Роль ліпідних медіаторів у перебігу генералізованого пародонтиту та ефективність їх корекції в комплексному лікуванні

Виявлений високий терапевтичний ефект МАС+М збігається зі зменшенням вмісту ПГЕ₂, ПГF₂, ТхА₂ і ПГІ₂ у змішаній слині. В основній групі, порівняно із контрольною, через 1 і 6 місяців від початку лікування вміст цих простагландинів у слині наближається до показників у людей із клінічно здоровим пародонтом. Слід відмітити, що в основній групі, порівняно із контрольною, статистично вірогідно зменшується у ясенній крові вміст ПГЕ₂ і ЛТВ₄. Ці дані вказують на зменшення їх синтезу клітинами пародонта, а не у слині. До клітин пародонта, які синтезують прозапальні простагландини і лейкотрієни, відносять моноцити-макрофаги, тучні клітини та остеокласти. Таким чином, тривале зниження ПГЕ₂ і ЛТВ₄ у ясенній крові пов'язано із зменшенням кількості клітин, які їх продукують. В основній групі через 12 місяців від початку лікування частота рецидивів складала 25,80%, а у контрольній - 70,37%. Збільшення синтезу простагландинів ІІ-го типу співпадає із виникненням рецидивів та поширеністю деструктивних процесів в альвеолярних відростках щелеп, що вказує на важливу роль циклооксигеназних продуктів арахідонової кислоти у виникненні та перебігу генералізованого пародонтиту.

Основним джерелом ЛТВ₄ у змішаній слині є нейтрофіли, які мігрують у порожнину рота. Встановлено, що в основній і контрольній групах через місяць від початку лікування статистично вірогідно збільшується вміст гідрокисів арахідонової кислоти (15-НЕТЕ, 5-НЕТЕ) і ЛТВ₄ у ротовій і ясенній рідинах порівняно з групою осіб із клінічно здоровим пародонтом. Підвищення рівня ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти (15-НЕТЕ, 5-НЕТЕ) в ясенній рідині асоціюється із статистично вірогідним збільшенням індексу каріопікнозу та зменшенням індексу диференціації з боку епітеліальних клітин крайових ясен і пародонтальних кишень. Таким чином, збільшення вмісту ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти у ротовій і ясенній рідинах після лікування пов'язано із підвищенням флогогенної активності нейтрофілів, вивільнення ними ЛТВ₄, вільних радикалів кисню і лізосомальних факторів, що в подальшому призводить до погіршення перебігу генералізованого пародонтиту.

Для впливу на синтез ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти в клітинах пародонта, ясенній і ротовій рідинах ми застосували препарат теком, до складу якого входять ейкозапентаєнова і докозагексаєнова кислоти (ЕПК, ДГК). Ці кислоти заміщують арахідонову кислоту у фосфоліпідах мембран клітин, є її конкурентними антагоністами, слугують субстратами синтезу лейкотрієнів V-го типу з низькою флогогенною активністю і протизапальних простагландинів ІІІ-го типу (ПГЕ₃, ПГІ₃).

Для встановлення лікувальних властивостей текому у разі хронічного перебігу генералізованого пародонтиту І-го ступеня хворих розділили на контрольну і основну групи. Хворі контрольної групи отримували МАС+М, основної групи МАС+М у поєднанні із текомом. Хворих обох груп обстежували через 1, 3, 6, 12 і 24 місяці від початку лікування.

Встановлено, що застосування текому значно покращує клінічний стан пародонта у хворих на генералізований пародонтит І-го ступеня хронічного перебігу. Особливо важливим є той факт, що позитивні лікувальні властивості текому виявляються у віддалені строки (6, 12 місяців) спостереження. В основній групі, порівняно із контрольною, через 6 місяців від початку лікування зменшується кількість ясенної рідини на 42,3% (Р<0,001), індексу кровоточивості на 41,9% (Р<0,001), індексу РМА у 2,6 разів (Р<0,001) та еміграції лейкоцитів на 21% (Р<0,01). При цьому в основній групі, порівняно із контрольною, у слині зменшується вміст 15-НЕТЕ у 2,7 разів (Р<0,01), 5-НЕТЕ у 1,8 разів (Р<0,01) і ЛТВ₄ - у 2,4 рази (Р<0,001). Через 12 місяців від початку лікування в основній групі, порівняно із контрольною, теж спостерігається статистично вірогідне зменшення кількості ясенної рідини, індексів кровоточивості, РМА, гігієни і пародонтального індексу. Позитивна клінічна картина стану пародонта супроводжується зменшенням вмісту у змішаній слині ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти. Навіть через 24 місяці після лікування в основній групі клінічні, лабораторні та рентгенологічні показники були кращими порівняно з контрольною групою.

У хворих на генералізований пародонтит ІІ-го ступеня проведено вивчення впливу текому на стан пародонта за клінічними, клініко-лабораторними та рентгенологічними показниками. Основна група хворих отримувала МАС+М у поєднанні із текомом, а контрольна - МАС+М без текому. Через 3, 6 12 і 24 місяці від початку лікування в основній групі спостерігали кращі результати порівняно з контрольною. Статистично вірогідна різниця між основною і контрольною групами встановлена за кількістю ясенної рідини, глибиною пародонтальних кишень, еміграцією лейкоцитів та показниками індексів РМА і кровоточивості. Отримані дані свідчать про позитивний вплив текому на запалення ясен і стан пародонтальних кишень у пізні строки лікування. За індексами РІ та Рамфьорда виявлена статистично вірогідна різниця між основною і контрольною групами через 12 і 24 місяці від початку лікування. В основній групі у ці терміни мала місце зміна індексів у бік менших величин, що вказує на стабілізацію дистрофічно-запального процесу в пародонті.

