Роль дисфункції гуморальних і гемодинамічних механізмів у реалізації чинників ризику, прогнозі і лікуванні артеріальної гіпертензії

Аналіз системи ейкозаноїдів у залежності від ОС при РСАГ показав такі результати. У базальних умовах при ПАГ з ОС у порівнянні з ПАГ без ОС спостерігалося вірогідне зниження рівня ПГЕ₁ (р<0,01), тенденція до зниження 6-кето-ПГФ₁, при цьому рівні ПГФ₂ і ТхВ₂ не відрізнялися. При ГХ I ст. з ОС також визначалося достовірне зниження рівня ПГЕ₁ (р<0,05) у порівнянні з ГХ I ст. без ОС, відмінності інших ейкозаноїдів були несуттєві. При ГХ II ст. з ОС визначені більш низькі значення ПГЕ₁ (р<0,05) і ПГФ₂ (р<0,05), у той час як рівні 6-кето-ПГФ₁ і ТхВ₂ у залежності від ОС не відрізнялися. Таким чином, визначається спадкова дефектність утворення ПГЕ₁, рівень якого, по-перше, знижується в міру прогресування АГ, по-друге, у всіх стадіях АГ має більш низькі значення при ОС. За результатами ВЕМ при ПАГ з ОС спостерігався менший ступінь приросту ПГЕ₁, (5,8 % проти 13,3 % без ОС) при ГХ I ст. з ОС - більший ступінь зниження його рівня (на 35,3 % проти 24,2 % без ОС), у хворих ГХ II ст. не знайдено відмінностей реакції ПГЕ₁ на ВЕМ. Зміни рівня ПГФ₂ у результаті ВЕМ показали тенденцію до зниження амплітуди реакції у всіх групах з ОС. Динаміка рівня 6-кето-ПГФ₁ за результатами ВЕМ характеризувалася при ПАГ і ГХ I ст. з ОС меншою амплітудою приросту, при ГХ II ст. з ОС - більшим ступенем зниження. Рівень ТхВ₂ у всіх групах з ОС відрізнявся більшим ступенем реакції в результаті ВЕМ. У результаті ПЕН при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ОС спостерігалося більш виражене зниження рівнів ПГЕ₁ і ПГФ₂ у порівнянні з групами без ОС, при цьому в пацієнтів з ПАГ було вірогідне зниження ПГЕ₁, розходження в реакції ПГФ₂ були вірогідними у всіх стадіях АГ. Проба з фуросемідом відрізнялася в хворих з ОС більш низькими базальними і постнавантажувальними рівнями ПГЕ₁ і, водночас, великим приростом рівня ПГЕ₁ (на 112 % при наявності ОС, на 87,3 % - без ОС) у тих же групах у відповідь на гостру втрату натрію і рідини, що свідчить про збереження адаптаційної реакції цього, власне, натрійуретичного ейкозаноїда при РСАГ.

Таким чином, із досліджуваних ейкозаноїдів найбільші фенотипичні відмінності участі в компенсаторно-пристосувальних реакціях при РСАГ має ПГЕ₁. Поряд із спадковою дефектністю, що виявляється в спокої, у пацієнтів з ОС зменшена його ступінь реакції при тестах, що провокують підвищення АТ (ВЕМ, ПЕН), збільшена відповідна реакція на форсований натрійурез, викликаний прийомом фуросеміду. Фенотипічною особливістю ПГФ₂ можна вважати зниження відповідної реакції на проби, які моделюють гіпертензивну стресову реакцію. Показники простациклін-тромбоксанової системи, визначені в базальних умовах, при РСАГ у залежності від ОС нічим не відрізнялися. При ВЕМ проявився великий ступінь відповіді ТхВ₂ із паралельною меншою амплітудою реакції стабільного метаболіту простацикліна при РСАГ з ОС, що свідчить про дискоординацію реакції вазоконстриктора ТхВ₂ і вазодилататора 6-кето-ПГФ₁, яка сприяє у пацієнтів з ОС посиленій гіпертензивній реакції.

Отримані результати свідчать про існування певних фенотипичних ознак локальних гормонів калікреїн-кінінової системи і ейкозаноїдів, які для активності калікреїну і рівня ПГЕ₁ виявлялися в базальних умовах і збільшувалися при функціональних тестах, для ПГФ₂, ТхВ₂ і 6-кето-ПГФ₁ ці відмінності проявилися тільки при ВЕМ. Наявність цих ознак може бути з одного боку - відбитком генетичної дефектності, з іншого боку - явитися результатом взаємодії з іншими адаптаційними системами. Що б не було головною причиною, головна особливість полягає в тому, що при ПАГ з ОС і при стабільній гіпертензії з ОС спрямованість цих порушень аналогічна. Якщо вважати АГ з ОС моделлю прогресуючого розвитку АГ, то чинниками ризику трансформації ПАГ у ГХ може бути зниження рівнів калікреїну, ПГЕ₁, 6-кето-ПГФ₁, збільшення викиду ПГФ₂ і ТхВ₂, які ми спостерігали в хворих ГХ з ОС.

