Характеристика и лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта

Наиболее важны вирусные гепатиты (ВГ). Еще в 1978 г. в материалах ВОЗ борьба с ВГ рассматривалась как одна из основных проблем здравоохранения. Это определяется широким распространением заболеваний, огромным экономическим ущербом. В разных странах ежегодно регистрируются миллионы заболевших, много больных остается неучтенными (латентные формы). Заболеваемость не падает, а даже растет. На современном этапе заболеваемость вирусными гепатитами уступает лишь гриппу. Проблема сопоставима с проблемой СПИДа, а может быть на данном этапе для нашей страны еще важнее. Опасность инфицирования ВИЧ составляет 0,5% , а ВГ 7-30%. По данным ВОЗ, вирусами гепатитов инфицирован каждый третий житель планеты. В России острыми вирусными гепатитами (ОВГ) заболевает более 500000 человек в год.

Относительные показатели летальности не велики, но, учитывая высокую заболеваемость, достаточно значимы. В мире ежегодно фиксируется 1-2 миллиона смертей от ОГ. И пока радикальных средств снижения летальности нет, за исключением пересадки печени. И, наконец, ВГ - главная причина хронических заболеваний печени, в специальном эпидемиологическом исследовании было показано, что это не менее 70%. Надо также учитывать , что вирус В и С - онкогенные вирусы.

Этиология вирусных гепатитов. ВГ известны со времен Гиппократа, инфекционную природу предположил С.П.Боткин в 1888 г., а верификация возбудителя произошла только около 3 десятилетий тому назад.

С 40-х годов на опытах с заражением добровольцев было доказано, что существует по крайней мере 2 этиологически самостоятельных типа вирусов. Их условно обозначили А (эпидемический гепатит, болезнь Боткина) и В (сывороточный гепатит).Позднее выделили еще вирусы, назвали эту группу «ни А, ни В». В дальнейшем вирусы этой группы постепенно расшифровывались. В настоящее время известно не менее 9 вирусов (А, В, С, Д, Е, G, TTV, GBA, GBB).

Вирус А вначале был обнаружен в экстрактах фекалий инфицированных добровольцев, затем удалось заразить приматов и обнаружить у них те же частицы. И, наконец, эти частицы нашли в фекалиях больных в период эпидемических вспышек. Этот РНК-содержащий вирус из группы пикорновирусов прост по структуре, методам индикации. Он устойчив к высокой температуре, кислотам, эфиру, длительно сохраняется в воде, пищевых продуктах, сточных водах и др. В СССР в прошлом на долю вируса А приходилось 70-80% заболевших, но сейчас превалирует заболеваемость вирусами В и С. Острому гепатиту А присущи эпидемические вспышки и основные закономерности кишечных инфекций. Больной человек выделяет вирус через 3-4 недели после заражения в течение 2-3-х недель. Помимо крови он может быть обнаружен в кале и желчи. Это обычно соответствует продромальному и преджелтушному периоду. После появления желтухи выделение вируса прекращается. Длительное носительство вируса А не регистрируется. Есть точка зрения, что больных не целесообразно изолировать. Большую опасность представляют латентные, безжелтушные формы, они остаются нераспознанными, не изолируются. Основной путь заражения - фекально-оральный, но нельзя полностью исключить воздушно-капельный. Описаны отдельные случаи передачи вируса парэнтерально и половым путем (в период вирусемии). Вертикальная передача (от матери к плоду) не установлена. Крупные вспышки связаны с загрязнением водоемов (водный, пищевой путь), контактами в коллективах. Наблюдаются сезонные колебания заболеваемости (ноябрь - январь) и циклические ее подъемы через 5-8 лет, возможно связанные с колебаниями напряженности коллективного иммунитета.

В прошлые годы острый гепатит А (ОГА) считали преимущественно детской инфекцией. Это объяснялось отсутствием протективного иммунитета, а также гигиеническими особенностями детского возраста. В настоящее время в развитых странах инфицированность детей и подростков вирусом А неуклонно снижается. Вырастает население, которое может быть подвержено риску ОГА. Течение заболевания в большинстве случаев легкое и средней тяжести, молниеносные формы развиваются крайне редко, чаще у больных старше 50 лет с отягощенным анамнезом (в Европе 8,01 %). ОГА не переходит в хроническую форму.

Вирус В принципиально отличается от вируса А. Прежде всего это связано с возможностью его персистирования в печени, развития хронического гепатита в 10-20% случаев. Заболеваемость острым гепатитом В (ОГВ) растет, инфицированность некоторых стран достигает 15-30%, наибольший уровень отмечен в странах Юго-Восточной Азии и Южной Африке. Это вирус с парентеральным путем передачи инфекции, для заражения достаточно ничтожно малых количеств крови больного человека. В прежние годы ОГВ возникал чаще после 30 лет, в настоящее время ОГВ «помолодел» и часто встречается у подростков, по-видимому, в связи с распространением наркомании, у детей при медицинских манипуляциях (Дома ребенка). По рекомендациям ВОЗ, выделяют регионы малой, промежуточной и высокой эндемичности.