Дворічне спостереження за хворими на хронічний генералізований пародонтит І-го і ІІ-го ступенів розвитку підтвердило високу ефективність лікування текомом у поєднанні з МАС+М: виникнення рецидивів захворювання при генералізованому пародонтиті І-го ступеня в основній групі зафіксовано у 29,4% випадків, тоді, як у контрольній - у 67,7%. При генералізованому пародонтиті ІІ-го ступеня в основній групі виникнення рецидиву захворювання спостерігалось у 34,8% випадків, а у контрольній - у 80%. Виникненню рецидиву захворювання у віддалені терміни після основного курсу лікування в основній і контрольній групах передує статистично вірогідне збільшення у змішаній слині прозапальних ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти (15-НЕТЕ, 5- НЕТЕ, ЛТВ₄) порівняно з нормою (особи із клінічно здоровим пародонтом). Слід відмітити, що в основній групі збільшення 15-НЕТЕ, 5-НЕТЕ і ЛТВ₄ у змішаній слині виникає майже на 6 місяців пізніше, ніж у контрольній групі.

Для покращання результатів лікування і стабілізації дистрофічно- запального процесу у віддалені терміни після основного курсу лікування (МАС+М у поєднанні з текомом) ми повторно застосовували теком або замість нього призначали рибну дієту. У якості рибної дієти використовували рибні продукти, рекомендовані для профілактики і лікування атеросклерозу, ревматоїдного артриту і системної склеродермії (М.М. Левачев, 1988; Л.Н. Деников, Х.Х. Шарафетдинов, 1994; В.Н. Титов, 1998; A. Thorner et al., 1990). Для вивчення ефективності повторного застосування текому сформовано контрольну і дві основні групи. Контрольну групу формували хворі, що отримували один курс лікування текомом у поєднанні з МАС+М, основну групу І - хворі, яким після основного курсу лікування повторно призначали теком. Основну групу ІІ складали хворі, яким після основного курсу лікування замість повторного застосування текому призначали рибну дієту. Контрольна і дві основні групи (І і ІІ) відповідають ІІ, ІІІ і ІV групам, описаним у розділі: клінічна характеристика хворих. Теком застосовували повторно впродовж 4-х тижнів, починаючи з 12- 13 місяця після проведеного основного курсу лікування. Рибні продукти призначали 3 рази на тиждень упродовж 5-ти місяців (A. Thorner et al., 1990), починаючи з 9-10 місяця після проведеного основного курсу лікування.

Після повторного застосування текому спостерігали ліквідацію запалення практично в усіх хворих основної групи І. У цій групі, порівняно з вихідними даними, у ранні строки (2 місяці після повторного застосування текому) зменшилась кількість ясенної рідини у 2,55 разів (Р<0,01), величина індексу кровоточивості у 3,45 разів (Р<0,001) і пародонтального індексу на 18,57% (Р<0,01). У більш пізні строки (9 місяців) після повторного застосування текому теж спостерігався його позитивний вплив на стан пародонта. У контрольній групі, що не отримувала повторно теком, стоматологічна симптоматика погіршувалась. До кінця другого року в цій групі, порівняно з вихідними даними, відмічали збільшення кількості ясенної рідини у 1,63 рази (Р<0,01), величини індексу кровоточивості у 1,55 разів (Р<0,01) і глибини пародонтальних кишень на 13,77% (Р<0,05). У групі хворих, яка отримувала рибні продукти замість текому, порівняно з основною групою І, менш виражено зменшується кількість ясенної рідини, глибина пародонтальних кишень та індекс кровоточивості. Таким чином, отримані клінічні результати вказують на високу ефективність повторного застосування текому в комплексному лікуванні хворих на генералізований пародонтит. Вплив рибних продуктів виявився менш дієвим порівняно із текомом.

В основній групі, яка повторно отримувала теком, на кінець другого року частота рецидиву захворювання складала 2,6%, а в контрольній - 29,4%. Між основною і контрольною групами виявлена статистично вірогідна різниця за методом, рекомендованим для альтернативного варіювання.

Після повторного застосування текому рентгенологічно у 38 із 39 хворих відмічали стабілізацію процесу, що виражалось у зменшенні остеопорозу та відновленні чіткості контурів компактної пластинки верхівок міжзубних перегородок.

Підтвердженням високої терапевтичної ефективності текому стали показники вмісту ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти (5-НЕТЕ, ЛТВ₄) у змішаній слині. Так, у хворих після повторного застосування текому вміст 5-НЕТЕ і ЛТВ₄ відповідно знизився до 215,76 ±19,61 пг/мл і 109,34±8,96 пг/мл проти 637,24±48,91 (Р<0,01) і 351,97±35,12 (Р<0,001) у контролі. Рибна дієта, багата на ейкозапентаєнову і докозагексаєнову кислоти, теж призводить до зниження у змішаній слині вмісту ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти. Однак, порівняно із текомом, ефект їх впливу є значно нижчим. Таким чином, ЕПК і ДГК заміщують арахідонову кислоту у фосфоліпідах мембран клітин і призводять до зменшення кількості прозапальних ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти (5-НЕТЕ, ЛТВ₄). Крім цього, ЕПК і ДГК є субстратами для синтезу лейкотрієнів V-го типу (ЛТВ₅, ЛТС₅) з низькою флогогенною активністю і протизапальних простагландинів ІІІ-го типу (ПГІ₃, ПГЕ₃).

Високий терапевтичний ефект повторного застосування текому у хворих на генералізований пародонтит засвідчують зміни мікроциркуляції при жувальному навантаженні. Так, у пацієнтів основної групи на 2, 5 і 10 хв. після жування виникає гіперемія, яка за характером й інтенсивністю наближається до реакції мікросудин ясен людей із клінічно здоровим пародонтом. У пацієнтів контрольної групи, що повторно не отримували теком, зміни капілярного кровотоку після жувального навантаження мають двофазний характер. Спочатку на 2-й хв. після жування спостерігається незначне збільшення кровотоку з наступним (5, 10 хв.) статистично вірогідним його зниженням. Таким чином, отримані дані підтверджують позитивний вплив текому на розвиток функціональної (робочої) гіперемії в крайових яснах.

