Эти реакции включены в различные пути биосинтеза, распада (обезвреживания), в метаболизм ароматических соединений, стероидов. К таким ферментам относятся флавопротеидные оксидазы. Окисление таких веществ, как ксантин, гипоксантин, L- и D-аминокислоты совершается коротким путем. Атомы водорода от этих соединений с помощью флавиновых коферментов переносятся непосредственно на молекулярный кислород, минуя систему цитохромов и цитохромоксидазы. Конечным продуктом окисления в этих случаях является не вода, а перекись водорода. В балансе тканевого дыхания процессы, которые заканчиваются образованием воды, составляют 93-95%, а заканчивающиеся образованием перекиси водорода-- только 5-7%. Образующаяся H₂O₂может разлагаться каталазой или использоваться в реакциях, катализируемых пероксидазой. Почти у половины лиц, страдающих врожденной акаталазией, не наблюдается никаких патологических симптомов. Это свидетельствует о том, что не только каталаза регулирует концентрацию H₂O₂в организме, но и пероксидаза. Ферменты, участвующие в метаболизме H₂O₂, в значительном количестве содержатся в таких клеточных (печени, почек) органеллах, как пероксисомы. В них H₂O₂образует простые самоокисляющиеся флавопротеиды-- ферменты уратоксидаза, оксидаза D-аминокислот, оксидаза a-оксикислот, а каталаза (в клетках печени она составляет около 40% общего количества пероксисомного белка) разрушает ее. Перекись водорода образуется в реакциях с участием флавожелезопротеидов, медьсодержащих оксидаз, ферментов, содержащих молибден (ксантиндегидрогеназа, ксантиноксидаза, альдегидоксидаза). К дегидрогеназам, которые с помощью флавопротеидов переносят водород на молекулярный кислород с образованием H₂O₂, относятся моноамино-, диамино-, глицин-, гликольоксидазы. Действие ферментов группы монооксигеназ (гидроксилаз), в частности флавопротеидных, включает последовательные стадии, в которых восстановитель переводит флавин в дигидроформу, восстанавливающую O₂до H₂O₂, затем фермент-флавин-пероксидный комплекс гидроксилирует субстрат. К группе монооксигеназ (гидроксилаз) относят ферменты, которые названы цитохромами Р-450. Оксигенированию (в мембранах эндоплазматической сети клеток печени) подвергаются различные продукты метаболизма, чужеродные соединения. Промежуточным продуктом этих реакций является супероксидный радикал O₂^-.. Он образуется в процессе реакций, катализируемых диоксигеназами (чаще катализируют разрыв двойной связи в ароматическом кольце). Образование O₂^-. и H₂O₂происходит при самопроизвольном окислении гемоглобина, ферредоксинов, восстановленных цитохромом b5гидрохинонов, тетрагидроптеридинов, адреналина. Образование активных форм кислорода катализируют ионы железа. АФК постоянно производятся при взаимодействии O₂с ФМН или ФАД (флавиновыми коферментами), которые имеются в дегидрогеназах, оксидазах, монооксигеназах. Активной группой обоих коферментов является флавин (изоаллоксазин), имеющий сопряженную систему из трех колец, которая может при восстановлении принимать два электрона и два протона. Образуется O₂^-. в митохондриальной дыхательной цепи в QH2-цитохром-с-редуктазном комплексе (в дыхательной цепи имеются флавиновые коферменты), а также в нейтрофильных лейкоцитах и макрофагах, в которых активные формы кислорода используются для уничтожения фагоцитированных микроорганизмов. А. Ленинджер (1985) отмечает, что в митохондриях в цепи переноса электронов возможно неполное восстановление кислорода: в случае присоединения только двух электронов образуется перекись водорода (H₂O₂), одного-- супероксидный радикал (O₂^-.). Восстановление O₂цитохром-с-оксидазой протекает без накопления АФК, так как фермент не высвобождает промежуточные продукты в среду (Я. Кольман, К.Г. Рем, 2000). В течении нормального аэробного метаболизма 1-2% всех электронов, движущихся по митохондриальной дыхательной цепи, превращаются в супероксид или трансформируются в перекись водорода. Супероксид образуется и в других электронно-транспортных клеточных системах. Каждая клетка человеческого организма продуцирует около 1010молекул (0,15моля) супероксида в сутки или около 1,75кг в год. Приведенные данные свидетельствуют, что образование активных форм кислорода в клетках является нормальным физиологическим явлением, отрицают случайность этого события (так называемой утечки кислорода).