Вирус В открыт раньше, сначала обнаружили его антиген у аборигенов Австралии (1964, Блюмберг). Позже из крови больных выделили вирус (частицы Дейна, 1970). Вирус имеет сложную структуру, двойную оболочку, 3 антигена. Поверхностный антиген S (австралийский антиген), сердцевинный (С), антиген инфекциозности Е - секретируемая растворимая часть антигена С. Вирус В относится к группе крупных оболочечных ДНК-содержащих вирусов, представляющих самостоятельную группу, а вирус А - один из энтеровирусов. ДНК генома вируса представлена двойной спиралью, одна из которых неполная и может быть завершена соответствующими нуклеотидами, доставленными посредством ДНК-полимеразы. При мутациях вирус В может терять антиген Е. Поверхностный антиген разный в различных регионах, это как бы географическая метка. вируса. Вирус устойчив к низким и высоким температурам, химическим и физическим воздействиям. При комнатной температуре сохраняется 3 месяца, в холодильнике - 6, в замороженном виде 15-20 лет, в высушенной плазме - 25 лет. Кипячение только в течение 60 мин. дает гарантию его разрушения. В растворе формалина инактивация достигается только при 7-дневной экспозиции. Вирус находят у больных в слюне, крови, церебро-спинальной и асцитической жидкости, слезах, грудном молоке, желудочном соке, синовиальной жидкости.

ВГВ - антропонозная кровяная инфекция. Уникально разнообразие путей заражения - множество естественных и искусственных путей. Источниками заражения являются больные с манифестной, латентной и хроническими формами заболевания. Больные острым гепатитом В заразны в инкубационном и продромальном периоде. В некоторых случаях вирус находят у лиц, не болевших гепатитом, так в республиках Средней Азии это явление наблюдается у 4-5% населения. Механизм передачи инфекции - парэнтеральный - через кровь, инфицирующая доза бесконечно мала (0,0005-0,0010 мл), т.е. следы. Вирус также может попадать в организм человека через поврежденную кожу и слизистые оболочки (половой путь). Важны медицинские манипуляции, что особенно важно в наш век «медицинской интервенции». Прокол ушей, тату и, конечно, наркомания. - бытовые пути заражения вирусом В. Возможен перинатальный путь - во время родов. ОГВ не имеет сезонности заболевания и эпидемических вспышек. Совсем в недавние времена чаще болели взрослые люди (после 30 лет), в настоящее время, в связи с все большим распространением наркомании, ОГВ «помолодел», возросла заболеваемость подростков. Высока заболеваемость детей младшего возраста, подвергающихся частым медицинским манипуляциям (Дома ребенка). В целом, сейчас преобладают искусственные пути заражения - дань прогрессу медицины.

Вирус С - РНК-содержащий вирус, флавивирус, имеет диаметр 30-38 нм, покрыт липидной оболочкой. Выделяют по крайней мере 6 генотипов вируса и насколько подтипов, имеется разница в географическом распределении генотипов. ОГС заканчивается хронизацией в 60-80%, в дальнейшем у 20 % в течение 5 лет развивается цирроз печени (ЦП), на фоне которого нередко возникает гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени). В последние годы наблюдается значительный рост заболеваемости ОГС, он составляет до 90% гепатитов с парэнтеральным путем передачи. Высокая персистенция вируса, вызывающая столь частую хронизацию процесса, связана с его чрезвычайной мутабильностью под действием иммунного пресса. В организме больного он существует в виде группы родственных штаммов, каждый из которых может стать доминирующим (квазиштаммы), тем самым «обманывает» иммунную систему. Вирусом С инфицировано около 1% населения мира.

Острый вирусный гепатит может быть вызван вирусом Е. ОГЕ напоминает ОГА по эпидемиологии и клинической картине. Это РНК-содержащий вирус, вызывающий острый гепатит, в основном, в странах с жарким климатом (частая заболеваемость ОГЕ наблюдалась у наших солдат во время войны в Афганистане). Вызывает легкое, среднее и иногда тяжелое течение, в том числе, фулминантное с острой почечной недостаточностью вследствие гемолиза эритроцитов. Представляет особую опасность для беременных в 111 триместре. Может наслаиваться на ОГВ, в этом случае летальность достигает 75-80%.

Д (дельта вирус) - дефектный РНК - содержащий вирус, по размеру меньше всех вирусов животных, прежде такие дефектные вирусы обнаруживались только у растений. Использует в качестве оболочки поверхностный антиген В, это необходимо для его экспрессии и проявления патогенности. Оказывает прямое цитопатогенное действие на гепатоцит. Передача инфекции осуществляется парэнтеральным путем, половым, возможна вертикальная передача от матери ребенку. При одновременном заражении вирусами В и Д (коинфекция) у большинства больных наступает выздоровление, при суперинфекции (наслоение инфекции Д на ОГВ) наблюдается быстрое прогрессирование заболевания в ЦП, выздоровление редко, возможно развитие фулминантных форм с высокой летальностью.

Эпидемиология вируса F еще не вполне выяснена, по данным французских гепатологов, этот вирус имеет фекально-оральный путь передачи, в США считают, что путь заражения посттрансфузионный.

Вирус G - РНК-содержащий флавивирус, почти совпадает по эпидемиологии и клинике с вирусом С, частота хронизации уточняется.

Вирус ТТУ находят у больных при гепатите В и С, преимущественно перенесших гемотрансфузии,но еще не выяснено, вызывает ли он гепатит.