У змішаній слині хворих основної групи (повторне застосування текому) після жувального навантаження вміст простацикліну і цГМФ є достовірно нижчим, порівняно із таким у контрольній групі, і наближається до рівня в осіб із клінічно здоровим пародонтом. Ці дані вказують на нормалізацію синтезу простацикліну і цГМФ під впливом текому. У хворих контрольної групи (без повторного застосування текому) з високим вихідним рівнем простацикліну і цГМФ ендотеліоцити мікросудин майже не реагують на жувальне навантаження. Про це свідчить той факт, що у слині суттєво не змінюється вміст простацикліну і цГМФ на 2, 5 і 10 хв. після жувального навантаження. Водночас у пацієнтів із клінічно здоровим пародонтом і у пацієнтів основної групи майже в однаковій мірі збільшується вміст простацикліну і цГМФ у слині на 2 і 5 хв. після жувального навантаження. Відсутність реакції ендотеліоцитів судин на жувальне навантаження у пацієнтів контрольної групи пов'язано з експресією прозапальної індуцибельної ЦОГ-2, яка у великій кількості і постійно (недискретно) синтезує простациклін. Повторне застосування текому в основній групі запобігає експресії прозапальної ЦОГ-2, відновлює реакцію ендотеліоцитів мікросудин на дію механічних і гемодинамічних факторів та біологічно активних речовин.

У пацієнтів контрольної групи (без повторного застосування текому) різко підвищується проникність мікросудин ясен для ліпопротеїдів низької густини плазми. Про це свідчить збільшення їх вмісту у ясенній рідині, що асоціюється із підвищенням вмісту ПГЕ₂ і ЛТВ₄ у крові із ясен. У хворих основної групи (після повторного застосування текому) вміст ЛТВ₄ і ПГЕ₂ у ясенній крові, відповідно, знижується до 34,39±5,28 пг/мл і 372,64±8,39 пг/мл проти 124,31±5,47 (Р<0,001), і 432,84±14,57 (Р<0,01) у контролі. У цій групі хворих, як і в осіб із клінічно здоровим пародонтом, нами виявлені тільки сліди ЛПНГ у ясенній рідині, що вказує на нормалізацію проникності стінки капілярів крайових ясен до високомолекулярних речовин плазми. Отже, повторне застосування текому підтримує на нормальному рівні стан мікроциркуляції, проникність стінки мікросудин та синтез прозапальних простагландинів і лейкотрієнів (ПГЕ₂, ЛТВ₄) у клітинах пародонта.

За допомогою електронної мікроскопії в біоптатах крайових ясен і міжзубних сосочків пацієнтів контрольної групи виявлено в капілярах дегідратовані (темні) і набряклі (світлі) ендотеліоцити з утворенням останніми цитоплазматичних виростів, які перекривають просвіт капілярів. У люмінальній мембрані темних і світлих ендотеліоцитів видно чергування ділянок із розпушенням і ущільненням, що розглядають як втрату фосфоліпідів мембраною або нагромадження холестерину. За допомогою морфометричного аналізу виявлено, що у пацієнтів контрольної групи виникає пошкодження мітохондрій і ендоплазматичної сітки ендотеліоцитів гемокапілярів крайових ясен. До ендотеліоцитів із зміненою люмінальною мембраною адгезують моноцити і нейтрофіли. У цитоплазмі макрофагів, які розміщені у сполучній тканині поблизу капілярів, має місце утворення безмембранних і обмежених мембраною вакуолей, що взаємодіють із лізосомами. При цьому утворюються фаголізосоми, з'являються залишкові тільця, які є ознакою руйнування мембранних структур під впливом лізосомальних ферментів. Вивільнення лізосомальних ферментів (фосфоліпаз, протеаз та ін.) в екстракапілярний простір є реальним фактором пошкодження мембран клітин пародонта і руйнування колагенових волокон. Підсумовуючи отримані дані, слід відмітити, що такі зміни мікроциркуляції є прямим доказом прогресування запалення в структурах пародонта.

При дослідженні біоптатів ясен у пацієнтів основної групи (повторне застосування текому) встановлено, що ендотеліоцити гемокапілярів зберігають нормальну, характерну для ясен, ультраструктуру. У периферичній зоні ендотеліоцитів виявляється помірна кількість піноцитозних міхурців, що вказує на збереження клітинами адекватної трофічної (обмінної) функції між кров'ю і сполучною тканиною. У перикапілярному просторі знаходиться основна частина фібробластів і макрофагів у помірно активному стані. Результати мофрометричного аналізу дозволили виявити нормалізуючий вплив текому на ультраструктуру ендотеліоцитів. Отже, отримані дані вказують на високу терапевтичну ефективність текому на рівні метаболізму фосфоліпідів мембран мітохондрій та ендоплазматичної сітки.

