Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616.12 - 008.331.1 - 037-08:616.78

РОЛЬ ДИСФУНКЦІЇ ГУМОРАЛЬНИХ І ГЕМОДИНАМІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ В РЕАЛІЗАЦІЇ ФАКТОРІВ РИЗИКУ, ПРОГНОЗІ ТА ЛІКУВАННІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

14.01.11 - Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

ЛАПШИНА Лариса Андріївна

ХАРКІВ-2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий консультант - академік НАН і АМН України, РАМН, доктор медичних наук, професор МАЛА Любов Трохимівна, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор КОВАЛЬОВА Ольга Миколаївна, Харківський державний медичний університет, МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1;

доктор медичних наук, професор СВІЩЕНКО Євгенія Петрівна, Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска АМН України, м.Київ, завідувач відділом есенціальної гіпертензії;

доктор медичних наук, НІКОЛЕНКО Євген Якович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри загальної практики - сімейної медицини.

Провідна установа - Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб.

Захист відбудеться: "_28__" _лютого_ 2002 р. о _13-30_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04. при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна. 4)

Автореферат розісланий "_24__" __січня__ 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, доцент Л.І.Овчаренко

АНОТАЦІЯ

Лапшина Л.А. Роль дисфункції гуморальних і гемодинамічних механізмів у реалізації чинників ризику, прогнозі і лікуванні артеріальної гіпертензії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - Кардіологія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2001.

Проведене дослідження присвячене оцінці ролі клінічних і патогенетичних чинників ризику прогресування початкових стадій артеріальної гіпертензії (АГ) і обгрунтуванню індивідуальної медикаментозної терапії. Показано, що АГ з обтяженою спадковістю (ОС) є варіантом прискореного розвитку хвороби. Початкові стадії АГ з гіпертрофією міокарду лівого шлуночка (ГЛШ) є варіантом сильного типу адаптації, з переважанням гіперергічно-гіпертрофічних процесів з більш високою можливістю прогресуючого перебігу. Велоергометрія викликає максимальне включення вазопресорів (активності реніну, альдостерону, ПГФ₂, тромбоксану В₂, ендотеліну-1) і вазодилататорів (кінінів, ПГЕ₁, 6-кето-ПГФ₁, цГМФ) при пограничній АГ (ПАГ) і зниження амплітуди відповіді при гіпертонічній хворобі (ГХ) II ст. Психоемоційне навантаження при АГ, поряд з підвищеною реакцією артеріального тиску і в-ендорфіну, відрізняється депресією ренін-ангіотензинової системи, кінінів, ейкозаноїдів. Критеріями виявлення сільчутливих пацієнтів при пробі з фуросемідом є ступінь зниження артеріального тиску, збільшення діурезу, натрійурезу, реакція реніну, кінінів, ейкозаноїдів. Результати 2-річного спостереження визначили чинники ризику прогресування ПАГ у ГХ: ОС, ангіопатія сітківки, гіперфільтрація, тахікардія, ГЛШ, гіперкінетичний тип циркуляції, високі рівні екскреції катехоламінів, вмісту в плазмі в-ендорфіну, ПГФ₂, ТхВ₂, високі або низькі значення ПГЕ₁, активності реніну, калікреїну. Запропоновано використовувати функціональні та медикаментозні тести для терапії початкових стадій АГ.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, спадковість, гіпертрофія лівого шлуночку, вазопресори, вазодилататори, гемодинаміка, функціональні проби, прогноз, лікування. артеріальний гіпертензія фуросемід

АННОТАЦИЯ

Лапшина Л.А. Роль дисфункции гуморальных и гемодинамических механизмов в реализации факторов риска, прогнозе и лечении артериальной гипертензии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 - Кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет МОЗ Украины, Харьков, 2001.

Проведенное исследование посвящено выяснению и оценке роли клинических и патогенетических факторов риска прогрессирования начальных стадий артериальной гипертензии, обоснованию индивидуальной медикаментозной терапии угрожаемой группы больных.

Установлены фенотипические отличия в распределении клинических признаков поражения органов-мишеней, центральной, периферической и регионарной гемодинамики, структуры миокарда, степени активации гуморальных систем, особенно при нагрузочных тестах, которые более ярко проявились при начальных стадиях артериальной гипертензии (АГ). Показано, что АГ с отягощенной наследственностью (ОН) является вариантом ускоренного развития болезни, что определяет значение ОН как фактора риска прогрессирующего течения АГ. Патогенетические характеристики начальных стадий АГ с наличием гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) отличаются гиперергическим состоянием регуляторных систем: избыточными показаниями гемодинамики (сердечного индекса, реакции артериального давления и частоты сердечных сокращений на велоэргометрию, психоэмоциональную нагрузку, изменениями регионарного сопротивления), гиперактивностью в покое и гиперреактивностью на нагрузочные тесты ряда гуморальных агентов. Установлена положительная корреляция между массой миокарда левого желудочка и показателями экскреции адреналина и норадреналина, уровнем альдостерона, ПГЕ₁, ПГФ₂, активностью калликреина при пограничной АГ (ПАГ) и гипертонической болезни (ГБ) I ст. Доказано, что начальные стадии АГ с ГЛЖ являются вариантом сильного адаптирующегося типа с преобладанием гиперергически-гипертрофических процессов с более высокой вероятностью прогрессирующего течения, чем АГ без ГЛЖ. По результатам функциональных проб определена дисфункция гуморальных адаптационных систем, степень которой зависит от стадии АГ, наличия факторов риска (ОН, ГЛЖ). Велоэргометрия вызывает максимальное включение гуморальных систем с наиболее выраженной реакцией вазопрессоров (активности ренина, альдостерона, ПГФ₂, ТхВ₂, эндотелина-1) и вазодилататоров (калликреин-кининовой системы, ПГЕ₁, 6-кето-ПГФ₁, цГМФ) при ПАГ и снижением амплитуды ответа при ГБ II ст. Маркерами прогрессирования ПАГ в ГБ являются увеличенная реакция систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), частоты сердечных сокращений, вазопрессоров, более выраженная депрессия вазодилататоров. Установлено, что психоэмоциональная нагрузка при ПАГ и ГБ, наряду с повышенной реакцией АД и в-эндорфина, отличается снижением показателей ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой систем, эйкозаноидов. Прогностическими признаками перехода ПАГ в ГБ являются гипертензивная реакция АД, увеличение в-эндорфина и астенический тип ответа вазопрессоров и вазодилататоров на психоэмоциональную нагрузку. Критериями выявления сольчувствительных пациентов при АГ являются степень снижения АД, увеличения диуреза, натрийуреза, реакция активности ренина, кининов, эйкозаноидов при острой пробе с фуросемидом. Эти же критерии при ПАГ можно считать факторами риска ее эволюции в ГБ. Использование математического анализа функции распределения плотности вероятности и результаты 2-х летнего наблюдения позволили определить следующие факторы риска прогрессирования ПАГ в ГБ: ОН, ангиопатия сетчатки, гиперфильтрация, тахикардия, ГЛЖ, гиперкинетический тип циркуляции, высокие уровни экскреции катехоламинов, содержания в плазме в-эндорфина, ПГФ₂, ТхВ₂, высокие или низкие значения активности ренина, ПГЕ₁, калликреина. Предложено использовать результаты функциональных и медикаментозных проб для терапии начальных стадий АГ. Избыточная реакция САД при дозированной физической и психоэмоциональной нагрузках является показанием для в-адреноблокаторов, увеличение САД и ДАД до гипертензивного уровня - б-в-адреноблокаторов, при увеличении САД и ДАД выше гипертензивного уровня в процессе велоэргометрии показаны дигидропиридины. Ингибиторы АПФ показаны больным с хорошей индивидуальной чувствительностью к ним, которая может быть определена с помощью острой пробы с каптоприлом, с наличием ГЛЖ и нарушений липидного спектра. Выявление сольчувствительных больных по результатам пробы с фуросемидом указывает на необходимость ограничения хлористого натрия и / или приема диуретиков.

