Ураження шлунка та дванадцятипалої кишки, асоційовані із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз: особливості діагностики, профілактики, лікування

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

УДК: 616.33+616.342]-07-084-08:616.72-085.276

Ураження шлунка та дванадцятипалої кишки, асоційовані із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз: особливості діагностики, профілактики, лікування

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Пузанова Ольга Геннадіївна

Київ 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор СВІНЦІЦЬКИЙ Анатолій Станіславович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №2

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ГАНДЖА Ігор Михайлович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини

доктор медичних наук, професор НИКУЛА Тарас Денисович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №2

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України

Захист відбудеться “ 18 ” жовтня 2001 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця (01004, Київ, бульвар Шевченка,17).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (01003, Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий “ 17 ” вересня 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, д. мед. н. Кузьменко А.Я.

гастродуоденальний нестероїдний остеоартроз мізопростол

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) належать до лікарських засобів, що найчастіше застосовуються в клінічній практиці [В.Т.Ивашкин и соавт., 2001; F.Silverstein, 1996; E.Dajani, 2000]. Вони обумовлюють виникнення майже половини всіх ускладнень фармакотерапії в Україні, при тому переважають (92,6%) ураження шлунково-кишкового тракту [О.П. Вікторов та співавт., 1997]. Частота НПЗП-асоційованих диспепсій, гастродуоденальних ерозій і виразок сягає 10-70% [Е.Л.Насонов и соавт., 2000; А.С.Свінціцький та співавт., 2001; M.Wolfe et al., 1999], і в світі сучасної циклооксигеназної концепції такі побічні дії обов'язково притаманні даним лікарським засобам [Г.В. Дзяк, 1997; J.Vane et al., 1995; G.Singh et al., 1997].

З-поміж всіх ревматичних захворювань найпоширенішим є остеоартроз (ОА) [В.Н.Коваленко та співавт., 1999; Насонова В.А., 2000; L.S.Simon, 1996], і саме ці пацієнти найбільш вразливі щодо гастротоксичних ефектів НПЗП [А.Е. Каратеев и соавт., 1999]. Застосування НПЗП при ОА обумовлено персистенцією синовіту з самих ранніх етапів хвороби [Т.Н.Копьева и соавт.,1988], є доцільним при неефективності засобів локальної терапії й парацетамолу та вимагає обмеження строків приймання НПЗП з урахуванням можливих побічних дій [Є.М. Нейко, 1997; C.J. Lozada, R.D.Altman, 1996]. Проте, частота НПЗП-асоційованих уражень шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) є особливо високою при такій нетривалій фармакотерапії [M.R. Griffin et al., 1991; A.H.Soll, 1993; D.M.McCarthy, 1999; M.M.Wolfe et al., 1999].

Соціально-економічну актуальність проблеми НПЗП-асоційованих гастродуоденопатій при ОА визначають наступні чинники: приріст поширеності хвороби та, відповідно, збільшення випадків приймання НПЗП; зростання в структурі населення України частини людей похилого та старечого віку; труднощі своєчасної діагностики уражень шлунка та ДПК - як внаслідок неспецифічності клінічних проявів, так і через недостатню обізнаність з цим питанням практичних лікарів; можливість маніфестації НПЗП-гастродуоденопатій загрозливими для життя станами і висока вартість їх лікування [R. Walt, 1992; F.Silverstein, 1996; L.Simon, 1996].

Наукова актуальність дослідження підкреслюється суперечливими даними стосовно таких аспектів проблеми, як визнання власної ульцерогенної дії НПЗП, співвідношення місцевих та системних механізмів патогенезу, роль супутнього гелікобактеріозу і доцільність проведення ерадикаційної терапії, значення ендокринно-імунних порушень, зв'язок виразкових і запальних уражень, типовість їхньої локалізації, значущість строків виникнення, прогноз ускладнень, доцільність використання антисекреторних і антацидних засобів, феномен адаптації слизової оболонки шлунка до НПЗП, а також перспективи застосування ЦОГ-2-селективних НПЗП, зокрема, в порявнянні з “малотоксичними” диклофенаком та ібупрофеном [Л.И. Аруин и соавт., 1998; Е.Л. Насонов и соавт., 2000; D.Y.Graham, 1996; N.D.Yeomans et al., 1998].

Не висвітлено також ефективність та переносність лікування НПЗП-гастродуоденопатій у хворих на остеоартроз патогенетично обгрунтованим засобом - мізопростолом.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом комплексної теми кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця “Вивчити окремі ланки патогенезу, дати клінічну оцінку методів ранньої діагностики уражень гастродуоденальної зони і гепатобіліарної системи та методів їх лікування у осіб, що зазнали впливу радіоактивного фактору” (№ державної реєстрації 019640U7062).

Мета дослідження: Зменшення частоти та важкості уражень шлунка і дванадцятипалої кишки, асоційованих із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів, на підставі вдосконалення способів їх профілактики, та підвищення ефективності лікування виявлених уражень у хворих на остеоартроз.

Задачі дослідження:

В порівняльному аспекті оцінити частоту, клінічні прояви та морфологічні особливості уражень шлунка та дванадцятипалої кишки, які виникають у хворих на остеоартроз протягом курсу лікування нестероїдними протизапальними препаратами різних груп.

Розробити новий спосіб профілактики гастродуоденальних ускладнень НПЗП-терапії та порівняти його ефективність з ефективністю існуючих способів з точки зору зменшення частоти та важкості уражень.

Оцінити вплив супутньої інфекції Helicobacter pylori на переносність НПЗП хворими на остеоартроз, на підставі чого визначити доцільність проведення у них ерадикаційної терапії.

Вивчити особливості уражень шлунка та дванадцятипалої кишки, асоційованих із застосуванням НПЗП, в залежності від стану кортизолпродукуючої функції кори наднирників у хворих на остеоартроз.

Оцінити ефективність застосування мізопростола в лікуванні ерозивно-виразкових уражень шлунка та дванадцятипалої кишки, асоційованих із застосуванням НПЗП, у хворих на остеоартроз.

Об'єкт дослідження: хворі на остеоартроз, яким, з огляду на резистентність синовіту до засобів локальної терапії та парацетамолу, проводився курс лікування НПЗП.

Предмет дослідження: клініко-морфологічні прояви гастротоксичної дії НПЗП, ефективність різних заходів профілактики, функціональний стан суглобів та показники активності запального процесу, Helicobacter pylori-інфікованість, стан кортизолпродукуючої функції кори наднирників, ефективність фармакотерапії гастродуоденальних виразок мізопростолом в порівнянні з дотриманням дієти та лікувально-охоронного режиму.