Таким образом, представленные выше сведения показывают, что образование активных форм кислорода может происходить: в процессе переноса электронов в митохондриальной дыхательной цепи; в реакциях, которые катализируются оксидазами (образуется перекись водорода), в том числе в свободнорадикальных процессах, совершающихся в фагоцитах; в реакциях микросомального окисления при обезвреживании веществ с участием цитохрома Р-450; в реакциях самопроизвольного (неферментативного) окисления веществ (гемоглобина, ферредоксинов, адреналина и др.); в биологических системах с наличием ионов металлов с переменной валентностью и, прежде всего, железа (свободных атомов, так называемых внегемовых).

Свободные радикалы могут инициировать перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), играющее существенную роль во многих реакциях обмена, формировании структуры клетки и, в частности, мембран. Возникающие перекиси липидов лучше растворяются в воде, чем ПНЖК, из которых они образуются, и поэтому легче вымываются из мембран, способствуя самообновлению мембранных структур. Это, по мнению И.В. Савицкого (1982), создает благоприятные условия для функционирования ферментных систем в мембранах. Перекиси липидов необходимы для биосинтеза эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов), прогестерона. Они участвуют в гидроксилировании холестерина (в частности, при образовании кортикостероидов).

Как это было доказано, интенсификация свободнорадикальных процессов, перекисного окисления ПНЖК наблюдается при развитии общего неспецифического адаптационного синдрома (стресса), т. е. практически при большинстве острых заболеваний и состояний, обострении хронических заболеваний, интоксикациях, ожогах, травмах, операциях и т. п. В основе биологической целесообразности этой интенсификации лежит усиление в возникающих экстремальных условиях синтеза эйкозаноидов, обновления мембран, детоксикационных (обезвреживающих) процессов. Накопление АФК, перекисей в значительных количествах (как это наблюдается при действии радиации, ультрафиолетового излучения, гипербарической оксигенации, интоксикациях, в том числе алкоголем) может сопровождаться целым рядом негативных изменений:

нарушением жидкокристаллической структуры липопротеидов мембран;

снижением прочности биологических мембран: разрушением мембран, набуханием и разрушением митохондрий;

структурно-функциональными нарушениями ферментных систем дыхания;

окислением сульфгидрильных групп глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глицеральдегидфосфатдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы и др.;

ослаблением биосинтеза макроэргических соединений (АТФ);

дезорганизацией транспортных механизмов переноса ионов (Na+, K+, Ca2+ и др.), различных метаболитов между цитозолем, митохондриями и рибосомами;

торможением процессов биосинтеза белков, нуклеиновых кислот, других соединений;

повреждением (разрывом) лизосом с выходом гидролитических ферментов;

разрушением мембран эритроцитов, ослаблением процессов дыхания, развитием гемолиза;

накоплением (в результате нарушения окислительно-восстановительных процессов) продуктов промежуточного обмена, в том числе молочной кислоты, окси-, кетокислот, и развитием ацидоза;

инактивацией глутатиона, липоевой кислоты и др.

