Прогностичні аспекти мієлодиспластичного синдрому, гострої та хронічної мієлоїдної лейкемії

33,2+6,4

100

63,7+7,8

0

17,7+8,7

100

49,0+5,0

CD15

94

61,6+5,2

38

32,9+6,4

90

42,9+5,3

0

5,5+0.5

75

28,3+8,4

CD14

7

11,7+2,1

25

14,0+1,6

67

26,7+4,2

0

13,5+2,4

0

8,5+0,5

CD3

11

43

33

33

100

CD5

0

33

н/в

н/в

100

CD7

0

50

33

67

н/в

CD10

8

50

0

33

100

CD22

36

0

33

0

100

Примітка: для лімфоїдних маркерів приведено частоту позитивних випадків (експресія на >20% клітин)

У фазі акселерації виявлено зміни експресії майже всіх досліджуваних антигенів: в три рази збільшувалась частота виявлення на клітинах кісткового мозку антигена HLA-DR; в 1,5 раза зростала частота виявлення антигена CD34, і кількість CD34⁺ мієлокаріоцитів була достовірно вищою порівняно з хронічною фазою; зростала частота виявлення антигенів CD33, CD13, при цьому зростав і відсоток клітин кісткового мозку, на яких вони виявлялись. Паралельно з цим в 2,5 раза знижувалась частота виявлення антигена зрілих гранулоцитів CD15, причому в два рази зменшувалась частка клітин, що його експресують. Менше змінювалась експресія антигена CD11b, але майже в 4 рази збільшувалась частота виявлення антигена CD14. У фазі акселерації втроє зростала також частота виявлення лімфоїдних антигенів, причому у третини хворих у кістковому мозку збільшувалась частка клітин, які експресували різні лімфоїдні маркери (табл. 5).

У 23 хворих з бластною кризою ХМЛ на підставі цитохімічного дослідження вдалося лише віддиференціювати лімфоїдний і нелімфоїдний варіанти, в той же час завдяки імунофенотипуванню з МКАТ приблизно у 53% хворих діагностовано мієлоїдний варіант БК (серед них лише за допомогою імунофенотипування була можливість виділити у 2 мієломоноцитарний і у 1 мегакаріобластний підваріанти БК), у 30 % хворих підтверджено лімфоїдний (у всіх хворих співпали цитохімічні реакції і результат імунофенотипування), а також у 17% встановлено змішаний (гібридний) варіант БК ХМЛ. Практично у всіх хворих з лімфоїдною БК ХМЛ (6 зі 7) на бластних клітинах виявлялись маркери Т-клітин (у 4 коекспресія з В-клітинними маркерами і у 2 -відсутність антигенів В-клітин).

Цитогенетичний аналіз клітин кісткового мозку при ХМЛ проведено у 28 хворих. У 16 з 24 обстежених хворих на час встановлення діагнозу було виявлено Ph`-хромосому класичним цитогенетичним методом чи з використанням FISH у тих випадках, коли препарати метафазних хромосом не вдавалося отримати. У 4 хворих без Ph`-хромосоми проведено тестування за допомогою PCR, проте онкогену bcr-abl не встановлено. Відсоток Ph`-позитивних метафаз коливався від 50 до 100 і у більшості хворих типова t(9;22)(q34q11) була єдиною аномалією каріотипу. Крім того, спостерігали явище передчасного розходження хромосом, поліплоїдні метафази з різним модальним числом хромосом (від 69 до 100). У однієї хворої було виявлено поліплоїдні метафази з двома Ph`-хромосомами (10% клітин), а також трисомію 2 та 7 хромосом на невеликій частині метафаз, причому клітини з цими абераціями не мали Ph`-хромосоми. По одному хворому було з моносомією 7 (Ph<sup>+</sup> варіант) та зі складними цитогенетичними абераціями (Ph<sup>-</sup> варіант). В останньому випадку у 20 відсотках метафаз встановлено втрату Y хромосоми та одного з гомологів 18 пари, а в половині - моносомію 14. На одній з 30 проаналізованих метафаз виявлено також міжхромосомний хроматидно-хроматидний обмін між однією з хромосом групи В (імовірно з 5 пари) та хромосомою з групи С, ідентифікувати яку не вдалося. Серед Ph`-негативних хворих у половини каріотип був нормальним, в двох випадках спостерігали ередчасне розходження хромосом, ще у двох - поліплоїдію. Серед 4 обстежених хворих з БК ХМЛ у 3 виявлено Ph`-хромосому. Лише в одному випадку лімфоїдної БК ця аномалія була єдиною знахідкою, у інших ідентифіковано декілька патологічних клонів. У хворого з мієлоїдною БК всі проаналізовані метафази були аномальні: ідентифіковано t(9;22)(q34q11) та моносомію 17 хромосоми, а в половині метафаз не виявлено одного з гомологів 7 хромосоми. Каріотиповий мозаїцизм клітин кісткового мозку спостерігався в іншому випадку мієлоїдної БК. У хворого виявлено 3 аномальних клони із складними змінами каріотипу, серед яких трисомія 15 була присутня в 90% метафаз, трисомія 8 в 30%, a t(3;3)(q21q26) в 40% метафаз. Каріотипово незмінені клітини складали лише 10 %.

Враховуючи те, що за клінічним перебігом БК ХМЛ нагадує гостру лейкемію, але характеризується нижчою ефективністю лікування, проведено також дослідження імунофенотипових та цитогенетичних атрибутів бластних клітин у 21 хворого на ГЛЛ. Більшу частину хворих становили діти, у яких було досягнуто клініко-гематологічну ремісію, в одному випадку ГЛЛ розвинулась після МДС. Встановлено, що ГЛЛ суттєво відрізняється від лімфоїдної БК ХМЛ за імунофенотиповими характеристиками (вища частота виявлення CD10, нижча - коекспресії антигенів Т- та В-ряду) та змінами каріотипу (відсутні прогностично несприятливі аномалії, лише у хворої на ГЛЛ post МДС була моносомія 7), що, очевидно, і спричиняється до різної відповіді на лікування.

