Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія медичних наук України

Інститут дерматології і венерології

УДК 616.5-002.525.2-092:612.017.1-005.1-08-085.273.5

КОРЕКЦІЯ ІМУННИХ І ГЕМОСТАЗІОЛОГІЧНИХ ПОРУШЕНЬ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК З ВИКОРИСТАННЯМ АНТИАГРЕГАНТІВ

14.01.20 - шкірні та венеричні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Мухаммед Анис Шамех

Харків 2001

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківській медичній академії післядипломної освіти.

Науковий керівник: доктор медичних наук, доцент Болотна Людмила Анатоліївна, Харківська державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри дерматовенерології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Проценко Т.В., Донецький державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри шкірних та венеричних хвороб;

кандидат медичних наук Шварева Т.І., Луганський державний медичний університет МОЗ України, доцент кафедри шкірних та венеричних хвороб.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, кафедра шкірних та венеричних хвороб із курсом проблем СНІДу.

Захист відбудеться “17” січня 2001 р. о 12.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН України (61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9).

Автореферат розіслано “15” грудня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради,

кандидат медичних наук Бондаренко Г.М.

Загальна характеристика роботи

хронічний червоний вовчак гемостаз

Актуальність теми. Висока питома вага червоного вовчака (ЧВ) у структурі хвороб сполучної тканини, невирішеність деяких аспектів етіопатогенезу, клінічна гетерогенність та своєрідність патології, а також недостатня ефективність існуючих методів лікування пояснюють інтерес учених та клініцистів до цього захворювання [Л.А. Болотна, 1995; И.В. Хамаганова, 1997; Г.Ю. Курников, 1999; E.L. Dubois, 1993; J.H. Klippel, 1997; E. Delaporte et al., 1998].

ЧВ - захворювання, яке розвивається на підставі генетично обумовленої недосконалості імунорегуляторних процесів, що спричиняє утворення безлічі антитіл до власних клітин та їхніх компонентів [В.В. Колокольцев, 1993; Г.І. Лисенко, 1994; А.А. Бородін і співавт., 1999; M. Neidhart, 1996; P.E. Spronk et al., 1998]. У межах проблеми імунопатології системного ЧВ (СЧВ) в останні роки інтенсивно вивчаються антитіла до фосфоліпідів (аФЛ), синтез яких асоціюється з розвитком своєрідного симптомокомплексу - антифосфоліпідного синдрому (АФС) [З.С. Алекберова і співавт., 1996; Е.Л. Насонов і співавт., 1998; G.R.V. Hughes, 1993; D. Alarcon-Segovia, A.R. Cabral, 1996; A. Escalante et al., 1999]. При хронічному ЧВ (ХЧВ) не досліджено вміст антитіл до кардіоліпіну (аКЛ), не оцінено їх клінічне та патогенетичне значення, невідома також частота клініко-лабораторних проявів АФС.

Активізація системи зсідання крові - один із важливих механізмів імунокомплексного запалення, у процесі якого активуються компоненти комплементу, тромбоцитарні та плазматичні фактори [Я.М. Єна зі співавт., 1993; Е.Л. Насонов і співавт., 1995; Г.С. Кабаенкова, 1996; F. Martini, 1996; M.J. Lindsey et al., 1999]. Стан гемостазу, а саме коагуляційної ланки, при ХЧВ вивчено в одиничних роботах [В.Г. Коляденко і співавт., 1985]. До теперішнього часу відсутні дослідження судинно-тромбоцитарного компоненту гемостазу, його регуляції метаболітами арахідонової кислоти тромбоксаном А₂ (ТхА₂) і простацикліном, які, у свою чергу, сприяють розвитку не тільки порушень гемостазу, але й прогресуванню та в деяких випадках ускладненому перебігу ХЧВ. Тому подальше вивчення стану систем імунітету і гемостазу є актуальним як для розробки методу лікування, так і для своєчасної діагностики порушень, оцінки активності і прогнозу захворювання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом планової науково-дослідної роботи Українського науково-дослідного інституту дерматології та венерології “Вивчення патогенетичних механізмів побічної дії довготривалої медикаментозної терапії у хворих на розповсюджені дерматози на основі дослідження імунного гомеостазу на клітинному і молекулярному рівні з корекцією та профілактикою порушень” (№ держреєстрації 0199V001201). Пошукувачем самостійно виконано фрагмент “Результати досліджень і лікування хворих на хронічний червоний вовчак”.

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження - підвищення ефективності лікування хворих на ХЧВ шляхом розробки патогенетичного обґрунтованого методу терапії на підставі оцінки стану імунного статусу і системи гемостазу.

Для досягнення поставленої мети були визначені такі задачі:

1. Комплексно вивчити показники неспецифічної резистентності, клітинної та гуморальної ланок імунітету у хворих на ХЧВ до і після лікування.

2. Оцінити клінічне та патогенетичне значення аКЛ, визначити частоту клініко-лабораторних проявів АФС при ХЧВ.

3. Дослідити особливості гемостазу (судинно-тромбоцитарного, коагуляційного компонентів, процесів фібринолізу) в динаміці спостереження, встановити інформативні показники для виявлення гемостазіологічних розладів у хворих на ХЧВ.

4. Визначити вміст стабільних метаболітів ТхА₂ і простацикліну в плазмі крові хворих на ХЧВ до та після лікування, а також їхній взаємозв'язок із клінічними проявами захворювання.

5. Розробити патогенетично обґрунтований і диференційований метод лікування імунних і гемостазіологічних порушень у хворих на ХЧВ.

6. Провести порівняльний аналіз найближчих та віддалених результатів лікування хворих на ХЧВ розробленим і традиційним методами.

Об'єкт дослідження - патогенез і лікування ХЧВ.

Предмет дослідження - стан імунітету (неспецифічної резистентності, клітинної та гуморальної ланок) і гемостазу (судинно-тромбоцитарного, коагуляційного компонентів та процесів фібринолізу), антиагреганти в лікуванні ХЧВ.

Методи дослідження. Всі хворі підлягали клініко-лабораторному обстеженню, консультувалися суміжними спеціалістами.

Оцінка імунного статусу організму хворих включала комплексне вивчення показників неспецифічної резистентності, клітинної та гуморальної ланок імунітету з використанням загальноприйнятих імунологічних методик. Антитіла до ДНК (анти-ДНК) і аКЛ визначалися імуноферментним методом.

Дослідження основних компонентів системи гемостазу (судинно-тромбоцитарного, коагуляційного та процесів фібринолізу) проводилося стандартизованими коагулометричними методами. Визначення рівня метаболітів ТхА₂ і простацикліну здійснювалось імуноферментним методом.

Статистична обробка результатів здійснювалася за допомогою пакету прикладних програм SuperCalc - 4.0 Computer Associates International, Inc на ПК ІВМ РС/АТ.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у 25 % хворих на ХЧВ установлений АФС, його розвиток достовірно асоціюється з підвищеним рівнем аКЛ, особливо Ig G-аКЛ. Показано, що аКЛ виявляють прокоагулянтну активність, яка, можливо, опосередковується їх здібністю активізувати тромбоцити з посиленням синтезу ТхА₂ та агрегації тромбоцитів, і, меншою мірою, пошкоджувати ендотеліальні клітини з порушенням утворення простацикліну. Відзначено роль активізації гуморальних реакцій імунітету у виникненні гемостазіологічних порушень при ХКВ.