Методи дослідження: клінічні - для оцінки особливостей клінічного перебігу ОА та проявів НПЗП-асоційованих ерозивно-виразкових уражень шлунка та дванадцятипалої кишки, рентгенологічні - для оцінки стадії ОА, біохімічні - для оцінки активності ревматичного процесу, базальна внутрішньошлункова рН-метрія - для визначення стану кислотопродукуючої функції шлунка, ендоскопічні - для макроскопічної оцінки стану слизової оболонки гастродуоденальної зони (ГДЗ), морфологічні - для оцінки ступеня запалення та активності гастриту, методи визначення Helicobacter pylori (біохімічний, серологічний) - для виявлення інфікованості пацієнтів, імуноферментний метод визначення вмісту кортизолу в крові - для інтегративної оцінки стану кортизолпродукуючої функції кори наднирників, статистичні - для аналізу та оцінки достовірності отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі комплексного клініко-інструментального обстеження хворих на остеоартроз показано високу частоту виникнення у них НПЗП-асоційованих ерозивно-виразкових уражень шлунка та ДПК. Підтверджено, що особливістю діагностики таких уражень є низька інформативність клінічних симптомів, та вказано на доцільність проведення ендоскопічного дослідженння гастродуоденальної зони незалежно від наявності чинників ризику НПЗП-гастродуоденопатій.

З'ясовано, що ендоскопічними особливостями уражень, що виникають в перші дні лікування НПЗП, є переважна локалізація їх в верхніх відділах шлунка, на відміну від характерної локалізації ерозій та виразок, виявлених на третьому тижні лікування, в антральному відділі. Встановлено, що застосування кишковорозчинної або парентеральної форми такого засобу, як диклофенак натрію, ефективно запобігає його ушкоджуючим впливам на слизову оболонку шлунка в початковий період НПЗП-терапії. Показано особливості еволюції гострих ерозій, виявлених в перші дні дослідження, при продовженні НПЗП-терапії. Вказано, що при збереженні клініко-лабораторних ознак синовіту та необхідності подальшого лікування засобами цієї групи найменша частота гастродуоденальних ускладнень відзначається при застосуванні комбінації простої таблетованої форми диклофенаку натрію з синтетичним простагландином (Pg) Е1 - мізопростолом, а також при застосуванні ЦОГ-2-селективного НПЗП - мелоксикаму. Додатковою перевагою останнього є краща суб'єктивна переносність.

Розроблено спосіб профілактики НПЗП-асоційованих ерозивно-виразкових уражень шлунка та ДПК, який враховує значущість місцевих ушкоджуючих впливів препаратів на початку лікування ними та переважну роль в подальшому системних простагландин-залежних ефектів (патент України на винахід № 38571А “Спосіб профілактики ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної системи, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами”).

Показано високу частоту Helicobacter pylori-інфікованості хворих на остеоартроз. Доведено, що супутній гелікобактеріоз не впливає на суб'єктивну переносність НПЗП і частоту появи гастродуоденальних ерозій та виразок протягом тритижневого курсу лікування цими препаратами, а також не обтяжує їхній перебіг у пацієнтів даної категорії.

Вперше встановлено несприятливий вплив гіперкортизолемії на переносність НПЗП-терапії, особливо при супутній виразковій хворобі (ВХ). Показано особливості локалізації НПЗП-асоційованих ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони в залежності від стану кортизолпродукуючої функції кори наднирників у хворих на остеоартроз.

Дістав подальшого розвитку напрямок патогенетично обгрунтованого лікування НПЗП-асоційованих гастродуоденальних виразок мізопростолом. В роботі показано високу ефективність засобу та його задовільну переносність хворими на остеоартроз.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені нами дослідження дозволяють покращити переносність НПЗП-терапії хворими на ОА. Застосування ендоскопічного методу дослідження дозволяє, на відміну від клінічних даних, достовірно діагностувати виникнення НПЗП-асоційованих ерозій та виразок шлунка й дванадцятипалої кишки.

На основі результатів порівняльного аналізу ефективності сучасних заходів профілактики ускладнень НПЗП-терапії запропоновано найбільш раціональну методику їхнього використання, яка дозволила знизити частоту ерозивно-виразкових уражень ГДЗ на всіх етапах лікування цими препаратами. Розроблено спосіб профілактики НПЗП-асоційованих гастродуоденопатій.

Отримані дані про високу частоту Helicobacter pylori (Нр)-інфікованості хворих на ОА, а також про відсутність негативного впливу супутнього гелікобактеріозу на частоту і важкість НПЗП-асоційованих диспептичних явищ та ерозивно-виразкових уражень шлунка й дванадцятипалої кишки, не дозволяють пропонувати проведення ерадикації Hp для покращення переносності НПЗП-терапії пацієнтами цієї категорії.

Результати ендоскопічних досліджень довели доцільність монотерапії гастродуоденальних виразок мізопростолом на тлі припинення прийому НПЗП.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати досліджень впроваджено в навчальний процес кафедри госпітальної терапії №2 НМУ. Матеріали дисертації впроваджені в клінічну практику закладів охорони здоров'я, що належать до клінічної бази кафедри. Видано інформаційний лист.

Особистий внесок здобувача. Авторка самостійно здійснила патентно-інформаційний пошук, проаналізувала наукову літературу з обраної теми, провела підбір хворих та зформувала групи, здійснила поглиблені клінічні спостереження та частково - лабораторне обстеження пацієнтів, провела первинну обробку результатів клінічних, біохімічних, ендоскопічних та серологічних методів. Особисто дисертанткою проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації. Разом з науковим керівником сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи оприлюднені на III Swiatowym Kongresie Polonii Medycznej (Czestochowa-Krakow, 1997), на ІІ Національному конгресі ревматологів України (Київ, 1997), на XIV З`їзді терапевтів України (Київ, 1998), на ІІ Національному конгресі гастроентерологів України (Дніпропетровськ, 2000), на науково-практичних конференціях “Актуальні питання медицини” (Київ, 1997), “Актуальні проблеми діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Київ, 1998, 1999), “Актуальні питання уражень внутрішніх органів та їх зв'язок із наслідками аварії на Чорнобильській АЕС. Особливості перебігу захворювань у працівників річкового флоту” (Київ,1999), “Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів” (Київ, 2001), на засіданні апробаційної ради НМУ (березень 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 16 наукових робіт, у тому числі 7 журнальних статей (4 з них - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України), 1 патент, 7 робіт в матеріалах конгресів і конференцій (1 з них самостійна - в міжвідомчому збірнику “Гастроентерологія”), 1 інформаційний листок.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 176 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, шести розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури, який містить 470 джерел. До складу роботи входять 44 таблиці, 15 рисунків та 10 фотографій.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В основу роботи покладено порівняльний аналіз результатів обстеження і лікування 155 хворих на остеоартроз, які протягом 1996-2000рр. знаходились на лікуванні в Київській Центральній басейновій клінічній лікарні МОЗ України, Центральному госпіталі МВС України.