При вивченні прогностичних можливостей у 46 хворих в хронічній фазі та фазі акселерації ХМЛ проведено оцінку перебігу захворювання за бальними системами, що базуються на багатоваріантному аналізі звичайних клінічних показників, а саме Sokal-index (SI) i New score (NS). Незважаючи на те, що ці фази захворювання між собою суттєво відрізняються за перебігом, чутливістю до стандартного лікування і, головним чином, частотою розвитку бластної кризи, розподіл хворих з низьким і проміжним ризиком відповідно до SI в обидвох підгрупах був майже одинаковим. Лише хворих з високим ризиком у фазі акселерації було вдвоє більше, ніж у хронічній фазі. В той же час за NS суттєвої різниці профілю ризику серед пацієнтів у хронічній і у фазі акселерації не було. Таким чином, жодна з використаних систем не є достатньо надійною, що спонукало нас проаналізувати прогностичну придатність інших лабораторних тестів. Оскільки в діагностиці ХМЛ визначальним є виявлення Ph`- хромосоми, в першу чергу було проведено порівняння виживання хворих з Ph`-позитивним та Ph`-негативним варіантами ХМЛ. Ми спостерігали коротшу медіану виживання у підгрупі з Ph`-негативною ХМЛ, причому у цих хворих виявлено ряд несприятливих клінічних ознак, а саме: старший вік хворих, переважання чоловічої статі, тромбоцитопенію. Такі результати спонукали вивчити можливість прогнозування перебігу ХМЛ в хронічній фазі на підставі дослідження імунологічного профілю клітин кісткового мозку, тим більше, що їм властива чітка ієрархія експресії тих чи інших антигенів [AS Freedman і співавт.,1991; AM Florena і співавт.,1994; H Schmetzer, H Gerhartz 1997] і “арешт” визрівання клітин обов'язково повинен відобразитись на експресії тих чи інших антигенів. Пошуки в цьому напрямі виявились досить успішними, і ми встановили не лише різницю в експресії антигенів ранніх гемопоетичних попередників (CD34) і антигенів дозрілих гранулоцитів (CD15) у фазі акселерації і хронічній фазі, але й при останній виявлено також частину хворих (понад третину), клітини кісткового мозку яких за своїми імунофенотиповими атрибутами не відрізнялись від фази акселерації, хоча жодних клінічних її проявів у них не було. Спостереження в динаміці показало швидке прогресування лейкемії з розвитком БК саме у цих пацієнтів (протягом 6-12 міс. у 75% хворих). Цей факт має значення для клінічної оцінки перебігу ХМЛ, особливо у випадках з нормальним каріотипом або при стабільному рівні Ph` позитивних клітин. Ми схильні вважати, що зміна експресії антигенів ранніх гемопоетичних клітин є найбільш раннім проявом переходу захворювання в якісно нову фазу, оскільки і при ХМЛ на СD34⁺ клітинах експонуються глікопротеїн Р, мутантний ген р53, MDR-гени, як це спостерігається при МДС і ГМЛ [АГ Туркіна, 1998; S Poulain і співавт.,1999; M Machaczka і співавт., 1999]. Редукція СD15, СD11b клітин є наслідком звуження цієї популяції клітин кісткового мозку внаслідок нагромадження незрілих клонів, нездатних до часткового диференціювання, яке властиве хронічній фазі ХМЛ.

Мало дослідженим явищем є також експресія на клітинах кісткового мозку у хронічній фазі та у фазі акселерації ХМЛ антигенів лімфоїдної лінії [A Spencer і співавт., 1997; H Schmetzer, H Gerhartz ,1997]. В хронічній фазі нами виявлено поодинокі випадки експресії антигенів СD3, СD7, СD10 і одночасно високу експресію антигена СD22 більш ніж у третини хворих. В фазі акселерації, навпаки, збільшується частота виявлення антигенів СD3, СD5, СD7 і СD10 з одночасною втратою СD22. Очевидно, виявлені зміни експресії лімфоїдних антигенів у фазі акселерації є свідченням дедиференціації та зміни напрямів диференціювання клітин, що найбільш чітко проявляється в стадії бластної кризи.

В термінальній фазі ХМЛ, на нашу думку, не можна вважати повноцінним діагностичним тестом цитохімічне дослідження бластів, оскільки бувають значні труднощі при оцінці деяких цитохімічних реакцій в бластних клітинах. Очевидно, найбільш адекватним є встановлення варіанту БК на підставі імунофенотипування з МКАТ, тому що метод дає одночасно інформацію як про лінійну комітованість клітин, так і про рівень блоку їх визрівання, тим більше, що ряд авторів вказує на високу частоту гібридних (змішаних) форм бластної кризи ХМЛ [AS Freedman і співавт., 1991; HS Кhalidi і співавт., 1998;]. Дані наших досліджень співзвучні з повідомленями цих авторів, поскільки частота змішаного варіанту бластної кризи в наших дослідженнях становила 17%, в той час як хворих з гібридною формою ГМЛ було значно менше (10%). Безсумнівно, що наявність на бластах лімфоїдних антигенів є також свідченням того, що в лейкемічний процес при ХМЛ втягується клітина-попередниця мієло- і лімфопоезу, причому за HS Кhalidi і співавт. [1998] взагалі не буває чистих Т-клітинних варіантів бластної кризи. Прогностичне значення деяких антигенів вже досліджене. Так, експресія СD10 на бластах в стадії БК свідчить про чутливість цього субваріанту до лікування кортикостероїдами; як виявлено нами, повільніше прогресування спостерігається в хронічній фазі з високою експресією СD22, і швидше прогресування ХМЛ наступає при високій експресії СD34, інші ж антигени не мають такого чіткого прогностичного значення [AA Fauser, 1985; H Schmetzer & H Gerhartz, 1997].

Аналіз і узагальнення прогностичних аспектів мієлопроліферативних процесів. Значну частину інформації, необхідної для висвітлення окремих ланок патогенезу МДС, ГМЛ і ХМЛ, отримано на підставі цитогенетичного дослідження гемопоетичних клітин. У хворих з МДС нормальний каріотип спостерігали лише при РАКС, в той час як частота хромосомних аберацій при РА і РАНБ була майже одинаковою. Однак при РА мало місце пошкодження окремих хромосом і, що важливо, лейкемічна трансформація спостерігалась лише в 5% випадків. При РАНБ більшість аномалій представляли собою комплексні хромосомні аберації або пошкодження хромосоми 7, а частота лейкемічної трансформації склала 64%. Це дає підстави вважати, що не кожен клон гемопоетичних клітин з хромосомними абераціями, які виявляються при МДС, має безпосереднє відношення до лейкемогенезу. Разом з тим, відсутність змін каріотипу також не виключає лейкемічної трансформації, тим більше, що пошкодження Ras-генів за даними MJ Cline [1994] може і не проявлятися характерними хромосомними змінами. При ГМЛ цитогенетичне дослідження лейкемічних клітин показало, що суттєво відрізняються між собою ГМЛ post МДС та ГМЛ de novo. При першій з них становлення лейкемії, очевидно, відбувається шляхом повільного прогресування з появою нових хромосомних аномалій (перша та друга моделі за G Tricot і співавт., 1996). Виявлені додаткові аномалії, що стосувались хромосоми 7, підтверджують думку про те, що в прогресуванні і лейкемічній трансформації МДС важливу роль відіграє пригнічення впливу антионкогенів, які локалізовані на пошкоджених ділянках цієї хромосоми. Таким чином, ГМЛ post МДС можна розглядати як своєрідне олігоклональне захворювання, при якому в гемопоетичній системі на фоні попередньо нестабільного каріотипу виникають і починають персистувати нові лейкемічні клони. Механізм розвитку ГМЛ de novo, очевидно, інший, ніж ГМЛ після МДС. У хворих на ГМЛ de novo ми не спостерігали такої високої частоти множинних хромосомних аномалій, як це визначено при ГМЛ post МДС. Переважно зустрічались пошкодження хромосом 11 або 9, тобто можна стверджувати, що при ГМЛ de novo, як правило, існує один аномальний клон, здатний, однак, до швидкої експансії в гемопоетичній системі.