Додаткову інформацію про роль тканинних гормонів як предикторів ГХ при ПАГ надав аналіз ФРЩІ, що показав подібні криві вихідних показників активності калікреїну і рівня ПГЕ₁ у групі ПАГ, у якій через 2 роки спостереження розвилася ГХ. Криві активності калікреїну і рівня ПГЕ₁ з двома максимумами значень - в області низьких величин у більшості хворих, і в області високих - у меншої частини пацієнтів свідчить про те, що прогресування ПАГ у ГХ частіше асоціюється з низькими їх рівнями, пов'язаними з генетичною особливістю, і рідше - з високими їх значеннями на загальному фоні перенапруги гуморальних систем при РСАГ. ФРЩІ рівнів 6-кето-ПГФ₁, ПГФ₂, ТхВ₂ показала зсув у область більш високих значень, що можна трактувати, як ознаки схильності до прогресування ПАГ. Поряд з позитивним збігом прогностичної оцінки основних показників кініно-простагландинової системи при порівнянні групи АГ з ОС і аналізу ФРЩІ, рівень 6-кето-ПГФ_1б не вписується у цю схему. Всі варіанти обстеження груп з ОС свідчать про депресію функції стабільного метаболіту простацикліна в цій групі, у той час як ФРЩІ показала зсув 6-кето-ПГФ_1б убік більш високих значень при ПАГ з переходом у ГХ. Ця особливість потребує подальшого вивчення.

Визначення рівня натрійуретичних чинників у базальних умовах показало, що при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ОС рівень ЕДПЧ мав тенденцію до підвищення у порівнянні з групами без ОС, вірогідною ця різниця була тільки при ПАГ (р<0,05). Виявлена особливість може бути однією із ланок численних механізмів затримки натрію у пацієнтів з ОС, пов'язаних з дією ЕДПЧ як потужного інгібітору Na⁺-K⁺-АТФази. При проведенні ВЕМ і ПЕН рівень ЕДПЧ у хворих з ОС і без ОС не відрізнявся. Рівень ПНУЧ у залежності від ОС у всіх групах не змінювався, проте, при функціональних пробах знайдені такі особливості: у результаті ВЕМ при ПАГ і ГХ I ст. з ОС знайдено зниження амплітуди приросту ПНУЧ (на 72,3 %) у порівнянні з групою без ОС (на 91,7 %), для ПЕН більш характерною виявилася невірогідна тенденція до більшого приросту ПНУЧ при ПАГ з ОС. Ці відмінності можуть бути обумовлені переважанням різних механізмів адаптаційної реакції ПНУЧ: при ПЕН - ефектом нейрогенної адренергічної передсердної стимуляції, при ВЕМ - змінами внутрішньосерцевої гемодинаміки і ниркового кровотоку.

Рівень -ендорфіна в умовах спокою, його зміни в результаті ВЕМ не відрізнялися в залежності від ОС. При виконанні ПЕН привернуло увагу зниження приросту -ендорфіна у пацієнтів з ОС, вірогідною ця відмінність виявилася при ГХ II ст. (p<0,05).

Отже, РСАГ з ОС відрізняються від РСАГ без ОС широким спектром патогенетичних, гемодинамічних і гуморальних порушень у статичних умовах і при модельованих стресах, що якісно і кількісно наближаються до стабільної гіпертензії. Стабільна гіпертензія з ОС відрізняється більш вираженою гіпертонічною перебудовою структури і функції міокарду й адаптаційних гомеостатичних механізмів, чим АГ без ОС. Вищевикладене дозволяє сформулювати положення про те, що АГ з ОС на всіх стадіях хвороби є класичною моделлю прогресуючого її розвитку, що визначає значення ОС як головного чинника ризику виникнення, прогресування АГ та її ускладнень.

За останні роки переконливо показано, що ГЛШ є чинником серцево-судинного ризику. З іншого боку, не менш важливим є констатація факту наявності ГЛШ у пацієнтів з ПАГ і ювенільною гіпертензією (В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, Л.А.Соколова, 1992; П.В.Бигар, 1995; С.В.Гургенян и соавт., 1995; Е.А.Лящева, Л.Ф.Богмат, 1998; S. Julius, 1999; R. Devereux, M. Roman, 1995). У зв'язку з цим у роботі проведений аналіз чинників, які впливають на формування ГЛШ при РСАГ і вивчена роль ГЛШ як предиктора прогресування ПАГ. ГЛШ виявлена в 31,4 % пацієнтів з ПАГ, 46,8 % хворих ГХ I ст, 69,6 % хворих ГХ II ст. Критеріями ГЛШ явилися ехокардіографічні показники: збільшення ТЗСЛШД і/або ТМШПД 1,1см, ММЛШ>134 г/м². Встановлено, що вік хворих і тривалість гіпертонічного анамнезу не мають значення для ГЛШ при РСАГ. ОС, як чинник ризику ГЛШ, частіше зустрічалася саме при РСАГ: при ПАГ з ГЛШ ОС відзначена в 58,9 %, при ПАГ без ГЛШ - у 31,7 %, при ГХ I ст. з ГЛШ ОС відзначалася в 60,0 % випадків , при ГХ I ст. без ГЛШ - у 41,1 % хворих, при ГХ II ст. з ГЛШ і без ГЛШ ОС зустрічалася з однаковою частотою (69,6 % і 68,2 % відповідно). При ПАГ з ГЛШ ангіопатія сітківки діагностована в 35,8 % пацієнтів, при ПАГ без ГЛШ - у 14,9 %, при ГХ I ст. з ГЛШ - 46,6 %, при ГХ I ст. без ГЛШ - у 23,5 %. Рівень клубочкової фільтрації при ПАГ з ГЛШ склав (176+9,8) мл/хв, при ПАГ без ГЛШ - (147,8+8,1) мл/хв (p<0,05). Пряма залежність між ГЛШ, частотою ангіопатії сітківки і гіперфільтрацією підтверджує зв'язок між гіпертрофічними змінами серця і залученням судинної системи, у тому числі нирок, у дисрегуляторний процес при РСАГ. Аналіз показників ліпідного обміну виявив початкові проатерогенні порушення ліпідного спектра при ГХ I ст. із ГЛШ: вірогідне збільшення загального холестеріну, тригліцеридів, зниження холестеріну ліпопротеїдів високої щільності, що свідчить про початок дисрегуляторно-метаболічних порушень паралельно з ГЛШ. Аналіз морфофункціональних показників міокарду дозволив установити, що поряд із закономірними відмінностями ММЛШ при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з наявністю ГЛШ і без ГЛШ, відзначалася вірогідна відмінність товщини стінок лівого шлуночка. Одночасно звертає увагу тенденція до збільшення КДД у групах ГХ I ст. і ГХ II ст. з ГЛШ, що відбиває тенденцію до перебудови камер серця. При аналізі інотропної функції серця двома методами - ехокардіографії і тетраполярної реографії, при ПАГ з ГЛШ і ГХ I ст. з ГЛШ визначена тенденція до більш високих показників фракції викиду, серцевого індексу, позитивна кореляція між ММЛШ і серцевим індексом (при ПАГ r=+0,62, при ГХ I ст. r=+0,58), при ГХ II ст. така різниця була відсутня. Ці дані свідчать про участь збільшеної скорочувальної активності міокарду у формуванні його структурних змін саме при РСАГ. Периферична і регіонарна гемодинаміка також дещо відрізнялася в пацієнтів з ГЛШ: при ПАГ з ГЛШ знайдена негативна кореляція між ММЛШ і ППО (r= -0,81), у хворих ГХ I ст. і ГХ II ст. з ГЛШ визначені більш високі рівні ППО (p<0,05, p<0,05), що свідчить про паралельний розвиток і прогресування серцевої і судинної гіпертрофії при стабільній гіпертензії. Результати оклюзійної плетизмографії підтверджують це положення: швидкість кровотоку в умовах реактивної гіперемії в хворих з ГЛШ була вище, ніж без ГЛШ, відмінності були вірогідні при ПАГ (p<0,05); регіонарний судинний опір в умовах реактивної гіперемії при ГХ I ст. з ГЛШ і ГХ II ст. з ГЛШ було вірогідно вище, ніж без ГЛШ (p<0,05, p<0,05, p<0,05 відповідно); у пацієнтів з ПАГ відмінностей не знайдено. Отримані дані відображають функціональний характер судинних порушень при ПАГ з ГЛШ, поява структурних уражень при ГХ I ст., їх збільшення і закріплення при ГХ II ст., більш виражене в хворих з наявністю ГЛШ.