Дослідження фагоцитарної активності нейтрофілів ясенної крові у хворих, які отримували теком, показало, що відсоток фагоцитів (індекс Гамбургера) і середня кількість мікробів, захоплених одним лейкоцитом (число Райта) є таким, як і в осіб із клінічно здоровим пародонтом. Отже, захоплююча здатність фагоцитів у хворих, що приймали теком, суттєво не змінюється порівняно з нормою. Вивчення завершеної стадії фагоцитозу (перетравлення) у цій групі хворих показало, що відношення кількості дезінтегрованих мікробних тіл до незмінених (мікробна дезінтеграція) є статично вірогідно вищим порівняно із таким у людей із клінічно здоровим пародонтом (відповідно 80,275,04% проти 51,594,92%, Р<0,001). У контрольній групі показники фагоцитарної активності і перетравлення є достовірно нижчими порівняно з основною групою. Таким чином, результати дослідження вказують про позитивну дію текому на перетравлення мікробних тіл нейтрофілами ясенної крові. Ці дані асоціюються зі зміною синтезу ЛТВ₄ фагоцитами ясенної крові при їх мікробному навантаженні. Результати засвідчують, що в ясенній крові пацієнтів основної групи після інкубації без мікробів вміст ЛТВ₄ є достовірно нижчим порівняно із контрольною групою. Після інкубації ясенної крові в присутності мікробних тіл вміст ЛТВ₄ збільшується в основній і контрольній групах. Однак в основній групі, порівняно з вихідними даними, вміст ЛТВ₄ збільшується в 2,7 разів (P<0,001), а в контрольній групі у 5,3 рази (Р<0,001). Отже, найбільшу флогогенну активність при мікробному навантаженні проявляють фагоцити крові пацієнтів, які не отримували теком. При флогогенному реагуванні нейтрофілів відбувається вихід лізосомальних ферментів і вільних радикалів кисню, що призводить до ураження цитоплазматичних мембран поряд розміщених клітин і самих нейтрофілів та збільшується синтез ними ЛТВ₄. По мірі заміщення у мембранах нейтрофілів арахідонової кислоти на ейкозапентаєнову і докозагексаєнову кислоти під впливом текому зменшується синтез ЛТВ₄. У зв'язку з цим проявляється нефлогогенне реагування нейтрофілів на мікроорганізми, зберігається цілісність фаголізосом і лізосом, а дія лізосомальних ферментів і вільних радикалів спрямована на знешкодження і перетравлення об'єкту фагоцитозу.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, пов'язаної із встановленням ролі ліпідних медіаторів у патогенезі генералізованого пародонтиту, особливостей їх пародонтопатогенного впливу і розробки нових підходів до лікування. Спектр ліпідних медіаторів і ступінь їх дисбалансу визначають характер перебігу (загострений чи хронічний), ступінь розвитку, клінічну картину генералізованого пародонтиту та ефективність і стабільність досягнутого лікувального ефекту.

У виникненні і перебігу генералізованого пародонтиту основними патогенетичними чинниками є ліпідні медіатори як тканинного, так і мікробного походження: у тканинах ясен, крові із ясен, ясенній і ротовій рідинах хворих вірогідно підвищений вміст прозапальних циклооксигеназних (ПГЕ₂, ПГІ₂, ПГF_2а, ТхА₂) і ліпоксигеназних (15-НЕТЕ, 5-НЕТЕ, ЛТВ₄, ЛТС₄) продуктів арахідонової кислоти, детергентних ліпідів (летких і довголанцюгових жирних кислот, лізофосфатидилхоліну, лізофосфатидил-етаноламіну), що супроводжується зростанням активності фосфоліпаз А₁ і А₂, порушеннями мікроциркуляції, ультраструктурною дезорганізацією мембранних структур клітин та виникненням дистрофічного і запального процесу в тканинах пародонта. Ліпідні медіатори проявляють мембранотоксичну дію, викликають інгібування цАМФ-залежних гормональних впливів та зумовлюють перехід на паракринний і аутокринний шляхи регуляції між клітинами.

Фосфоліпідний спектр аеробних і анаеробних мікроорганізмів під'ясенного зубного нальоту хворих на генералізований пародонтит характеризується відсутністю фосфатидилхоліну, високим вмістом фосфатидилетаноламіну, лізофосфатидилетаноламіну, летких і довголанцюгових жирних кислот та активністю ферментів гідролізу фосфоліпідів (фосфоліпази А₁ і А₂), що призводить до ураження метаболічно активних шарів епітелію ясен (шипуватий, базальний) та колонізації патогенних і умовнопатогенних мікроорганізмів. Фосфатидилхолін (препарат ліпін) проявляє виражену антиколонізаційну дію, потенціює антисептичну дію хлоргексидину, попереджає його детергентний вплив на епітелій ясен і негативний вплив на фагоцитарну активність нейтрофілів.

Хлоргексидин і трихопол опосередковано через зменшення мікробного навантаження на нейтрофільні лейкоцити знижують вміст ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти у ясенній і ротовій рідинах, але суттєво не впливають на синтез прозапальних простагландинів ІІ-го типу (ПГЕ₂, ПГІ₂) у тканинах пародонта у разі генералізованого пародонтиту. Месулід, на відміну від диклофенаку натрію, інгібує прозапальну ЦОГ-2, знижує синтез (але не викликає дефіциту) простагландинів у запальних тканинах пародонта і суттєво не впливає на вміст ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти (15-НЕТЕ, 5-НЕТЕ, ЛТВ₄).

На основі отриманих результатів досліджень розроблена месулідвмісна антисептична суспензія (месулід, хлоргексидин, ліпін, силард П) для лікування хворих на генералізований пародонтит. Клініко-фармакологічні аспекти месулідвмісної антисептичної суспензії в поєднанні з месулідом всередину дозволяють вважати ефективним їх використання у хворих на генералізований пародонтит І-го ступеня розвитку із загостреним перебігом. Високий терапевтичний ефект композиції у хворих на генералізований пародонтит із хронічним перебігом зумовлений прямим інгібуванням прозапальної ЦОГ-2 і опосередкованим зниженням синтезу ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти внаслідок зменшення мікробного навантаження на нейтрофіли. Застосування композиції забезпечує тривалу ремісію (у 74,20% пацієнтів проти 29,63% у контролі впродовж 12 місяців) за рахунок ефективної нормалізації вмісту ліпідних медіаторів у тканинах пародонта і створення оптимальних умов для відновлення структури в період активного медикаментозного лікування.

Новий вітчизняний препарат теком зменшує вміст прозапальних ліпідних медіаторів гідрокисів і лейкотрієнів IV-го типу (15-НЕТЕ, 5-НЕТЕ, ЛТВ₄) і простагландинів II-го типу (ПГЕ₂,ПГЕ₁,ТхА₂) шляхом конкурентного заміщення арахідонової кислоти на ейкозапентаєнову і докозагексаєнову кислоти у фосфоліпідах мембран клітин тканин пародонта, нормалізує вміст ліпоксигеназних і циклооксигеназних продуктів арахідонової кислоти у ясенній крові та проникність ендотеліоцитів капілярів для ліпопротеїдів низької густини, відновлює реакцію ендотеліоцитів капілярів на дію механічних і гемодинамічних чинників, гальмує вивільнення макрофагами лізосомальних факторів, забезпечує інтенсивне, адекватне і нефлогогенне функціонування місцевих нейтрофільних лейкоцитів на мікробне навантаження.