Розглядаючи становлення і еволюцію ХМЛ, ми вважаємо, що прогресування цього типу лейкемії досить подібне до виникнення ГМЛ через МДС, і бластна трансформація ХМЛ нагадує другу модель становлення гострої лейкемії: на фоні хромосомних змін одного типу поступово відбувається нагромадження клонів з додатковими хромосомними абераціями, що на певному етапі призводить до появи якісно нової фази - бластної кризи. Ця гіпотеза підтверджується на моделі бластної трансформації ХМЛ за MY Gordon [1993], відповідно до якої мутантний клон клітин з bcr-abl онкогеном в результаті своєї генетичної нестабільності в процесі неконтрольованої проліферації досягає певної точки, після якої починають з'являтись нові хромосомні аномалії. Поява нових клонів призводить до зниження темпів проліферації і нагромадження клітин, які відрізняються від попередніх ступенем зрілості і навіть лінійною орієнтацією диференціювання.

В дослідженні патогенезу лейкемій вважливе значення має також визначення антигенних характеристик гемопоетичних клітин, вcтановлених за допомогою МКАТ, оскільки нові клони можуть відрізнятись від нормальних не лише ступенем зрілості але й лінійним спрямуванням диференціювання. В літературі порівняно недавно почали з'являтись роботи, які пов'язують певні хромосомні аномалії з відповідним імунофенотипом патологічного клона [S Knuutila і співавт., 1994; RS Lau і співавт., 1994; E Fagioli і співавт., 1995]. Інформація про те, що, наприклад, для ГМЛ з трисомією 8, t(8;21), t(15;17) властивий конкретний імунофенотип бластів, наштовхує на думку, що бласти з іншими хромосомними аномаліями повинні також мати специфічний імунофенотиповий профіль, оскільки зміни антигенної структури мембран є наслідками генних мутацій, що відбуваються на певних ділянках хромосом. На підставі імунофенотипових досліджень клітин кісткового мозку ми отримали дані на користь того, що окремим підтипам МДС, підваріантам ГМЛ, а також різним фазам хронічної мієлоїдної лейкемії властива досить чітко структурована картина кісткового мозку, при якій імунофенотиповий мозаїцизм клітин відображає ступені становлення лейкемії і зумовлює розмаїття клінічних проявів одних і тих самих по своїй суті процесів.

Імунофенотип клітин кісткового мозку при МДС відповідно до наших даних можна окреслити наступним чином:

· РА і РАКС _ HLA-DR^+/-, CD34^-, CD33^+/-, CD13^+/-, CD15⁺, CD11b^+/-, CD14^-

· РАНБ _ HLA-DR^+/-, CD34⁺, CD13^+/-, CD15^+/-, CD11b^+/-, CD14^-

· ХММЛ _ HLA-DR^+/-, CD34^-, CD13^+/-, CD15⁺, CD11b⁺, CD14⁺

З представленої схеми видно, що найменш дозрілий імунофенотип гемопоетичних клітин властивий РАНБ, хоча, як і при інших підтипах МДС, при ній зберігається здатність лінійно-комітованих клітин до визрівання. Трансформування захворювання в гостру лейкемію пов'язане з появою незрілих форм, що виникли з нових мутатних клонів, причому переважно це підваріанти з незрілим імунофенотипом або навіть лейкемія з лімфоїдною характеристикою бластів.

При ГМЛ в результаті імунофенотипування ми отримали підтвердження існування кількох імунологічних підваріантів лейкемії:

· незрілий: HLA-DR^+/-; CD34⁺ , CD13^+/-; CD15^-; CD11b^-; CD14^-; BCA09^-

· дозріваючий: HLA-DR⁺; CD34^-/+; CD13⁺; CD15⁺; CD11b⁺; CD14^-; BCA09^-

· промієлоцитарний: HLA-DR^-; CD34^-; CD13⁺; CD15^+/-; CD11b^+/-; CD14^-; BCA09^-;

· мієломоноцитарний: HLA-DR⁺; CD34^-/+; CD13^+/-; CD15^+/-; CD11b^+/-; CD14⁺; BCA09⁺;

· моноцитарний: HLA-DR⁺; CD34^-; CD13^+/-; CD15^-/+; CD11b^+/-; CD14⁺; BCA09^-;

· еритроїдний: HLA-DR^+/-; CD34^+/-; CD13^+/-; CD15^-/+; CD11b^+/-; CD14^-; BCA09^-; НАЕ9⁺.

Важливо, що серед хворих на ГМЛ з незрілим підваріантом 75% становили хворі на ГМЛ post МДС, в той час як при ГМЛ з дозріванням їх частка складала всього 6%.

Імунофенотипова картина кісткового мозку на різних фазах захворювання ХМЛ відповідно до отриманих даних може бути окреслена наступним чином:

· хронічна фаза: HLA-DR^-, CD34^-/+, CD33^-/+, CD13^-/+, CD15⁺, CD11b^+/-, CD14^-;

· фаза акселерації: HLA-DR^+/-, СD34⁺, СD33^+/-, CD13^+/-, CD15^+/-, CD11b^+/-, CD14^-;

· мієлоїдна БК: HLA-DR⁺, СD34⁺, СD13⁺, СD15⁺, CD11b ⁺, CD14^+/-, CD3^-/+, CD7^-, CD10^-

· лімфоїдна БК: HLA-DR⁺, CD34⁺, CD13^-, CD15^-, CD11b^-, CD14^-, CD5⁺, CD7⁺, CD10⁺

· змішана БК: HLA-DR^+/-, CD34^+/-, CD13^+/-, CD15^+/-, CD11b⁺, CD14^-, CD10⁺, CD5⁺, CD7^+/-

З приведеної схеми досить чітко видно, що прогресування ХМЛ супроводиться дедиференціацією і нагромадженням клітин з маркерами ранніх попередників гемопоезу, що свідчить про якісні зміни з боку гемопоетичних клітин в динаміці цього захворювання.