Ступінь відповідної реакції на провокаційні тести має велике значення у формуванні ГЛШ. На висоті ВЕМ значення САТ, ДАТ, СДТ у хворих ПАГ, ГХ I ст., ГХ II ст. з ГЛШ були вище, чим у підгрупах без ГЛШ, при цьому приріст цих показників, а також ЧСС при ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ виявився більше, ніж у групах без ГЛШ. Так, при ПАГ з ГЛШ рівень САТ збільшувався на 47,7 %, ДАТ - на 7,8 %, ЧСС - на 112,3 %, при ПАГ без ГЛШ САТ - на 40,5 %, ЧСС - на 90,7 %, ДАТ не змінювався. Проведення кореляційного аналізу при ГХ I ст. з ГЛШ показало позитивну кореляцію між приростом ЧСС і ТЗСЛШД (r=+0,64), ММЛШ (r=+0,80) і негативну - з різницею між регіонарним кровотоком спокою і реактивної гіперемії (r= -0,61). Кореляційний аналіз між приростом показників ВЕМ і змінами регіонарного судинного кровообігу свідчить про те, що при ПАГ з ГЛШ є структурно-функціональна перебудова судинного русла, ПАГ без ГЛШ характеризується переважанням функціональних змін регіонарного кровообігу. Таким чином, головними показниками, що мають переважний приріст при ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ, є САТ, СДТ і ЧСС, що відображають більш високий рівень симпатичної реактивності та участь симпато-адреналової системи у кардіоваскулярному синдромі. Відсутність реакції ДАТ на ВЕМ при ПАГ без ГЛШ можна трактувати як відповідь судинного тонусу, наближений до реакції здорових.

У результаті ПЕН підвищення АТ на висоті навантаження і після нього при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ГЛШ виявилося вище, чим у групах без ГЛШ, розходження вірогідно при ПАГ за рівнями САТ (p<0,01), СДТ (p<0,05), при ГХ II ст. - за САТ (p<0,05) і СДТ (p<0,05), що також відображає збільшену реактивність симпато-адреналової системи. Звертає увагу, що приріст показників ДАТ у залежності від ГЛШ у всіх групах обстежених не відрізнявся. Отримані результати підтверджують положення про те, що реакція АТ на фізичне й емоційне навантаження при РСАГ з ГЛШ більш виражена, ніж у групах без ГЛШ, і при цьому немаловажну роль виконує симпато-адреналова система.