Вперше на підставі дослідження судинно-тромбоцитарного гемостазу і вмісту ТхВ₂ та 6-кето-простагладину F₁ (6-кето-ПГF₁) у хворих виявлено підвищену функціональну активність тромбоцитів і дисбаланс простациклін-тромбоксанової системи з переважним синтезом ТхА₂, установлена їх роль у патогенезі дерматозу. Комплексна оцінка системи гемостазу встановила патологічні зміни за типом хронічного синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання (ДВЗ-синдрому) і, на відміну від відомих раніше даних, установила його стадію і переважну ланку.

Запропоновано оригінальну методику комплексного лікування хворих на ХЧВ препаратами антиагрегантної дії.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та клінічно апробовано метод лікування хворих на ХЧВ із використанням антиагрегантів (ацетилсаліцилова кислота, тиклопідин). Метод лікування доступний для широкого впровадження в практику, дозволяє подовжити тривалість ремісії в 2,3-3,4 рази, зменшити кількість рецидивів у 3,2-4,8 рази. Лікарям-дерматологам запропоновано диференційований підхід до призначення препаратів антиагрегантної дії при різних клінічних формах і активності еритематозного процесу.

Показано необхідність дослідження рівня аКЛ при ХЧВ для виділення в особливу групу аКЛ-позитивних хворих із метою динамічного спостереження та проведення адекватної терапії. Проведено порівняльну оцінку клінічної цінності класифікаційних критеріїв АФС.

Виділено діагностично значимі лабораторні показники судинно-тромбоцитарної та коагуляційної ланок гемостазу для встановлення гемостазіологічних порушень у хворих на ХЧВ.

Відзначено, що як один із лабораторних показників активності еритематозного процесу може бути використано визначення співвідношення стабільних метаболітів ТхА₂ і простацикліну.

Наукові положення дисертації впроваджено в практику роботи Українського НДІ дерматології та венерології, Донецького, Луганського та Харківських обласних шкірно-венерологічних диспансерів; впроваджені в учбовий процес кафедри дерматовенерології Харківської медичної академії післядипломної освіти; одержано позитивне рішення про видачу патенту на винахід “Спосіб діагностики активності хронічного червоного вовчака” №2000031409 від 10.03.2000р.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно складено і виконано програму дослідження, проведено аналіз даних літератури, зроблено висновки. За період із 1996 по 1999 роки автором здійснено клініко-лабораторне обстеження 114 хворих на ХЧВ. Забір матеріалу для імунних і гемостазіологічних досліджень проводився пошукувачем. Дисертант брав безпосередню участь у розробці комплексного методу лікування, оцінці терапевтичної ефективності.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідено на VII з'їзді дерматовенерологів України (м. Київ, вересень 1999 р.), науково-практичних конференціях у мм. Харкові, Дніпропетровську, Луганську, Полтаві (1997-1999 рр.), конференції молодих учених Харківської медичної академії післядипломної освіти (м. Харків, 1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 друкованих робіт, із них 4 статті у фахових наукових журналах, 3 статті у збірниках, 2 тези доповідей та 2 статті в інших журналах.

Обсяг та структура дисертації. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалу та методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, висновків, списку використаних джерел, що містить 151 роботу авторів України та країн СНД і 136 іноземних робіт. Текст дисертації викладено на 157 сторінках машинопису, ілюстровано 37 таблицями, 6 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріалом для дослідженням послужили результати спостережень за 114 хворими на ХЧВ (46 чоловіків та 68 жінок) віком 16-60 років із давниною захворювання від декількох місяців до 10 років. У залежності від характеру шкірного синдрома хворі розподілялися таким чином: дискоїдна форма - 45 (39,5 %), дисемінована форма - 65 (57 %), центробіжна еритема Бієтта - 3 (2,6 %), глибока форма Капоші-Ірганга - 1 (0,9 %). У більшості хворих (43 %) дискоїдний і дисемінований ХЧВ розвився в період від 31 до 40 років. Початку хвороби у 29,8 % випадків передували стресові ситуації, перенесені інфекції, гормональні перебудови в організмі. У 30,7 % хворих установлено осередки хронічної інфекції, у 51,7 % хворих виявлено супутню патологію, при цьому можливі клінічні ознаки АФС, за R. Cervera et al. (1995) відзначено у 22 (19,2 %). Згідно цих даних до клінічних ознак синдрому належать: венозні тромбози кінцівок - тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок (у 2) і тромбофлебіт (у 8), артеріальні тромбози великих - інсульт (у 2) і дрібних артерій мозку (у 2 у вигляді мігрені), плаценти - звичайне недоношення вагітності (у 2), великих артерій серця - інфаркт міокарда (у 3), шкіри - хронічні язви гомілок (у 3), сітчасте ліведо (у 1), кісток - асептичний некроз головки кульшової кістки (у 1). Більше ніж у третини (34,6 %) хворих виявлено зміни лабораторних показників (анемія, лейкопенія, LE-клітини, збільшення рівня -глобуліну, сіалових кислот тощо).

Усім хворим проводили загальноклінічне обстеження: клінічні аналізи крові, сечі, дослідження мазка крові на LE-клітини, вивчення показників білкового, ліпідного та вуглеводного обміну, функціонального стану печінки, серологічних реакцій крові на сифіліс тощо. Біохімічні показники визначали за уніфікованими методами [В.Г. Колб, В.С. Камышников, 1982]. Хворі також консультувалися терапевтом, ревматологом, ендокринологом та ін.

З метою оцінки імунного статусу організму проводили комплексне дослідження основних ланок імунної системи у 88 хворих на ХЧВ. Стан неспецифічної резистентності вивчали за допомогою тесту відновлення нітросинього тетразолію (НСТ-тесту) в цитохімічному варіанті [І.В. Походзей і співавт., 1972], визначення параметрів фагоцитарної реакції нейтрофілів крові - фагоцитарного показника (ФП), фагоцитарного числа (ФЧ), індексу завершеності фагоцитозу (ІЗФ) [А.І. Кудрявицький, 1985], титру комплемента за 50 % гемолізом [Л.С. Резникова, 1967]. Для дослідження Т- і В-ланок імунітету використовували такі методики: тест спонтанного та комплементарного розеткоутворення (Е-РУК і ЕАС-РУК) [А.Н. Чередеев, 1976], визначення теофілінрезистентних та теофілінчутливих Т-лімфоцитів [Р.В. Петров і співавт., 1984], функціональної активності лімфоцитів радіометричним методом у реакції бласттрансформації лімфоцитів на фітогемаглютинін з обчисленням індексу активації (ІА) [А.Н. Чередеев, 1976], рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) осадженням 3,75 % розчином поліетиленгліколя [Ю.А. Гриневич, А.И. Алферов, 1981], імуноглобулінів G, А, М методом імунодифузії за Манчині і допомогою моноспецифічних сироваток проти імуноглобулінів людини виробництва НДІ епідеміології та мікробіології (Нижній Новгород, Росія), антитіл до нативної та денатурованої ДНК (анти-нДНК і анти-дДНК), аКЛ ізотипів Іg G та Іg М імуноферментним методом із використанням тест-систем фірми “Human”, “Аnticardiolipin Screen Іg G”, “Аnticardiolipin Screen Іg М” (”Orventec”, США). Позитивними вважали показники, що перевищували 25 од/мл (для анти-ДНК), 0,109 од. оптичної щільності (ОЩ) (для Іg G-аКЛ), 0,156 од. ОЩ (для Іg М-аКЛ), тобто середні рівні (М) плюс 5 стандартних відхилень () від норми.