Співставивши результати дослідження цитогенетичних та імунофенотипових атрибутів клітин при МДС, ГМЛ і різних фазах ХМЛ, можна зробити деякі узагальнення, що торкаються патогенезу та еволюції цих захворювань. Виникнення того чи іншого підтипу МДС або варіанту лейкемії є наслідком змін каріотипу, що призводять до активації певних онкогенів (або мутації антионкогенів), які є досить специфічними і зумовлюють конкретний клас, варіант і підваріант захворювання. В той час, як для ХМЛ ці зміни вже ідентифіковані, то при МДС та ГМЛ вони розшифровані лише при окремих підтипах. Оскільки доведено вплив онкогенів на проліферацію і диференціацію різних клітинних ліній, саме розмаїттям цих генетичних змін пояснюється широкий спектр рівнів пошкодження дозрівання мієлоїдних клітин при МДС, ГМЛ post МДС, ГМЛ de novo та ХМЛ в різних її фазах. Для окремих підтипів МДС рівень пошкодження можна окреслити наступним чином: стовбурові гемопоетичні клітини-попередники мієло- і лімфопоезу - при РАНБ; клітини-попередники мієлопоезу - при РА і РАКС; клітини-попередники грануло- і моноцитопоезу - при ХММЛ. При ГМЛ рівень блоку дозрівання залежить від патогенезу захворювання: при ГМЛ post МДС - це стовбурові гемопоетичні клітини-попередники мієлопоезу, а при ГМЛ de novo - попередники грануло-моноцитопоезу. Для ХМЛ рівень лейкемічної трансформації можна окреслити стовбуровими гемопоетичними клітинами-попередниками мієло- та лімфопоезу. Ми схильні вважати, що традиційний поділ мієлоїдних лейкемій на гостру і хронічну має право на існування хіба що з позиції клінічної характеристики захворювання. Неопластичні процеси мієлоїдного паростка гемопоезу, незважаючи на свою позірну гетерогенність, розвиваються за подібною схемою: мутантний клон, що має переваги в проліферативній активності над нормальними клітинами, займає певний плацдарм, поступово розширюючись в гемопоетичній системі. Разом з тим, ці активно проліферуючі клони генетично досить нестабільні, у зв'язку з чим появляються додаткові клони з новими характеристиками (як правило, менш зрілі або іншого напряму диференціювання). Таким чином, моноклональна фаза захворювання змінюється олігоклональною. Причому цей шлях властивий як гострій, так і хронічній мієлоїдній лейкемії. Можна провести аналогію між трансформацією МДС в ГМЛ і хронічної фази ХМЛ в бластну кризу, попередньо обумовивши, що не всі хромосомні аберації приводять власне до описаної вище еволюції клонів.

Як відомо, до теперішнього часу ведуться дискусії щодо розмежування МДС, ГМЛ та мієлопроліферативних захворювань (МПЗ), зокрема, немає єдиної думки, до якого класу віднести ХММЛ, РАНБ-т і, навіть РАНБ [NL Harris і співавт., 2000]. На нашу думку, вирішальним в цьому питанні повинно бути встановлення ступеня дозрівання гемопоетичних клітин. З цієї позиції РАНБ також можна віднести до класу лейкемій, тим більше, що розділення РАНБ (віднесена до МДС) та РАНБ-т (віднесена до ГМЛ) експертами ВООЗ виглядає штучним. Навряд чи доцільно об'єднувати хронічну мієломоноцитарну лейкемію в одну групу з атиповою та ювенільною ХМЛ, бо це різні процеси, що розвиваються з різних клітин-мішеней. Перспективнішим виглядає віднесення останньої в рубрику МДС/МПЗ, яка закономірно може включити ще й хронічну еозинофільну лейкемію або гіпереозинофільний синдром, які, відповідно до рекомендацій класифікації ВООЗ, виділені окремо.

Теоретичні розробки патогенезу мієлодисплазій та мієлопроліферативних процесів мають практичне значення, оскільки на цій основі формуються прогностичні та лікувальні аспекти МДС, ГМЛ та ХМЛ.

Погоджуючись з думкою JE Goasquen і співавт. [1991], GF Sanz і співавт. [1997] щодо того, що в самій ФАБ-класифікації МДС вже закладена можливість прогнозування перебігу МДС, а також позитивно оцінюючи відомі бальні прогностичні системи (Bournemouth score, Sanz score, Dusseldorf-score, Lille score), ми вважаємо, що актуальним питанням є введення нових критеріїв прогнозування, які базуються на сучасніших методах дослідження і дозволяють безпосередньо отримувати кількісні та якісні характеристики лейкемічних клонів, а не оцінювати клінічні прояви їх проліферації. Співставивши роботи J Kristensen, P Hokland [1990], Р Greenberg і співавт. [1997], М Рfeilstocker і співавт. [1999] з власними результатами дослідження імунофенотипової та каріотипової характеристики гемопоетичних клітин при МДС, ми запропонували комбіновану бальну систему, яка включає визначення відсотка бластів у кістковому мозку, оцінку їх каріотипу, а також імунофенотипову характеристику гемопоетичних клітин у конкретного хворого. Публікації останніх років також вказують на можливість прогнозування МДС на підставі визначення експресії антигенів CD34, CD33, CD15, CD11b [К Sawada. і співавт., 1995; МТ Elghentany і співавт., 1998; S Poulain і співавт., 1999].

Аналіз ефективності лікування хворих на ГМЛ продемонстрував доцільність виділення двох типів лейкемії залежно від шляху її становлення - ГМЛ de novo i ГМЛ post МДС. Це спонукало проаналізувати прогностичні параметри при ГМЛ, розподіляючи хворих не лише за класичними субваріантами, запропонованими ФАБ-групою дослідників, а й відповідно до патогенетичного варіанту. Отримані нами результати співзвучні з повідомленнями А Cuneo і співавт. [1994], M Keinanen і співавт. [1994]; S Knuutila і співавт. [1997], відповідно до яких пацієнти з ГМЛ post МДС мають менш зрілий імунофенотип бластів, ніж хворі з ГМЛ de novo. Саме такого диференційованого підходу не передбачає ФАБ-класифікація ГМЛ. Порівняння ефективності лікування у підгрупах хворих, сформованих відповідно до імунологічних підварінтів ГМЛ, дало ще чіткішу картину. Як і L Campos і співавт. [1993], A Krawczynska [1996], ми отримали результати, які підтверджують несприятливе прогностичне значення високої експресії CD34 та відносно сприятливе _ антигенів CD15 i CD11b. Досить несподіваною знахідкою виявилась висока експресія на бластах антигена CD22 у хворих, які після призначення їм хіміотерапії дали ремісію. В літературі подібних повідомлень немає, але LCampos і співавт. [1988], ED Boll і співавт.[1991] вказували на прогностичне значення іншого лімфоїдного антигена - CD19. Поєднання цих аспектів дослідження лейкемічних клонів при ГМЛ і стало теоретичною підставою для розробки викладених вище пропозицій щодо сучасної класифікації ГМЛ. Ці методи, і, в першу чергу, дослідження каріотипу, відіграють вирішальну роль також в діагностиці мінімально-залишкової хвороби [ИВ Гальцева і співавт., 1997]. Враховуючи отримані нами результати, діагноз гострої мієлоїдної лейкемії може бути сформульовано наступним чином, наприклад:

Ш ГМЛ post МДС, незрілий варіант, 45 ХХ, -7;

Ш ГМЛ de novo, дозріваючий варіант, 46 XY;

Ш ГМЛ post МДС, мієломоноцитарний варіант, 46 XY, t(6;9).