Результаты работы представили доказательства участия дисфункции гуморальных систем в реализации таких факторов риска АГ, как ОН и ГЛЖ, определили клинические, гуморальные и функциональные маркеры эволюции ПАГ в стабильную гипертензию, обосновали контингент больных начальными стадиями АГ, подлежащих медикаментозной коррекции, индивидуальный выбор вида терапии в зависимости от факторов риска и результатов функциональных проб.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, наследственность, гипертрофия левого желудочка, вазопрессоры, вазодилататоры, гемодинамика, функциональные пробы, прогноз, лечение.

SUMMARY

Lapshina L.A. Role of dysfunction of humoral and haemodynamical mechanisms in the realization of risk factors, prognosis and treatment of arterial hypertension. - Manuscript.

Dissertation on competition of scientific degree of doctor of medical sciences by specialty 14.01.11 - Cardiology. - Kharkov State Medical University of Ministry of Health of Ukraine, Kharkov, 2001

The fulfilled investigation was devoted to the assessment of the role of clinical and pathogenic risk factors of arterial hypertension (AH) initial stages development and substantiation of individual drug therapy. It is shown that AH with burdened heredity is the variant of accelerated disease development. Initial stages of AH with left ventricular myocardium hypertrophy is the variant of strong adaptive type with prevalence of hyperergic-hypertrophic processes with higher probability of progressive course. Veloergometry provoke maximal inclusion of humoral systems with the most pronounced reaction of vasopressors (activities of renin, aldosterone, PGF_2б, TxB₂, endotheline-1) and vasodilators (kinines, PGE₁ , 6-keto-PGF_1б, cGMP) during borderline AH and decrease of response amplitude during hypertension of II degree. Psychoemotional load during AH, along with increased reaction of arterial pressure and в-endorphine, is marked by depression of indices of renin-angiotensine, callikreine-kinine systems and eicosanoids. The criteria for identification of salt-sensitive patients during furosemide tests are arterial pressure reduction, diuresis and natriuresis increase, reaction of activity of renin, kinines, eicosanoids. The results of 2 years observation enabled to define risk factors of progression of borderline AH to hypertension: burdened heredity, retina angiopathy, hyperfiltration, tachycardia, left ventricular hypertrophy, hyperkinetic circulation type, high levels of catecholamines excretion, plasma в-endorphines, PGF_2б , TxB₂, high and low renin activity indices, PGE₁, callikreine. For the therapy of initial AH stages it was proposed to use veloergometry, psychoemotional load, furosemide and captopril tests.

Key words: Arterial hypertension, heredity, left ventricular hypertrophy, vasopressors, vasodilators, haemodynamics, functional tests, prognosis, treatment.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Проблема артеріальної гіпертензії (АГ) є однією з найбільш актуальних у кардіології і перспективних з погляду первинної і вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень. Державний масштаб організації допомоги хворим АГ забезпечується "Програмою профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні". За результатами епідеміологічного дослідження, АГ у нашій країні страждає біля 13 млн. чоловік, у половини з них зареєстрована погранична артеріальна гіпертензія (ПАГ) (І.П.Смірнова, І.М.Горбась, О.О.Кваша, 1998). ПАГ є головним чинником ризику АГ і відрізняється від стабільної не тільки рівнем артеріального тиску (АТ), але і можливістю зворотнього розвитку (В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, Л.А.Соколова, 1992; М.С.Кушаковский; Р.Г.Оганов, 1999; S.Julius, 1999; M.Stimpel, 1996; ВООЗ/МТАГ, 1999). У зв'язку з цим у структурі первинної профілактики АГ основна роль приділяється своєчасному виявленню ПАГ і попередженню її еволюції в АГ. Основний контингент хворих із стабільною гіпертензією складають хворі з м'якою гіпертензією, що характеризується "далеко не м'яким" ризиком серцево-судинних ускладнень (Е.Н.Амосова, 1998, Є.Я.Ніколенко, 1998; Г.Г.Арабидзе, Ю.Б.Белоусов, Ю.А.Карпов, 1999; Л.Т.Мала та співавт., 1999; О.П.Свіщенко, В.М.Коваленко, 2001; ВООЗ/МТАГ, 1999; О.М.Ковальова, 2000; T.Kurtz, 1994; J.Menard et al., 1995). У цій групі основу вторинної профілактики складає визначення тактики ведення хворих, тобто своєчасне вирішення питання про доцільність і своєчасність диференційованої медикаментозної терапії. Найбільш популярним підходом до рішення цієї проблеми є аналіз і урахування чинників судинного ризику, серед яких можна виділити епідеміологічні, клінічні, патогенетичні чинники ризику, разом з цим, взаємовідносини між ними вивчені недостатньо.

Актуальність теми. Нейрогуморальна регуляція судинного тонусу і водно-сольового балансу при АГ характеризується десинхронізацією вазоконстрикторних і вазорелаксуючих систем-антагоністів, разом з цим, їх роль у реалізації чинників ризику АГ і найбільш верифікованого чинника ризику - обтяженої спадковості (ОС) - вивчена недостатньо. Поряд з установленими генетичними дефектами при АГ (M.Stimpel, 1996), обговорюються визначені фенотипичні риси, які властиві нейрогуморальним системам: гіперкатехоламінемія, дефіцит калікреїну, ПГЕ₁, ПНУЧ, ЕДПЧ (O.Carretero, A.Scicli, 1995; F.Haddy, V. Buckalew, 1995; S. Julius, S. Nesbitt, 1996; J. Quilley et al., 1995). Співвідношенню цих та інших вазопресорних і вазодилататорних систем з ОС при ранніх стадіях артеріальної гіпертензії (РСАГ) присвячені поодинокі роботи, разом з цим, знання цього питання необхідно не тільки для розуміння патогенезу АГ, але, також, в аспекті планування лікувально-профілактичних заходів.