Антиоксидантная система. Повреждающему эффекту СР, АФК противостоит система противоокислительной защиты, главным действующим звеном которой являются антиоксиданты-- соединения, способные тормозить, уменьшать интенсивность свободнорадикального окисления (СРО), нейтрализовывать СР путем обмена своего атома водорода (в большинстве случаев) на кислород свободных радикалов. В выведении СР и радикальных форм антиоксидантов играют роль системы естественной детоксикации. Антиоксиданты могут быть природного (биоантиоксиданты) и синтетического происхождения. Вещества этой группы имеют подвижный атом водорода и поэтому реагируют со свободными радикалами, а также катализаторами свободнорадикального окисления и, прежде всего, с ионами металлов переменной валентности. Подвижность атома водорода обусловлена нестойкой связью с атомами углерода (С-Н) или серы (S-Н). В результате взаимодействия возникают малоактивные радикалы самого антиоксиданта (они не способны к продолжению цепи), гидроперекиси разлагаются без диссоциации на активные радикалы (под действием серосодержащих соединений), образуются комплексоны с металлами переменной валентности. По-мнению исследователей, образующиеся свободные радикалы антиоксидантов малоактивны и выводятся из организма в виде молекулярных соединений-- продуктов взаимодействия с другими антиоксидантами (токоферолами, хинонами, витаминами группы К, серосодержащими соединениями). Ряд антиоксидантов не обрывает, а замедляет продолжение цепи, т. е. обладает пролонгирующим действием. Несмотря на малую активность радикалов антиоксидантов, их накопление в клетках нежелательно. Антиоксиданты могут обезвреживать свободные радикалы еще до развития эффекта повреждения биомолекул. Антиоксидантная защита направлена против всех видов радикалов, образующихся в организме. Жирорастворимые биоантиоксиданты (фосфолипиды, токоферолы, витамин А, каротиноиды, убихинон, витамины группы К, стероидные гормоны) осуществляют свою защитную функцию в биологических мембранах, водорастворимые (аскорбиновая кислота, лимонная, никотиновая, серосодержащие соединения-- цистеин, гомоцистеин, липоевая кислота, бензойная, церулоплазмин, фенольные соединения-- полифенолы, флавоноиды, трансферрин, лактоферрин, альбумин, мочевина, мочевая кислота)-- в цитозоле клеток, межклеточной жидкости, плазме крови, лимфе. Защита от повреждающего действия АФК, СР осуществляется на всех уровнях организации: от клеточных мембран до организма в целом.

Угроза для клеток со стороны активных радикалов устраняется действием ряда ферментов, эффективно (А. Уайт и соавт. 1981; А. Ленинджер, 1985) обезвреживающих эти соединения. Первую линию защиты от свободных радикалов составляют антиоксидантные ферменты супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза. Супероксиддисмутазы (металлоферменты) катализируют реакцию:

O₂^-. + O₂--. ----> H₂O₂+ O₂

антигипоксант биологической антиоксидант фармакологический

Они находятся во всех клетках, потребляющих кислород. Скорость реакции чрезвычайно высока и лимитируется только скоростью диффузии O₂^-.. Каталитический цикл этих ферментов включает восстановление и окисление иона металла на активном центре фермента. В организме имеется три формы СОД, содержащие медь, цинк (одна находится в цитозоле, другая экстрацеллюлярная-- в эндотелии) и магний (находится в матриксе митохондрий). Супероксиддисмутаза осуществляет инактивацию радикалов кислорода, которые могут возникнуть в ходе биологических реакций переноса электронов или при воздействии металлов с переменной валентностью, ионизирующего, ультрафиолетового излучения, ультразвука, гипербарической оксигенации, различных заболеваниях.

Почти во всех животных клетках и органах определяется каталазная активность. Особенно богаты каталазой клетки печени, почек, эритроциты. Она предотвращает накопление в клетке перекиси водорода, образуемой при аэробном окислении восстановленных флавопротеидов и из O₂^-..

H₂O₂+ H₂O₂----> O₂+ 2H₂Окаталаза

Каталаза может разложить 44 000молекул H₂O₂в секунду (относится к числу ферментов с наиболее высоким числом оборотов). Для расщепления большого количества перекиси водорода требуется малое количество фермента. Как и в случае супероксиддисмутазы, скорость реакции определяется диффузией и не требует энергии для активации. Каталаза преимущественно находится в пероксисомах (B. Halliwel, J.M.C. Gutteridge, 1989; R. Stocker, B. Frei, 1991), внеклеточно каталаза находится в незначительных концентрациях. Наибольшая активность каталазы в организме характерна для печени. К алиментарным факторам, понижающим каталазную активность, относят недостаточность витаминов группы В, фолиевой кислоты, биотина, пантотеновой кислоты, рибофлавина, витамина А. Снижение активности каталазы наблюдается при избытке метионина, тирозина, цистина, меди, цинка. В эритроцитах при высокой скорости образования перекиси водорода (1010-109моль H₂O₂на 1мг гемоглобина в 1мин) преобладает активность глутатионпероксидазы, а при низкой скорости образования H₂O₂(109-107)-- защитное действие оказывает в основном каталаза.

В печени, почках, нейтрофильных лейкоцитах обнаруживается пероксидазная активность.

H₂O₂+ H₂O₂----> 2H₂О + RO₂пероксидаза

Миелопероксидаза в нейтрофилах окисляет ионы галогенов до свободного галогена, являющегося эффективным бактерицидным агентом. В эритроцитах, печени, хрусталике глаза имеется глутатионпероксидаза, которая содержит селен и специфично окисляет восстановленный глутатион. Как каталаза, так и пероксидаза могут утилизировать как субстраты органические гидроперекиси (например, гидроперекись этила, надуксусную кислоту). Полагают, что в животных тканях каталаза действует, как пероксидаза.