Завдяки імунофенотипуванню нами запропоновано нові можливості для прогнозування перебігу ХМЛ. Подібні результати представили H Schmetzer, НН Gerhatz [1997], відповідно до яких в хронічній фазі у частині випадків зберігається імунофенотип клітин крові і кісткового мозку, властивий здоровим, а в іншій частині - зростає частка клітин з експресією антигена CD34 і коекспресією CD34 i CD15. Ці методи ми пропонуємо використовувати для ідентифікації підваріанту термінальної стадіїї ХМЛ, що загалом співпадає з підходами інших дослідників [C Nair і співав., 1995; V Padmanabhan і співав., 1996; X Lopez-Karpovitch і співав., 1997; HS Khalidi, 1998].

Підсумовуючи наші дані і результати інших авторів, ми розподілили усі антигени, які визначають кластери диференціації клітин мієлопоезу та лімфопоезу, а також відомі та описані нами хромосомні аберації на кілька прогностичних підгруп, які мають універсальне значення для злоякісних мієлопроліферативних захворювань.

Імунологічні маркери:

Прогностично сприятливі антигени: CD15, СD11b, CD14, BCA 09, а також CD22;

Прогностично несприятливі антигени: CD34, СD33, HLA-DR, СD10, CD5, CD7;

Цитогенетичні маркери:

Прогностично сприятливі хромосомні аберації: del 5q, del 20q, - Y, t(6;9), t(15;17), t (8;21), del 9q, inder (17);

Прогностично несприятливі хромосомні аберації: -7, +8, -5, t(3;11), -11, t(9;22), del 5p, комплексні хромосомні аномалії, кількісні зміни каріотипу (гіпо- і поліплоїдія).

Результати проведених досліджень свідчать, що найбільш інформативним є прогнозування перебігу злоякісних мієлоїдних захворювань на підставі безпосередньої характеристики лейкемічних клонів, які дають уявлення про їх кількість, ступінь генетичного пошкодження, лінійне спрямування та ступінь зрілості.

Висновки

В дисертації представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми гематології - прогнозування перебігу неопластичних процесів. На підставі дослідження клональної еволюції мієлодиспластичного синдрому та злоякісних мієлопроліферативних захворювань висвітлено шляхи становлення та прогресування мієлоїдних лейкемій, запропоновано нові підходи до класифікації та прогнозування перебігу цієї групи захворювань.

1. Класифікація мієлоїдних неопластичних процесів останнім часом зазнає критичної оцінки у зв'язку з її обмеженим діагностичним та прогностичним потенціалом. Поглиблене вивчення біології злоякісних клітин за допомогою нових дослідницьких технологій створює підстави для більш чіткого розмежування окремих нозологічних форм, обгрунтовує виділення нових варіантів неоплазій, спонукає до вдосконалення їх класифікації та створення нових прогностичних систем, що враховують найбільш специфічні ознаки патологічних клонів.

2. Клінічна гетерогенність мієлодних неопластичних захворювань та особливості їх еволюції зумовлені рівнем пухлинної трансформації гемопоетичних клітин та характером їх генетичного дефекту.

3. Імунофенотипова характеристика клітин кісткового мозку ідентифікує рівень пошкодження гемопоезу при різних підтипах МДС: стовбурові гемопоетичні попередники мієло- і лімфопоезу - при РАНБ; клітини-попередники мієлопоезу - при РА і РАКС; клітини-попередники грануло-моноцитопоезу - при ХММЛ. Вища частота лейкемічної трансформації властива підтипам МДС з високою експресією на клітинах кісткового мозку ранніх гемопоетичних антигенів, передусім CD34, і низькою експресією антигенів дозріваючих клітин гранулоцитарно-макрофагального паростка.

4. Для ефективного прогнозування перебігу МДС запропоновано комбіновану бальну систему, яка грунтується на найбільш інформативних цитоморфологічних показниках та результатах дослідження імунофенотипових атрибутів і каріотипових характеристик клітин кісткового мозку. Даний підхід може бути більш інформативним, порівняно з відомими, які базуються окремо на цитоморфологічних або цитогенетичних параметрах клітин крові та кісткового мозку.

5. При ГМЛ слід виділяти дві патогенетично відмінні форми: гостру мієлоїдну лейкемію, що розвинулась de novo, і гостру мієлоїдну лейкемію після мієлодиспластичного синдрому. ГМЛ post МДС характеризується вищим, порівняно з ГМЛ de novo, блоком дифренціювання бластних клітин, у переважній більшості присутністю кількох лейкемічних клонів, вищою частотою розвитку гібридної лейкемії, нижчою чутливістю до хіміотерапії. ГМЛ de novo властиві нижчий блок диференціювання, проліферація одного лейкемічного клону, вища чутливість до лікування з більшою частотою досягнення ремісії.

6. Розподіл ГМЛ на імунофенотипові підваріанти є оптимальним інформативним методом для визначення лінійного спрямування та ступеня зрілості лейкемічних клітин, встановлення мінімально диференційованих та гібридних форм лейкемії.

7. Дослідження каріотипу лейкемічних клітин дозволяє якісно і кількісно ідентифікувати лейкемічні клони в гострому періоді ГМЛ, прогнозувати відповідь на терапію (сприятливе прогностичне значення мають t(6;9), del 9q, inder(17), несприятливе - -7, -11, del 5p, комплексні хромосомні аномалії), а також діагностувати мінімально-залишкову хворобу після досягнення клініко-гематологічної ремісії.

8. Найбільш адекватною для діагностики і прогнозування ГМЛ є запропонована нами патогенетична класифікація, яка відображає шлях становлення лейкемії (процес de novo або post МДС), ступінь зрілості лейкемічних клітин (імунофенотипові маркери) та особливості каріотипу.