Велика распространенность сочетанных форм - В+Д, В+С, В+С+Д. Считается, что в западно-европейской и американской популяции сочетанная инфекция В и С встречается у 3% взрослого населения. В 2002 г. сочетанной инфекцией было обусловлено 17% ОВГ в России, из них 68% В+С.

Патогенез острых вирусных гепатитов. Обобщенная схема патогенеза сформулирована Г.П. Рудневым: внедрение возбудителя, генерализация инфекции или первичная вирусемия, паренхиматозная диффузия (локализация в печеночных клетках), вторичная вирусемия и резидуальная фаза. Вирусы обладают тропностью к гепатоцитам, но сейчас считают, что вирус может жить в клетках крови, лимфоузлах, костном мозге (с этим связаны так называемые гематологические маски гепатитов), реплицируется в клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Механизм цитолиза разный. Это может быть прямое цитопатогенное действие (вирус Д): репликация вируса обусловливает нарушение регуляции метаболических процессов сначала в мембране клетки, а затем и в других ее компонентах. Накопление свободных радикалов вызывает активацию перекисного окисления липидов, это приводит к дезорганизации структуры мембран, появляются «дыры», нарушается автономия клетки, происходит перераспределение биологически активных веществ, электролитов, гепатоциты набухают, изменяется вутриклеточная рН, возникает ацидоз и гипоксические сдвиги, падает выработка энергии. Наблюдается повреждение органелл, гидралазы лизосом вызывают цитолиз гепатоцитов. В норме клетка живет 150 дней. Второй механизм цитолиза - иммунно-опосредованный. Внедрение вируса и его репликация вызывают реакцию Т-лимфоцитов, направленную на его распознавание и уничтожение. Происходит дифференцировка субпопуляций лимфоцитов, завершающим ее этапом является киллерный эффект с цитолизом инфицированных гепатоцитов (клеточная цитотоксичность). Имеет значение также антителозависимая клеточная цитотоксичность. Эти процессы обусловливают некроз гепатоцитов. При ОГВ и ОГС нередко наблюдаются внепеченочные поражения, которые вызываются аутоиммунными (появления «чужих» вирусиндуцированных компонентов гепатоцитов), иммуннокомплексными воздействиями (гломерулонефрит, лимфоаденопатии, артралгии и др.). Вирусы А, В и С оказывают как прямое цитопатогенное, так и иммунно-опосредованное воздействие.

Различают стадии повреждения клетки - преморфологическая и морфологическая. При ВГА объем некротической ткани всегда ограничен. Купированию цитолиза способствует интенсивная и адекватная иммунная реакция, блокирующая репликацию вируса и его распространение, возникает прочный иммунитет (в начале заболевания коротко находят антиген, затем иммуноглобулины класса М и позднее G).

Вирус В вызывает обширный цитолиз не только фокальный, но и мостовидный. Гепатит В протекает более тяжело, отличается клиническим полиморфизмом, что зависит от генотипа больного. Чрезмерно сильно реагирующий генотип вызывает фулминантные формы, слабый - вирусоносительство и маломанифестные формы, адекватная реакция приводит к выздоровлению. После внедрения вируса в гепатоцит происходит высвобождение ДНК вируса, которая поступает в ядро клетки и выполняет роль матрицы для нуклеиновых кислот, идет сборка нуклеокапсида вируса, который через ядерную мембрану переходит в цитоплазму, где завершается сборка полного вириона с презентацией вируса или его антигенов на мембране гепатоцита. Имеются 2 пути взаимоотношений вируса и гепатоцита: репликация и интеграция. При репликации продуцируются мощные иммуногенные антигены Е и С, которые вызывают мощный иммунный ответ. При интеграция вируса в геном гепатоцита продуцируется только антиген HBs, который обусловливает слабое воздействие на иммунную систему, что может привести к персистенция вируса и развитию хронического гепатита или вирусоносительства. Неадекватный иммунный ответ (недостаточность эндогенного интерферона) также способствует персистенции вируса и хронизации заболевания. Причины, определяющие репликацию или интеграцию не вполне ясны. Вероятна генетическая детерминированность.

После перенесенного гепатита В развивается прочный иммунитет, но возможна суперинфекция другими вирусами.

Клиническая картина острых вирусных гепатитов. В клинической картине заболевания выделяют 4 периода: инкубационный (от момента заражения до появления первых симптомов), продромальный (преджелтушный), желтушный, реконвалесценции. У ОГС стадийность не выражена, часто начало не заметно, манифестные формы ОГС составляют менее 25%.

Продолжительность инкубационного периода при ОГА - 2-4 недели (минимум-7 дней, максимум - 7 недель), при ОГВ - 2-4 месяца (минимум - 6 недель, максимум - 6 месяцев).

Преджелтушный период характеризуется неспецифичными сипмтомами интоксикации, он развивается на фоне первичной вирусемии. Его клинические варианты - гриппоподобный, астеновегетативный, диспептический, артралгический, чаще смешанный. Но уже в это время может быть горечь во рту, тяжесть в правом подреберье, зуд кожи (больше ночью), можно обнаружить увеличение печени и селезенки, за 1-2 дня до появления желтухи - потемнение мочи, возможен светлый кал. При ОГВ длительность преджелтушного периода больше, чем при ОГА (соответственно 7-12 дней и 4-5).