В пептидной цепи глутатионпероксидазы имеется остаток селеноцистеина-- аналога цистеина, в котором атом серы замещен атомом селена. Селеноцистеин входит в активный центр фермента. Глутатиопероксидаза может восстанавливать гидроперекиси свободных жирных кислот, гидроперекиси фосфолипидов, эстерифицированных жирных кислот. Глутатионпероксидаза, окисляющаяся до GSSG, восстанавливается НАДФН-зависимым ферментом глутатионредуктазой. Антиоксидантные ферменты играют важную защитную роль и во внеклеточных пространствах, где они содержатся в незначительных концентрациях.

Во всех животных тканях содержится глутатион (гамма-глутамилцистеининглицин)-- самое распространенное сульфгидрильное соединение в клетках. Глутатион содержит нетипичную гамма-связь между Glu и Cys. Восстановителем является тиольная группа цистеинового остатка. Функцией фермента является поддержание активного состояния многих ферментов, самопроизвольное окисление которых приводит к образованию дисульфидной группы: глутатион восстанавливает сульфгидрильные формы. Окисленный глутатион восстанавливается флавопротеидом глутатионредуктазой, которая утилизирует Н+ из НАДФ.Н+Н. Две молекулы восстановленной формы (GSH) при окислении образуют дисульфид (GSSG).

НАДФ + Н⁺+GSSG ----> НАДФ⁺ + 2GSH.

Восстановленный глутатион-- главный антиоксидант эритроцитов, он служит коферментом при восстановлении метгемоглобина в функционально активный гемоглобин. С помощью восстановленного глутатиона осуществляется детоксикация H₂O₂и гидроперекисей, которые образуются при реакции активных радикалов кислорода с ненасыщенными жирными кислотами мембраны эритроцитов. Вторым важным защитным ферментом в эритроцитах является селеносодержащая глутатионпероксидаза. В гексозомонофосфатном шунте (пентозном цикле) образуется НАДФ.Н+Н, который поставляет Н+ для регенерации восстановленного глутатиона (GSH) из глутатион-дисульфида (GSSG) с помощью глутатионредуктазы. Восстановленный глутатион содержится в клетках (в милимолярных концентрациях), плазме, других средах (в следовых количествах). В значительных количествах он имеется в нижних дыхательных путях, где нейтрализует поступающие из атмосферы озон, NO.