Наявність ОА встановлювалася на підставі уніфікованих діагностичних критеріїв, розроблених Інститутом ревматології АМН СРСР (1983). Критерії Американської ревматологічної асоціації враховувалися при діагностиці коксартроза (R. Altman et al., 1991), гонартроза (R. Altman et al, 1986) та ОА суглобів кистів (R. Altman et al, 1990). Визначення клінічної форми, патогенетичного варіанту, варіанту перебігу ОА проводили за М.Г. Астапенко і співавт. (1986). Реактивний синовіт характеризувався за загальноприйнятою схемою (М.Г. Астапенко і співавт., 1984). Рентгенологічна стадія ОА визначалася за J.H. Kellgren, R.C. Lawrence (1957), ступінь функціональної недостатності суглобів (ФНС) - за И.И. Заболотных (1986). Частота ризик-чинників виникнення рецидиву синовіту оцінювалася шляхом заповнення карт, розроблених на кафедрі госпітальної терапії №2 НМУ. Суглобовий синдром оцінювався в динаміці лікування за допомогою клінічних індексів (И.И. Заболотных, 1986).

Розподіл за статтю був типовим для хвороби - обстежено 102 жінки та 53 чоловіки (65,8% та 34,2%, відповідно). Середній вік пацієнтів становив 58,8 років (від 30 до 72 років). При розподілі хворих на групи за віком за норму було прийнято якісні вікові періоди, рекомендовані комітетом експертів ВООЗ. Тривалість ОА становила 2-31 рік: понад 10 років страждали на ОА 53,6% хворих, від 5 до 10 років - 16,1%, до 5 років - 30,3%. Переважно діагностувався поліостеоартроз - у 71,6% обстежених. Повільно прогресуючий перебіг встановлено у 53,6% пацієнтів, швидко прогресуючий перебіг хвороби з частими та тривалими рецидивами синовітів - в 28,4% випадків. Субклінічний синовіт діагностовано у 18,7%, незначний - у 34,3%, помірний - у 30,3%, значний - у 16,7% обстежених. Частота I рентгенологічної стадії - 22,6%, ІІ - 49,7%, ІІІ - 27,7%. ФНС І ст. встановлена у 43,2%, ІІ ст. - 29,0%, ІІІ - 2,6%, відсутність ФНС - у 25,2% обстежених.

За даними анамнезу та попереднього ендоскопічного дослідження, частота супутньої ВХ становила 21,3% (33 хворих: 11 чоловіків та 22 жінки). Цей чинник виникнення НПЗП-асоційованих уражень ГДЗ виявлявся у 20,8% обстежених чоловіків та у 21,6% жінок (р>0,05). Всі пацієнти з супутньою ВХ належали до похилого (60,6%) та середнього (39,4%) віку (середній вік 61,6 ± 1,4 роки - від 47 до 74). В 90,9% випадках було встановлено дуоденальну локалізацію виразки, в 9,1% - виразку шлунка. Шлункова локалізація патологічного процесу визначалась лише у пацієнтів похилого віку. Тривалість ВХ становила від 2 до 25 років. Переважав доброякісний перебіг захворювання, прогресуючий визначався лише в 6,1%. Особливі варіанти ВХ (виразка з локалізацією в пілоричному каналі, субкардіальному відділі шлунка, позацибулинних відділах ДПК або з подвійною локалізацією, як і “велетенська” виразка) не спостерігалися. За анамнестичними даними, у всіх пацієнтів виразку ГДЗ вперше виявляли до того, як з'явились клінічні ознаки ОА, відповідно, і до початку застосування НПЗП. Тривалість ВХ понад 10 років встановлено в 54,6%, від 5 до 10 років - в 33,3%, від 2 до 5 років - в 12,1%. Діагностика Нр-інфекції або ерадикаційна терапія у цих хворих в минулому не проводилася. На момент обстеження всі пацієнти були в стадії повної ремісії ВХ.

До дослідження не залучалися пацієнти із встановленою гіперчутливістю до НПЗП, при наявності гострих виразок ГДЗ, супутньому чи попередньому лікуванні глюкокортикостероїдами (ГКС), антикоагулянтами, препаратами вісмута й антибіотиками, також при важких порушеннях функцій печінки та нирок, при тромбо- й лейкоцитопеніях. Детально з'ясовувалися особливості застосування НПЗП на догоспітальному етапі. Хворим пояснювалася мета виконуваних обстежень, можливі негативні наслідки НПЗП-лікування та ризик їх виникнення. В разі відсутності добровільної згоди пацієнта до дослідження не залучали.

Протягом курсу НПЗП-терапії проводили ретельне клінічне обстеження хворих з особливою увагою до ревматологічного та гастроентерологічного статусу. Ендоскопічне дослідження ГДЗ проводили ендоскопом “Olympus” GIF-K20 за стандартною методикою, доповнювали прицільними біопсіями з тіла та антрального відділа шлунка з наступним гістологічним дослідженням біопсійного матеріалу (вивчений в динаміці у 37 хворих). Доцільність проведення езофагогастродуоденоскопії (ЕГДС) в стаціонарі до початку прийому НПЗП визначалася з урахуванням анамнезу та даних представленої медичної документації. На 4-5-й день НПЗП-терапії дослідження проведено у 142 пацієнтів, на третьому тижні - у 153.

Стан кислотоутворюючої функції шлунка оцінювали при проведенні базальної внутрішньошлункової топографічної рН-метрії по довжнику шлунка (В.М.Чорнобровий, 1986, 1991) із використанням приладів ИКЖ-2 та Элтес-02. Для реєстрації рН використовувалися мікрозонди ПЭ-рН-2 виробництва СКБ МЕТ (м.Кам'янець-Подільський). Дослідження проведено до початку НПЗП-терапії у 57 хворих віком 41-63 роки (середній вік - 49,6 років). Результати оцінювали за критеріями норми вітчизняної школи (Лея Ю.Я.,1987; В.М.Чорнобровий,1991).