Желтушный период - это манифестация поражения печени, совпадает с периодом паренхиматозной диффузии. Сначала появляется иктеричность склер, слизистой оболочки зева, потом кожи. Больной отмечает потемнение цвета мочи и светлый кал. При ОГА общее самочувствие в этот период улучшается, уходят признаки интоксикации, при ОГВ этого не наблюдается, сохраняется диспептический синдром. Печень увеличена, мягкая, болезненная, возможно небольшое увеличение селезенки. Иногда находят «печеночные ладони», «звездочки». Выражен астеновегетативный синдром. При ОГВ и С возможны внепеченочные проявления, связанные с иммунокомплексными реакциями - артралгии, полимиалгия, миокардит, гломерулонефрит и др.

Период реконвалесценция - это обратное развитие заболевания.

По тяжести выделяют легкую, средней тяжести, тяжелую форму, последняя характеризуется развитием тяжелой печеночно-клеточной недостаточности. Различают следующие клинические формы заболевания - желтушная, безжелтушная, стертая, латентная, холестатическая (с признаками внутрипеченочного холестаза и длительной, до 4 месяцев, желтухой), фулминантная или молниеносная (острый печеночный некроз), отечно-асцитическая. Варианты течения: острое циклическое - до 2 месяцев, затяжное (3-12 месяцев). Исходы - выздоровление, смерть, переход в хронический гепатит, остаточная гепатомегалия (постгепатитный фиброз), доброкачественная гипербилирубинемия типа Жильбера. Осложнения - печеночная кома, поражение желчных путей, отечно-асцитический синдром.

Отягощающие факторы - сопутствующие заболевания, алкоголизм, беременность, физическая активность и несоблюдение диеты, ранний детский и пожилой возраст, медикаментозные влияния.

Летальность связана с фулминантными формами, практически никогда не наблюдается при ОГА, менее 1 % при ОГВ, 2% - ОГС, наиболее часто сопровождает сочетанные формы. До 70% фулминантных форм ОВГ обусловлено сочетанной инфекцией. Суперинфекция вирусом гепатита А повышает риск развития фатального гепатита у больных ХГС до 35%, а ХГВ - до 12%. В связи с этим в Австралии принято соглашение об обязательной вакцинации больных хроническими заболеваниями печени от гепатита А. Если больной выживает после молниеносной формы заболевания, то наблюдается переход в постнекротический цирроз печени.

Фулминантный гепатит - это массивный некроз печеночной паренхимы, развивается печеночная кома вследствие токсического воздействия аммиака, фенолов, индола, индикана, меркаптанов, низкомолекулярных жирных кислота, все эти токсические продукты в норме обезвреживает печень. Клиника фулминантного гепатита: нарастает слабость, желтуха, характерны головные боли, анорексия, тошнота, рвота, развитие геморрагического синдрома, гипотония, глухость тонов сердца, «хлопающий» тремор и, наконец, кома. Печень прогрессивно уменьшается (пустое подреберье), появляется печеночный запах (обусловлен выделением мекаптанов при распаде белков), нарастают лабораторные признаки ПКН. Осложнения фулминантного гепатита - отек мозга, массивные желудочно-кишечные кровотечения, острая почечная недостаточность, пневмония, сепсис.

Диагноз уточняется при лабораторной диагностике. В клиническом анализе крови при вирусных гепатитах отмечают лейкопению с относительным лимфоцитозом. СОЭ может быть низким (влияние желчных кислот на поверхностную активность эритроцитов).

Биохимическое исследование выявляет синдром цитолиза (ферменты повышаются уже в продромальный период и даже инкубационный), который сопровождается иммунно-воспалительным синдромом. Иногда обнаруживается синдром холестаза (при холестатических вариантах течения заболевания) и разной степени выраженности синдром печеночно-клеточной недостаточности (ПКН).

Специфические маркеры гепатитов позволяют провести этиологическую диагностику. Используются иммунологические методы. ОГА подтверждается выявлением антител к вирусу А (иммуноглобулины класса М), их обнаруживают уже в инкубационном периоде и титр быстро нарастает. Для ОГВ маркером присутствия вируса является обнаружение НВs антигена (австралийский антиген), в фазу репликации помимо HBs антигена выявляют НВе антиген (маркер репликации). НВс антиген может быть выявлен только в пунктате печени, в сыворотке крови в остром периоде (в период репликации) находят антитела к НВс класса М, они уходят по мере стихания процесса, а появляются антитела класса IgG. В период реконвалесценции исчезает НВе антиген и появляются антитела к этому антигену (сероконверсия). Маркером репликации является также положительная ПЦР реакция на ДНК вируса. Если вирус ОГ В мутантный (без НВе антигена), тогда для определения фазы репликации вируса ориентируются по ДНК. Для ОГС характерно обнаружение антител к вирусу и маркером репликации является РНК вируса. РНК вируса гепатита С появляется в сыворотке крови больного уже через 1-2 недели после контакта с вирусом, а повышение АЛТ отстает на 10-12 недель. У выздоровевших от ОГС РНК исчезает, а антитела остаются.

Для ОГД маркерами заболевания являются антитела к вирусу и РНК.