Селен представляет собой компонент глутатионпероксидазы и является выраженным синергистом витаминов антиоксидантной группы. Этот микроэлемент-- важная составная часть сбалансированного питания (в почвах Украины имеется его дефицит). Необходимые суточные добавки к пище селена составляют около 70мкг для мужчин и 50-- для женщин (0,87мкг/кг). В крови часть селена связывается с белками, концентрация его в тканях органов значительно различается. Об уровне селена в организме можно судить по активности глутатионпероксидазы, особенно это касается лиц с низким потреблением селена. Из организма селен удаляется в основном путем экскреции с мочой. Токсичность селена весьма низкая: клинические проявления наблюдаются при длительном приеме 1мг/сут и более. Молекулярные механизмы развития токсичности неизвестны. От содержания селена в организме зависит функционирование цитохрома Р-450в эндоплазматической сети клеток печени, а также транспорт электронов в митохондриях. Дефицит его в организме сопровождается развитием алиментарной мышечной дистрофии, эндемической селенодефицитной кардиомиопатии. Сниженное содержание этого микроэлемента обнаруживают у больных инфарктом миокарда, миокардиодистрофиями, дилатационной кардиомиопатией. Применение селена положительно влияет на процессы регенерации в сердечной мышце после перенесенного инфаркта миокарда. Он стимулирует иммуногенез и, в частности, продукцию антител, участвует как антиоксидант в окислительно-восстановительных процессах, дыхании клетки, синтезе специфических белков. Дефицит его у животных сопровождается фиброзом, дистрофическими процессами в поджелудочной железе, некрозами в печени, эозинофильным энтеритом, который протекает на фоне недостаточности витамина Е. У животных наблюдается задержка роста, развития, нарушается репродуктивная функция. Имеется отрицательная обратная корреляция между потреблением селена, его уровнем и смертностью от злокачественных заболеваний легких, молочной железы, кишечника, яичников. Он оказывает и непосредственное повреждающее действие на злокачественные клетки. Кроме антиканцерогенного действия селен имеет и антимутагенный эффект, противодействует токсическому влиянию тяжелых металлов (возможно за счет образования нерастворимых комплексов, восстановления дисульфидных связей в белках в SH-группы). Важнейшей ролью селена является его вхождение в состав глутатионпероксидазы-- фермента предохраняющего клетки от токсического действия перекисных радикалов. Имеется связь между селеном и витамином Е-- они влияют на разные этапы образования органических перекисей: токоферолы подавляют (предупреждают) перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот, а содержащая селен глутатионпероксидаза разрушает уже образовавшиеся перекиси липидов, перекись водорода. Глутатионпероксидаза, не содержащая селен,-- глутатион-S-трансфераза-- разрушает только перекись водорода (как и каталаза). При достаточном поступлении в организм витамина Е проявления дефицита селена значительно нивелируются. Наибольшее количество селена содержится в белках с высоким содержанием цистина: образуются трисульфиды, которые подобно сульфгидрильным группам мембранных белков, регулируют стабильность и проницаемость мембран. При дефиците селена и снижении активности глутатионпероксидазы повышается гемолиз эритроцитов вследствие действия перекиси водорода и липоперекисей. На активность глутатионпероксидазы влияет уровень содержания витаминов С и А, которые способствуют усвоению селена, его транспорту и утилизации. Селен также принимает участие в фотохимических реакциях, связанных с функцией зрения. Витамин Е предупреждает окисление селена, способствует его сохранению. Добавка селена при Е-дефицитном рационе тормозит накопление липоперекисей, ликвидирует или предупреждает симптомы Е-витаминной недостаточности. Восстановленный глутатион и глутатионпероксидаза превращают липоперекиси в менее токсичные оксикислоты и этим предупреждают повреждение биоструктур. Пополнение фонда глутатиона происходит за счет аминокислот, которые содержат серу.

Жирорастворимые антиоксиданты. Витамины Е (a-токоферол), А (ретинол) содержатся и обезвреживают свободные радикалы в жировом слое клеточных мембран. Из токоферолов биологически наиболее активным является a-токоферол. Он, как и витамин С,-- донатор водородных ионов и называется «жертвоприносящим» антиоксидантом., ограничителем свободнорадикальных реакций. Альфа-токоферол превращается в радикал, который может дальше реагировать с другим перекисным радикалом и в результате образуется нерадикальное соединение. Он стабилизирует мембранные структуры, в которых совершаются процессы свободнорадикального окисления, угнетает образование липоперекисей, разрывает цепь свободнорадикального окисления путем нейтрализации свободных радикалов в момент их образования. Молекулы витамина Е локализуются во внутренних мембранах митохондрий. Они защищают их, а также лизосомы от повреждающего действия перекисей, поддерживают функциональную целостность внешней цитоплазматической мембраны клеток и являются основным фактором резистентности эритроцитов к гемолитическим ядам, важнейшим элементом защиты при действии различных повреждающих факторов, патологических состояниях. Альфа-токоферол, располагающийся в липопротеиновом слое клеточных мембран и защищающий клеточные мембраны от перекисного окисления, является главным жирорастворимым антиоксидантом в организме. Он эффективно прерывает цепные свободнорадикальные реакции в процессе переокисления ненасыщенных жирных кислот в мембранах, предупреждает атерогенные изменения ЛПНП. Являясь донатором водородных атомов витамин Е может инициировать цепную радикальную реакцию пероксидации липидов (W.A. Pryor, 1994). Его радикал незначительно активен в отношении свободных жирных кислот. In vitro аскорбиновая кислота восстанавливает окисленную форму токоферола. Наличие подобного эффекта (взаимодействия между этими витаминами) in vivo окончательно не подтверждено. Альфа-токоферол играет важную роль в обмене селена-- составной части глутатионпероксидазы, которая защищает мембраны от пероксидных радикалов. Предотвращая аутоокисление липидов мембран, a-токоферол снижает потребность в глутатионпероксидазе. Витамин откладывается в жировой ткани, мышцах, поджелудочной железе, других тканях. Существует прямая связь между витамином Е и тканевым дыханием и обратная связь со степенью окисления липидов.