Останні роки наявність гіпертрофії міокарду лівого шлуночка (ГЛШ) при АГ, як чинника серцево-судинного ризику, стала предметом активного обговорення (Е.Н.Амосова, 1997; П.В.Бигар, 1995; А.И.Дядык с соавт., 1995; Г.В.Дзяк, Л.И.Васильева, 1998; R.Devereux, M.Roman, 1995). Водночас, при ПАГ у 20-38 % випадків визначається ГЛШ. Недостатньо вивчені нейрогуморальні та гемодинамічні детермінанти варіанта перебігу РСАГ з ГЛШ, при якому ще відсутні такі причини гіпертонічного ремоделювання міокарду, як його перевантаження тиском і обсягом.

Різноманітність функцій нейрогуморальних систем, численні прямі і зворотні зв'язки між ними, можливість екзогенних впливів обмежують оцінку їх прогностичної значимості. Нечисленні проспективні дослідження показують значення гіперфункції симпато-адреналової системи для еволюції ПАГ у гіпертонічну хворобу (ГХ) (R.Victor, A.Mark, 1995), існують спостереження про більш високу частоту ускладнень АГ при високоренінній гіпертензії (J.Laragh, 1995; K.Allikmets et al., 1999). Визначення ролі дисфункції гуморальних систем як патогенетичних чинників ризику для прогнозу ПАГ розкриває нові можливості первинної профілактики АГ.

Велике значення в оцінці ступеня дисфункції гемодинамічних і нейрогуморальних регуляторних механізмів набула система навантажувальних тестів, яка більш яскраво виявляє відхилення від норми при ПАГ і ГХ гемодинамічних, вазоконстрикторних, вазодилататорних, натрійуретичних ланок регуляції (В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, Л.А.Соколова, 1992; Д.М.Аронов, В.П.Лупанов, 1995; И.Г.Березняков, 1999; H.Janasek-Sitkowska, 1994). Кожний вид навантаження моделює певний екзогенний вплив і включення відповідних гомеостатичних реакцій, роль навантажувальних тестів полягає у визначенні головної ланки патогенезу АГ у кожному конкретному випадку, що, безсумнівно, може мати практичний вихід у первинну і вторинну профілактику АГ. Лікування АГ в обов'язковому порядку включає боротьбу з чинниками ризику, що складають базову основу при усіх формах і стадіях АГ. Разом з тим, є контингент хворих з ПАГ і РСАГ, якому, незважаючи на помірне підвищення АТ, повинна проводитися медикаментозна терапія. Лише деякі повідомлення присвячені використанню показників навантажувальних тестів для вибору виду медикаментозної терапії РСАГ (Р.В.Бузунов, Ю.В.Зимін, 1992).

У зв'язку з вищевикладеним, поглиблене вивчення патогенетичних характеристик чинників ризику, порушень адаптаційної функції гуморальних систем, прогностичних маркерів ПАГ має наукове і практичне значення для удосконалення первинної і вторинної профілактики артеріальної гіпертензії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисерації є фрагментом наукових досліджень по проблемі "Артеріальна гіпертонія, атеросклероз, ішемічна (коронарна) хвороба серця" Харківського державного медичного університету в рамках планових наукових праць, що виконувалися на кафедрі госпітальної терапії і клінічної фармакології протягом 1995-2000 рр. (№ держреєстрації 01990001775). Автор є відповідальним виконавцем теми.

Мета роботи і завдання дослідження. Мета роботи полягає в обгрунтуванні ролі дисфункції гемодинамічних і гуморальних гомеостатичних механізмів у реалізації чинників ризику, адаптаційних реакцій на модельовані стреси, прогнозі ранніх стадій артеріальної гипертензії та удосконаленні на цій основі індивідуальних методів її лікування.

Завдання дослідження:

1. Вивчити стан гемодинамічних, морфофункціональних показників міокарду, симпато-адреналової, ренін-ангіотензинової, калікреїн-кінінової систем, ейкозаноїдів, в-ендорфіну, передсердного натрійуретичного чинника, ендогенного дигіталісоподібного чинника при пограничній і стабільній артеріальній гіпертензії в залежності від обтяженої спадковості.

2. Дослідити стан гемодинаміки, вазодилататорних і вазоконстрикторних механізмів при пограничній і стабільній артеріальній гіпертензії в залежності від наявності гіпертрофії міокарду лівого шлуночка.

3. Визначити характер і вираженість реакції гемодинаміки і гормональних систем на функціональні тести: пробу з дозованим фізичним навантаженням (велоергометрічна проба - ВЕМ), психоемоційним навантаженням ("інформаційна проба"), гострі медикаментозні проби з фуросемідом і каптоприлом при пограничній і стабільній артеріальній гіпертензії.

4. За результатами 2-річного спостереження вивчити можливість використання характеристик гемодинаміки, морфофункціональних і гормональних показників, отриманих у базальних умовах і при проведенні навантажувальних тестів, для прогнозування переходу пограничної артеріальної гіпертензії в гіпертонічну хворобу.

5. Розробити і впровадити показання і методи диференційованої терапії ранніх стадій АГ за результатами навантажувальних функціональних тестів.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія.

Предмет дослідження: дисфункція вазоконстрикторних і вазодилататорних систем, натрійуретичних чинників, центральної і периферичної гемодинаміки при артеріальній гіпертензії, її співвідношення з чинниками ризику (обтяжена спадковість, гіпертрофія міокарду лівого шлуночка), маркери прогнозу пограничної артеріальної гіпертензії.

Методи дослідження:

для вивчення стану гуморальних пресорних систем проведене визначення активності реніну, концентрації альдостерону, простагландіну Ф_2б, тромбоксану В₂, в-ендорфіну радіоімунними методами; ендотеліну-1 - імуноферментним методом, активності карбоксипептидази-N, добової екскреції катехоламінів - спектрофлюорометричними методами;

для вивчення стану гуморальних депрессорних систем проводилося визначення простагландіну Е₁, 6-кето-ПГФ_1б радіоімунними методами, цГМФ імуноферментним методом, активності калікреїну спектрофотометричним методом;

дослідження натрійуретичних чинників включало визначення рівня ПНУЧ радіоімунним методом, ЕДПЧ ферментативним методом по ступеню інгібування стандартного препарату Na⁺-K⁺-АТФази;

з метою визначення стану гемодинаміки і структури міокарду проведені ехокардіографія, тетраполярна грудна реографія, венозна оклюзійна плетизмографія;

оцінка дисфункції гуморальних систем при пограничній і стабільній гіпертензії проведена по визначенню відповіді на фізичне, психоемоційне навантаження, медикаментозні проби з фуросемідом і каптоприлом;

з метою визначення ролі клінічних і патогенетичних критеріїв ризику прогресування пограничної артеріальної гіпертензії в стабільну проведене 2-річне спостереження за пацієнтами з ПАГ з дослідженням вихідних показників методом аналізу функції розподілу щільності імовірності.