Лечение острых вирусных гепатитов. Режим в острый период постельный, диета - стол № 5 или 5а (протертый), содержит 80-100 г белка, 80 г жира, 450-500 углеводов, 3000-3500 ккал. Больной должен получать достаточное количество жидкости (соки, минеральные воды). Необходимо обеспечивать регулярный стул.

При легком течении заболевания медикаментозную терапию ограничивают до минимума - обильное питье, частично в виде 5% глюкозы, витаминотерапия, лучше в натуральном виде. По мере нарастания тяжести, развития интоксикации проводят парентеральную инфузионную терапию для стабилизации содержания электролитов и рН крови - растворы Рингера, 5% глюкозы, гемодез, реополиглюкин, При ацидозе - раствор бикарбоната натрия, при алкалозе - 5% аскорбиновая кислота. Лечение фулминантных форм трудно и ни один метод не дает гарантии. Для обеспечения жизненно важных функций больного помещают в реанимационное отделение. Проводится массивная инфузионная терапия, вводятся аминокислотные смеси, специальные гепатотропные растворы - аминоплазмаль Гепа, аминостерил Н-Гепа, гепатамин, аминосол, гепасол А. Назначается гепа-мерц и другие препараты, обеспечивающие связывание и метаболизм аммиака. Используются антипротеазы (гордокс, контрикал и др.) В этот период необходимо ограничение белка в пище. С целью внепеченочного очищения применяют обменные переливания крови, плазмаферез, гемосорбцию, в прошлом с этой целью использовали печень животного (свинья). Для подавления аммониогенной флоры кишечника назначают антибиотики широкого спектра, лактулозу. Наиболее радикальным средством лечения фулминантного гепатита является пересадка печени.

Этиологическое лечение - интерферон применяют только при ОГС.

Больные остаются на диспансерном наблюдении в течение года с регулярными осмотрами через 1,3,6,9 и 12 мес.

Для профилактики острых вирусных гепатитов проводится вакцинация. Имеются вакцины против вируса гепатита А и В (в том числе и генно-рекомбинантная). Ведутся упорные работы по созданию вакцины, защищающей от вируса С. Вакцинация в настоящее время проводится широко (дети, подростки, медицинские работники и др.).

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ И ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ

Определение. Хронический гепатит (ХГ) - хроническое воспаление в печени, продолжающееся без тенденции к улучшению не менее 6 мес.

Классификация ХГ (Лос-Анжелес, 1994) основана на следующих признаках: этиология, клиническая стадия, активность (тяжесть гистологических изменений), гистологическая стадия (степень фиброза).

Этиология. Вирусы гепатита В (вызывает хронизацию заболевания в 10-15%), В+Д (в 55%), С (в 80%), G; аутоиммунные гепатиты, болезнь Вильсона, лекарственные поражения, иногда недостаточность альфа-1-антитрипсина, алкоголь. Как указано выше, примерно в 70% случаев ХГ обусловлены вирусной инфекцией.

По клинической стадии выделяют обострения и ремиссии. Активность заболевания определяется прежде всего по морфологической картине, которая выявляется при пункционной биопсии печени. Предложен индекс гистологической активности (шкала Кноделла): 1-3 балла - минимальная, 4-8 - легкая, 9-12 - средняя, 13-18 - тяжелая. Если не проводится пункционная биопсия, то условно можно судить о степени активности по уровню трансаминаз. Повышение активности трансаминаз до 3 норм - минимальная, 3-10 - умеренная, выше 10 - высокая активность. Гистологическая стадия может быть выявлена только при морфологическом исследовании, выделяют отсутствие фиброза, слабый, умеренный, тяжелый фиброз и, наконец, цирроз печени (ЦП).

Патогенез ХГ связан с персистенцией патологического агента. Как мы уже обсуждали, вирус гепатита В имеет прямое цитопатогенное действия и иммуноопосредованное. Персистенция вируса гепатита В связана с особенностями фазы его развития (репликация и интеграция), а также особенностями иммунного ответа хозяина. В фазу интеграции вируса продуцируется слабо иммунногенный поверхностный антиген (HBs Ag), который не вызывает должной активации иммунной системы хозяина, что приводит к персистенции. В фазу репликации продуцируются еще и мощные иммуногенные антигены Е и С. Это вызывает активацию иммунной системы, каскад иммунологических взаимодействий и реакций, приводящий к киллерному эффекту (Т-киллеры) - гибель вируса вместе с инфицированной клеткой. Могут также формироваться печеночные аутоантигены, на которые направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая клеточная цитотоксичность. При адекватном ответе иммунной системы наступает выздоровление. При недостаточности системы эндогенного интерферона, а также Т-лимфоцитов персистенция и репликация вируса продолжаются, формируется хронический процесс. Определенную роль играют также мутации генома вируса, меняющие его антигенный состав (часто без антигена Е), это поддерживает репликацию и тем самым персистенцию вируса. Как указано выше, репликация вируса возможна и вне печени - мононуклеарные клетки, половые железы, щитовидная железа, слюнные железы, Эти органы также становятся мишенями иммунологической агрессии (ХГ с системными проявлениями).