9. Встановлено клінічні відмінності перебігу Ph⁺ і Ph^- варіантів ХМЛ. Клітинам кісткового мозку з t(9;22) властива низька експресія ранніх гемопоетичних антигенів і більш висока - антигенів дозрілих клітин гранулоцитарно-макрофагального паростка, що свідчить про їх здатність диференціюватись до зрілих форм. Трансформація захворювання в бластну кризу пов'язана з появою нових клонів клітин, які мають інші характеристики каріотипу і нижчий диференційний потенціал порівняно з Ph`-позитивним клоном.

10. Визначаючи імунологічні маркери гемопоетичних клітин та хромосомні аберації в хронічній фазі ХМЛ, можна з високим ступенем вірогідності прогнозувати перехід захворювання в бластну кризу ще до появи клінічних ознак акселерації. Ці методи є більш переконливими порівняно з відомими прогностичними системами, які базуються лише на клініко-гематологічних показниках у хворих на ХМЛ.

11. Бластна криза ХМЛ характеризується проліферацією кількох лейкемічних клонів різного лінійного спрямування та ступеня дозрівання, які найбільш коректно можна ідентифікувати за допомогою імунофенотипового і цитогенетичного дослідження клітин кісткового мозку. На цій стадії, подібно як і при ГМЛ post МДС, лейкемічним клітинам властиві переважно несприятливі прогностичні ознаки (експресія ранніх гемопоетичних антигенів, коекспресія антигенів інших ліній гемопоезу, складні хромосомні аберації), що повинно враховуватись при виборі програм хіміотерапії.

Практичні рекомендації

1. В комплекс обстежень хворих на мієлопроліферативні захворювання рекомендовано включати визначення імунофенотипової характеристики клітин кісткового мозку з використанням моноклональних антитіл та дослідження каріотипу клітин кісткового мозку класичним цитогенетичним методом. Отримані результати необхідні для формування прогностичних груп хворих з МДС, ГМЛ та ХМЛ, а також для ідентифікації резидуальних клонів клітин у хворих з клініко-гематологічною ремісією.

2. Профіль ризику для хворих з МДС доцільно визначати за комбінованою бальною системою, яка враховує відсоток бластів кісткового мозку, експресію антигена стовбурових гемопоетичних клітин CD34 та антигена дозрілих гранулоцитів CD15, а також наявність хромосомних аномалій та їх характеристику.

3. При формулюванні діагнозу гострої мієлоїдної лейкемії рекомендовано вказувати шлях становлення процесу (de novo, post МДС), імунологічний підваріант (при проведенні імунофенотипування) або підваріант за ФАБ класифікацією, а також давати характеристику каріотипу з позначенням виявлених хромосомних аномалій.

4. Для коректного прогнозування перебігу ХМЛ доцільно проведення моніторингу лейкемічного клону за допомогою імунофенотипування та цитогенетичного дослідження клітин кісткового мозку.

5. Підваріант бластної кризи ХМЛ встановлюється, крім цитохімічного дослідження, проведенням імунофенотипування бластних клітин за допомогою моноклональних антитіл.

Список опублікованих наукових праць за темою дисертації

1. Выговская Я.И., Мазурок А.А., Логинский В.Е., Шницар (Масляк) З.В., Воробель А.И. Гексафосфамид в терапии хронического миелолейкоза (отдаленные результаты лечения) // Гематология и переливание крови, (межвед.сб.). - К: Здоров'я. - 1987. - Вып. 22 - C. 35-37.

2. Логинский В.Е., Выговская Я.И., Потёмкина Г.А., Масляк З.В. Иммунофенотипирование мононуклеарных клеток при хронических миелопролиферативных заболеваниях // Эксперим. онкология. - 1991. - Т.13, №1. - C. 37-41.

3. Логинский В.Е., Выговская Я.И., Потёмкина Г.А., Масляк З.В., Мазурок А.А. Иммунофенотипирование клеток крови больных миелопролиферативными заболеванпиями в стадии бластного криза // Эксперим. онкология. - 1992. - Т.14, №4. - С. 47-52.

4. Масляк З.В. Зміни гуморального імунітету в динаміці хронічного мієлолейкозу //. Гематология и переливание крови, (межвед.сб.). - К: Здоров'я - 1993. - вып. 28. - С. 22-23.

5. Логінський В.О., Виговська Я.І., Масляк З.В., Цимбалюк І.П., Кароль Ю.С., Мазурок А.А. Диференційна діагностика субваріантів гострої мієлоїдної лейкемії // Acta med. leopol. Львівський медичний часопис. - 1996. - T.2, № 1. - С. 41-43.

6. Логінський В.О., Виговська Я.І, Масляк З.В., Цимбалюк І.П., Мазурок А.А., Кароль Ю.С. Значення імунологічного фенотипування бластних клітин в діагностиці гострої мієлоїдної лейкемії у дорослих // Эксперим.онкология. - 1996. - Т.18, №2. - С. 146-151.

7. Саламанчук З., Масляк З., Лозинська М., Мазурок А., Рехтман Г., Логінський В. Значення цитогенетичного обстеження під час повної клініко-гематологічної ремісії гострої лейкемії // Acta med. leopol. Львівський медичний часопис. - 1997. - T.3, №3/4. - С.72-75.

8. Дзісь Є.І., Логінський В.Є, Поліщук Р.С., Масляк З.В., Козій О.О., Степанюк О.І., Цимбалюк І.П Перші підсумки лікування гострої лімфобластної лейкемії у дітей за модифікованим протоколом ALL-BFM-90 в умовах м.Львова // Педіатрія, акушерство, гінекологія. - 1997. - №4. - С. 42-44.

9. Саламанчук З.Я., Масляк З.В., Лозинська М.Р., Виговська Я.І., Логінський В.О., Мале П. Дослідження каріотипу у хворих з мієлодиспластичним синдромом // Цитология и генетика. - 1998. - Т.32, №1. - С. 42-47.

10. Виговська Я.І., Цимбалюк І.П., Логінський В.О., Масляк З.В., Мазурок А.А., Басова О.О. Результати застосування програми, що включає цитозин арабінозид та рубоміцин, для лікування FAB-підваріантів гострої мієлоїдної лейкемії дорослих // Практична медицина. - 1998. - №1-2. - С.13-16.

11. Логінський В.О., Виговська Я.І., Цимбалюк І.П., Масляк З.В., Мазурок А.А. Оцінка цитохімічних критеріїв у діагностиці гострої мієлоїдної лейкемії // Лік.справа. - 1998. - №2. - С. 54-58.

12. Масляк З.В. Мієлодиспластичний синдром і злоякісні лімфопроліферативні захворювання // Український мед. часопис. - 1998. - № 3(5). - С. 43 - 45.