Для порівняння ефективності різних заходів профілактики гастродуоденопатій пацієнтів було розподілено на 7 клінічних груп залежно від застосованої методики НПЗП-терапії: до І групи увійшли 22 пацієнти, яким призначався ібупрофен в вихідній добовій дозі 800-1200мг, до ІІ - 28 пацієнтів, які отримували мелоксикам (7,5-15мг). Просту таблетовану форму диклофенаку натрію в вихідній дозі 75-150мг/доб приймали 32 пацієнта, які склали ІІІ групу. Хворим IV групи (18 пацієнтів) призначалося парентеральне (в/м) введення диклофенаку; до V групи увійшли 16 пацієнтів, які лікувалися цим самим НПЗП в таблетованій кишковорозчинній формі. VІ групу було сформовано з 21 хворого, які приймали диклофенак натрію (просту таблетовану форму) сумісно з мізопростолом (800мкг/доб). Останню, VІІ групу, склали 18 пацієнтів, які починали лікування з прийому таблеток диклофенаку натрію в кишковорозчинному покритті і через 4-5 днів переходили на комбінацію простої таблетованої форми цього НПЗП з мізопростолом. В ІІI-VII групах препарати диклофенаку застосовували в еквівалентних дозах. Дозу препаратів титрували в динаміці лікування, при тому спостерігалася порівняна протизапальна та знеболююча ефективність застосованих методик НПЗП-терапії. Групи були достатньо порівняні за наявністю таких ризик-чинників гастродуоденальних ускладнень, як вік пацієнтів, наявність ВХ в анамнезі та тривалість НПЗП-терапії (лише в/м введення диклофенаку тривало в середньому 11,6 днів).

Діагностику Helicobacter pylori-інфікованості здійснено у 88 хворих (25 чоловіків та 63 жінки; супутня ВХ - у 24) із використанням серологічного та біохімічного методів. Для серологічної діагностики застосовувався імуноферментний аналіз - ELISA. Вміст антитіл (IgG) до Нр в сироватках крові визначався із використанням діагностичного набору “UBI Magivel” (США) та напівавтоматичного імунологічного аналізатору Stat Fax 303 (“Awareness Technology Inc.”, США). Біохімічний метод застосовувався як визначення уреазної активності Нр в гастробіоптатах із використанням середовища Закса, що готувалося ex tempore, або діагностичних наборів CUTest (Temmler Pharma, ФРН).

Стан кортизолпродукуючої функції кори наднирників був оцінений у 124 хворих (34 чоловіки, 90 жінок; супутня ВХ - у 29) за таким інтегративним показником, як базальний вміст кортизолу в крові, із застосуванням ІФА (діагностичний набір “EIAgen Cortisol Test” фірми “UBI Magivel”) та аналізатора Stat Fax 303. Нормальним вмістом базального кортизолу в плазмі чи сироватці вважали референтні величини 50-230нг/мл. В переважній більшості випадків первинне обстеження виконувалося на мінімальному медикаментозному фоні до початку застосування НПЗП; в разі виявлення гіпо- та гіперкортизолемії аналіз повторювався, а у частини хворих обстеження проведено і після закінчення курсу лікування. При необхідності проводили консультацію ендокринолога.

У всіх пацієнтів здійснено загальноклінічні аналізи крові, сечі за уніфікованими методиками, визначено вміст глюкози в крові, в динаміці проводилося дослідження калу на приховану кров. Аналізувалися лабораторні показники активності запалення: ШОЕ, С-реактивний протеїн, сіалові кислоти, загальний білок та білкові фракції, використовувалася методика сигма-ШОЕ (Pawlotsky I., 1978). Хворим проведено ультразвукове дослідження органів черевної порожнини (ультразвуковий сканер “Aloka” SSD-630). При необхідності здійснювалося дуоденальне зондування, ЕКГ і т.ін. Автор висловлює щиру подяку співробітникам відділення функціональної діагностики та патологоанатомічного відділення КЦБКЛ за допомогу в проведенні досліджень.

У 80,7% обстежених діагностовано супутні захворювання, частіше - ішемічну хворобу серця (36,1%), остеохондроз хребта (27,1%), гіпертонічну хворобу (23,2%), хронічний гастродуоденіт (22,6%), в т.ч. у 8 пацієнтів - з хронічними ерозіями в антральному відділі шлунка та у 3 - в кардіальному. В період НПЗП-терапії проводилося активне лікування переважно кардіологічної патології, а при підборі ліків ураховували їх доведену гастротоксичність.

Статистична обробка отриманих кількісних даних проводилася математично-статистичними методами на IBM PC “Pentium” за допомогою програмного пакету “Statistics” на кафедрі медичної інформатики та комп'ютерних технологій навчання НМУ ім. О.О. Богомольця (зав. кафедри - д.п.н. Булах І.Є.). Виборки пацієнтів формували відповідно завданням досліджень. Достовірність відмінностей показників між сформованими виборками аналізували за t-критерієм Ст'юдента з визначенням рівня статистичної значущості. Достовірність результатів вважалась встановленою при імовірності її не менш 95% (р<0,05).

Результати досліджень та їх обговорення. Протягом тритижневого курсу лікування хворих на ОА із застосуванням НПЗП у всіх обстежених спостерігалася позитивна динаміка клінічних індексів (больовий індекс зменшився з 2,06 ± 0,17 до 1,09 ± 0,13 балів, р<0,001; суглобовий - з 1,87 ± 0,14 до 0,97 ± 0,13, р<0,001; запальний - з 1,35 ± 0,14 до 0,88 ± 0,12 балів, р<0,05) та лабораторних ознак запалення. Ефективна НПЗП-терапія супроводжувалася виникненням скарг, притаманних синдрому шлункової диспепсії, в 22,6%. Розлади характеризувалися незначною або помірною інтенсивністю (можливе поясненення - аналгезуюча дія ліків чи переважна зосередженість пацієнтів на проявах суглобового синдрому) та не обумовили жодного випадку відмови від подальшого прийому НПЗП. Суб'єктивна оцінка переносності НПЗП-терапії не виявилася інформативною: так, у більшості хворих з НПЗП-асоційованими диспепсіями (54,3%) за даними ЕГДС візуальних дефектів слизової оболонки не спостерігалось. Диспепсії порівняно часто виявлялися у пацієнтів похилого (21,3 ± 4,8 %) та молодшого віку (23,8 ± 4,8 %) (р>0,05), при тому відсоток асимптоматичних уражень в їхніх структурах сягав 77,3% та 65,6%, відповідно. Жінки частіше відзначали незадовільну переносність НПЗП - в 28,4 ± 4,5 %, а чоловіки - лише в 11,3 ± 4,4 % випадків (р<0,05); і хоч частота асимптоматичних уражень була високою (в відповідних структурах - 66,7% та 76,2%), та інформативність скарг у жінок виявилася нижчою, ніж у чоловіків (частота диспепсій, при яких спостерігалися ерозивно-виразкові ураження - ЕВУ - становила 37,9 ± 9,2 % та 83,3 ± 16,7%, р<0,05). При супутній ВХ незадовільну суб'єктивну переносність НПЗП відзначали не частіше (36,4 ± 8,5 %), ніж без виразки в анамнезі (18,9 ± 3,6 %) (р>0,05). Підтвердилося виявленням ерозій або виразок, відповідно, 66,7 ± 14,2 % та 34,8 ± 10,2 % скарг (р>0,05), а в структурах уражень асимптоматичні сягли 52,9% та 78,4%. Можливо, жінки та хворі з обтяженим виразковим анамнезом були більш уважними до своєї реакції на лікування.