ХГС также формируется благодаря персистенции вируса. Вирус С обладает незначительным прямым цитопатогенным действием, а также иммуно-опосредованным. Персистенция вируса и высокая частота хронизации связана с тем, вирус изначально имеет несколько разновидностей и, кроме того, модифицируется (мутирует) в процессе жизнедеятельности, уходя от воздействия иммунной системы. Вирус Д присоединяется в вирусной инфекции В в виде ко- или суперинфекции, оказывает прямое цитопатогенное действие, Он подавляет репликацию вируса В, а сам непрерывно реплицируется, поддерживая высокую активность процесса и приводя к хронизации.

Клиническая картина. Хронические вирусные гепатиты протекают в виде смены обострений и ремиссий. В период обострения клиническая картина напоминает острый гепатит. Характерен астеновегетативный синдром, похудание, транзиторная желтуха, боли в правом подреберье, диспепсические расстройства. Выраженность симптомов зависит от степени активности процесса. При объективном исследовании обращает внимание гепатомегалия, консистенция печени, мягкая при остром гепатите, постепенно уплотняется. В период обострения печень может быть болезненной. Иногда определяются единичные сосудистые «звездочки». Однако появление «сосудистых звездочек», «печеночных ладоней», кожного зуда, и особенно спленомегалии и транзиторного асцита свидетельствует, как правило, о переходе в ЦП. У части больных с ХГВ и С обнаруживают системные проявления (артрит, васкулит, нефрит, «сухой синдром» и др.). В ряде случаев ХГ длительное время не манифестируют и заболевание печени диагностируется уже на стадии цирроза печени, особенно это относится к ХГС («ласковый убийца»).

При морфологическом исследовании выявляются «ступенчатые» и реже «мостовидные» некрозы паренхимы, лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация долек и портальных трактов.

При лабораторном исследовании - у части больных находят ускорение СОЭ и лимфопению. При биохимическом исследовании в период обострения выявляют синдром цитолиза, иммунно-воспалительный (мезенхимально-воспалительный), иногда признаки внутрипеченочного холестаза, при тяжелом течении - синдром печеночно-клеточной недостаточности, тогда в клинической картине заболевания появляется геморрагический синдром и печеночная энцефалопатия. Этиология ХГ уточняется при серологическом исследовании вирусных маркеров. При отсутствии маркеров анализируется анамнез (лекарства, алкоголь), исследуют обмен меди, уровень церуллоплазмина (снижен при болезни Вильсона), альфа-1 антитрипсина и фенотип больного, обмен железа (гемохроматоз), для диагностики аутоиммунного гепатита (АИГ) исследуют аутоантитела.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) в самого начала протекает как хроническое заболевание. Поражение печени связано с появлением аутоантител. Это антитела к ядрам клеток (антинуклеарные), антиактиновые, антитела к гладкой мускулатуре (1 тип), печеночно-почечному липопротеиду (2 тип) и др. Некоторые авторы выделяет еще 3 тип, однако он не четко очерчен. АИГ - типичное имуннодефицитное заболевание, при нем обнаружен дефицит Т-лимфоцитов, тормозящих образование антител (Т-супрессоров). Этиология не ясна. Имеется четкая связь с определенными антигенами главного комплекса гистосовестимости. Болеют чаще девочки и женщины до 20 лет и в менопаузе. Заболевание протекает как гепатит с высокой активностью и характеризуется наличием разнообразных внепеченочных поражений. Поэтому прежде этот гепатит называли «люпоидный» по сходству с системной красной волчанкой. Наблюдается полиартрит, кожные высыпания, генерализованная лимфоаденопатия, плеврит, гломерулонефрит, эндокринные изменения и др.

Лечение хронических гепатитов проводится на фоне диеты № 5. Режим больного в период обострения должен быть постельным, но и в период ремиссии должен оставаться щадящим. Категорически исключается прием алкоголя, гепатотоксичных лекарств, инсоляция, вакцинация, сауна, профессиональные и бытовые вредности. Необходимо лечение сопутствующих заболеваний органов пищеварения, чтобы нормализовать процессы переваривания и всасывания пищи.

При гепатитах вирусной этиологии в фазе репликации вируса применяют антивирусные препараты. Это прежде всего препараты альфа-интерферона (реаферон, интрон, веллферон и др.), которые назначают в виде внутримышечных инъекций по определенным схемам длительное время - 6-12-18 месяцев. К сожалению, терапия интерфероном не решила проблему лечения хронических вирусных гепатитов, так как далеко не все больные отвечают на лечение, нередко возникают серьезные побочные явления, требующие прекращения интерферонотерапии (лейко- и тромбоцитопения, развитие патологии щитовидной железы, депрессия и др.). В процессе лечения может вырабатываться толерантность к альфа-интерферону, появляются нейтрализующие антитела, особенно к рекомбинантному интерферону, содержащему 1 белок и, наконец, в связи с высокой стоимостью препарат доступен не всем больным. В последнее годы при хронических вирусных гепатитах начали применять аналоги нуклеозидов (ламивудин при ХГВ, рибавирин при ХГС и др.), блокирующих образование нуклеиновой кислоты вируса. Применение ламивудина дает меньшее количество побочных явлений чем интерферон, это таблетированный препарат, эффективность его большая, чем интерферона, однако, стоимость ламивудина также очень высока. Сейчас принят ряд схем лечения хронических вирусных гепатитов интерфероном в сочетании с аналогами нуклеозидов.