Поєднання застосування текому з месулідвмісною антисептичною суспензією і ентеральним прийомом месуліду забезпечує високий терапевтичний ефект і тривалу ремісію (до 2-х років) у 70,59% хворих на генералізований пародонтит І-го ступеня і у 65,22% ІІ-го ступеня.

Повторне застосування текому через 12-13 місяців від початку лікування хворих на генералізований пародонтит І-го ступеня розвитку значно (до 2-х років) подовжує тривалість ремісії і викликає стабілізацію патологічного процесу в альвеолярних відростках щелеп у 97,44% хворих проти 70,59% у контролі. Альтернативне застосування рибних продуктів (вживання сортів риб, які містять значну кількість ейкозапентаєнової і докозагексаєнової кислот) проявляє аналогічний, але статистично вірогідно нижчий лікувальний ефект порівняно із повторним застосуванням текому.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для встановлення провідної ланки у патогенезі генералізованого пародонтиту залежно від характеру перебігу і ступенів розвитку необхідно визначити у ясенній і ротовій рідинах вміст ліпідних медіаторів бактеріального (леткі жирні кислоти, детергентні ліпіди) і тканинного (детергентні ліпіди, простагландини ІІ-го типу, лейкотрієни ІV-го типу) походження та активність фосфоліпаз А₁, А₂.

На основі вивчення синтезу і вмісту ліпідних медіаторів у виникненні і перебігу генералізованого пародонтиту розроблена і патогенетично обгрунтована для лікування нова комбінація препаратів: інгібітори циклооксигеназних і ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти месулід і теком, антисептик хлоргексидин, мембранопротектор ліпін та сорбент детергентних ліпідів силард П.

У разі загостреного перебігу генералізованого пародонтиту І-го ступеня розвитку слід використовувати месулідвмісну антисептичну суспензію такого складу: месулід - 0,1г; ліпін - 0,125 г; 0,1% розчин хлоргексидину - 2,5 мл; силард П - до гелеподібної консистенції. Месулідвмісну антисептичну суспензію слід застосовувати у формі аплікацій на крайові ясна та уведення в пародонтальні кишені, а через 12 годин приймати месулід всередину в дозі 0,1 г. Зберігати месулідвмісну антисептичну суспензію можна щонайменше впродовж 12 годин без втрати нею лікувальних властивостей.

При хронічному перебігу генералізованого пародонтиту І-го і ІІ-го ступенів тяжкості після усунення місцевих подразнюючих чинників слід застосовувати месулідвмісну антисептичну суспензію в поєднанні із прийомом месуліду і текому всередину. Месулідвмісну антисептичну суспензію необхідно застосовувати у формі аплікацій на крайові ясна та введення в пародонтальні кишені під твердіючу ізолюючу пов'язку. Через 12 годин вживати месулід всередину в дозі 0,1г. Водночас проводиться лікування текомом впродовж 4 тижнів в дозі 4 г на добу.

Повторне застосування текому у віддалені терміни (12-13 місяців) після основного курсу лікування генералізованого пародонтиту підвищує ефективність терапії за рахунок попередження рецидивів, стабілізації дистрофічно-запального процесу, зниження вмісту циклооксигеназних і ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти, що підтверджує висунуте положення про провідну роль ліпідних медіаторів у патогенезі дистрофічно-запального процесу в пародонті.

Призначення рибних продуктів упродовж 4-5 місяців у віддалені терміни (9- 10 місяців) після основного курсу лікування генералізованого пародонтиту проявляє позитивний, але слабший за теком, лікувальний ефект.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Герелюк В.І. Аденілатциклазна система слини і тканин ясен в нормі і при генералізованому пародонтиті // Галицький лікарський вісник. - 1997. - Т.4, №3.- С.25-27.

Герелюк В.І. Гуанілатциклазна система слини в нормі і при генералізованому пародонтиті // Галицький лікарський вісник. - 1998. - Т.5, №3. - С.22-24.

Герелюк В.І. Роль окису азоту і простацикліну в механізмі виникнення функціональної гіперемії в клінічно здоровому пародонті людей // Вісник проблем біології і медицини . - 1998. - №21. - С. 49-53.

Герелюк В.І. Фосфоліпідний спектр і активність фосфоліпаз А змішаної слини при хронічному гінгівіті і пародонтиті // Практична медицина. - 1999. - №7- 8 (19-20). - С.55-57.

Герелюк В.І. Характеристика ейкозаноїдів слини людей з клінічно здоровим пародонтом // Галицький лікарський вісник.-1999.-Т.6, №2.-С.13-14.

Герелюк В.І. Активність фосфоліпаз А і вміст лізоформ фосфоліпідів у ясенній рідині і тканині ясен при хронічному гінгівіті і пародонтиті // Український медичний альманах. - 1999. - Т.2, №3. - С.35-37.

Герелюк В.І. Вміст ейкозаноїдів у ротовій і ясенній рідинах при хронічному генералізованому пародонтиті і в період його загострення // Вісник стоматології. - 1999. - №2 (22). - С.14-16.

Герелюк В.І. Вміст лейкоцитів і лейкотрієну В₄ в капілярній крові ясен у хворих генералізованим пародонтитом при хронічному його перебізі та в період загострення // Буковинський медичний вісник.-1999.- Т.3, №3. - С.30-33.

Герелюк В.І. Роль лейкотрієну В₄ в еміграції лейкоцитів в порожнину рота при загостренні хронічного пародонтиту і за умов застосування корвітину // Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - №11. - С. 139-143.