Наукова новизна отриманих результатів.

1. У роботі одержали подальший розвиток уявлення про гемодинамічну і нейрогуморальну неоднорідність РСАГ, у тому числі ПАГ, з перевагою надлишкових характеристик, які свідчать про перенапругу компенсаторних механізмів.

2. Показано, що в процесі еволюції АГ від ПАГ до ГХ при наявності ОС швидше прогресують гіпертонічні зміни структури міокарду і гемодинаміки: від переваги гіперкінетичного типу при ПАГ з ОС до більш яскраво вираженого гіпокінетичного типу при ГХ II стадії з ОС; більш високі показники гіпертрофії міокарда лівого шлуночку, більш швидке прогресування зниження інотропної функції і збільшення камер лівого шлуночку при ПАГ, ГХ I і ГХ II стадій з ОС.

3. Вперше показано, що виразніше фенотипичні дефекти нейрогуморальних систем виявляються при функціональних пробах. При цьому найбільше схильна до генетичних впливів при АГ реактивність локальних гормонів (кініни, ейкозаноїди), при деяких модельованих стресах виявлялися генетичні особливості ренін-ангіотензинової системи, -ендорфіну, ПНУЧ.

4. Обгрунтовано положення про те, що АГ з ОС є варіантом прискореного розвитку хвороби, що виявляється в більш глибоких порушеннях гемодинаміки і гуморальних адаптаційних механізмів.

5. Встановлено, що дозоване фізичне навантаження є найбільш демонстративним тестом, при якому найбільшою мірою проявилася еволюція компенсаторних нейрогуморальних механізмів у міру стабілізації АГ. Максимальна реактивність пресорних вазоактивних субстанцій, натрійуретичних чинників, -ендорфіну проявилася при ПАГ, зниження ступеня відповіді спостерігалося при ГХ II стадії. Для депресорних систем характерно пригнічення відповіді на велоергометрію, що прогресує від ПАГ до ГХ II стадії.

6. Вперше виявлені нові особливості реакції гуморальних систем на проведення психоемоційного навантаження "інформаційна проба": на відміну від здорових, у яких відбувалася активація гуморальних систем, при ПАГ, ГХ I і ГХ II стадії спостерігалася депресія або відсутність реакції вазоконстрикторних і вазодилататорних систем з одночасним збільшенням рівня -ендорфіну. Можна вважати, що цілеспрямований вплив на емоціогенні структури супроводжується надлишковим викидом ендогенних опіоїдних пептидів, у тому числі -ендорфіну, який за допомогою пригнічення симпато-адреналової системи викликає астенічні реакції інших супідрядних катехоламінам гуморальних систем.

7. Показано, що вже при ПАГ з ОС є порушення гомеостатичної функції нейрогуморальних систем у відповідь на гостру деплецію хлористого натрію, прогресування АГ супроводжується закріпленням об'єм-натрій-залежних механізмів гіпертензії. Підставою для цього явилася гостра проба з фуросемідом, що викликала відмінну від контролю реакцію адаптогенних гормонів при ПАГ, ГХ I і ГХ II стадії.

8. Виявлено чіткий зв'язок між збільшенням маси міокарда лівого шлуночка, і ангіоспастичними змінами судин сітківки, гіперфільтрацією, гіперкінетичним типом циркуляції, підвищеною реакцією систолічного артеріального тиску (САТ) і частоти серцевих скорочень (ЧСС) при велоергомерії, САТ при психоемоційному навантаженні, збільшенням добової екскреції адреналіну, норадреналіну, рівнів альдостерону, ПГЕ₁, ПГФ₂, активності калікреїну в плазмі крові. Вищевикладене показує, що гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) при ранніх стадіях АГ асоціюється з гіперергічним станом регуляторних систем.

9. За результатами 2-річного спостереження обгрунтовано уявлення про патогенетичні чинники ризику переходу ПАГ у ГХ, до числа яких віднесені гіперкінетичний тип циркуляції, гіперактивність симпато-адреналової системи, високі або низькі рівні ПГЕ₁, активності реніну, калікреїну, високі показники ПГФ₂, тромбоксану В₂, 6-кето-ПГФ₁, ряд показників функціональних тестів і клінічних чинників ризику, таких як гіперфільтрація, ГЛШ, ангіопатія сітківки, тахікардія.

10. Удосконалено рекомендації по лікуванню РСАГ, у тому числі ПАГ, -адреноблокаторами, дигідропіридинами, --адреноблокаторами, інгібіторами АПФ у залежності від показників функціональних проб і наявності чинників ризику.

Практична значимість отриманих результатів.

1. Показано, що нейрогуморальні і гемодинамічні характеристики ПАГ в умовах спокою і при навантажувальних тестах відрізняються від контрольної групи і наближаються до артеріальної гіпертензії, що підтверджує необхідність проведення лікувально-профілактичних заходів у цій групі.

2. Виділено особливості перебігу РСАГ з ОС: гемодинамічні і морфофункціональні порушення в цій групі випереджають такі порушення в групі без ОС; знайдені відмітні фенотипічні особливості нейрогуморальних систем в умовах спокою, що збільшуються при функціональних тестах. Ці результати послужили підставою для концепції про більш швидке прогресування АГ у хворих з ОС, чим і обгрунтоване раннє призначення медикаментозної терапії при РСАГ з ОС.

3. Обгрунтовано необхідність медикаментозної терапії РСАГ з наявністю ГЛШ як чинника судинного ризику і показника гіперергічного стану систем регуляції.

4. Визначено чинники ризику прогресування ПАГ у ГХ, що підтверджені результатами 2-річного спостереження і математичного аналізу вихідних показників за допомогою функції розподілу щільності імовірності (ФРЩІ), при наявності маркерів трансформації ПАГ у ГХ доцільно проведення медикаментозної терапії.

5. Апробовані і впроваджені в практику показання до індивідуального вибору антигіпертензивної терапії РСАГ -адреноблокаторами, --адреноблокаторами, дигідропіридинами, інгібіторами АПФ, діуретиками в залежності від показників функціональних (дозоване фізичне, психоемоційне навантаження) і медикаментозних тестів з фуросемідом і каптоприлом .