Дослідження гемостазіограми (судинно-тромбоцитарного, коагуляційного гемостазу та фібринолізу) проведено у 78 хворих на ХЧВ. Судинно-тромбоцитарний гемостаз оцінювали за такими тестами: резистентність капілярів за Borchgrevink (1971), час кровотечі за Duke в модифікації А.С. Шитікової (1986), кількість тромбоцитів [Вrecher et al., 1953] з використанням мікроскопа і фазовоконтрастної приставки, ретенцію тромбоцитів під час контакту зі склом [Sulzman, 1963], спонтанну агрегацію тромбоцитів [Wu, Hoak, 1976], агрегаційні функції тромбоцитів фотометричним методом з графічною реєстрацією за Born-O'Brien (1962) в модифікації В.А. Люсова зі співавт. (1976). Як індукцію агрегації використовували аденозиндифосфат-динатрієву сіль (АДФ) (“Reanal”, Венгрія) в кінцевій концентрації 1х10^-7 М. Вивчали показники агрегатограми: ступінь і швидкість агрегації тромбоцитів, ступінь і швидкість дезагрегації тромбоцитів. Коагуляційний гемостаз досліджували шляхом визначення часу зсідання за Lee, White (1913), протромбінового індексу за Quick (1966), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) і тромбінового часу за Л.З. Баркаганом, А.В. Чупровою (1982), рівня фібриногену за Р.А. Рутберг (1961) та доповненнями В.П. Балуда зі співавт. (1980), розчинних фібрин-мономірних комплексів (РФМК) ортофенантроліновим методом [В.А. Елыкомов, А.П. Момот, 1987], фібринолітичної активності крові методом спонтанного фібринолізу (СФ) [М.А. Котовщикова, Б.И. Кузник, 1962]. Всі показники вивчено стандартизованими методами [З.С. Баркаган, 1988; Л.З. Баркаган, 1993].

Для оцінки регуляції судинно-тромбоцитарного гемостазу метаболітами арахідової кислоти визначено в плазмі 78 хворих на ХЧВ імуноферментним методом рівень ТхВ₂ і 6-кето-ПГF₁ з використанням реактивів центру медичної біологічної технології “Аспид” (Росія).

Статистична обробка результатів вимірювань здійснена за допомогою стандартного пакету програм SuperCalc-4.0 на ПК IBM PC/AT. Обчислені значення середнього арифметичного (М), середнього квадратичного відхилення (д), помилки визначення середнього квадратичного (m), рівень вірогідності розбіжностей (р) порівнюваних середніх групових за допомогою t-критерію Ст'юдента.

Комплексне імунологічне дослідження хворих на ХЧВ виявило зміни деяких показників імунного статусу. Порушення неспецифічної резистентності в 73,9 % хворих виявлялися підсиленням активності кисеньзалежних антиінфекційних систем фагоцитозу (НСТ-тест - 13,4±0,8 %, р < 0,05) і послабленням фагоцитарної реакції нейтрофілів (ФП - 43,4±3,9 %, р < 0,01; ФЧ - 2,56±0,19 ум. од., р < 0,01; ІЗФ - 0,81±0,04 ум. од., р < 0,05), зниженням рівня комплементу (35,4±3,3 ум. од., р < 0,05) порівняно з контролем. У випадках дисемінованого ХЧВ відбувалося зниження НСТ-теста на 47 % (р < 0,01), поглинальної та перетравлюючої здібності нейтрофілів (зменшення ФП на 23,5 %, р < 0,05; ФЧ на 25,4 %, р < 0,05; ІЗФ на 18 %, р < 0,05), концентрації комплементу на 32,4 % (р < 0,05) по відношенню до показників у хворих на дискоїдний ХЧВ. Аналогічна тенденція параметрів виявлена в пацієнтів, які мають ознаки активності еритематозу порівняно з такими при неактивному процесі. Більш виражене пониження показників фагоцитарної реакції нейтрофілів та активації кисеньзалежних механізмів бактерицидності на фоні низького вмісту загального комплементу у хворих на дисемінований ХЧВ і з ознаками активності процесу свідчать про можливу декомпенсацію ряду систем протиінфекційного захисту, а також блокаду фагоцитозу. З подовженням тривалості дерматозу спостерігалося поглиблення розладів неспецифічного імунітету, що може бути одним із факторів активізації аутоімунних реакцій. Найбільш різке підвищення НСТ-теста виявлено у хворіючих від 1 до 5 років (13,1±0,7 %, р < 0,01), поступове зменшення рівня комплементу відбувалося протягом часу з мінімальним у період 5-10 років (30,3±3,0 ум. од., р < 0,01). Параметри фагоцитарної реакції нейтрофілів мали тенденцію до пониження при збільшенні строку хвороби.

Вивчення основних показників імунограми у хворих на ХЧВ дозволило встановити значні порушення з боку клітинної та гуморальної ланок імунітету. Пригнічення клітинного імунітету характеризувалося помірним зниженням кількості Т-лімфоцитів (53,16±1,74 %, р < 0,05), дисбалансом імунорегуляторних субпопуляцій зі зменшенням вмісту теофілінчутливих (7,68±0,64 %, р < 0,01) і тенденцією до збільшення теофілінрезистентних Т-лімфоцитів (55,85±2,61 %, р > 0,05) порівняно з контрольною групою. Кількісний дефіцит поєднувався з пониженням функціональної активності клітин (ІА - 82,1±5,8 ум. од., р < 0,01). На фоні клітинного імунодефіциту у хворих відзначено підвищення вмісту В-лімфоцитів (21,5±1,1 %, р < 0,01), ЦІК (114,26±6,35 ум. од., р < 0,01), Ig G (15,29±0,54 г/л, р < 0,05), Ig M (1,98 ± 0,07 г/л, р < 0,05). Розлади взаємодії Т- і В-лімфоцитів залежали і, можливо, визначали клінічну форму, активність еритематозу. Так, у пацієнтів з дисемінованим ЧВ і активним процесом кількість теофілінчутливих Т-лімфоцитів зменшувалася в 1,7-1,8 рази (р < 0,01), теофілінрезистентних лімфоцитів і В-лімфоцитів збільшувалася відповідно в 1,2-1,3 рази і 1,4-2 рази (р < 0,01) порівняно з контролем. З подовженням періоду існування еритематоза (більш 5 років) відбувалося помірне зниження рівня Т-лімфоцитів (51,1±1,96 %, р < 0,01) та їх функціональної активності (83,5±6,4 ум. од., р < 0,01), що поєднувалося з підвищенням кількості В-лімфоцитів, найвираженішим при тривалості ХЧВ від 5 до 10 років (23,54±0,65 %, р < 0,01). Значний дисбаланс субпопуляцій Т-лімфоцитів відзначений у хворих, які мали строк хвороби понад 5 років (співвідношення теофілінрезистентні Т-лімфоцити / теофілінчутливі Т-лімфоцити склало 9,11±0,42 %, р < 0,01). Активізація гуморальних реакцій проявлялася наростанням з подовженням періоду захворювання концентрації Ig G, ЦІК, максимальне значення яких установлено у хворих на ХЧВ понад 5 років (р < 0,01). Надмірне утворення ЦІК, особливо при активному процесі (на 177 %), імовірно, є результатом ряду порушень імунного гомеостазу при провідній недостатності Т-супресорів [Г.І. Лисенко, 1994; І.В. Хамаганова, 1997; H.H. Fudenberg, 1991; U. Kishore et al., 1997]. Причиною накопичення ЦІК, у деякій мірі, може бути і розлад їх елімінації, на користь якої свідчить пониження функціональної активності нейтрофілів у хворих на ХЧВ. Разом із тим, присутність у значній концентрації в крові хворих ЦІК може надавати інгібуючий вплив на функціональну активність імунокомпетентних клітин і спричиняти поглиблення дисфункції клітинної ланки, представляючи один з елементів порочного кола аутоагресії.