Герелюк В.І. Вплив фосфоліпідів на адгезію стрептококів до епітелію ясен при хронічному генералізованому пародонтиті // Вісник стоматології. - 1999. - №3 (23). - С. 6-7.

Герелюк В.І., Остафійчук С.П. Синтез продуктів арахідонової кислоти в яснах людини при хронічному пародонтиті // Вісник стоматології. - 1999. - №4 (24). - С.2-3.

Герелюк В.І. Вплив ліпіну на фосфоліпідний спектр інкубованих бактерій під'ясенного нальоту хворих на генералізований пародонтит //Галицький лікарський вісник.-1999. - Т.6, №4. - С.30-31.

Герелюк В.І. Вплив диклофенаку і месуліду на перебіг хронічного пародонтиту та вміст простагландинів у слині при ревматоїдному артриті // Буковинський медичний вісник. - 1999.-№4. - С.39-44.

Герелюк В.І. Вплив інгібіторів циклооксигенази -1 та -2 на вміст продуктів арахідонової кислоти у змішаній слині при хронічному генералізованому пародонтиті // Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - №14. - С. 113-115.

Герелюк В.І. Вплив антагоністів кальцію на швидкість капілярного кровотоку в краєвих яснах при хронічному генералізованому пародонтиті. // Український медичний альманах. - 1999. - Т.2, №2. - С.47-48.

Герелюк В.І. Кореляція між вмістом цАМФ та різними класами фосфоліпідів у змішаній слині при хронічному генералізованому пародонтиті // Галицький лікарський вісник. - 2000. - Т.7, № 1.- С. 74-76.

Герелюк В.І. Вміст нейтральних ліпідів і загальних фосфоліпідів у слині при гінгівіті та пародонтиті // Лікарська справа. - 2000. - № 2. - С.37-40.

Герелюк В.І. Вплив детергентних ліпідів слини хворих хронічним пародонтитом на вміст циклічних нуклеотидів та ультраструктури ясен експериментальних тварин // Одеський медичний журнал. - 2000. - № 6. - С.26-29.

Герелюк В.І. Ультраструктура ендотеліоцитів капілярів ясен і вміст ліпопротеїдів у ясенній рідині людей при хронічному генералізованому пародонтиті // Український медичний альманах. - 2000. - Т.3, № 1, с.36- 39.

Герелюк В.І. Активність фосфоліпаз А в процесі інкубації анаеробних і аеробних мікроорганізмів під'ясенного нальоту хворих на генералізований пародонтит // Вісник проблем біології і медицини. - 2000. - № 1. - С.99-102.

Герелюк В.І. Ейкозаноїдкоригуюча ефективність месуліду і хлоргексидину при лікуванні генералізованого пародонтиту у разі загострення // Вісник стоматології. - 2000. - №5 (29). - С.30-31.

Герелюк В.І. Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування месуліду в комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту // Галицький лікарський вісник.-2000. - Т.7, №4. - С.27-29.

Борисенко А.В., Герелюк В.І. Оценка роли продуктов арахидоновой кислоты при дистрофически-воспалительном процессе в тканях пародонта на фоне применения нового препарата текома // Современная стоматология. - 2000. - №4.-С.23-25.

Герелюк В.І. Роль ліпоксигеназних продуктів у патогенезі генералізованого пародонтиту // Фізіологічний журнал. - 2000. - Т.46, №6. -С.112-115.

Герелюк В.І. Лейкотрієнкоригуюча ефективність текому при комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту // Український медичний альманах. - 2000. - Т.3, №4. - С.50-52.

Герелюк В.І. Вплив текому на вміст ліпідів та стан мікроциркуляції в крайових яснах при комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту // Український медичний альманах. - 2000. - Т.3, №5. - С.40-42.

Герелюк В.І. Превентивна ефективність текому у комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту // Буковинський медичний вісник. - 2000. - Т.4, №4. - С.106-110.

Герелюк В.І. Вплив текому на фагоцитарні показники нейтрофілів ясенної крові при комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. - 2000. - №5 (31). - С.175-179.

Герелюк В.І. Вплив жувального навантаження на стан мікроциркуляції в яснах при застосуванні текому в комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту на фоні фізіотерапевтичних процедур // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2000. - Т.6, №4. - С. 36-38.

Герелюк В.І., Герелюк І.П. Ліпіди слини при атеросклерозі // Фізіологічний журнал. - 1996. - №3-4, додаток. - C.59.

Герелюк В.І. Вміст циклічних нуклеотидів та ультраструктурні зміни в тканині ясен при генералізованому пародонтиті // Фізіологічний журнал. - 1998. - №4, додаток. - С.64-65.

Герелюк В.І., Остафійчук С.П. Дисфункція ендотеліоцитів капілярів пародонта при атеросклерозі // Фізіологічний журнал. - 2000. -Т.46, №2, додаток. - С.6.

Герелюк В.І. Борисенко А.В., Рожко М.М., Павлюк Т.Д. Спосіб лікування гінгівіту // Деклараційний патент № 34392 від 15.02.2001, МПК 6 А61К31/ 00, 9/20 № 99126622; Заявл.06.12.1999р.

Герелюк В.І., Борисенко А.В. Спосіб лікування генералізованого пародонтиту в стадії загострення // Деклараційний патент №34391 від 15.02.2001, МПК 6 А61К7/16. № 99126621; Заявл. 06.12.1999р.

Герелюк В.І. Про ефективність верапамілу в лікуванні пародонтиту // Матеріали ХХVІІІ обласної наукової конференції молодих вчених медиків. -Івано-Франківськ, 1994. - С. 63.

Герелюк В.І. Вміст тромбоксану А₂ в плазмі крові, слині привушної залози і ротовій рідині людей у різні вікові періоди // Матеріали ІІ-го Національного конгресу геронтологів і геріатрів України (Київ, 4-6 жовтня, 1994р.). - Київ,1994. - С. 156.