13. Логінський В.О. Цимбалюк І.П. Масляк З.В. Мазурок А.А. Виговська Я.І. Імунологічна класифікація гострої мієлоїдної лейкемії // Гематологія і переливання крові. (міжвід.сб.). - К.: Нора-принт. - 1998. - Вип. 29. - С. 95-99.

14. Саламанчук З.Я. Логинский В.Е, Масляк З.В., Лозинская М.Р., Мазурок А.А., Шварык О.И., Выговская Я.И. Хромосомные аномалии у больных с первичным, вторичным и МДС-трансформированным острым лейкозом // Эксперим.онкология. - 1999. - Т. 21, №1. - С. 49-54.

15. Масляк З.В., Виговська Я.І., Саламанчук З.Я., Мазурок А.А., Логінський В.Є. Прогностичні аспекти мієлодиспластичного синдрому // Онкологія. - 1999. - Т1, № 4. - С. 278-282.

16. Масляк З.В. Мієлодиспластичний синдром - діагностика, класифікація, сучасні принципи лікування // Практична медицина. - 1999. - №.1-2. - C. 62-65.

17. Масляк З.В. Прогнозування перебігу хронічної мієлоїдної лейкемії // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П. Л. Шупика. - К.: Б. в. - 1999. - Вип.8. - С. 174 -176.

18. Масляк З.В., Виговська Я.І., Рехтман Г.Б., Новак В.Л. Результати застосування інтерферону у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію // Онкологія. - 2000. - Т.2, №3. - С. 182-184.

19. Виговська Я.І., Мазурок А.А., Лукавецький Л.М., Гумен І.Л., Масляк З.В., Серафин Н.Я., Фабрика А.В. Гіпереозинофільний синдром // Лік. справа. - 2000. - № 7-8. - С. 108 - 111.

20. Масляк З.В. Клінічні та лабораторні особливості гострої мієлоїдної лейкемії, що розвинулась de novo або після мієлодиспластичного синдрому // Галицький лікарський вісник. - 2000. - Т.7, №4. - С. 109 -112.

21. Саламанчук З.Я., Масляк З.В. Цитогенетичні аспекти патогенезу та еволюції хронічної мієлоїдної лейкемії // Експерим. та клін. фізіол. та біохім. - 2001. - №1. - С. 123-125.

22. Масляк З.В., Логінський В.О., Мазурок А.А., Лозинська М.Р., Кароль Ю.С., Виговська Я.І. Перспективи вдосконалення класифікації гострих мієлоїдних лейкемій // Онкологія. - 2001. - Т.3, №1. - С. 26-28.

23. Масляк З.В. Комбінована бальна система для прогнозування перебігу мієлодиспластичного синдрому // Проблеми екологічної і медичної генетики і клінічної імунології. - К.-Луганськ. - 2001. - Вип.2(34). - С. 27-33.

24. Vygovska Y., Loginsky V., Potiomkina G., Mazurok A., Masliak Z. Immunophenotypic evaluation of the blood lymphoid ctlls in chronic myeloproliferative disorders // Proceed. XII Meeting Soc. of Haemalogy (Europ.&Afr. Division.) - Vienna.(Austria) - 1993. - P. 120.

25. Maslyak Z., Vygovska Y., Loginsky V., Potiomkina G., Mazurok A. Progenitor markers in patients with chronic myeloid leukemia // Exper. Hematol. - 1995. - V.23, №8. - P. 928. - N 653.

26. Loginsky V., Maslyak Z., Cymbaliuk I., Vygovska Y., Mazurok A., Karol Y. Diagnostic value of blast cell immunophenotyping in adult acute myeloid leukemias // Proceed. XIII Meeting Int. Soc. of Haemalogy (Europ. &Afr. Division ). - Istanbul (Turkiey) - 1995. - P. 529.

27. Цимбалюк І.П., Логінський В.О., Масляк З.В., Шалай О.О., Марина М.В. Цитохімічні та імунофенотипічні критерії діагностики субваріантів гострої мієлоїдної лейкемії // Тези доп. ІІІ-го Укр. з'їзду гематологів і трансфузіологів. - Суми - К.: Б.в. - 1995. - C. 56.

28. Maslyak Z., Loginsky V., Vygovska Ya., Mazurok A., Salamantchouk Z. Expression of the myeloid antigens on bone marrow cells in patients with myelodysplastic syndromes // Leuk.Res. - 1997. - V.21, Suppl.1. - P. 26.

29. Salamantchouk Z., Novak V., Lozynska M., Masljak Z., Novak O. Karyotype studies in patients with myelodysplastic syndromes // Leuk. Res. - 1997. - V.21, Suppl.1. - P. 34.

30. Масляк З.В. Експресія лінійних і диференційних антигенів на клітинах периферичної крові та кісткового мозку у хворих мієлодиспластичним синдромом і злоякісними мієлопроліферативними захворюваннями // Современные проблемы радиационной медицины: Сб. статей. - Б.и. - 1997. - С. 59-61.

31. Masliak Z., Salamantchouk Z., Lebed G., Mazurok A., Wygowska Ya. The prognostic importance of bone marrow cells immunophenotyping in CML // Br. J. Haematol. - 1998. - V.102, №1. - P. 187.

32. Salamanchouk Z., Skotnicki A., Masliak Z., Loginskyj W. A case of refractory anemia with unique cytogenetic feature // Leuk. Res. - 1999. - V.23, Suppl.1. - P. 12.

33. Loginskyj V.O., Salamanchouk Z., Masliak Z.V., Vygovska Ya.I, Novak V.L. Chromosomal abnormalities in patients with primary and MDS-transformed acute leukaemias // Haematologica. - 1999. - V.84. - P. 276-277.

34. Masliak Z., Mazurok A., Logynskyj W., Korolchuk O., Wygowska Ja. Aspekty rokowania przewleklej bialaczki szpikowej // Aсta haematol. рol. - 1999. - V.30, suppl.2. - P. 306.

35. Salamanchouk Z., Maslak Z., Wygovska J., Logynskyj V. Comparative analysis of Scoring Systems to estimate prognosis in myelodysplastic syndromes // Acta haematol. pol. - 1999. - V.30, suppl.2. - P. 320.

36. Виговська Я.І., Логінський В.О., Масляк З.В., Мазурок А.А., Корольчук О.С. Клініко-лабораторні особливості гострої мієлоїдної лейкемії у дорослих // Тези доп. VIII-го Конгресу СФУЛТ. - Львів-Трускавець: Б.в. - 2000. - С. 208.

37. Masliak Z., Logynskyj V., Mazurok A., Lukavetsky L., Vygowska J. Additional criteria for MDS prognostic systems // Hematology J. - 2001. - V.1, Suppl.1. - P. 132.