Проявом активізації гуморального імунітету стало визначення підвищення вмісту анти-ДНК у 15 (17 %) та аКЛ у 32 (36,4 %) хворих на ХЧВ, причому з більшою частотою вони виявлялися при дисемінованому процесі (відповідно у 22,9 % і 45,8 % випадків). Слід указати, що в решти хворих аутоантитіла реєструвалися як негативні або слабкопозитивні. Серед хворих позитивними за анти-нДНК (35,3±6,6 од/мл, р < 0,05) було 15 осіб, за Ig G-аКЛ (0,326±0,027 од. ОЩ, р < 0,01) 25 осіб та за Ig M-аКЛ (0,292±0,017 од. ОЩ, р < 0,01) 7 осіб. Відомо, що анти-нДНК є специфічними для ЧВ і виявлені у хворих на ХЧВ частіше за LE-клітини (14,9 %), клінічне і патогенетичне значення аКЛ при ХЧВ ще не вивчалося.

В останні десятиріччя встановлено, що синтез аФЛ, основними типами яких є аКЛ і вовчаковий антикоагулянт, пов'язаний з аутоімунними порушеннями, що обумовлюють розвиток АФС, який включає венозні та/або артеріальні тромбози, різні форми акушерської патології, тромбоцитопенію, а також різноманітні неврологічні, серцево-судинні, шкірні та інші прояви [Е.Л. Насонов, 1998; R.A. Asherson et al., 1996]. Існує декілька класифікацій клінічних і серологічних критеріїв діагностики АФС, але порівняльна оцінка клінічної цінності діагностичних та класифікаційних критеріїв синдрому при ХЧВ не проводилася.

За пропозицією E. Harris et al. (1987) для постановки АФС необхідна наявність однієї основної ознаки або двох і більше додаткових у поєднанні з виявленням підвищених титрів аКЛ чи вовчакового антикоагулянта. Згідно з цими критеріями, АФС був діагностований у 18 (20,4 %) хворих на ХЧВ, при цьому у 15 (83 %) пацієнтів визначено по одній основній ознаці синдрому (в 11 - венозні/артеріальні тромбози, у 2 - звичайне невиношування вагітності, у 2 - тромбоцитопенія) в сполученні з позитивними результатами визначення аКЛ. У 3 (16,7 %) хворих АФС встановлено на підставі двох і більше додаткових ознак (хронічні язви гомілок і мігрень, сітчасте ліведо і хронічні язви гомілок тощо) в поєднанні зі збільшеним вмістом аКЛ.

Згідно класифікаційних критеріїв D. Alarcon-Segovia et al. (1992), у 22 (25 %) хворих виявлено АФС: у 1 (1,1 %) - певний, у 7 (8 %) імовірний та у 14 (15,9 %) - сумнівний. У хворого з певним АФС були дві клінічні ознаки (сітчасте ліведо, виразки гомілок) і високий (більше 5) рівень аКЛ. Серед пацієнтів з імовірним АФС у 5 виявлено одну клінічну ознаку (у 4 - тромботичні порушення, у 1 - звичайне недоношення вагітності) на фоні високого рівня Ig G-аКЛ чи Ig М-аКЛ; у 2 хворих відзначено дві клінічні ознаки (тромбоцитопенія і хронічні виразки гомілок, венозний тромбоз і хронічні виразки гомілок) та помірні (більше 2, але менше 5) титри аКЛ. У хворих із сумнівним АФС установлені такі сполучення клінічних і серологічних ознак: у 3 хворих з негативними результатами визначення аКЛ виявлено дві клінічні ознаки - артеріальні і венозні тромбози, у 7 хворих - одна клінічна ознака (тромбофлебіт поверхневих вен кінцівок - у 6, звичайне недоношення вагітності - у 1) та помірний рівень аКЛ, у 5 пацієнтів клінічних ознак АФС не спостерігалося, але вони були високопозитивні за аКЛ. Гіперпродукція аКЛ, особливо ізотипу Ig G-аКЛ, достовірно асоціювалася з розвитком АФС при ХЧВ, бо ці аутоантитіла знайдені у 18 (81,8 %) хворих. Однак у пацієнтів із клінічними ознаками синдрому не зареєстровані анти-ДНК у жодному випадку. Рівні Ig G-аКЛ у хворих без ознак АФС склали 0,091±0,008 од. ОЩ, з проявами АФС - 0,371±0,037 од. ОЩ (р < 0,01). Вміст Ig M-аКЛ у пацієнтів без ознак синдрому був також достовірно зменшений (0,079±0,006 од. ОЩ, р < 0,01) порівняно з показником у хворих, які мали клінічні прояви АФС (0,392±0,053 од. ОЩ).

Використання критеріїв D. Alarcon-Segovia et al. (1992) з виділенням імовірного та сумнівного АФС дозволяє частіше діагностувати АФС при ХЧВ. Виділення сумнівного АФС є виправданим у зв'язку з одержаними даними про можливість синтезу у хворих антитіл, що реагують не тільки з фосфоліпідами, але й фосфоліпідпов'язуючими білками [H.P. McNeil et al., 1995]. Крім цього, частота АФС підвищується при СЧВ по мірі збільшення тривалості хвороби [R.A. Asherson et al., 1996]. Наявність “неповного набору” клінічних та серологічних ознак АФС диктує, на наш погляд, необхідність виділення цих хворих в особливу підгрупу для динамічного спостереження, оскільки цей синдром погіршує перебіг і прогноз хвороби, створює труднощі при лікуванні ЧВ [З.С. Алекберова і співавт., 1998].

Ситуація імунного конфлікту при ЧВ спричиняє різноманітні порушення системи гемостазу, створюючи тим самим певні діагностичні труднощі. Зміни процесів зсідання при захворюванні можуть бути обумовлені розвитком синдрому множинного мікротромбоутворення, імунною і неспецифічною інгібіцією різних факторів зсідання, імунною тромбоцитопенією та ін. [З.С. Баркаган, 1988; Б.И. Кузник і співавт., 1989].