З метою з'ясовування залежності між ГЛШ та її негемодинамічними детермінантами при РСАГ проведене зіставлення активності гуморальних чинників у групах з ГЛШ і без ГЛШ у базальних умовах і при проведенні ВЕМ. При порівнянні добової екскреції адреналіну і норадреналіну в пацієнтів з ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ знайдене вірогідне збільшення рівнів цих катехоламінів у порівнянні з групами без ГЛШ (при ПАГ і ГХ I ст. p<0,01 за рівнем адреналіну і p<0,05, p<0,01 - адреналіну і норадреналіну відповідно) з позитивною кореляцією при ПАГ між ММЛШ і норадреналіном (r=+0,56), при ГХ I ст. - між ММЛШ, адреналіном (r=+0,65) і норадреналіном (r=+0,53). При ГХ II ст. такої залежності не знайдено. При аналізі стану РАС отримані такі результати: не знайдено відмінностей між базальними і стимульованими ВЕМ рівнями АРП і карбоксипептидази-N у хворих з ГЛШ і без ГЛШ. Проте, при ГХ II ст. з ГЛШ визначена позитивна кореляція між ММЛШ і постнавантажувальною АРП (r=+0,57). Відрізняються результати аналізу рівня альдостерону, який у хворих ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ГЛШ виявився вірогідно більш високим, ніж у групах без ГЛШ (p<0,01, p<0,01, p<0,05 відповідно). Знайдено позитивні кореляції між ММЛШ, базальними і стимульованими ВЕМ рівнями альдостерону при ПАГ (r=+0,71 і r=+0,52), ГХ I ст. (r=+0,92 і r=+0,66), ГХ II ст. (r=+0,76 і r=+0,86). З даних літератури відомо, що альдостерон спроможний стимулювати патологічну трансформацію сполучної тканини, сприяє розвитку гіперплазії неміоцитичних клітин і міокардіальному фіброзу (B. Waeber, R. Weber, H. Brenner, 1995), можлива його участь у гіпертрофічному процесі за допомогою електролітних порушень. Особливістю, виявленої в представленій роботі, є участь альдостерону в процесі ГЛШ не тільки при стабільній АГ, але й у пацієнтів з ПАГ.

Встановлено, що активність калікреїну при ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ виявилася більш високою, ніж без ГЛШ, розходження були вірогідними при ПАГ (p<0,05). Отримано позитивні коефіцієнти кореляції між ММЛШ і активністю калікреїну при ПАГ (r=+0,58), ГХ I ст. (r=+0,67), ГХ II ст. (r=+0,92), що відображає участь цієї системи у формуванні ГЛШ. На відміну від "гормонів міокардіальної гіпертрофії", брадикінін має антипроліферативний і антифібротичний ефекти (W. Linz et al., 1995), у зв'язку з цим роль підвищення функції калікреїн-кінінової системи при РСАГ з ГЛШ може бути компенсаторною, спрямованою на уповільнення гіпертрофічних змін серця і судинних м'язів.

Рівень ПГЕ₁, ПГФ₂ при ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ вірогідно перевищував такий у групах без ГЛШ (p<0,01 при ПАГ і p<0,05 при ГХ I ст.), при ГХ II ст. із ГЛШ визначена невірогідна тенденція до збільшення вихідного і стимульованого рівня ПГФ₂; при ГХ II ст. концентрація ПГЕ₁ у залежності від ГЛШ не відрізнялася. Отримані результати підтверджують дані літератури про участь ПГЕ₁ і ПГФ₂ у розвитку гіпертонічної гіпертрофії міокарда (Е.П.Свищенко и соавт., 1994; В.Л.Шкапо, Л.В.Масляева, Т.Г.Старченко, 1998; J.Quilley et al., 1995), у представленій роботі показана така особливість для пацієнтів з РСАГ.

Можливий зв'язок натрійуретичних чинників і гіпертрофічного ремоделювання міокарду, вивчений по визначенню рівнів ПНУЧ і ЕДПЧ, показав, що при ПАГ і ГХ I ст. з наявністю ГЛШ рівні цих чинників не відрізнялися від групи без ГЛШ. У хворих ГХ II ст. із ГЛШ рівні ПНУЧ і ЕДПЧ вірогідно перевищували такі у хворих ГХ II ст. без ГЛШ (p<0,05, p<0,05). Участь цих чинників у формуванні ГЛШ безсумнівно відрізняється, проте, обидва чинники впливають на натрійзатримувальні електролітні порушення, які більш характерні для ГХ II ст., ніж для РСАГ, і можуть сприяти збільшенню об'єму міокарда і ММЛШ.

Аналіз ФРЩІ по вихідних показниках ММЛШ, ТЗСЛШД, ТМШПД, проведений у пацієнтів ПАГ у порівнянні з результатами 2-річного спостереження показав, що в групі ПАГ, що трансформувалася в ГХ, спостерігався зсув кривої розподілу вбік великих значень, що свідчить про значення збільшених показників міокардіальної гіпертрофії як чинника ризику перехода ПАГ у ГХ.

Таким чином, ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ характеризується "надлишковими показниками" регуляторних систем, що являють єдину суцільну систему адаптації і можуть бути визначені як "сильний тип адаптації". ПАГ і ГХ I ст. без ГЛШ з меншим ступенем включення гомеостатичних систем у процес регулювання АТ можна назвати "слабким типом адаптації", при якому встановлюється більш ощадливий режим функціонування регуляторних систем. Можна думати, що при сильному типі адаптації, із гіперергічними реакціями гомеостатичних систем раніш, ніж при другому варіанті відбувається зрив компенсаторних механізмів і наступає "надмірна" компенсація. Так, при ГХ I ст. з ГЛШ знайдені проатерогенні порушення обміну ліпідів, яких ще немає в групі ПАГ і при ГХ I ст. без ГЛШ. У хворих ГХ II ст. з ГЛШ у порівнянні з хворими без ГЛШ більш виражені зміни камер серця, визначаються більш високі рівні ППО, регіонарного судинного опору, тобто раніше наступає гіпертонічна перебудова центральної і периферичної гемодинаміки. При ГХ II ст. з ГЛШ визначалися більш високі показники АТ і ЧСС на висоті ВЕМ, САТ і ДАТ на висоті ПЕН, а також відбувався більш значний ступінь зниження активності депресорних систем (калікреїну, ПГЕ₁). Подані результати підтверджують положення про те, що ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ представляють гіперергічно-гіпертрофічний варіант початку АГ, є групою судинного ризику і потребують медикаментозної терапії антигіпертензивними препаратами, які по'єднують у собі спроможність зменшувати надлишкові гемодинамічні, нейрогуморальні реакції та кардіопроліферативні процеси.