Изыскиваются новые методы лечения вирусных гепатитов и прежде всего С. К новым лекарственным препаратам, еще не прошедшим клинических испытаний, принадлежат блокаторы ферментов, подавляющие активность ферментов, кодированных геномом ВГС. Эти противовирусные агенты уже применяются при ВИЧ инфекции. Есть обнадеживающие пилотные исследования тимозина - альфа, исследуются возможности применения некоторых видов цитокинов, интерлейкинов. Были получены положительные результаты от НПВП в группе больных, не ответивших на терапию интерфероном. Возможно также применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, гепатопротекторов.

АИГ лечится, как и другие аутоиммунные заболевания, кортикостероидами и цитостатиками, оказывающими иммуносупрессивный эффект.

Конечной стадией любых хронических заболеваний печени является цирроз печени.

Классификация. По морфологии выделяют микронодулярный, макронодулярный, смешанный ЦП. Этиологические факторы аналогичны таковым при ХГ, а также сюда включают ряд метаболических расстройств (гемохроматоз, гликогеноз 1У типа и др.), длительный холестаз, (внутри и внепеченочный - первичный и вторичный билиарный цирроз печени), обструкцию печеночный вен, сифилис, недостаточность кровообращения. При неустановленной этиологии говорят о криптогенном ЦП. Выделяют также активный и неактивный ЦП, компенсированный и декомпенсированный, по наличию портальной гипертензии. Степень тяжести ЦП принято определять по критериям Чайлд-Пью (наличие асцита, энцефалопатии, уровень билирубина, альбумина, протромбиновое время).

Клиническая картина. В этот период постепенно нарастает печеночная недостаточность, метаболические расстройства (похудание, гиповитаминоз), формируется СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ. Последний является следствием нарушения кровотока через печень из портальной системы в систему печеночных вен, а затем в полые вены. Печень при циррозе может быть увеличенной или уменьшаться, но характерным является ее плотность, иногда бугристость, что наблюдается обычно при крупноузловом ЦП и не характерно для мелкоузлового. Печень как правило безболезненна.

В этом периоде заболевания наиболее часто обнаруживаются такие признаки, как «звездочки» (своеобразные телеангиоэктазии на коже плечевого пояса), «печеночные ладони» (гиперемия возвышенных частей ладони), гинекомастия (появление железистой ткани в грудных железах у мужчин). У больных яркие губы и язык, иногда заметен румянец в области скул, у мужчин меняется тип оволосения на передней грудной и брюшной стенке на женский. Все это «малые» печеночные признаки обусловлены нарушением метаболизма в печени вазоактивных веществ и половых гормонов.

Наиболее ранним проявлением СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ является спленомегалия. Затем присоединяется нарастающий асцит, появляются обходные пути (анастомозы) между системой портальной вены и полыми венами (порто-кавальные анастомозы). Их можно видеть на слизистой оболочке пищевода и кардиального отдела желудка в виде варикозно расширенных вен, на передней брюшной стенке («голова медузы»), слизистой оболочке прямой кишки (геморрой). При выраженном синдроме портальной гипертензии в клиническом анализе крови обнаруживают тромбоцитопению, а затем лейкопению и анемию - синдром гиперспленизма. Тромбоцитопения, печеночная недостаточность (снижение продукции гепатоцитами факторов свертывания) и портальная гипертензия способствуют развитию грозного осложнения портальной гипертензии - кровотечению из варикозно расширенных вен пищевода. Его признаки - рвота неизмененной кровью.

Кровотечение из вен пищевода опасно не только само по себе, но и как фактор, провоцирующий резкое прогрессирование печеночной недостаточности вплоть до развития печеночной комы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ характеризуется прежде всего нервнопсихическими нарушениями, которые иногда могут быть обратимыми. Этот симптомокомплекс нарушений деятельности ЦНС обозначают термином ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ. Печеночная энцефалопатия (ПЭ) вызывается нейротоксическим действием продуктов белкового обмена и, прежде всего, аммиака, который в норме почти полностью обезвреживается в печени. Уменьшение при циррозе печени количества функционирующих печеночных клеток и шунтирование крови через портокавальные анастомозы в обход печени (портосистемная энцефалопатия) приводят к появлению в крови не только повышенных концентраций аммиака, но и других токсических продуктов белкового и жирового обмена. Дисбаланс аминокислот приводит к синтезу из ароматических аминокислот ложных нейротрасмедиаторов. Усиливается ГАМКергическая передача нервных импульсов в головном мозгу. В последнее время признается, что в основе ПЭ лежит первичное нарушение функции астроглии (астроцитов) со вторичным поражением нейронов.

Различают 5 степеней ПЭ, самая начальная (латентная, субклиническая, диагностируется при помощи психометрических тестов) обнаруживается уже у 70% больных ЦП. Конечная стадия - это печеночная кома. У больных развиваются расстройства сознания, сначала в виде нарушения ритма сна, меняется поведение больного (эйфория, ребячливость, агрессивность, раздражительность или безразличие к окружающим). Характерен своеобразный «хлопающий» тремор. Нарушения сознания нарастают и заканчиваются комой. Одновременно наблюдаются геморрагические явления в виде кровоточивости десен, носовых кровотечений, «синяков» в начале в местах инъекций, а затем и спонтанных. Характерен сладковатый «печеночный запах» изо рта.