Дослідження судинно-тромбоцитарного гемостазу виявили в 76,9 % хворих на ХЧВ підсилення агрегаційного та ослаблення дезагрегаційного потенціалу тромбоцитів. Час кровотечі та кількість тромбоцитів у хворих залишалися в межах норми. Адгезивні властивості кров'яних пластинок підвищувалися (46,2±3,8 %, р < 0,05), але особливо посилювалася спонтанна агрегація тромбоцитів (6,28±1,13 %, р < 0,01) при аналогічних у здорових осіб (відповідно 32,4±3,1 % та 1,56±0,34 %). Динамічна функція тромбоцитів під впливом АДФ у хворих змінювалася таким чином: агрегаційні показники збільшувалися (ступінь агрегації - на 26,2 %, швидкість агрегації - на 93,6 %), дезагрегаційні параметри зменшувалися (ступінь дезагрегації - на 51,5 %, швидкість дезагрегації - на 63,5 %). Особливо показовим для визначення ступеня змін стало співвідношення швидкість агрегації / швидкість дезагрегації тромбоцитів, яке перевищувало в 5 разів показник у контрольній групі (відповідно 5,71±0,18 і 1,11±0,08, р < 0,01). Привертає увагу факт посилення в 5,4-6 разів спонтанної агрегації тромбоцитів і в 6,4-7,8 разів співвідношення швидкість агрегації / швидкість дезагрегації тромбоцитів у хворих на дисемінований ХЧВ і при активному процесі, який вказує на існуючу тромбогенну небезпеку [И.Н. Бокарев і співавт., 1989]. З подовженням періоду хвороби зрушення динамічних функцій тромбоцитів збільшувалися, особливо їх дезагрегаційного потенціалу. Найменшими ступінь та швидкість дезагрегації були при тривалості хвороби від 5 до 10 років (відповідно 0,052±0,006 од. екст., р < 0,01 і 0,035±0,006 од. екст./хв, р < 0,01) при аналогічних у здорових осіб (0,132±0,014 од. екст. і 0,104±0,005 од. екст./хв). Про загальне підвищення функціональної активності тромбоцитів свідчило порівняння типів агрегатограм у хворих на ХЧВ і здорових осіб, яке визначило зменшення співвідношення кривих оборотнього і необоротнього типів. Так, криві необоротнього типу зустрічалися в 47 % спостережень, оборотнього - 35 %, двохфазні - в 18 % (у здорових - відповідно 28 %, 52 % і 20 %).

Значне посилення адгезивно-агрегаційних здібностей тромбоцитів спостерігалося в аКЛ-позитивних хворих на ХЧВ. Так, параметри адгезії та спонтанної агрегації тромбоцитів склали в цій групі 55,7±3,8 % (р < 0,01) і 8,42±1,16 % (р < 0,01), що на 35-36 % перевищувало аналогічні показники в аКЛ-негативних пацієнтів (41,3±3,2 %, р < 0,05 і 6,17±0,82 %, р < 0,01). Співвідношення швидкість агрегації / швидкість дезагрегації тромбоцитів у хворих з аКЛ у сироватці хворих (7,27±0,18, р < 0,001) збільшувалося в 1,4 рази порівняно з таким у пацієнтів, у сироватці яких аутоантитіла не визначалися (5,23±0,14, р < 0,01). Ці дані вказують на потенціальну готовність кров'яних пластинок до внутрішньосудинного зсідання крові.

Вивчення стану коагуляційного гемостазу у хворих на ХЧВ визначило гіперкоагуляційну спрямованість гемостатичного потенціалу за показниками фібриногену (2,81±0,54 г/л, р > 0,05) та РФМК (5,57±0,85 г/л, р < 0,05). Деякі параметри (час зсідання, тромбіновий час, протромбіновий індекс, АЧТЧ) у цілому по групі не відрізнялися від показників у здорових осіб. Аналіз гемостазіограм у хворих на дискоїдну форму дерматозу встановив достовірне збільшення рівня тільки РФМК (5,53±0,90 г/л, р < 0,05), у той час як при дисемінованому ХЧВ зростала концентрація фібриногену в 1,2 рази (2,92±0,35 г/л, р < 0,05), РФМК - в 1,7 рази (5,62±0,81 г/л, р < 0,01). У хворих з проявами активного еритематозного процесу значніше підвищувався вміст фібриногену (в 1,4 рази, р < 0,05), РФМК (в 2 рази, р < 0,01) та СФ (в 1,2 рази, р < 0,05). Слід указати, що знайдено подовження АЧТЧ (42,2±4,1 с, р < 0,05) у 18,7 % хворих, позитивних за аКЛ, і це, можливо, пов'язано з присутністю в крові вовчакового антикоагулянта.

Підвищений у 83,3 % хворих рівень РФМК свідчить про інтенсивність внутрішньосудинного утворення тромбіну і враження в основному судин на рівні мікроциркуляторного русла та є ознакою ДВЗ-синдрому, який розвивається, імовірно, внаслідок дії на стінки судин і фактори зсідання крові відносно слабкого, але постійного стимула, яким є комплекс антиген-антитіло і деякі компоненти комплементу. У хворих виявлена I стадія ДВЗ-синдрому, в якій спостерігається гіперкоагуляція, в деяких випадках активного процесу (в 39,7 %) незначна активізація фібринолізу (СФ - 17,5±0,9 %, р < 0,05). Для ДВЗ-синдрому при ХЧВ характерний латентний перебіг, тому що його клінічні прояви були відсутні, а синдром визначався тільки лабораторними методами за продуктами “паракоагуляції” в крові. Значного посилення фібринолітичної активності крові не встановлено, що вказує на тромбоцитарний варіант ДВЗ-синдрому [И.Н. Бокарев і співавт., 1989]. Процеси внутрішньосудинного зсідання крові сприяють прогресуванню шкірного процесу за рахунок відкладення фібрину та макромолекул РФМК на базальних мембранах судин із наступним імунокомплексним запаленням. Гемостазіологічні зрушення грають таким чином роль вторинних механізмів, які блокують мікроциркуляцію, утворюють кращі умови для ЦІК, у плані їх фіксації до ендотелію. Підтвердженням цього є існування позитивного кореляційного зв'язку ЦІК з РФМК (r = 0,73; р < 0,01), ЦІК з спонтанною агрегацією тромбоцитів (r = 0,61; р < 0,05) і негативного зв'язку комплементу зі спонтанною агрегацією тромбоцитів (r = -0,65; р < 0,01).

Найбільш інформативними і притаманними гемостазіологічним розладам при ХЧВ виявилися збільшені показники спонтанної агрегації тромбоцитів, динамічної функції тромбоцитів, а саме співвідношення швидкість агрегації / швидкість дезагрегації тромбоцитів, і РФМК як маркера тромбінемії та внутрішньосудинного зсідання крові.