У роботі використана система навантажувальних тестів, що моделюють екзогенні стресові впливи.

ВЕМ проведена по стандартній методиці 79 пацієнтам з ПАГ, 43 хворим ГХ I ст. і 24 хворим ГХ II ст., 15 особам контрольної групи. Інотропний резерв (приріст САД) у всіх групах був однаковим (37,2 %, 36,7 %, 36,6 %), що свідчить про зберігання адаптаційних механізмів його регуляції. Хронотропний резерв (приріст ЧСС) у всіх групах був нижче, ніж у контролі, при ГХ I ст. і ГХ II ст. ця різниця була вірогідною (p<0,01, p<0,05), проте, вихідні і постнвантажувальні значення ЧСС у хворих були вище, ніж у контролі. При ПАГ знайдено три варіанти динаміки ДАТ: його зниження (31,0 %), відсутність реакції (28,1 %) і збільшення (40,9 %). При ГХ I ст. і ГХ II ст. у результаті ВЕМ ДАТ збільшувався (p<0,001, p<0,01). За результатами 2-річного спостереження за пацієнтами ПАГ визначено, що група з прогресуванням ПАГ у ГХ відрізнялася гіпертензивною реакцією САТ, збільшенням ЧСС більш ніж у 2 рази, збільшенням ДАТ, що дозволяє ці ознаки вважати критеріями трансформації ПАГ у ГХ. Динаміка реакції АРП на ВЕМ показала, що при ПАГ і ГХ I ст. ступінь приросту АРП склала 69,4 % і 71 %, що практично не відрізнялося від контролю (74 %), проте, спостерігалися більш високі до- і постнавантажувальні рівні, що свідчить про збереження високої реактивності системи. При ГХ II ст. відзначалося зниження до- і постнавантажувальних рівнів і амплітуди приросту АРП (60,0 %), що відображає зниження реактивності РАС при стабільній гіпертензії. Дещо інакше поводилася карбоксипептидаза-N при ВЕМ: поряд з вихідним збільшенням активності при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. у порівнянні з контролем (p<0,01, р<0,01, p<0,05), у результаті ВЕМ при ПАГ амплітуда відповіді складала 24,6 %, що в 5 разів було нижче у порівнянні з нормою (113,0 %), при ГХ I ст. спостерігалося зниження відповіді карбоксипептидази-N на навантаження (3,2 %) до негативних значень при ГХ II ст. (на 23,2 %). Рівень альдостерону був також збільшений у всіх групах хворих, у результаті ВЕМ його приріст прогресивно знижувався в міру збільшення ступеню важкості АГ з 69,2 % у здорових до 45 % при ПАГ, 33 % _ при ГХ I ст. і 11,4 % _ ГХ II ст. Таким чином, поряд із збільшенням активності РАС при РСАГ, можна відзначити зниження ступеня її реакції на ВЕМ по мірі прогресування АГ. Звертає увагу відсутність паралелізму між складовими РАС, що свідчить про існування різних механізмів включення компонентів РАС у реакцію на ВЕМ. Активність калікреїну на фоні вихідної гіперфункції системи в результаті ВЕМ при ПАГ, ГХ I ст. мала тенденцію до зниження (на 7 % і 7,1 %) у порівнянні з контролем (збільшення на 59,6 %), при ГХ II ст. це зниження було вірогідним (17,8 %, p<0,05), тобто повторилася закономірність зниження реактивності системи по мірі прогресування АГ. Аналогічно змінювалися вазодилататорні простаноїди: приріст ПГЕ₁ при ПАГ (7,2 %) вірогідно нижче приросту в контрольній групі (52,0 %), при ГХ I і ГХ II ст. поряд із прогресуючою депресією системи відбувалося зниження рівня ПГЕ₁ у результаті ВЕМ (на 20,8 % і 13,0 % відповідно). Для рівня 6-кето-ПГФ₁ поряд із більш високими донавантажувальними рівнями в порівнянні з контролем, у процесі ВЕМ було характерно зниження амплітуди приросту (70,8 % _ у контролі, 53,0 % _ при ПАГ, 16,4 % при ГХ I ст. і зниження на 11,0 % при ГХ II ст.). Дещо відрізнялася реакція пресорних ейкозаноїдів, їх до- і постнавантажувальні рівні при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. вірогідно перевищували контрольні значення, проте ступінь приросту ПГФ₂ знижувалася від ПАГ до ГХ I ст., амплітуда реакції ТхВ₂ збільшувалася. Рівень ендотеліну-1 і цГМФ у результаті ВЕМ максимально збільшувалися в групі здорових (25,2 % і 12,7 %), при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. поряд із збільшеними до- і постнавантажувальними значеннями ендотеліну-1 і цГМФ, ступінь їх реактивності знижувалася при ПАГ (на 23,8 % і 24,4 %) і ГХ I ст. (26,5 % і 27,2 % ) і відповідь практично була відсутня при ГХ II ст. (9,3 % і 16,2 %). Зниження відповіді на ВЕМ по мірі прогресування АГ виявилося характерним для ПНУЧ, ЕДПЧ, -ендорфіну.

Таким чином, нейрогуморальна гіперфункція при ПАГ проявляється не тільки збільшенням активності, але і реактивності вазоконстрикторних механізмів, поряд із якими відбувається зниження реактивності вазодилататорних систем. По мірі прогресування АГ, поряд із зниженням фонової активності нейрогуморальних чинників, відбувалося зниження їх реактивності на ВЕМ, за винятком рівня ТхВ₂. За результатами 2-річного спостереження, для групи ПАГ, що трансформувалася в ГХ, була характерна збільшена реактивність вазопресорних чинників: збільшення АРП більш ніж на 55 %, ПГФ₂ і ТхВ₂ більш ніж на 100 %, і виражена депресія вазодилататорів (активності калікреїну, ПГЕ₁, 6-кето-ПГФ₁) у відповідь на ВЕМ, що можна вважати маркерами прогресування ПАГ у ГХ.