Загальна частота появи гострих ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони сягла 34,8%, а власне виразки спостерігалися у 11,6% обстежених. Навіть при цілеспрямованому опитуванні хворих 70,4% ендоскопічно підтверджених ерозій та виразок були асимптоматичними. Клінічна симптоматика не виявилася яскравішою в разі підсилення важкості уражень, але при їх локалізації в пілоричному каналі відзначався виражений больовий синдром. Порівняно часто ЕВУ виникли в наступних групах: у пацієнтів похилого віку (29,3 ± 5,3 %) та молодших (40,0 ± 5,5 %) (р>0,05), виразки - у 12% та 11,3% (р>0,05); у жінок (32,4 ± 4,7 %, виразки - у 11,8%) та чоловіків (39,6 ± 6,8 %, виразки - у 11,3%) (р>0,05). При наявності супутньої ВХ частота НПЗП-асоційованих гастродуоденопатій (51,5 ± 8,8 %) перевищувала таку у хворих без виразки в анамнезі (30,3 ± 4,2 %) (р<0,05) - лише за рахунок ерозивних уражень, а виразки виявлялися з порівняною частотою (21,2 % та 9,0%, р>0,05).

Серед обстежених відсоток хворих на ОА з вихідною базальною гіпоацидністю становив 31,6%, нормоацидність встановлено у 40,4%, гіперацидність - у 28,1%. Залежності частоти НПЗП-асоційованих гастродуоденопатій від вихідного стану кислотоутворюючої функції шлунка не спостергалося - ЕВУ виявлялися при гіпер- (43,8%), нормо- (43,5%) та гіпоацидних (44,4%) станах (р>0,05), і це підтверджується даними M.Janssen et al. (1994), F.Silverstein (1996). З урахуванням даних про відсутність суттєвого впливу НПЗП на кислотоутворюючу функцію шлунка (А.В.Алексеева, Ю.В.Муравьев, 2000), зміни цього фактору ульцерогенезу в динаміці НПЗП-терапії в роботі не вивчалися. З огляду на можливий нівелюючий вплив антацидних і антисекреторних засобів на клінічні прояви гастродуоденопатій (G.Singh et al., 1999), ми відмовилися від їх профілактичного застосування у обстежуваних хворих.

Порівняна частота розвитку уражень, активно виявлених на 4-5-й день та на третьому тижні дослідження (відповідно, 19% та 17,7%, р>0,05), свідчить про вразливість обох вказаних періодів і несуттєвість тривалості прийому НПЗП для виникнення гастродуоденальних ускладнень. Проте, і ЕВУ, і неерозивні гастродуоденопатії (гіперемія та набряк слизової оболонки, часто з дрібними крововиливами), в перші дні НПЗП-терапії мали переважну локалізацію в верхніх відділах шлунка (55,6% та 69,7% знахідок, відповідно). Пояснити таке розміщення уражень лише з позицій дефіциту гастропротекторних Pg, обумовленого гальмуванням ЦОГ-1, неможливо, оскільки головною ділянкою синтезу цих речовин та рецепторів до них є антральний відділ шлунка (А.С.Свінціцький, 1990; Л.И.Аруин, 1998; M.Din et al., 1997).

Результати ЕГДС, що було проведено в початковий період лікування в групах пацієнтів, сформованих залежно від методики фармакотерапії НПЗП, представлено в табл.1. Як мелоксикам, так і мізопростол на цьому етапі НПЗП-терапії переносилися краще диклофенаку (pII-III<0,01; pIII-VI<0,05), але не виявили переваг перед ібупрофеном (pI-II>0,05; pI-VI>0,05). Підтверджено найбільшу превентивну ефективність застосування кишковорозчинних та парентеральних форм диклофенаку - порівняно з простою таблетованою формою цього НПЗП (pIII-IV<0,001; pIII-V<0,001) та ібупрофеном (pI-IV<0,05; pI-V<0,01).

Таблиця 1

Частота виникнення ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони у хворих на остеоартроз (n=142) на 4-5-й день лікування в залежності від методики НПЗП-терапії

р - ступень достовірності відмінностей при порівнянні показників в групах.

При продовженні НПЗП-терапії ми спостерігали загоєння 76,2% ерозій (переважно - субкардіальної локалізації), тоді як антральні ураження або не зазнавали суттєвої динаміки (14,3% всіх ерозій), або трансформувалися у виразки (9,5%). Вдвічі, з 22,2% до 44,5%, збільшилася частина виразок в структурах гастродуоденопатій.

Результати ЕГДС, проведених на третьому тижні НПЗП-терапії, засвідчують найменшу частоту гастродуоденальних ускладнень при прийомі мелоксикаму та комбінуванні диклофенаку з мізопростолом (як це видно з табл.2).

Таблиця 2

Частота виникнення ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони у хворих на остеоартроз (n=153) на 3-му тижні лікування в залежності від методики НПЗП-терапії

р - ступень достовірності відмінностей при порівнянні показників в групах.

При прийманні мелоксикаму ЕВУ ГДЗ виникали достовірно рідше, ніж при застосуванні ібупрофену (pI-II<0,05), диклофенаку в простій таблетованій формі (pII-III<0,01), в кишковорозчинній формі (pII-V<0,05) та при в/м його введенні (pII-IV<0,05). Визначено порявняну ефективність мелоксикаму з додаванням до НПЗП мізопростолу (pII-(VI+VII)>0,05). Комбітерапія “диклофенак з мізопростолом” супроводжувалася достовірно меншою частотою виникнення НПЗП-гастродуоденопатій в порівнянні з наслідками застосування простої таблетованої форми диклофенаку (pIII-(VI+VII)=0,01), кишковорозчинної його форми (pV-(VI+VII)<0,05) та в/м шляхом введення (pIV-(VI+VII)<0,05).