38. Масляк З.В., Логінський В.Є., Мазурок А.А., Лукавецький Л.М., Виговська Я.І. Перспектива змін у класифікації гострої мієлоїдної лейкемії // Гематологія і переливання крові. (міжвід.сб.). - К.: Нора-принт. - 2001. - Вип. 30. - С. 71.

Анотація

Масляк З.В. Прогностичні аспекти мієлодиспластичного синдрому, гострої та хронічної мієлоїдної лейкемії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.31 - гематологія та трансфузіологія. - Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2001.

В дисертації встановлено нові закономірності лейкемогенезу на основі дослідження цитологічних, імунофенотипових та каріотипових характеристик гемопоетичних клітин, які вивчались в перебігу процесу у 198 хворих з мієлодиспластичним синдромом, гострою та хронічною мієлоїдною лейкемією. Встановлено, що окремим підтипам мієлодиспластичного синдрому, підваріантам гострої мієлоїдної лейкемії та різним фазам хронічної мієлоїдної лейкемії властива чітко структурована картина кісткового мозку, при якій його каріотипова характеристика дає можливість ідентифікувати лейкемічні клони, а імунофенотип гемопоетичних клітин відображає ступінь їх експансії в гемопоетичній системі.

Запропоновано власну систему для прогнозування перебігу мієлодиспластичного синдрому, досліджено відмінності різних форм гострої мієлоїдної лейкемії залежно від шляху її становлення (de novo, post МДС, вторинна), розроблено нові підходи до патогенетичної класифікації гострої мієлоїдної лейкемії, виділено додаткові прогностичні критерії для оцінки перебігу хронічної мієлоїдної лейкемії, описано особливості лейкемічних клонів в термінальній фазі хронічної мієлоїдної лейкемії.

Ключові слова: мієлодиспластичний синдром, гостра мієлоїдна лейкемія, хронічна мієлоїдна лейкемія, бластна криза, прогностичні критерії, імунофенотип, каріотип.

Аннотация

Масляк З.В. Прогностические аспекты миелодиспластического синдрома, острой и хронической миелоидной лейкемии - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.31 - гематология та трансфузиология. - Институт гематологии и трансфузиологии АМН Украины, Киев, 2001.

На основании исследования цитологических, иммунофенотипических и кариотипических характеристик гемопоэтических клеток, которые изучались в динамике у 198 больных с миелодиспластическим синдромом, острой и хронической миелоидной лейкемией, установлено, что клиническая гетерогенность миелоидных неопластических заболеваний, а также особенности их эволюции обусловлены уровнем опухолевой трансформации гемопоэтических клеток и характером их генетического дефекта. При помощи иммунофенотипических исследований можно идентифицировать уровень повреждения гемопоэза при разних подтипах МДС: стволовые гемопоэтические предшественники миело- и лимфопоэза - при РАИБ; клетки-предшественники миелопоэза - при РА и РАКС; клетки-предшественники грануло-моноцитопоэза - при ХММЛ. Высокая частота лейкемической трансформации свойственна подтипам МДС с высокой экспрессией на клетках костного мозга ранних гемопоэтических антигенов, в первую очередь CD34, и низкой экспрессией антигенов созревающих клеток гранулоцитарно-макрофагального ростка. Предложена комбинированная бальная система для прогнозирования течения МДС, основанная на наиболее информативных цитоморфологических показателях и результатах иммунофенотипических и кариотипических исследований клеток костного мозга. Предложено выделять две патогенетически отличные формы острой миелоидной лейкемии - ОМЛ de novo и ОМЛ post МДС. Последняя характеризуется более высоким, по сравнению с ОМЛ de novo, блоком дифференцировки бластных клеток, наличием нескольких генетически отличных клонов, низкой чувствительностью к химиотерапии. ОМЛ de novo свойственны более низкий блок дифференциации, пролиферация преимущественно одного лейкемического клона, более высокая частота ремиссии вследствие химиотерапии. Предложена патогенетическая классификация ОМЛ, отражающая путь становления лейкемии (процесс de novo или post МДС), степень зрелости лейкемических клеток (по данным иммунофенотипирования) и особенности кариотипа. У больных с хронической миелоидной лейкемией установлено, что клеткам костного мозга с t(9;22) свойственна низкая экспрессия ранних гемопоэтических антигенов и более высокая - антигенов зрелых клеток гранулоцитарно-макрофагального ростка, что свидетельствует об их способности дифференцироваться до зрелых форм. Трансформация заболевания в бластный криз связана с появлением новых клонов клеток, имеющих отличные от предыдущих характеристики кариотипа и более низкий дифференцировочный потенциал по сравнению с Ph`-положительным клоном. Предложено использовать иммунологические маркеры гемопоэтических клеток и характеристику кариотипа для прогнозирования развития бластного криза еще до появления клинических признаков акселерации. Установлено, что в стадии бластного криза ХМЛ лейкемическим клеткам свойственны преимущественно неблагоприятные прогностические признаки (экспрессия ранних гемопоэтических антигенов, коэкспрессия антигенов других линий гемопоэза, сложные хромосомные аберрации), что должно учитываться при выборе лечебных программ.

Ключевые слова: миелодиспластический синдром, острая миелоидная лейкемия, хроническая миелоидная лейкемия, прогностические критерии, иммунофенотип, кариотип.

Annotation

Maslyak Z.V. Prognostic aspects of myelodysplastic syndrome, acute and chronic myeloid leukaemia - Manuscript.

A dissertation submitted for the scientific degree of Doctor of Medical Sciences, specialization 14.01.31 - hematology and transfusiology - Institute of Hematology and Transfusiology of Ukrainian Academy of Medical Sciences, Kyiv, 2001.

In this dissertation new regularities of leukemogenesis were discovered by using results of research of cytological, immunophenotype and caryotype characteristics of hematopoietic cells. Research was conducted in dynamics in 198 patients with myelodysplastic syndrome, acute and chronic myeloid leukaemias. It was determined that different subtypes of myelodysplastic syndrome, subvariants of acute myeloid leukaemia and different phases of chronic myeloid leukaemia possesses structured image of bone marrow, caryotype characteristic of which allows a leukaemic clones identification. It was showed that hematopoietic cells immunophenotype expresses the level of expansion of such clones in hematopoietic system.

Author proposes her own scoring system for myelodysplastic syndrome evolution prognosis. She had analysed differences in various forms of acute myeloid leukaemia that depends on the evolution pathways (de novo, post MSD or secondary). Author has developed new approaches to pathogenetic classification of acute myeloid leukaemia, extracted additional prognostic criteria for prognosis of chronic myeloid leukaemia, and described peculiarities of leukaemic clone in terminal phase of chronic myeloid leukaemia.

Keywords: myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukaemia, chronic myeloid leukaemia, prognostic criteria, immunophenotype, caryotype.

Размещено на Allbest.ru

...