Психоемоційне навантаження "інформаційна проба" було виконане 33 пацієнтам з ПАГ, 30 хворим ГХ I ст., 25 _ ГХ II ст. і 13 особам контрольної групи. Кількісні зміни САТ, ДАТ, СДТ наростали в міру прогресування ГХ, це стосується вихідних показників, максимальних значень під час ПЕН, рівня АТ у періоді відновлення, ступеня приросту показників АТ, що свідчить про зберігання адаптаційної спроможності реакції на емоційний стрес. Реакція нейрогуморальних систем на ПЕН у здорових характеризувалася збільшенням АРП (p<0,05), активності калікреїну (p<0,05), рівнів ПГЕ₁ (p<0,01), ПГФ₂ (p<0,05), ТхВ₂ (p<0,05), -ендорфіну (p<0,05), тенденцією до підвищення концентрації ПНУЧ, альдостерону, рівня 6-кето-ПГФ₁, тобто одночасною активацією пресорних і депресорних чинників. Для ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. характерні зміни направленості нейрогуморальних показників, що при порівнянні стадій АГ відрізнялися тільки кількісно. Можна виділити такі групи показників: 1 група _ показники, що у результаті ПЕН при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. практично не змінювалися: концентрація альдостерону, ЕДПЧ; 2 група - що мали невірогідну тенденцію до зниження: ТхВ₂, карбоксипептидаза-N; 3 група _ показники, що змінювалися вірогідно: вбік збільшення - -ендорфін (p<0,01), ПНУЧ (p<0,001), і вбік зниження - АРП (p<0,05), активність калікреїну (p<0,05), ПГЕ₁ (p<0,05), ПГФ₂ (p<0,05), 6-кето-ПГФ₁(p<0,05). Звертає увагу невідповідність між підвищенням АТ і зниженням активності або відсутністю реакції вазопресорів. Це можна назвати астенічним типом нейрогуморальної відповіді на ПЕН, властивим АГ, що раніше був описаний для симпато-адреналової системи (В.Н.Васильев, В.С.Чугунов, 1985; Е.В.Белова, 1991; В.А.Визир, А.Е.Березин, 2001). Отримані результати можна пояснити емоціогенним надлишковим викидом -ендорфіну, який має спроможність обмежувати ефекти норадреналіну і знижувати реакцію тих нейрогуморальних систем, які стимулюються норадреналіном. Таким чином, значне збільшення рівня -ендорфіну при емоційному стресі може бути основним маркером реакції на ПЕН і причиною астенічної відповіді інших нейрогуморальних систем.

За результатами 2-річного спостереження за пацієнтами з ПАГ у групі з переходом у ГХ у результаті ПЕН були визначені збільшення САТ > 20 %, ДАТ > 19 %, вірогідне збільшення рівня -ендорфіну, приріст якого склав більш 40 %, і астенічний тип реакції вазодепресорних і вазодилататорних систем. Зазначені гемодинамічні і гуморальні типи реакції при ПЕН можна оцінити як маркери прогресування ПАГ у ГХ.

Проба з фуросемідом виконана 35 пацієнтам з ПАГ, 26 хворим ГХ I ст., 13 хворим II ст., 13 особам контрольної групи. У групі контролю визначена невірогідна тенденція до зниження АТ через 1 і 2 години після прийому фуросеміда. При ПАГ і ГХ I ст. зниження СДТ у гострому періоді дії фуросеміду було однотипним з вірогідним зниженням через 2 години проби (8,8 %, p<0,05 і 10,4 %, p<0,05) і однаковою амплітудою відповіді. При ГХ II ст. ступінь зниження АТ була значно більше, ніж при ПАГ і ГХ I ст. (13,3 %, p<0,01), що свідчить про більш глибокі механізми затримки натрію в цій групі. Підтвердженням цього є вірогідне збільшення діуреза (p<0,05) і натрійуреза (p<0,05) після прийому фуросеміду саме при ГХ II ст.