Отримані дані про найбільшу профілактичну ефективність застосування в перші дні кишковорозчинних форм та парентерального введення НПЗП, а в подальшому - ЦОГ-2-селективних засобів або додавання до НПЗП мізопростолу, можна пояснити послідовністю домінування в патогенезі цих ятрогеній спочатку місцевих ушкоджуючих впливів ліків, а в подальшому - системних, Pg-залежних механізмів. Розроблений нами спосіб профілактики НПЗП-гастродуоденопатій, який поєднує призначення кишковорозчинної форми диклофенаку натрію із додаванням мізопростолу, відзначається урахуванням специфічних механізмів ушкоджуючої дії НПЗП на всіх етапах їх застосування (патент України на винахід “Спосіб профілактики ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної системи, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами”). Як уявляється, кислотостійке покриття таблетки попереджає проникнення диклофенаку через фосфоліпідні мембрани в цитозоль епітеліоцитів, подальшу іонізацію і місцеві ушкоджуючі впливи (A.B.Hawthorne et al., 1991). Одночасно, незважаючи на відсутність безпосереднього контакту диклофенаку зі слизовою оболонкою шлунка, в ній відбуваються процеси адаптації, обумовлені підсиленням синтезу деяких ростових факторів (T.Brzozowski et al., 1993; H.Mutoh et al., 1995; M.V.Skeljo et al., 1996). Внаслідок цього ерозії, які вже виникли, схильні до загоєння, а подальший прийом НПЗП в простій таблетованій формі не викликає уражень шлунка (принаймні, верхніх його відділів) за місцевими ушкоджуючими механізмами.

Серед обстежених хворих на ОА різних вікових груп частина Нр-інфікованих збільшувалася з віком від 42,9% в середньому віці - до 78,3% в похилому, а вміст в крові антигелікобактерних антитіл зростав від 51,5 до 109,9 од/мл (р<0,05). Концентрація IgG-антитіл до Hp у пацієнтів з супутньою ВХ (124,9 од/мл) перевищувала таку у хворих без ВХ (89,4 од/мл) (р<0,05). Поява НПЗП-асоційованих диспепсій не залежала від Нр-статуса пацієнтів: при аналізі переносності НПЗП лише хворими без супутньої ВХ частота диспепсій становила 26,2 ± 6,9 % та 18,2 ± 8,4 %, відповідно, у Нр(+) та Нр(-) обстежених (р>0,05). Також порівняно часто виявлялися ерозивно-виразкові гастродуоденопатії - у 40,5 ± 7,7 % та 36,4 ± 10,5 % хворих (р>0,05). Частота власне виразок сягла 16,7% та 13,6% (р>0,05). Інформативність диспептичних симптомів виявилася низькою, а частота асимптоматичних ЕВУ - високою (70,6% та 75%) незалежно від Нр-статуса. На підставі порівняної частоти НПЗП-асоційованих диспепсій та ЕВУ шлунка і ДПК, ані негативного, ані “парадоксального” захисного впливу супутнього гелікобактеріозу на переносність НПЗП при їхньому нетривалому регулярному застосуванні ми не підтверджуємо. Складність взаємодії цих двох факторів гастродуоденальної патології потребує подальшого вивчення з урахуванням штамів Нр, особливостей застосованих НПЗП, ролі паління і т.ін. Ю.М. Степанов, І.І. Гриценко (2001) показали підсилення синтезу Pg в слизовій оболонці шлунка, інфікованій пілоричним гелікобактером, а Hudson N. et al. (1998) довели це саме в разі прийому НПЗП. Л.И.Аруин и соавт. (1998) вказують на різноспрямований вплив НПЗП та Нр на процеси апоптозу та проліферації в слизовій оболонці шлунка.

Відсутність виникнення нових уражень верхніх відділів шлунка після 4-5-го дня прийома НПЗП у Нр-інфікованих пацієнтів заперечує припущення M.Persico et al.(1998) щодо негативного впливу супутнього гелікобактеріозу на становлення адаптації слизової оболонки шлунка до місцевих ушкоджуючих впливів НПЗП. Фовеолярну гіперплазію виявляли і у Нр(-) - 35,3%, і у Нр(+) осіб - з частотою 10%, що узгоджується з даними H.M.El-Zimaity et al. (1996) про низьку чутливість цієї ознаки хімічного гастриту в разі прийому НПЗП. Підсилення ступеня запально-клітинної інфільтрації слизової оболонки шлунка встановлено лише в 10% вивчених Нр(+) гастробіоптатів.

Зниження концентрації кортизолу в крові, як правило, спостерігалося в разі швидкого прогресування ОА та при значній тривалості хвороби. Аналіз літератури свідчить про те, що гіпокортизолемія могла бути конституціонально обумовленою, спричиненою тривалими чи вираженими холодовими впливами, стресами чи інфекціями (И.И. Заболотных,1988); частим та тривалим застосуванням НПЗП (А.Г. Мрочек, Э.А. Михневич, 1992) або складним регуляторним впливом ліків на рецептори ГКС (П.П. Голиков и соавт., 1994). Гіперкортизолемія частіше спостерігалася при незначній тривалості ОА і уявляється реакцією гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі на гіперпродукцію медіаторів болю й запалення при загостренні ОА.

НПЗП-асоційовані ЕВУ ГДЗ у обстежених пацієнтів з'являлися частіше на фоні гіперкортизолемії (79,3 ± 7,7 %), ніж при нормальному рівні гормону (16,1 ± 4,7%) (р<0,001) та гіпокортизолемії (27,3 ± 7,9%) (р<0,05). Зі збільшенням вмісту кортизолу в крові зростала частота виразок в структурах НПЗП-гастродуоденопатій (22,2% при гіпо-, 40% при нормо- та 47,8% при гіперкортизолемії). Саме на фоні гіперкортизолемії визначена найгірша толерантність до НПЗП у хворих з супутньою ВХ: ЕВУ ГДЗ відзначено в 66,7 ± 14,2% випадків, тоді як при гіпо- та нормокортизолемії рідше (p<0,05) - відповідно, в 22,2 ± 14,7% та 25,0 ± 16,4% (p>0,05). Серед патогенетичних особливостей ульцерогенезу в гастродуоденальній зоні при екзогенній гіперкортизолемії підкреслюють роль посилення процесів вільнорадикального окислення (Викторов А.П., Передерий В.Г., Щербак А.В., 1991), вказують на затримку регенераторних процесів та зменшення слизоутворення (Василенко В.Х., Кочина Е.Н.,1983), на зменшення вмісту глікозаміногліканів та глікопротеїнів в шлунковому соці та слизовій оболонці (Шараев П.Н. и соавт.,1988), що могло обумовити підвищену чутливість до ушкоджуючих впливів НПЗП. Оскільки і в початковий період НПЗП-терапії при гіперкортизолемії переважали ураження антродуоденальної локалізації (91,3%), ми припустили більшу роль Pg-механізму в ульцерогенезі на такому гормональному фоні: Avundak C. et al. (1992) вказують на безпосередній вплив ГКС на синтез Pg в шлунку і на залежність спрямованості цього впливу від ступеня гіперкортизолемії.