Результати дослідження впроваджені та використані у роботі клініки Інституту терапії АМН України (м.Харків), Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН України (м.Харків), лікувальних закладів м.Харкова та області: 28-ї клінічної лікарні м.Харкова, студентської лікарні №20, Харківської обласної клінічної лікарні, Красноградської, Зачепилівської, Ізюмської, Чугуївської, Куп'янської центральних районних лікарень, Харківської обласної поліклініки Південної Залізниці, лікувальних закладів Сумської, Полтавської, Львівської, Донецької областей, що підтверджено актами впровадження.

Матеріали дисертації впроваджені і використовуються у педагогічному процесі на кафедрі госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету, у лекціях на курсах стажування та інформації в Інституті терапії АМН України (м.Харків).

За матеріалами дисертації існує 2 рішення на видачу патенту України. Результати дисертації відображені у навчальному посібнику МОЗ України для студентів і інтернів медичних вузів та інститутів удосконалення лікарів "Клінічна фармакологія" (1995), методичних вказівках для студентів старших курсів та лікарів-інтернів.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконаний увесь клінічний етап обстеження (371 хворий), що включає вибір контингенту обстежених, огляд, фізикальне обстеження, аналіз результатів лабораторних, біохімічних, інструментальних даних у хворих і в контрольній групі (52 чоловік). Особисто розроблена схема спеціального обстеження, що відповідає меті та завданню дисертації, із застосуванням методів дослідження нейрогуморальних систем, центральної, периферичної гемодинаміки, морфофункціональних показників. Самостійно виконаний аналіз патогенетичних характеристик РСАГ у залежності від ОС, наявності ГЛШ, функціональні проби з ВЕМ і психоемоційним навантаженням (ПЕН), медикаментозні проби з фуросемідом і каптоприлом, вивчений варіант терапії АГ у залежності від показників функціональних проб, здійснене 2-річне проспективне спостереження за хворими з ПАГ. Особисто визначені мета і завдання дисертації, розроблені і заповнені карти обстеження хворих, сформована і проаналізована комп'ютерна база даних, розроблена програма проспективного спостереження з метою прогнозу виходу ПАГ, апробований і впроваджений у практику метод лікування АГ у залежності від показників ВЕМ, ПЕН, проб з фуросемідом і каптоприлом. Радіоімунні, імуноферментні і біохімічні дослідження проведені в проблемній лабораторії кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету. Математичну обробку результатів проведено у відділі ядерної фізики Національного наукового центру фізико-технічного інститута. Самостійно здійснений науковий аналіз результатів на підставі статистичної і математичної обробки отриманих даних у зіставленні з даними вітчизняної та іноземної літератури, сформульована концепція про роль нейрогуморальних і гемодинамічних порушень у реалізації патогенетичних чинників ризику прогресування ПАГ. 26 друкованих праць виконано у співавторстві, роль автора полягає в плануванні дослідження, проведенні клінічного, функціонального обстеження, медикаментозних тестів, аналізі результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи доповідалися і обговорювалися на: VI З'їзді фармакологів УРСР (м. Харків, 1990); V Міжнародній конференції "Проблеми клінічної й експериментальної фармакології і побічної дії лікарських засобів" (Тбілісі, 1990); I З'їзді кардіологів Казахстану (м.Алма-Ата, 1991); XIII З'їзді терапевтів України (м.Тернопіль, 1992); IV з'їзді кардіологів України (м.Дніпропетровськ, 1993); Республіканській науковій конференції "Актуальні питання патогенезу, діагностики і лікування атеросклерозу і ішемічної хвороби серця" (м.Харків, 1994); XVII Європейському конгресі товариства кардіологів (Амстердам, Нідерланд, 1995); 1 Конгресі Асоціації кардіологів СНД (Москва, 1997); V Конгресі кардіологів України (м.Київ, 1997); Республіканській науково-практичній конференції "Роль загально-практикуючого лікаря в розв'язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань" (м.Харків, 1997); V Національному зґїзді фармацевтів України (м.Харків, 1999); III Республиканскій науково-практичній конференції "Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів" (м.Харків, 2000); VI З'їзді кардіологів України (м.Київ, 2000); Українській науково-практичній конференції "Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів" (м.Київ, 2000); Науково-практичній республіканській конференції "Роль первинної і вторинної профілактики основних терапевтичних захворювань у поліпшенні якості життя" (м.Харків, 2001); Міжнародній науково-практичній конференції "Проблеми післядипломної освіти у класичному університеті України та актуальні питання сімейної медицини" (м. Ужгород, 2001); III Національному з'їзді фармакологів України "Фармакологія 2001 - крок у майбутнє" (м. Дніпропетровськ, 2001); обласних науково-практичних конференціях, а також науково-практичних конференціях Харківського державного медичного університету, Інституту терапії АМН України (м.Харків), засіданнях Харківського наукового медичного товариства.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 39 наукових праць, у тому числі 20 статей у журналах за фахом, рекомендованих ВАК України, 11 статей в інших виданнях, 6 тез у матеріалах наукових конгресів, з'їздів, конференцій, у тому числі 4 - з міжнародною участю, отримано 2 патенти України.

Структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 415 сторінках комп'ютерного тексту і складається з вступу, огляду літератури, розділу "Матеріали і методи", 5 розділів власних досліджень, аналізу й обговорення власних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 491 найменування, із них 230 джерел - кирилицею, і 261 - латиницею (45 повних сторінок). Робота ілюстрована 44 малюнками і 54 таблицями, що займають 75 повних сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для рішення поставлених завдань обстежений 371 хворий АГ (279 чоловіків і 92 жінки) у віці від 18 до 42 років, із них у 162 пацієнтів діагностована ПАГ, у 125 хворих _ ГХ I ст., у 84 хворих _ ГХ II ст. У роботі використана класифікація ВООЗ/МТАГ (1999) у модифікації робочої групи Українського наукового товариства кардіологів (О.П.Свіщенко, В.М.Коваленко, 2001). Контрольну групу склали 52 практично здорові особи того ж віку. Обстеження хворих проводилося в стаціонарі спеціалізованого відділення АГ Інституту терапії АМН України (м.Харків), подальше амбулаторно-поліклінічне спостереження проводилося в консультативній поліклініці того ж інституту і студентській поліклініці м.Харкова. У всіх обстежених хворих була виключена вторинна артеріальна гіпертензія. З цією метою проводилося обстеження відповідно до рекомендацій ВООЗ, із глибоким аналізом анамнезу, фізикальних даних, клініко-інструментальних і лабораторних методів дослідження: тесту на толерантність до глюкози, визначення глюкози крові, рівня сечової кислоти, ліпідного спектру, електролітів, катехоламінів у добовій сечі, дослідження сечового осадку і функціональних ниркових тестів. Інструментальні методи включали рентгенографію, електрокардіографію, ехокардіографію, ехосонографію, радіонуклидні методи, за показаннями - екскреторну урографію, ангіографію.