Рівень АРП вихідний, через 1 і 2 години після навантаження був більш високим при ПАГ, деяке зниження вихідного і постнавантажувального рівнів відбувалося при ГХ I ст. і найбільш низькі значення визначені при ГХ II ст. Проте, амплітуда приросту АРП найбільш високою виявилася при ГХ II ст. (при ПАГ АРП через 2 години збільшилася на 55,9 %, при ГХ I ст. - на 92 %, при ГХ II ст. - на 162,5 %). Аналогічно змінювалася концентрація альдо-стерону: поряд із прогресуючим зниженням вихідного і постнавантажувального рівнів по стадіях АГ, його реактивність навпаки, збільшувалася від ПАГ до ГХ II ст. (26,7 %, 61,7 %, 73,6 %). Активація РАС на прийом фуросеміду є адаптаційною реакцією у відповідь на гостру деплецію натрію, що сприяє зберіганню електролітного гомеостазу і АТ на нормальному рівні. Вважається, що активація РАС є важливим, але не єдиним захисним механізмом. У реакцію включаються й інші натрійзберігаючи системи. Динаміка активності калікреїну при ПАГ не відрізнялася від контролю і вірогідно збільшувалася через 1 і 2 години після прийому фуросеміда (на 8,2 % і 33,6 %), у той час як ГХ I ст. і ГХ II ст. характеризувалися депресією реакції активності калікреїну на фуросемід. Ці результати можуть свідчити про те, що при ПАГ ще не закріпилися стійкі натрійзалежні механізми АГ і зберігається збалансованість активації РАС і кінінів. При ГХ I ст. і ГХ II ст. така рівновага порушується. Реакція системи ейкозаноїдів на прийом фуросеміду в здорових полягала в збільшенні рівня вазоконстриктора ПГФ₂ на 83,9 % і зниженні вазодилататорного натрійуретичного ПГЕ₁ на 37,8 %, що є фізіологічною реакцією, спрямованою на припинення втрати натрію і зберігання АТ. Найбільш високі до- і постнавантажувальні значення ПГЕ₁ і ПГФ₂ і велика амплітуда їх приросту при пробі з фуросемідом визначені при ПАГ (90,2 % і 20,6 % відповідно); у хворих ГХ I ст. і ГХ II ст. відбувалося прогресуюче зниження рівнів цих ейкозаноїдів і амплітуди їх змін з негативними значеннями для ПГФ₂, тобто по мірі стабілізації АГ відбувається астенізація реактивності ейкозаноїдів на стимуляцію натрійурезом. При цьому на всіх етапах переважає рівень натрійуретичного ПГЕ₁ над ПГФ₂. Тромбоксан і простациклін також включалися в реакцію на фуросемід, в контрольній групі рівень ТхВ₂ через 1 годину після прийому фуросеміду збільшився на 32,3 %, через 2 години - на 4,4 % в порівнянні з вихідним. Амплітуда відхилень рівня ТхВ₂ була вірогідно більшою при ПАГ (114,3 % і 69,6 %), знижувалася при ГХ I ст. (60,2 % і 41,02 %) і при ГХ II ст. (14,8 % і 1,3 %). Дещо відрізнялася динаміка рівня 6-кето-ПГФ₁, у здорових рівень цього ейкозаноїду через 1 годину підвищувався на 5,9 %, через 2 години - на 9,8 %, при ПАГ та ГХ зміни були невірогідними. Можна думати, що включення тромбоксану і простацикліну, які не виконують самостійної ролі в балансі рідини й електролітів, є результатом взаємодії з іншими гуморальними чинниками. Натрійуретичні чинники - ПНУЧ і ЕДПЧ, реагували на прийом фуросеміду зменшенням рівня, по мірі прогресування АГ амплітуда їх зниження збільшувалася. Рівень ПНУЧ в контролі знизився на 8,0 %, при ПАГ - на 4,8 %, ГХ І ст. - на 13,5 %, ГБ ІІ ст. - на 31,8 %. Рівень ЕДПЧ знизився після прийому фуросеміду на 8,0 %, 6,8 %, 12,8 % і 21,9 % відповідно. Найбільш вираженою реакція ПНУЧ і ЕДПЧ на форсовану втрату натрію і рідини була при стабільній гіпертензії. Представлені результати свідчать про те, що при ПАГ порівняно з нормою є відхилення реакції нейрогуморальних систем на модельований водно-сольовий стрес, взаємодія цих систем виглядає збалансованою, у зв'язку з чим у результаті проби зміни АТ і натрійурезу незначні. Прогресування АГ супроводжується накопиченням ушкоджених функцій систем регуляції обміну натрію і рідини з закріпленням залежних від цих чинників механізмів АГ. Аналіз, проведений у результаті 2-річного спостереження за хворими з ПАГ, показав, що в групі, що прогресувала в ГХ, спостерігалися слідуючи відмітні ознаки реакції на фуросемід: зниження СДТ більш ніж на 10 % від вихідного, натрійурез більш 130 ммоль/л, діурез більш 1000 мл протягом 2 годин після прийому фуросеміда, збільшення АРП більш ніж на 100 %, ПГЕ₁ більш ніж на 70 %, відсутність реакції калікреїну до 1 години після прийому фуросеміду. Вищенаведені показники можуть розглядатися як ознаки прогресування ПАГ у ГХ.

Проба з каптоприлом була виконана 15 пацієнтам з ПАГ, 26 хворим ГХ I ст., 22 хворим ГХ II ст. і 11 особам контрольної групи. При ПАГ і ГХ I ст. ступінь зниження САТ, ДАТ на прийом каптоприла перевищував реакцію АТ в групі контролю, що підтверджує положення про патогенетичну значимість гіперфункції нейрогуморальних систем при РСАГ. При ГХ II ст. при більш високих початкових показниках АТ амплітуда його зниження виявилася менше, ніж при РСАГ, що може бути пов'язане з іншими механізмами АГ, які не піддаються дії каптоприлу, зокрема, затримкою натрію. Реакція нейрогуморальних систем на каптоприл відрізнялася однаковим приростом АРП в контролі на 103 %, при ПАГ, ГХ I ст. на 105-115 %, незважаючи на різні вихідні його рівні; зниженням концентрації альдостерону, амплітуда якого при АГ перевищувала таку в контролі (28,5 %), зі значно більш вираженим зниженням при ГХ II ст. (46,3 %) у порівнянні з ПАГ (38,9 %) і ГХ I ст. (34, 4 %); зниженням активності карбоксипептидази-N в контролі на 22,6 %, при ПАГ до норми (на 48,5 %) і зменшенням реактивності при ГХ I і ГХ II ст (на 38,7 % і 36,4 % відповідно). Отже, ступінь збільшення АРП не має значення в реалізації ефектів каптоприлу, у той час як відповіді карбоксипептидази-N і альдостерону, що відрізнялися при ПАГ, ГХ I і ГХ II ст., відображають включення цих механізмів у реакцію на інгібітори АПФ. Активність калікреїну, що вірогідно збільшувалася в групі контролю (на 27,7 %), при ПАГ, ГХ I і ГХ II ст. після прийому каптоприла знижувалася в однаковому ступені (24,7 %, 29,7 % і 26,6 %). У відповіді ейкозаноїдів переважала реакція вазодилататорних серій над вазопресорними. Представлені результати підтверджують, що в гемодинамічному ефекті інгібітора АПФ каптоприла задіяні всі нейрогуморальні системи, у зв'язку з чим виправдано вважати, що каптоприл викликає “нейрогуморальну” стресовую реакцію. Особливу увагу привертає група пацієнтів з ПАГ, у якій реакція нейрогуморальних систем на каптоприл була порівняна з реакцією у хворих із стабільною гіпертензією.