Зміни адгезивно-агрегаційних властивостей тромбоцитів часто передують залученню до патологічного процесу прокоагулянтної ланки системи гемостазу. В розвитку судинно-тромбоцитарних порушень важливу роль відіграє дисбаланс між ТхА₂, який синтезується переважно в тромбоцитах і є сильним агрегантом та вазоконстриктором, і простацикліном судинної стінки, його антагоністом [Ю.Н. Прібитков і співавт., 1992; R.R. Gorman, 1995]. Дослідження простациклін-тромбоксанової системи при ХЧВ виявило збільшення рівня обох стабільних метаболітів у плазмі крові - ТхВ₂ (258,5±19,7 пг/мл, р < 0,01) і 6-кето-ПГF₁ (147,1±24,3 пг/мл, р < 0,05), а також їхнє співвідношення (1,77±0,10, р < 0,05) порівняно до контрольної групи, що вказує на перевагу синтезу ТхА₂. Значне утворення цього проагрегантного фактора може бути причиною активації функціонального стану тромбоцитів із посиленням їхніх адгезивно-агрегаційних здібностей і одним із механізмів подальшого прогресування мікроциркуляторних зрушень.

Активація тромбоцитарної ланки гемостазу була більш вираженою при дисемінованому ХЧВ, коли вміст ТхВ₂ підвищувався в 2,6 рази (305,2±24,6 пг/мл, р < 0,01), а 6-кето-ПГF₁ - тільки в 1,9 рази (159,3±23,7 пг/мл, р < 0,01). Про недостатню компенсацію констрикторної дії тромбоксану свідчить збільшення на 25,2 % індексу ТхВ₂/6-кето-ПГF₁ у пацієнтів з дисемінованим процесом по відношенню до дискоїдного ХЧВ, при якому рівні ендогенних ейкозаноїдів зростали майже однаково і їхнє співвідношення не змінювалося (р > 0,05).

Активний перебіг ХЧВ супроводжує підсилення утворення ТхВ₂ майже в 3 рази (340,6±25,1 пг/мл, р < 0,01) при незначному збільшенні (152,8±23,2 пг/мл, р < 0,01) синтезу простацикліну, при цьому співвідношення ТхВ₂/6-кето-ПГF₁ складало 2,27±0,12 та достовірно відрізнялося від такого у хворих з неактивним процесом (1,48±0,09, р < 0,01). Хронічний рецидивуючий перебіг супроводжувався зрушеннями у фукціонуванні системи простациклін-тромбоксан із подовженням хвороби, особливо в період від 5 до 10 років, коли на фоні значного підвищення у крові рівня ТхВ₂ (312,3 ± 24,7 пг/мл, р < 0,01) зменшувалася концентрація 6-кето-ПГF₁ (138,4±21,3 пг/мл, p < 0,05) і відповідно різко зростало співвідношення ТхВ₂/6-кето-ПГF₁ (2,26±0,12, р < 0,01).

Дисфункція ендотелію із зменшенням утворення простацикліну і активація тромбоцитів із посиленням синтезу ТхА₂ досягала максимальної величини у аКЛ-позитивних хворих на ХЧВ. Концентрація ТхВ₂ підвищувалася в 2,5 рази (293,5±24,2 пг/мл, р < 0,01) при практично не зміненому відносно контролю рівні 6-кето-ПГF₁ (72,6±20,7 пг/мл, р > 0,01) і співвідношення ТхВ₂/6-кето-ПГF₁ досягало 3,61±0,13 (р < 0,01), тобто збільшувалося на 130 % порівняно з аКЛ-негативними хворими. В такій ситуації, можливо, значно посилюються біологічні ефекти ТхА₂, в результаті яких може відбуватися необоротна агрегація тромбоцитів. Прокоагулянтна активність аКЛ у хворих ХЧВ, імовірно, реалізується через активацію тромбоцитів із підсиленням синтезу ТхА₂ і агрегації кров'яних пластинок, а також через ушкодження ендотеліальних клітин, у результаті чого порушується синтез простацикліну. Ми вважаємо, що визначення співвідношення метаболітів ТхА₂ і простацикліну може бути додатковим лабораторним показником активності процесу. Його значне підвищення свідчить про активність ХЧВ і є прогностично несприятливим у відношенні прогресування і навіть розвитку тромботичних ускладнень (особливо при наявності аКЛ).

Вплив вазоактивних ейкозаноїдів на судинно-тромбоцитарний гемостаз підтверджується існуванням кореляційних зв'язків між показниками: позитивного зв'язку ТхВ₂ зі спонтанною агрегацією тромбоцитів (r = 0,83, р < 0,01), ТхВ₂ з Ig G-аКЛ (r=0,85, р < 0,01) і негативного зв'язку простацикліну з аКЛ (r = -0,54, p < 0,05).

Розвиток при ХЧВ хронічного ДВЗ-синдрому з переважною активацією тромботичної ланки гемокоагуляції та дисбалансом простациклін-тромбоксанової системи, які обумовлені імунними порушеннями, диктує необхідність використання в комплексному лікуванні препаратів антиагрегантної дії. Багато лікарських засобів порушують функцію тромбоцитів, однак достовірно інгібують агрегацію кров'яних пластинок in vivo і надають антитромботичного ефекту тільки ацетилсаліцилова кислота (аспірин) та тиклопідин (тиклід). Механізм антитромботичної дії аспірину заключається в гальмуванні агрегації тромбоцитів шляхом необоротного подавлення активності ферменту циклооксигенази, що в кінцевому підсумку призводить до зменшення синтезу ТхА₂ [З.С. Баркаган, 1988; К.М. Амосова зі співавт., 1997; C. Patrono, 1994]. Крім цього, аспірин здатний понижувати рівень позитивності за аКЛ у хворих з АФС [Т.М. Решетняк і співавт., 1999]. Хворим на дискоїдний ХЧВ і з неактивним процесом аспірин призначали в дозі 125 мг 1 раз на день протягом одного місяця, на дисемінований ХЧВ і при наявності ознак активності процесу - по 75 мг 1 раз на день протягом 45 днів у сполученні з курантилом.

В основі антиагрегантної дії тикліду полягає порушення мобілізації глікопротеїдних комплексів ІІв/ІІІа, тобто рецепторів фібриногену на мембранах активованих тромбоцитів [J.P. Maffand et al., 1996]. На відміну від нестероїдних протизапальних засобів тиклід не порушує синтезу простацикліну, природного захисту стінки судин від тромбозу [D. McTavish et al., 1990]. Тиклід хворі на дискоїдну форму і з неактивним процесом одержували по 1 таблетці (250 мг) двічі на день протягом 20 днів, на дисеміновану форму і з активним еритематозним процесом - по 1 таблетці 2 рази на день на протязі 40 днів у комбінації з повторним курсом лікування тималіном або іншими препаратами тимуса. Антиагреганти призначали хворим додатково на фоні комплексної терапії, в якій з метою імунної корекції використовували тималін, що є одночасно модулятором імуногенезу і гемостазу [Г.Н. Драннік і співавт., 1994]. При призначенні амінохінолінових препаратів перевагу віддавали плаквенілу, бо стала відома його не тільки протизапальна, імуносупресивна, а й антитромботична і гіполіпідемічна дія [M. Petri, 1996].