Спостереження за пацієнтами з ПАГ протягом 2-х років дозволило виділити 3 групи: 1-у групу склали 55 (34,6 %) пацієнтів у яких АТ нормалізувалося, 2-у групу - 68 (41,9 %) пацієнтів, у яких АТ залишилося на рівні ПАГ, у 3-ю групу ввійшли 37 (23,5 %) хворих з підвищенням АТ до гіпертензивного рівню.

Дослідження центральної і периферичної гемодинаміки проводилося методами тетраполярної грудної реографії (Ю.Т.Пушкарь і соавт., 1977) на реоплетизмографі РПГ2-02 із визначенням таких показників: серцевий індекс, питомий периферичний опір (ППО), потужність міокарда лівого шлуночка, витрата енергії на переміщення 1 літра крові, об'ємна швидкість викиду. Вивчення регіонарного периферичного кровообігу проведено методом венозної оклюзіонної плетизмографії на апараті "Fluvoscript-forte" із підрахунком об'ємної швидкості кровотока в умовах спокою і реактивної гіперемії, опору в умовах спокою і реактивної гіперемії. Морфофункціональні показники міокарду визначали методом ехокардіографії на ехокардіографі "Aloka" з аналізом показників гіпертрофії міокарду лівого шлуночка (ТЗСЛШД, ТМШПД, ММЛШ), і скорочувальної спроможності міокарду (швидкість циркуляторного скорочення волокон міокарду, фракція викиду), розмірів камер серця.

Радіоімунними методами проводилися визначення таких нейрогуморальних показників: активності реніну плазми (Renk, "CIS-international"), концентрації альдостерону ("Aldost", "CIS-international"), рівнів ПГЕ₁, ПГФ₂ ("Clinical Assay", США), ТхВ₂ і 6-кето-ПГФ₁, ("К-16" і "К-17", Угорщина), -ендорфіну ("Immuno Nuclear Corporat", США), ПНУЧ ("Amersham", США). Добова екскреція адреналіну і норадреналіну визначалася спектрофлюорометричним методом (Э.Ш.Матлина, З.И.Киселева, И.Э.Софиева, 1976), активність калікреїна - спектрофотометричним методом (Т.С.Пасхина, А.В.Кринская, 1974), активність карбоксипептидази-N - спектрофлюорометричним методом (Л.В.Павлихина, Ю.Е.Елисеева, В.Ф.Позднев, В. Н.Орехович, 1977), рівень ЕДПЧ - ферментативним методом по ступеню інгібування стандартного препарату Na⁺-K⁺-АТФази (Э.А.Федотов, 1984). Імуноферментними методами проведене визначення ендотеліна-1 ("Endothelin-1 ELISA system, "Amersham Pharmacia BIOTECH", Англія) і цГМФ ("ІФА-АФ-цГМФ", Росія), ліпідного спектру ("Human").

У роботі використані функціональні навантажувальні проби (велоергометрія, психоемоційне навантаження) і медикаментозні тести з фуросемідом і каптоприлом. Усі тести проводилися в умовах стаціонару на 3-й день контрольного періоду, протягом якого відмінялися усі види лікування. ВЕМ виконувалася по стандартній методиці (Д.М.Аронов, В.П.Лупанов, Т.Г.Михєєва, 1995) на велоергометрі фірми "Elema" (Швеція) у положенні хворого сидячи до досягнення субмаксимальної частоти серцевих скорочень. Для психоемоційного навантаження виконувався тест "інформаційна проба" (И.И.Сидоренко, Т.А.Нечесова, А.И.Павлова, А.В. Фролова, 1984), при якому використана телегра "Тренування" за допомогою електронної приставки "Електроніка ЕКСІ-відео-01". Проби крові бралися до і після проведення навантажувальних тестів. Медикаментозна проба з фуросемідом виконувалася в такий спосіб: до і через 1 і 2 години після прийому 40 мг фуросеміду проводилися вимірювання АТ, ЧСС, бралась кров для дослідження гуморальних показників. За 1 годину і протягом 2-х годин після прийому фуросеміду визначали діурез і натрійурез. При пробі з каптоприлом показники гемодинаміки і гуморальних систем визначалися до і через 2 години після прийому 25 мг капотену ("Bistol-Mayers Squibb Company").

Лікування хворих АГ проводилося -адреноблокаторами (обзидан, атенолол), --адреноблокаторами (лабетолол), дигідропіридинами (корінфар, адалат SL), інгібіторами АПФ (еналаприла малеат).

Статистична обробка отриманих результатів проведена методами варіаційної статистики з використанням t-критеріїв Ст'юдента, кореляційного аналізу й аналізу функції розподілу щільності імовірності з застосуванням пакетів прикладних програм для статистичної обробки медичної інформації (М.П.Дикий, О.П.Медведєва, М.А.Шляхов, 1994).

Результати дослідження. Аналіз фенотипічних ознак при РСАГ включав вивчення клінічних особливостей, центральної і периферичної гемодинаміки, морфофункціональних показників міокарда, нейрогуморальних систем, реакції на функціональні проби.

При ПАГ ОС виявлена в 59 (36,4 %) пацієнтів, при ГХ I ст. - у 66 (52,8 %), при ГХ II - у 51 (60,7 %) хворих. Ангіопатія судин сітківки при ПАГ з ОС визначена в 28,9 %, при ПАГ без ОС - у 10,6 % випадків, при ГХ I ст. і ОС - у 34,2 % випадків, при ГХ I ст. без ОС - у 15,1 % випадків; при ГХ II ст. із ОС - у 58,7 %, при ГХ без ОС - у 35,3 % випадків. Рівень клубочкової фільтрації при ПАГ з ОС склав (169,6+12,8) мл/хв, при ПАГ без ОС - (155,3+10,2) мл/хв (р<0,05); у хворих ГХ I і II ст. клубочкова фільтрація не залежала від ОС. Подані результати свідчать про те, що генералізоване залучення судинної системи, у тому числі нирок, у дисрегуляторний процес є характерною рисою РСАГ з ОС.