Герелюк В.І. Вплив фактора активації тромбоцитів на адгезивний процес бактерій до епітеліоцитів зубоясенної зони // Актуальні проблеми хірургічної стоматології. - Івано-Франківськ.-1995. - С. 92.

Герелюк В.І., Бигар П.В. Колонізація та адгезія бактерій епітелію зубоясенної зони у підлітків із спадковою схильністю до гіпертонічної хвороби // Матеріали ІІ-го з'їзду медичних генетиків України з міжнародною участю (Львів, 18-20 жовтня, 1995р.). - Львів, 1995. -С. 42.

Герелюк В.И. Липидный спектр слюны человека и адгезия стрептококков к эпителиоцитам десны при пародонтите. // Материалы І-го Российского конгресса по патофизиологии с международным участием. - Москва, 1996. - С. 265.

Герелюк В. И., Герелюк И.П. Изменение содержания липидов и нарушение микроциркуляции в десне человека при пародонтите // Материалы І-го Российского конгресса по патофизиологии с международным участием. - Москва,1996. - С. 275.

Герелюк В.І. Застосування антагоністів кальцію в комплексному лікуванні хронічного генералізованого пародонтиту в стадії загострення // Збірник праць молодих вчених ІФДМА: 29-а обласна конференція, Івано- Франківськ. - 1997.- С. 89-90.

Герелюк В.І. Механізми розвитку гіпоксії у тканині ясен при хронічному гінгівіті // Матеріали міжнародної конференції. “Гіпоксія: деструктивна та конструктивна дія” (Київ, 10-12 червня, Терскол 6-12 серпня 1998р) - Київ,1998.-С.60-61.

Герелюк В.І. Синтез ейкозаноїдів яснами людини в нормі і при хронічному генералізованому пародонтиті // Матеріали науково-практичної конференції: Актуальні проблеми стоматології. Нові методики і технології. - Львів,1998.-С.31.

Герелюк В.І. Вміст ейкозаноїдів у плазмі крові, ясенній і ротовій рідинах при загостренні хронічного генералізованого пародонтиту // Матеріали науково-практичної конференції: Актуальні проблеми стоматології. Нові методики і технології. - Львів. - 1998.- С. 30.

Герелюк В.І. Вплив ліпосом в ектерициді, тетрацикліну та їх поєднання на вміст ліпідних медіаторів в ясенній і ротовій рідинах при загостренні хронічного генералізованого пародонтиту // Матеріали І (VІІІ) з'їзду Асоціації стоматологів України.-Київ, 1999. - С.186-187.

Герелюк В.І. Вплив ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти на епітелій слизової оболонки ясен // Вопросы экспериментальной и клинической стоматологии. Выпуск 3. - Харьков. - 2000. - С.15.

АНОТАЦІЇ

Герелюк В.І. Роль ліпідних медіаторів у перебігу генералізованого пародонтиту та ефективність їх корекції в комплексному лікуванні. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.22 - стоматологія. - Івано-Франківська державна медична академія, Івано-Франківськ, 2001.

У дисертаційній роботі відображені відомості про важливу роль ліпідних медіаторів тканинного (простагландини ІІ-го типу, лейкотрієни ІV-го типу, детергентні ліпіди) і бактеріального (леткі жирні кислоти, детергентні ліпіди) походження та фосфоліпаз А, циклооксигенази-2 і ліпоксигеназ у виникненні і перебігу генералізованого пародонтиту. Збільшення синтезу і вмісту ліпідних медіаторів супроводжується вираженою клінічною симптоматикою, порушеннями мікроциркуляції в залежності від характеру перебігу і ступенів тяжкості генералізованого пародонтиту. Для лікування запропоновано і апробовано новий комплекс препаратів: інгібітори циклооксигеназних і ліпоксигеназних продуктів арахідонової кислоти (месулід, теком) у поєднанні з антисептиком хлоргексидином, мембранопротектором ліпіном і силардом П. Їх застосування при генералізованому пародонтиті ліквідує запалення, зменшує вміст ліпідних медіаторів, нормалізує стан мікроциркуляції і функціонування гуанілатциклазної системи, призводить до довготривалої ремісії та зменшення частоти рецидивів.

Ключові слова: генералізований пародонтит, ліпідні медіатори, патогенез, лікування, інгібітори ліпідних медіаторів.

Герелюк В.И. Роль липидных медиаторов в течении генерализованного пародонтита и эффективность их коррекции в комплексном лечении. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.22-стоматология, Ивано-Франковская государственная медицинская академия, Ивано-Франковск, 2001.

В диссертационной работе сформулирована липидно-эйкозаноидная концепция возникновения, течения и прогрессирования генерализованного пародонтита. Клинически доказано, что интенсивность синтеза эйкозаноидов в тканях десен при генерализованном пародонтите зависит от степени его развития и характера течения. При I-ой и II-ой степенях развития генерализованного пародонтита преобладает синтез циклооксигеназных продуктов арахидоновой кислоты над липоксигеназными. При III-ей степени развития генерализованного пародонтита и при его обострении преобладает увеличение синтеза липоксигеназных продуктов арахидоновой кислоты над циклооксигеназными. Увеличение содержания эйкозаноидов в тканях десны при генерализованном пародонтите совпадает с функционально-структурными нарушениями микроциркуляции. У больных хроническим генерализованным пародонтитом наблюдали прогрессирующие изменения в системах циклических нуклеотидов в виде снижения активности аденилатциклазы и увеличения гуанилатциклазы, что свидетельствует о нарушениях гормональных влияний на клетки пародонта.