Ми спостерігали домінування уражень верхніх відділів шлунка при гіпокортизолемії - частота їх в структурі ЕВУ сягла 77,7%. За даними Германа C.В. (1986), Кривовой Н.А. (1981), гіпокортизолемія супроводжується збереженою чи підсиленою слизоутворюючою функцією шлунка зі збільшенням вмісту муцина в слизу, що частково пояснює більшу “збереженість” вразливого антрального відділу шлунка при гіпокортизолемії.

Крім вказаних факторів, підвищити гастротоксичність НПЗП при ОА могли такі пов'язані з основним ревматичним процесом структурні особливості слизової оболонки шлунка, як перевага дистрофічно-альтеративних порушень покрівного епітелію, дистрофічні ураження мікросудин і підвищення їх проникливості (А.С.Свінціцький, 1990).

За даними контрольних ЕГДС, що було проведено у 28 пацієнтів з НПЗП-асоційованими гастродуоденопатіями (у 18 - виразки, у 10 - множинні ерозії), синтетичний аналог PgE1, мізопростол, виявився ефективним засобом терапії виразок. При порівняній частоті появи виразок на 4-5-й дні (4,2%) та на третьому тижні НПЗП-терапії (7,8%) (p>0,05), дві третини їх було виявлено при закінченні курсу лікування синовіту, що надало можливість не призначати препарат на тлі НПЗП. Протягом 4 тижнів застосування мізопростолу в рекомендованій добовій дозі 800мкг відбулося загоєння 88,9% виразкових уражень ГДЗ. Дотримання пацієнтом рекомендацій щодо лікувально-охоронного режиму та дієти виявилося достатнім для ефективного лікування ерозій антрального відділу шлунка, проте, спонтанне загоєння виразок відбулося лише в 66,7%, що узгоджується з літературними даними (В.Г.Передерій та співавт., 1997). Частота виникнення гастроінтестінальних ускладнень терапії мізопростолом (діарея, абдомінальні болі) сягла 28,6%, гінекологічних (метрорагія) - 11,1%, що свідчить про необхідність обережного застосування мізопростолу у хворих на ОА жінок в постменопаузальному періоді.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведене теоретичне узагальнення та дістало подальшого розвитку вирішення наукової задачі профілактики та лікування уражень гастродуоденальної зони, асоційованих із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз.

У хворих на остеоартроз при регулярному застосуванні таких НПЗП, як диклофенак, ібупрофен та мелоксикам, протягом трьох тижнів частота виникнення ерозивно-виразкових уражень шлунка та дванадцятипалої кишки сягає 34,8%, при тому виразки (11,6%) становлять третину всіх уражень. При досить частій появі диспептичних симптомів (22,6%) лише в половині випадків (54,3%) вони супроводжуються ерозіями або виразками гастродуоденальної зони.

Необхідність проведення ендоскопічного дослідження шлунка та дванадцятипалої кишки для своєчасної діагностики ускладнень НПЗП-терапії у хворих на остеоартроз обумовлена тим, що більшість ерозивно-виразкових уражень (70,4%) не має клінічних проявів.

Виникнення ерозивно-виразкових гастродуоденопатій однаково часто спостерігається в перші дні (17,7%) та на третьому тижні НПЗП-терапії (19,0%). Але на початку приймання ліків найбільш вразливими є верхні відділи шлунка (55,6% уражень), а зі збільшенням тривалості застосування НПЗП типовою стає антральна локалізація уражень (66,7%). Гострі ерозії верхніх відділів шлунка, що виникають в перші 4-5 днів, при продовженні НПЗП-терапії схильні до загоєння, а частота виразок в структурі уражень зростає від 22,2% до 44,5%.

Розроблений спосіб профілактики НПЗП-асоційованих ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони полягає у застосуванні протягом перших 4-5 днів НПЗП-терапії диклофенаку натрію в кишковорозчинній формі, а далі, при збереженні клініко-лабораторних ознак синовіту, в прийманні простої таблетованої форми диклофенаку з мізопростолом - до зникнення вказаних ознак. Це обумовлює захист слизової оболонки від місцевих ушкоджуючих впливів та простагландин-залежних ефектів НПЗП з урахуванням послідовності ураження гастродуоденальної зони за обома вказаними механізмами, і частота гастродуоденопатій зменшується до 5,1%.

Супутній гелікобактеріоз не підвищує ризик виникнення ерозивно-виразкових уражень шлунка та дванадцятипалої кишки в динаміці НПЗП-терапії (частота їх становить 40,5% та 36,4% у Нр-позитивних та Нр-негативних пацієнтів, відповідно) та не обтяжує їх перебіг (частота виразок сягає 16,7% та 13,6%, відповідно), а також не впливає на суб'єктивну переносність препаратів хворими на остеоартроз.

Гіперкортизолемія, яка зустрічається у 23,4% хворих на остеоартроз, підвищує чутливість слизової оболонки гастродуоденальної зони до ушкоджуючих впливів НПЗП - ерозивно-виразкові ураження виникають з частотою 79,3%, а власне виразки - 37,9%, при тому типовою локалізацією уражень (91,3%) є антродуоденальна. Гіперкортизолемія особливо погіршує переносність НПЗП пацієнтами з супутньою виразковою хворобою, що проявляється розвитком ерозій та виразок у 66,7% таких хворих. Зниження вмісту гормону в крові при остеоартрозі відзначається в 26,6%, і на такому фоні НПЗП-асоційовані ураження частіше (77,7%) виникають в верхніх відділах шлунка.