Таким чином, функціональні проби представили особливості нейрогуморальної і гемодинамічної реакції на цілеспрямовані види навантаження. ВЕМ є найбільш інформативним і глибоким тестом, при якому відбувається генералізоване включення більшості органів і систем: серця, периферичного судинного русла, печінки, нирок, поперечно-смугастих м'язів, що дозволяє одержати найбільш повний спектр нейрогуморальних адаптаційних реакцій. Гемодинамічна реакція на ПЕН обумовлена цілеспрямованим емоціогенним впливом, тому при ПЕН визначається своєрідна нейрогуморальна реакція, опосередкована центральними механізмами включення. Проба з фуросемідом є стресом, що моделює участь нейрогуморальних систем у натрійзалежних механізмах АГ. Проба з каптоприлом у силу бінарної функції АПФ може бути представлена як "нейрогуморальний" стрес. Інформація, отримана за допомогою функціональних проб, підтверджує, що ПАГ за своєю патогенетичною сутністю має багато спільного зі стабільною гіпертензією, ряд нейрогуморальних реакцій при ПАГ можуть служити маркерами прогресування ПАГ у ГХ.

Результати проб були використані для патогенетичної терапії АГ. За результатами ВЕМ при РСАГ доцільно диференційоване призначення антигіпертензивної терапії: при збільшенні САТ до гіпертензивного рівня і вище показані -адреноблокатори, при переважному підвищенні ДАТ - --адреноблокатор лабеталол, при гіпертензивній реакції САТ і ДАТ - антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду. У хворих РСАГ із гіпертензивною реакцією на ПЕН, що обумовлена в основному ₁_адренергічною реакцією і підвищенням рівня -ендорфіну, при переважному збільшенні САТ показані -адреноблокатори, при гіпертензивній реакції САТ і ДАТ - --адреноблокатори. Проба з каптоприлом виявилася інформативним критерієм для виявлення хворих, чутливих до інгібіторів АПФ: зниження СДТ більш 10 мм рт.ст. через 2 години після прийому каптоприла свідчить про добру індивідуальну чутливість до інгібіторів АПФ і доцільності їх призначення. Пацієнтів із РСАГ і зниженням СДТ більш ніж на 10 % через 2 години після прийому фуросеміда можна вважати сіль-чутливими і рекомендувати їм у якості обов'язкової немедикаментозної терапії обмеження хлористого натрію, а хворим із стабільною гіпертензією - включення антигіпертензивних діуретиків.

Отримані результати дозволяють вважати, що АГ з ОС, як найбільш веріфікованний епідеміологічний чинник ризику, має патогенетичні відмінності в структурі і функції серцево-судинної системи, реактивності гуморальних адаптаційних систем, які створюють умови до прискореного перебігу АГ при наявності сімейного анамнезу хвороби. ГЛШ, яку можна вважати "клінічним" чинником ризику РСАГ, представляється частиною системного гіперергічно-гіпертрофічного процесу, у якому задіяні, насамперед, гіперпродукція і гіперреакція гуморальних систем у статичних умовах і в процесі екзогенних впливів. З ГЛШ асоціюються також такі клінічні чинники ризику, як ангіопатія судин сітківки, гіперфільтрація, тахікардія. Зазначені клінічні критерії прогресування ПАГ підтверджені результатами 2-річного спостереження. До числа патогенетичних чинників ризику прогресування ПАГ віднесені гіперкінетичний тип циркуляції, гіперактивність симпато-адреналової системи, високі показники ПГФ_2б , ТхВ₂, 6-кето-ПГФ_1б , високі або низькі рівні АРП, активності калікреїну, ПГЕ₁. Аналіз реакцій на екзогенні впливи дозволив виділити варіанти відповіді гемодинаміки і гуморальних систем, що також можна вважати патогенетичними чинниками ризику переходу ПАГ у ГХ: за результатами ВЕМ такими маркерами є підвищена реакція САТ, ДАТ, ЧСС, вазоконстрикторів і депресія вазодилататорів; за результатами ПЕН "інформаційна проба" - збільшена відповідь САТ, ДАТ, в-ендорфіну, астенічна реакція вазопресорів і вазодилататорів; за результатами проби з фуросемідом - зниження СДТ більш ніж на 10 мм рт. ст., діурез більш 1000 мл, натрійурез більш 130 ммоль/л через 2 години після прийому фуросеміду, збільшення АРП більш ніж на 100 %, ПГЕ₁ - на 70 %, відсутність реакції калікреїну.

Результати проведеного дослідження свідчать про гіперфункцію нейрогуморальних систем регуляції при РСАГ, фенотипичні відмінності регуляторних функцій у пацієнтів з ОС, провідну роль гуморальних механізмів у формуванні ГЛШ і гіперергічно-гіпертрофичного варіанту початка АГ, індивідуальні розходження у мобілізації компенсаторно-пристосувальних реакцій на модельовані стреси, можливості використання ряду патогенетичних характеристик як маркерів прогресування ПАГ у ГХ. Вищевикладене дозволяє вважати за доцільне проведення медикаментозної терапії індивідуально підібраними препаратами хворим РСАГ з наявністю епідеміологічних, клінічних і патогенетичних чинників ризику.

ВИСНОВКИ