При генерализованном пародонтите в ротовой жидкости увеличивается содержание фосфолипидов и их детергентных липидных медиаторов (жирные кислоты, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин), что совпадает с увеличением активности фосфолипазы А₁ и А₂. При генерализованном пародонтите по сравнению с гингивитом в десневой жидкости увеличивается частота выявления летучих жирных кислот анаэробов. Микробные ассоциации поддесневого зубного налета больных генерализованным пародонтитом продуцируют фосфолипазы А₁ и А₂, вызывают гидролиз мембранных фосфолипидов, фосфолипидов липопротеидов низкой плотности (компонент десневой жидкости) и приводят к накоплению в ротовой и десневой жидкостях детергентных липидов. Установлено, что в нейтрофилах десневой жидкости в связи с микробной нагрузкой увеличивается синтез липоксигеназных продуктов арахидоновой кислоты. Доказано, что детергентные липиды десневой и ротовой жидкостей приводят к нарушению целостности эпителиального барьера десен, ингибируют аденилатциклазу в мембранах клеток и вызывают дистрофические изменения в эндотелиоцитах капилляров пародонта. При генерализованном пародонтите выявлена обратная корреляционная зависимость между содержанием цАМФ и увеличением содержания детергентных липидных медиаторов, свидетельствующая об их повреждающем действии на мембраны клеток пародонта.

Для разработки способов лечения генерализованного пародонтита, исходя из его этиологии и патогенеза, предварительно проведено изучение комплекса препаратов, действие которых направлено на синтез липидных медиаторов тканевого и бактериального происхождения. Установлено, что при генерализованном пародонтите наиболее существенное влияние на синтез эйкозаноидов и детергентных липидов оказывают ингибитор циклооксигеназы-2 месулид, антисептик хлоргексидин, мембранопротектор липин, сорбент детергентных липидов силлард П и препарат теком. Эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты, входящие в состав текома, выступают конкурентными ингибиторами арахидоновой кислоты.

Для местного лечения генерализованного пародонтита использовали месулид, хлоргексидин, липин и силлард П в форме суспензии (месулидсодержащая антисептическая суспензия). Установлено, что при обострении генерализованного пародонтита использование месулидсодержащей антисептической суспензии и месулида внутрь приводит к быстрому улучшению клинического состояния пародонта и снижению в смешанной слюне содержания циклооксигеназных и липоксигеназных продуктов арахидоновой кислоты.

Высокий терапевтический эффект месулидсодержащей антисептической суспензии и приема месулида внутрь имеет место при хроническом генерализованном пародонтите. Применение композиции приводит к длительной ремиссии (у 74,20% больных против 29,63% в контроле в течение 12 месяцев) за счет эффективной нормализации содержания циклооксигеназных и липоксигеназных продуктов арахидоновой кислоты в тканях пародонта. В этой группе больных в дальнейшем наблюдается постепенное увеличение в смешанной слюне содержания 15-HETE, 5-HETE, ЛТВ₄.

Применение текома в сочетании с месулидсодержащей композицией обеспечивает высокий терапевтический эффект и приводит к длительной ремиссии (в течение 24 месяцев) у 70,59% больных хроническим генерализованным пародонтитом І-ой степени и у 65,22% больных пародонтитом ІІ-ой степени. Повторное применение текома через 12-13 месяцев от начала лечения больных генерализованным пародонтитом значительно (до 24 месяцев) продлевает ремиссию и вызывает стабилизацию патологического процесса в альвеолярных отростках челюстей у 97,44% больных. Препарат теком уменьшает синтез провоспалительных липидных медиаторов путем конкурентного замещения арахидоновой кислоты на эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты в фосфолипидах мембран клеток пародонта, нормализует проницаемость микрососудов, восстанавливает реакцию эндотелиоцитов капилляров на действие механических и гемодинамических факторов, снижает высвобождение макрофагами и нейтрофилами лизосомальных факторов.

Ключевые слова: генерализированный пародонтит, липидные медиаторы, патогенез, лечение, ингибиторы липидных медиаторов.

Gerelyuk V.I. The role of lipid mediators in generalized parodontitis course and its correction efficiency in complex treatment. - Manuscript.

The dissertation on the competition of a scientific degree of the doctor of medical sciences on a speciality 14.01.22- stomatology. Ivano-Frankivsk State Medical Academy. Ivano-Frankivsk, 2001.

The data of the important role of tissues (II type prostaglandins, IV type leukotrienes, detergent lipids) and microorganism (detergent lipids, volatile fatty acids) origin lipid mediators, phospholipases A, cyclooxygenase-2 and lipoxygenase in patho-genesis, course and degree of generalised parodontitis are presented in the dissertation work. The increase of lipid mediators synthesis and its content is accompanied by clinical picture and microcirculation disorders in dependence of stage, degree and features of generalized parodontitis course. A new complex of medicaments was proposed and studied in generalized parodontitis treatment: cyclooxygenase-2 and lipoxygenase arachidonic acid products inhibitors (mesulid, tekom) in combination with antiseptic chlorhexidine, membranoprotector lipin and sorbente silard P. This complex decreased inflammatory activity, lipid mediators content, normalized microcirculation and guanilatcyclase system function, led to the lasting remission and decreases recurrence frequency.

Key words: generalized parodontitis, lipid mediators, pathogenesis, treatment, lipid mediators inhibitor.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

5-НЕТЕ - 5-гідрокис арахідонової кислоти

15-НЕТЕ - 15-гідрокис арахідонової кислоти

ДГК докозагексаєнова кислота

ЕПК ейкозапентаєнова кислота

ЛТВ₄, ЛТС₄ - лейкотрієни IV-го типу

ЛТВ₅, ЛТС₅ - лейкотрієни V-го типу

ЛФЕА лізофосфатидилетаноламін

ЛФХ лізофосфатидилхолін

МАС месулідвмісна антисептична суспензія

МАС+М месулідвмісна антисептична суспензія в поєднанні з ентеральним прийомом месуліду

НСПП нестероїдні протизапальні препарати

ПГЕ₂, ПГІ₂, ПГF_2б, ТхА₂ - простагландини ІІ-го типу

ПГЕ₃, ПГІ₃, ПГF_3б, ТхА₃ - простагландини ІІІ-го типу

ЦОГ-1 і -2 - циклооксигенази -1 і -2

Размещено на Allbest.ru