Визначено, що структура гемодинаміки, в залежності від ОС, відрізнялася розподілом типів гемоциркуляції і темпами прогресування гіпертонічної перебудови судинної системи. Так, при ПАГ з ОС гіперкінетичний тип діагностований у 44,1 %, еукінетичний тип - у 37,2 %, гіпокінетичний тип - у 18,6 % пацієнтів, при ПАГ без ОС - 24,3 %, 56,8 %, 18,9 % відповідно. Швидкість кровотоку в спокої у пацієнтів ПАГ при наявності ОС виявилася вірогідно вище, ніж без ОС (р<0,05). ПАГ з ОС відрізнялася більш високими показниками інотропної функції серця (p<0,001) з адекватним зниженням ППО і функціональними змінами регіонарного судинного опору. При ГХ I ст. з ОС гіперкінетичний тип встановлений у 28,2 % хворих, еукінетичний тип - у 65 %, гіпокінетичний тип - у 21,8 % випадків; при ГХ I ст. без ОС - 42,8 %, 47,6 % та 9,6 % відповідно. Регіонарний судинний опір у спокої та в умовах реактивної гіперемії виявився вірогідно вище при ГХ I ст. з ОС, ніж без ОС (p<0,05). Звертає увагу, що поряд з перерозподілом співвідношення типів циркуляції, при ГХ I ст. з ОС і без ОС спостерігається тенденція до зрівнювання показників центральної гемодинаміки, проте при цьому рівень ППО у хворих з ОС вірогідно перевищує такий у групі без ОС (p<0,001). При ГХ II ст., незалежно від ОС, переважає гіпокінетичний тип циркуляції, проте, при наявності ОС його характеристики були яскравіше, зокрема, більш виражене зниження інотропної функції (p<0,05) і енергетичних витрат серця (p<0,05) і вірогідно більш високі значення ППО (p<0,001) і регіонарного периферичного опору (p<0,05).

Аналіз сукупності отриманих даних дозволяє вважати, що еволюція порушень гемодинаміки при РСАГ відрізняється в залежності від ОС: при ПАГ з ОС переважає гіперкінетичний тип із зниженим ППО, що при ГХ I ст. з ОС заміняється еукінетичним типом із зростаючим ППО, надалі при ГХ II ст. з ОС спостерігається більш яскраво виражений гіпокінетичний тип із збільшеним ППО у порівнянні з ГХ II ст. без ОС. З іншого боку, ПАГ без ОС відрізняється переважанням еукінетичного типу з нормальним ППО, ГХ I ст. без ОС відрізняється переважно гіперкінетичним типом із зниженим ППО, для ГХ II ст. без ОС характерний гіпокінетичний тип із збільшеним ППО, але з меншими значеннями серцевого індексу та ППО, ніж при ГХ II ст. з ОС. Виходить, що при ПАГ з ОС зароджується початкова гіпертонічна структура гемодинаміки з гіперкінетичного типу, що в силу більш швидкого зношування або "надмірної компенсації", переходить з гіпертензії серцевого викиду в гіпертензію опору, що асоціюється з прискореною, у порівнянні з групами без ОС, трансформацією функціональних у структурні судинні порушення і прогресуючим розвитком АГ. Підтвердженням того, що гіперкінетичний тип є чинником ризику прогресуванния ПАГ у ГХ, є результати 2-річного спостереження: для групи ПАГ, у якої надалі розвилася ГХ, ФРЩІ показала більш високі значення серцевого індексу, низькі значення ППО, високу швидкість кровотоку з більш низькими показниками регіонарного периферічного опору в умовах реактивної гіперемії, що характеризує переважання гіперкінетичного типу в цій прогностично несприятливій групі.

Встановлено, що реакція АТ на функціональні тести при ПАГ і ГХ I ст. у залежності від ОС відрізнялася, у хворих ГХ II ст. з ОС і без ОС розходжень не було виявлено. За результатами ВЕМ при ПАГ з ОС в момент найбільшого навантаження САТ, ДАТ і СДТ вірогідно перевищували такі у групі без ОС (p<0,01, p<0,05, p<0,05); ЧСС і подвійне множення мали тенденцію до підвищення. У хворих ГХ I ст. з ОС вірогідно відрізнялися САТ, ДАТ, СДТ, ЧСС (p<0,05, p<0,01, p<0,05, p<0,05), невірогідно - подвійне множення у порівнянні з групою ГХ I ст. без ОС. Аналіз ПЕН у залежності від ОС показав тенденцію до більш високих показників САТ, ДАТ під час ПЕН у хворих ПАГ, ГХ I ст., ГХ II ст. з ОС, вірогідними виявилися відмінності САТ під час навантаження у всіх групах (p<0,05, p<0,05, p<0,05) і САТ після навантаження при ГХ II ст. (p<0,05). Проба з фуросемідом виявила відмінності в ступені зниження АТ: при ПАГ з ОС амплітуда зниження АТ була вірогідно більше, ніж при ПАГ без ОС (p<0,05), і по своєму значенню наближалася до ГХ I ст. У хворих ГХ I ст. відмінностей реакції АТ в залежності від ОС не виявлено. Ступінь зниження АТ при пробі з каптоприлом у залежності від ОС не відрізнялася. Подані результати свідчать про більш виражену реактивність серцево-судинної системи на екзогенні впливи при АГ з ОС: при ВЕМ це пов'язано з перерозподілом кровообігу і системною нейрогуморальною відповіддю, при ПЕН - з посиленим емоціогенним подразненням ₁-адренергічних структур, при пробі з фуросемідом - наявністю латентних натрій-залежних механізмів АГ. Звертає увагу подібність показників реактивності АТ при ПАГ з ОС з їх відповіддю при стабільній ГХ.

Знайдено залежність між ОС і ехокардіографічними морфофункціональними показниками міокарду. При ПАГ з ОС у порівнянні з ПАГ без ОС визначено вірогідне збільшення таких показників, як ТЗСЛШД (p<0,01), ТМШПД (p<0,001), АЗСЛШ (p<0,05), АМШП (p<0,05), ММЛШ (p<0,05), фракції викиду (p<0,05) і вірогідне зниження КДД (p<0,05 ). При ГХ I ст. з ОС у порівнянні з групою без ОС були вірогідно більш високими ТЗСЛШД (p<0,01), ТМЖПД (p<0,01), ММЛШ (p<0,05), КДД (p<0,001) і були відсутні відмінності АЗСЛШ, АМШП, фракції викиду, швидкісті циркуляторного скорочення. У хворих ГХ II ст з ОС визначено вірогідне збільшення ММЛШ (p<0,05), ТМШПД (p<0,01), КДД (p<0,001) і зниження фракції викиду (p<0,05)у порівнянні з ГХ II ст. без ОС. Подані результати показують, що ПАГ з ОС на відміну від ПАГ без ОС характеризується початком процесу гіпертонічного ремоделювання міокарду, що поєднується зі збільшенням інотропізму серця і гіперкінетичним його станом. Стабільна АГ (ГХ I і ГХ II ст.) з ОС відрізняється більш високими показниками, а, отже, і більш швидкими темпами розвитку гіпертрофічних змін, збільшенням камери лівого шлуночка, а також зниженням скоротності міокарду, тобто гіпертонічною зміною геометрії серця в порівнянні з групою без ОС.