В залежності від методу лікування хворих було розділено на три групи: І група (47 хворих) одержувала комплексне лікування з включенням аспірину, ІІ група (32 хворих) на фоні базисної терапії одержувала тиклід, ІІІ група - контрольна (30 хворих) - лікувалася традиційними засобами (делагіл, тимоген, есенціале, аєвіт, нікотинова кислота тощо). Курс лікування складався з 2-3 циклів та інтервалами між ними 1-2 місяці. Переносимість лікування в усіх групах була задовільною, у 3 (6,4 %) хворих І групи відзначено диспепсичні явища, аспірин у таблетках замінено на покритий кишково-розчинною оболонкою препарат, що знижує ризик виникнення контактних гастропатій.

Ефективність лікування оцінювали з урахуванням найближчих (зникнення або зменшення еритеми, інфільтрації, гіперкератозу в осередках ураження) і віддалених результатів (тривалість ремісії, кількість рецидивів) у зіставленні з даними лабораторних досліджень. Аналіз клінічних досліджень показав, що позитивні результати (ремісія, значне покращення і покращення) одержано при використанні аспірину в 93,6 %, тикліду - в 90,7 %, традиційної терапії - в 66,7 % хворих. Погіршення перебігу ХЧВ виявлено тільки в 1 хворого (3,1 %), що одержував тиклід, та у 3 пацієнтів (10,0 %), які лікувалися загальновизнаними засобами.

Позитивна динаміка клінічної картини після лікування супроводжувалася нормалізацією імунітету і гемостазу. Так, у хворих І групи відновлювалися до нормального рівня показники неспецифічної резистентності, Т- і В-ланок імунітету, крім вмісту ЦІК, що залишався збільшеним на 35 % (79,25±5,28 ум. од., р < 0,05). Слід вказати, що після прийому аспірину зменшилися рівні обох ізотипів аКЛ (Ig М-аКЛ - 0,172±0,023 од. ОЩ, Ig G-аКЛ - 0,137±0,025 од. ОЩ, р < 0,01). Параметри судинно-тромбоцитарного і коагуляційного гемостазу, простациклін-тромбоксанової системи у пацієнтів І групи практично нормалізувалися.

В ІІ групі хворих також покращувалися показники стану імунітету, однак залишився пониженим в 1,3 рази рівень комплементу (43,4±3,2 ум. од., р < 0,05), підвищеними в 1,2-1,4 рази кількість ЕАС-РУК, Ig G та ЦІК (відповідно 16,05±0,78 %, р < 0,05; 12,55±0,35 г/л, р < 0,05 і 81,37±5,45 ум. од., р < 0,05) на фоні незначного зменшення вмісту теофілінчутливих Т-лімфоцитів (9,02±0,34 %, р < 0,05). Динаміки аКЛ в процесі терапії не спостерігалося (Ig G-аКЛ - 0,143±0,068 од. ОЩ і Ig M-аКЛ - 0,093±0,008 од. ОЩ, р > 0,05). При цьому відбувалася повна нормалізація показників судинно-тромбоцитарної ланки, особливо дезагрегаційного компонента динамічної функції тромбоцитів, коагуляційної ланки та співвідношення ТхВ₂/6-кето ПГF₁ без зменшення концентрації метаболіта простацикліну, завдяки чому не знижувався антитромботичний потенціал судинної стінки і не створювались умови для внутрішньосудинного тромбоутворення, що має особливе значення в аКЛ-позитивних хворих на ХЧВ. Аналіз лабораторних показників у І та ІІ групах хворих свідчить, що нормалізація імунологічних показників частіше відбувалася при використанні аспірину, ніж тикліду (відповідно у 85,7 % і 73,1 % хворих), а гемостазіологічних параметрів, навпаки: краще відновлювалися показники судинно-тромбоцитарного і коагуляційного гемостазу при використанні тикліду, ніж аспірину (відповідно у 96,1 % і 82,1 % хворих).

При порівняльному аналізі дії антиагрегантів у залежності від форми і активності еритематозного процесу, наявності аКЛ у хворих на ХЧВ звертає увагу, що достатньо ефективним при дискоїдній формі було призначення аспірину або тикліду (клінічне покращення у 82,3 % хворих), при дисемінованій формі і наявності ознак активного процесу терапію аспірином доцільно поєднувати з дезагрегантами, які мають одночасно неспецифічну імуностимулюючу дію (курантил), лікування тиклідом - з повторними курсами тималіну або інших препаратів тимуса (клінічне покращення у 84,4 % хворих), при аКЛ-позитивному варіанті ХЧВ з метою профілактики тромбозів потрібно чергувати в лікуванні тиклід, нормалізуючий стан простациклін-тромбоксанової системи, і аспірин, який знижує синтез аКЛ.

Призначення традиційної терапії ІІІ групі хворих спричиняло незначні позитивні зміни лабораторних показників, при цьому нормалізацію імунологічних показників відзначено в 46,1 %, гемостазіологічних - у 15,4 % хворих. Більшість показників у хворих (рівень комплементу, ЦІК, Ig G, кількість теофілінчутливих Т-лімфоцитів, спонтанна агрегація і динамічна функція тромбоцитів, РФМК) залишалися значно зміненими.

Віддалені результати лікування простежено протягом 1,5 років, рецидиви наступили у 2,1 % хворих І групи через 351,8±24,7 днів (р < 0,01), у 3,1 % пацієнтів ІІ групи через 236,1±20,3 днів (р < 0,05), у 10,0 % хворих ІІІ групи через 102,5±19,1 днів. Таким чином, порівняльний аналіз найближчих і віддалених результатів лікування свідчить, що застосування антиагрегантів у комплексному лікуванні значно підвищує ефективність терапії ХЧВ і може бути рекомендовано для впровадження у практику охорони здоров'я.

Висновки

В дисертації подано теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі, яке виявляється підвищенням ефективності лікування хворих на ХЧВ на підставі встановлення патогенетичної ролі імунних, гемостазіологічних порушень і використання в терапії препаратів антиагрегантної дії.

1. У хворих на ХЧВ виявлено ослаблення неспецифічної резистентності, пригнічення клітинної та активізацію гуморальної ланок імунітету. Вказані порушення проявлялися зниженням поглинальної та перетравлюючої здібності фагоцитів (зменшення ФП і ФЧ в 1,4-1,5 разів, р < 0,01; ІЗФ в 1,2 рази, р < 0,05) при збільшенні інтенсивності кисеньзалежного метаболізму клітин за НСТ-тестом у 1,3 рази (р < 0,05), зменшенням вмісту комплементу в 1,5 рази (р < 0,05), кількості Т-лімфоцитів у 1,1 рази (р < 0,05), підвищенням вмісту В-лімфоцитів і ЦІК у 1,7-2 рази (р < 0,01), Ig М і Ig G - в 1,3-1,4 рази (р < 0,05). Анти-ДНК знайдено в 17 % хворих, аКЛ ізотипів Ig G і Ig М - у 36,4 % хворих на ХЧВ.

2. У 25 % хворих на ХЧВ діагностований АФС (певний - у 1,1 %, імовірний - у 8 % і сумнівний - у 15,9 %). Розвиток АФС достовірно асоціювався з підвищеним рівнем аКЛ, які визначені в 90,9 % випадків.