Смерть больных циррозом печени может наступить не только в результате кровотечения или печеночной комы, но быть следствием присоединившегося заболевания (пневмония). У части больных на фоне ЦП развивается ПЕРВИЧНЫЙ РАК ПЕЧЕНИ. Особенно часто это случается при ЦП вирусной этиологии. Поэтому вирусы В и С считают онкогенными вирусами. В диагностике первичного рака печени помогает не только УЗИ, компьютерная и магниторезонансная томография, но и пункционная биопсия печени, а также определение особого белка, альфа-фетапротеина, который появляется в сыворотке крови больных первичным раком печени.

Среди ЦП особое место занимает первичный билиарный цирроз печени. Это заболевание, протекающее как асептический холангиолит, имеет аутоиммунную природу. Основным симптомом заболевания является выраженная желтуха, сопровождающаяся мучительным зудом и нарушением пищеварения, в связи с резким снижением выделения желчи. Лабораторные данные соответствуют синдрому холестаза (паренхиматозная желтуха с очень высоким уровнем прямого билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы, гиперхолестеринемия). Заболевание имеет длительное течение иногда до 10 лет, но в финале присоединяется синдром портальной гипертензии и печеночная энцефалопатия.

Диагностика хронических заболеваний печени включает помимо рассмотренных выше лабораторных исследований (клинических, биохимических, иммунологических - определение маркеров вирусной инфекции), морфологические методы (УЗИ, компьютерная и магниторезонансная томография, при необходимости пункционная биопсия печени). Методы исследования портальной венозной системы - см. выше.

Лечение циррозов печени проводится на фоне стола № 5, но по мере развития печеночной энцефалопатии уменьшается употребление белка, вплоть до безбелковой диеты. Режим больных аналогичен таковому при хронических гепатитах. При асците ограничивают содержание соли в диете до 2 г в сутки, а количество жидкости до 1 л. Показано применение антагонистов альдостерона (верошпирон) с периодическим назначением салуретиков (фуросемид, лазикс) под контролем веса больного, соотношения выпитой жидкости и диуреза, а также электролитного состава крови. Диурез не должен быть слишком выраженным (максимальная потеря веса в сутки не должна превышать 1 кг), так как возможно развитие существенных водно-электролитных нарушений, способных усугубить состояние больного и даже вызвать кому. При резистентном асците проводят парацентез (удаление асцитической жидкости путем абдоминальной пункции, лучше постепенное и с одновременным внутривенным введением коллоидальных растворов для поддержания объема циркулирующей крови). Для профилактики желудочно-пищеводных кровотечений возможно назначение нитратов или бета-блокаторов.

При появлении признаков ПЭ для уменьшения всасывания токсических продуктов белкового обмена из кишечника назначают невсасывающиеся антибиотики per os, а также эффективно применение лактулозы до легкого послабления. Лактулоза угнетает образование в кишечнике аммониогенных бактерий за счет подкисления среды, служит источником энергии для сахаролитических бактерий, сокращает время пассажа по толстой кишке (ускорение выведения и уменьшение всасывания аммиака). Показана инфузионная дезинтоксикационная терапия с использованием препаратов, усиливающих превращение аммония в нетоксичную мочевину (орницетил, гепа-мерц и др.). Возможно применение гемосорбции, гемодиализа через специальную крупнопористую мембрану, пересадка печени. Донором для пересадки печени может быть родственник (используется часть его печени, обычно этот метод применяется у детей) или берут трупную печень. К сожалению, пересадка печени при заболеваниях вирусной этиологии не освобождает организм от вируса, так как вирус живет не только в печени, но и в селезенке, костном мозге, клетках крови и др., тем не менее она может продлить жизнь больного, а при острой печеночной недостаточности спасти от неминуемой гибели. Кроме того, получены сведения, что несмотря не неизбежную реинфекцию у больных с вирусными ЦП, прежде всего С, суммарная выживаемость инфицированных больных после трансплантации достигает 10 лет и не отличается от таковой у не инфицированных больных.

Вирусные гепатиты - это серьезная проблема современной медицины. На основании научных исследований удалось проследить взаимодействие вируса с клеткой хозяина на молекулярном уровне. Сейчас уже известны те этапы в репликации вирусов, на которые можно воздействовать аналогами нуклеозидов, антиферментами или антибелками (антисмысловые олигонуклеотиды). Закончены эксперименты на животных, и уже идут апробации в клинике, хотя еще рано говорить о результатах. Очень интересны разработки вакцин на основе молекулярных концепций - использование плазмид, содержащих ключевые компоненты вируса. Получены белковые вакцины и ДНК вакцины, которые предполагается использовать как в терапевтических, так и в профилактических целях. ДНК вакцина представляет собой плазмиду, безоболочечную рекомбинантную ДНК, несущую на себе ген вируса. После ее введения (в том числе даже трансдермально - втирание в кожу) в организме начинается синтез этой ДНК и формирование иммунного ответа на нее и тем самым на вирус. Уже получен трансгенный картофель, содержащий в своем геноме ген вируса, но его надо есть сырым. Сейчас ведутся работы над получением трансгенных томатов.

Разработка вакцин позволит снизить заболеваемость острыми вирусными гепатитами и тем самым значительно уменьшить число больных хроническими болезнями печени.

Размещено на Allbest.ru

Размещено на Allbest.ru