Аналіз відмінностей нейрогуморальних систем у хворих АГ у залежності від ОС, показав такі результати. При ПАГ і ГХ I ст. з ОС визначено вірогідне збільшення добової екскреції адреналіну (p<0,01, p<0,05) і норадреналіну (p<0,01, p<0,05) у порівнянні з хворими без ОС; при ГХ II ст. такі відмінності відсутні. Отримані результати підтверджують зв'язок ОС із гіперфункцією симпато-адреналової системи при РСАГ, що, незважаючи на існуючі протиріччя, було показано більшістю авторів (А.Б.Бахшалиев и соавт., 1990; И.Г.Березняков, 1995; И.Ш.Штеренталь и соавт., 1995; C.Mancia, 1997). Позитивна кореляція при ПАГ із ОС між серцевим індексом, об'ємною швидкістю викиду і екскрецією адреналіну (r=+0,53; r=+0,61), серцевим індексом і екскрецією норадреналіну (r=+0,68) свідчить про те, що катехоламіни беруть участь у формуванні гіперкінетичного типу циркуляції, властивого ПАГ із ОС. При ПАГ без ОС, а також ГХ I і ГХ II ст. кореляція між катехоламінами і серцевим індексом була відсутня. У зв'язку з цим збільшення добової екскреції катехоламінів (адреналіну і норадреналіну), як інтегральних показників функціонування симпато-адреналової системи, у пацієнтів з ПАГ у цілому може бути несприятливим показником її еволюції у стабільну гіпертензію. Підтвердженням цьому є аналіз ФРЩІ вихідних показників адреналіну і норадреналіну і результати 2-річного спостереження, які показали, що в групі пацієнтів ПАГ, що надалі прогресувала в ГХ, визначався зсув кривої ФРЩІ вправо убік більш високих значень, що показує прогностичне значення симпато-адреналової гіперфункції як маркера переходу ПАГ у ГХ.

Результати дослідження стану РАС у залежності від ОС проведені по визначенню АРП, рівня карбоксипетидази-N, концентрації альдостерону. При ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ОС АРП виявилася нижче, ніж у групах без ОС, різниця вірогідна при ГХ I ст. (р<0,05) і ГХ II ст. (р<0,01). Паралельно з цією особливістю знайдене вірогідне зниження натрійурезу при ГХ I ст. (p<0,05) і ГХ II ст. (p<0,05) з ОС і тенденція до його зниження при ПАГ з ОС. Тобто, більш низькі рівні АРП при АГ з ОС у сполученні зі зниженням натрійурезу свідчать про більш виражене функціонування об'єм-натрій-залежних механізмів при АГ з ОС, чим при АГ без ОС. Не знайдено відмінностей показників карбоксипептидази-N і альдостерону в залежності від ОС у всіх групах. Цей факт показує, що поряд із викидом реніну, що є початковою ланкою каскаду реакції РАС, інші її компоненти можуть змінюватися автономно, незалежно від пускового чинника за рахунок функціонування інших стимулюючих та пригнічуючих механізмів. Деякі відмінності РАС у залежності від ОС виявлені при функціональних пробах. За результатами ВЕМ при ПАГ і ГХ I ст. амплітуда реакції АРП, альдостерону в залежності від ОС не відрізнялися, можна відзначити невірогідну тенденцію до зниження реакції карбоксипептидази-N при наявності ОС. ПЕН викликала зниження АРП при ПАГ з ОС у 2 рази менше, ніж при ПАГ без ОС (13,7 % і 27,4 %, p<0,05), що може бути пов'язане зі зниженням інгібування симпатичних впливів на синтез реніна через ослаблення впливу стрес-лімітуючого -ендорфіну. Амплітуда рівнів альдостерону і карбоксипептидази-N при ПЕН не відрізнялася в залежності від ОС. За результатами проби з фуросемідом, при ПАГ і ГХ I ст. з ОС приріст АРП (p<0,05), альдостерону (p<0,05), після прийому фуросеміду був вірогідно вище, чим без ОС, що при ПАГ з ОС поєднувалося з підвищенним діурезом (p<0,05) і натрійурезом (p<0,05). Значні відмінності реакції РАС на фуросемід при ПАГ і ГХ I ст. із ОС підтверджують наявність при АГ з ОС латентних натрійзатримуючих механізмів. Якщо вважати, що ПАГ з ОС є прототипом наступного розвитку АГ, то низькі значення АРП варто трактувати як чинник ризику прогресування ПАГ. Водночас, більшість авторів показали, що на фоні високоренінної гіпертензії більш активно реалізуються метаболічні проатерогенні порушення і відповідно частіше зустрічаються судинні ускладнення АГ (J.Laragh, 1995; M.Alderman et al., 1991; K.Alliknents et al., 1999). Відповідь на питання - що є чинником ризику прогресування ПАГ, висока або низька АРП, дає аналіз ФРЩІ вихідних розмірів АРП у порівнянні з результатами 2-річного спостереження. Група пацієнтів з ПАГ, у якій відбулося прогресування в ГХ, характеризувалася двома максимумами значень значеннями кривої ФРЩІ - в зонах низьких і високих значень АРП. Можна думати, що високоренінна АГ відбиває переважно вазоконстрикторний варіант початку АГ, низькоренінна - натрій-залежний, і обидва варіанти можуть вважатися предикторами прогресування ПАГ.

Активність калікреїну при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ОС виявилася нижче, чим у групах без ОС, при цьому різниця була вірогідною при ПАГ і ГХ II ст. (р<0,05, р<0,05). Отримані результати підтверджують існуючі уявлення про генетичну дефектність калікреїн-кінінової системи при АГ (K. Ando, T. Fujita, 1993; B.Schoelkens, 1996), особливо слід зазначити її наявність у стадії "передхвороби". При проведенні ВЕМ при ПАГ і ГХ I ст. з ОС відбувалося зниження активності калікреїну (на 11,2 % і на 15,7 % відповідно), у пацієнтів без ОС активність калікреїну при ПАГ збільшувалася на 1,9 %, при ГХ I ст. - на 9,2 %. У хворих ГХ II ст. з ОС амплітуда зниження активності калікреїну при ВЕМ виявилася більше (25,2 %), ніж при ГХ II ст. без ОС (19,6 %). За результатами ПЕН визначена тенденція до більш вираженого зниження активності калікреїну у всіх групах хворих з ОС у порівнянні з групами без ОС, вірогідними ці зміни були тільки при ГХ II ст. Проба з фуросемідом викликала збільшення активності калікреїну, проте, при ПАГ і ГХ I ст. з ОС амплітуда цієї реакції була вірогідно менше, ніж у хворих без ОС. Результати аналізу активності калікреїну при функціональних пробах поглиблюють уявлення про генетичну неспроможність калікреїн-кінінової системи, яка проявилася не тільки в умовах спокою, але й у зниженні її реактивності при стресових ситуаціях. На підставі цих даних можна думати, що низька активність калікреїну і зниження реактивності калікреїн-кінінової системи при ПАГ може бути чинником ризику прогресування ПАГ у ГХ.