3. Установлено патологічні зміни системи гемостазу за типом хронічного латентного ДВЗ-синдрому І стадії з переважною активацією тромбоцитарної ланки у хворих на ХЧВ. Порушення судинно-тромбоцитарного компоненту гемостазу проявлялися посиленням в 1,4 рази адгезії (р < 0,01) і в 4 рази спонтанної агрегації тромбоцитів (р < 0,01), зміною їхньої динамічної функції з підвищенням агрегаційного потенціалу у 48,7 % хворих і зниженням дезагрегаційного потенціалу у 96,1 % пацієнтів. Наявність аКЛ у крові хворих підсилює на 71,9 % адгезію (р < 0,01) і в 5,4 рази спонтанну агрегацію тромбоцитів (р < 0,01), порушує їх динамічну функцію з вираженою зміною дезагрегаційного компоненту. Розлади коагуляційного гемостазу характеризувалися підсиленням у 53,8 % хворих на ХЧВ прокоагулянтної активності (підвищення в 1,3 рази рівня фібриногену, р < 0,01) і у 83,3 % хворих внутрішньосудинного тромбіноутворення (збільшення концентрації РФМК в 1,8 разів, р < 0,01).

4. Дослідження рівня метаболітів ТхА₂ і простацикліну у хворих на ХЧВ визначило дисбаланс простациклін-тромбоксанової системи з переважним синтезом ТхА₂. Збільшення в 2,2 рази вмісту ТхВ₂ (р < 0,01) у 87,2% хворих при підвищенні в 1,8 рази рівня 6-кето-ПГF₁ (р < 0,01) у 69,2 % пацієнтів з ХЧВ свідчить про активацію тромбоцитарної ланки гемостазу. В патогенезі тромбофілічного стану в аКЛ-позитивних хворих, імовірно, має значення порушення мікроциркуляторного гемостазу в результаті значного зростання синтезу ТхА₂ (в 2,5 рази, р < 0,01) і тенденції до зниження простацикліну (р > 0,05). Визначення співвідношення стабільних метаболітів ТхА₂ і простацикліну може бути додатковим лабораторним показником активності процесу.

5. Обґрунтовано диференційований підхід до лікування хворих на ХЧВ: при дискоїдній формі та неактивному еритематозному процесі достатньо використовувати аспірин або тиклід, при дисемінованій формі та наявності ознак активності процесу терапію аспірином доцільно поєднувати з дезагрегантами (курантил), лікування тиклідом - з повторними курсами тималіну або інших препаратів тимуса, при аКЛ-позитивному варіанті ХЧВ доцільно чергувати в лікуванні тиклід і аспірин. Це дозволило досягти позитивних результатів при лікуванні аспірином у 93,1 % хворих, тиклідом - у 90,7 % хворих, подовжити тривалість ремісії в 2,3-3,4 рази, зменшити кількість рецидивів в 3,2-4,8 рази порівняно з традиційною терапією.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Мухаммед Анис Шамех. Дисбаланс простациклин-тромбоксановой системы при хронической красной волчанке // Журн. дерматологии и венерологии. 2000. №1(9). С. 30-32.

2. Болотная Л.А., Мухаммед Анис Шамех, Сербина И.М. Нарушения гемостаза при заболеваниях соединительной ткани // Журн. дерматологии и венерологии. 2000. №2(10). С. 23-26.

3. Болотна Л.А., Мухаммед Анис Шамех. Використання антиагрегантів у лікуванні хронічного вовчака // Український медичний альманах. 2000. №10. С. 22-24.

4. Болотная Л.А., Мухаммед Анис Шамех, Сидельник В.М. Состояние простациклин-тромбоксановой системи у больных хронической красной волчанкой // Вісн. морської медицини. 1999. №3 (7). С. 55-57.

5. Мухамед Аніс Шамех. Тромбоцитарна ланка гемокоагуляційного гемостазу при хронічному червоному вовчаку // Пробл. екології та медицини. 1999. Т. 3, №5. С. 22.

6. Болотная Л.А., Мухаммед Анис Шамех, Рябова О.А. Ложноположительная реакция Вассермана при красной волчанке // Укр. медичн. альманах. 1999. Т. 2, №1 (додаток). С. 133.

7. Болотная Л.А., Мухаммед Анис Шамех. Антифосфолипидные антитела и другие иммунологические нарушения у больных хронической красной волчанкой // Актуальні питання дерматовенерології: Наук.-практ. зб. статей. Дніпропетровськ, 1999. Вип. 12. С. 231-232.

8. Болотная Л.А., Мухаммед Анис Шамех. Иммунологические сдвиги у больных красной волчанкой // Сб. научн. тр. “Сучасні проблеми дерматовенерології, косметології та управління охорони здоров'я”. Харків, 1998. С. 154-156.

9. Мухаммед Анис Шамех, Рябова О.А. Гемокоагуляционный гемостаз у больных красной волчанкой // Тез. доп. VII з'їзду дерматовенерологів України. К., 1999. С. 52-53.

10. Болотная Л.А., Мухаммед Анис Шамех. Красная волчанка в пожилом возрасте // Наук.-практ. збірн. “Сучасні проблеми в дерматовенерології, косметології та управлінні охорони здоров'я”. Харків, 1997. С. 110.

11. Мухаммед Анис Шамех, Сидельник В.М. Состояние гемостаза при хронической красной волчанке // Мат. наук.-практ. конф. молодих учених ХМАПО “Медицина на межі століть: відкриття та перспективи”. Харків, 1999. С. 115-116.

Анотація

Мухаммед Анис Шамех. Корекція імунних і гемостазіологічних порушень у хворих на хронічний червоний вовчак з використанням антиагрегантів.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 - шкірні та венеричні хвороби.- Інститут дерматології та венерології Академії медичних наук України, Харків, 2001.

Дисертація присвячена вивченню особливостей стану систем імунітету і гемостазу, а також розробці методу лікування порушень у хворих на хронічний червоний вовчак (ХЧВ). У 73,9 % хворих виявлено ослаблення неспецифічної резистентності, у 89,9 % пацієнтів - пригнічення клітинної і посилення гуморальної ланок імунітету. На підставі дослідження рівня антитіл до кардіоліпіну (аКЛ) та клінічних проявів захворювання встановлено у 25 % хворих антифосфоліпідний синдром. Визначено патологічні зміни системи гемостазу за типом хронічного ДВЗ-синдрому І стадії з переважною активацією тромбоцитарної ланки при ХЧВ. У аКЛ-позитивних хворих значно посилювалися розлади судинно-тромбоцитарного гемостазу порівняно з показниками в аКЛ-негативних пацієнтів. Дисбаланс простациклін-тромбоксанової системи з переважним синтезом тромбоксану А₂ вказував на підвищення функціональної активності тромбоцитів у хворих на ХЧВ. Розроблено та впроваджено в практику охорони здоров'я метод лікування хворих із використанням антиагрегантів (аспірину, тикліду). Призначення антиагрегантів на фоні комплексного лікування хворих дозволило подовжити тривалість ремісії в 2,3-3,4 рази, зменшити кількість рецидивів у 3,2-4,8 рази у порівнянні з традиційним лікуванням.