Припинення прийому НПЗП та дотримання пацієнтом лікувально- охоронного режиму і дієтичного харчування достатньо для епітелізації виниклих ерозій гастродуоденальної зони, а для лікування виразкових уражень доцільно застосовувати синтетичний аналог простагландину Є1 - мізопростол. Приймання препарату в добовій дозі 800мкг протягом 4 тижнів сприяє загоєнню 88,9% виразок.

Практичні рекомендації

Призначення хворим на остеоартроз навіть таких “безпечних” препаратів, як мелоксикам, ібупрофен та диклофенак, потребує ендоскопічного контролю за станом гастродуоденальної зони незалежно від наявності ризик-чинників НПЗП-гастропатій, тривалості такої фармакотерапії та її суб'єктивної переносності.

Нетривалий (4-5 днів) курс НПЗП-терапії доцільно проводити диклофенаком натрію в кишковорозчинній формі або обирати парентеральний шлях введення цього засобу. В разі збереження клініко-лабораторних ознак синовіту подальше лікування рекомендується проводити комбінацією простої таблетованої форми диклофенаку з мізопростолом або використовувати ЦОГ-2-селективний НПЗП (мелоксикам).

Виявлення гіперкортизолемії у пацієнта із загостренням остеоартрозу слід вважати несприятливим фактором розвитку гастродуоденальних ускладнень НПЗП-терапії та, по можливості, уникати такого лікування.

Лікування виявлених ерозивно-виразкових уражень повинно включати відмову від НПЗП та призначення хворому лікувально-охоронного режиму і дієтичного харчування, а при появі власне виразок вказані заходи доцільно доповнювати застосуванням мізопростолу.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Гастродуоденальні ускладнення фармакотерапії нестероїдними протизапальними препаратами як актуальна проблема медицини / Свінціцький А.С., Хомченкова Н.І., Таран А.І., Пузанова О.Г. // Сучасна гастроентерологія. - 2001. - №1 (3). - С. 22-28.

Порівняльна ефективність диклобрю для профілактики НПЗЗ-гастропатії у хворих на остеоартроз / Свінціцький А.С., Хомченкова Н.І., Пузанова О.Г., Кушик М.Ф., Богомаз В.М., Дубовенко З.О. // Лік.справа. Врач.дело. - 2001. - №2. - С.109-113.

Пузанова О.Г. НПЗП-гастропатії у хворих на остеоартроз: роль Helicobacter pylori та ендогенного кортизолу // Гастроентерологія. - Дніпропетровськ, 2000. - Вип.30. - С.550-555.

Свінціцький А.С., Пузанова О.Г. Про доцільність ерадикації Helicobacter pylori при тривалому застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів // Укр. мед.часопис. - 1999. - №4 (12). - С. 85-87.

Свінціцький А.С., Пузанова О.Г. Нестероїдні протизапальні препарати і хелікобактерна інфекція: до питання про доцільність проведення антихелікобактерної терапії // Клінічна фармакологія, патофізіологія, біохімія. - 1999. - №2. - С.136-140.

Свинцицкий А.С., Хомченкова Н.И., Пузанова О.Г. Сравнительная оценка эффективности различных мер профилактики синдрома гастропатии, индуцированного приемом нестероидных противовоспалительных препаратов при ревматических заболеваниях // Укр. мед.часопис. - 1998. - №3(5). - С. 77-80.

Свинцицкий А.С., Хомченкова Н.И., Пузанова О.Г. О клинической эффективности и безопасности применения мовалиса при остеоартрозе // Фармакологічний вісник. - 1998. - №6. - С. 22-28.

Свінціцький А.С., Хомченкова Н.І., Пузанова О.Г. Патогенез остеоартрозу: сучасний стан проблеми // Клінічна фармакологія, патофізіологія, біохімія. - 1998. - №3. - С.138-144.

Патент UA МПК 7 А 61 К 31/196, А 61 К 31/557. Спосіб профілактики ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної системи, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами. / Свінціцький А.С., Пузанова О.Г. (UA), НМУ; № 38571А, заявл. 27.07.2000, рішення про видачу патенту на винахід від 11.01.2001р.

Свінціцький А.С., Пузанова О.Г. Про доцільність ерадикації Helicobacter pylori при тривалому застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів // Мат. науково-практичної конференції “Актуальні питання уражень внутрішніх органів та їх зв'язок із наслідками аварії на Чорнобильській АЕС. Особливості перебігу захворювань у працівників річкового флоту”. - Київ, 1999. - С.105-107.

Свінціцький А.С., Хомченкова Н.І., Пузанова О.Г. Можливі причини розвитку та шляхи подолання резистентності реактивних синовітів при остеоартрозі // Мат.XIV З`їзду терапевтів України. - Київ, 1998. - С.318-321.

Свінціцький А.С., Хомченкова Н.І., Таран А.І., Пузанова О.Г. Сучасні погляди на патогенез остеоартрозу // Мат. науково-практичної конференції “Актуальні питання медицини”. - Київ, 1997. - С.88-92.

Свінціцький А.С., Хомченкова Н.І., Пузанова О.Г. Особливості уражень гастродуоденальної системи, асоційованих із застосуванням НПЗП у хворих на остеоартроз // Мат. Української науково-практичної конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів”: Тези наукових доповідей. - Київ, 2001. - С.231.

Свінціцький А.С., Хомченкова Н.І., Таран А.І., Пузанова О.Г. До питання про функціональний стан наднирникових залоз у хворих на остеоартроз // Мат. ІІ національного конгресу ревматологів України. - Київ, 1997. - С.106.

About suprarenal glands' functional state in osteoarthritis / Mikhelson B., Swiecicki A.S., Khomchenkova N.I., Puzanova O.G. // III Swiatowy Kongres Polonii Medуcznej.- Czestochowa-Krakow, 1997. - S.171.

Свинцицкий А.С., Хомченкова Н.И., Пузанова О.Г. Методика применения нестероидных противовоспалительних препаратов (НПВП) для профилактики эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной системы (ГДС): Информационный листок // Киевский гос. центр научно-технической и экономической информации. - Киев,2000. - №062-2000.

АНОТАЦІЇ

Пузанова О.Г. Ураження шлунка та дванадцятипалої кишки, асоційовані із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз: особливості діагностики, профілактики, лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2001.

У дисертації розглянуто проблему вдосконалення діагностики, профілактики та лікування гастродуоденальних уражень, асоційованих із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), у хворих на остеоартроз. Представлено частоту та клініко-ендоскопічні особливості перебігу ерозивно-виразкових ускладнень із урахуванням тривалості та методик НПЗП-терапії, наявності ризик-чинників гастродуоденопатій, Helicobacter pylori-статусу пацієнтів та стану кортизолпродукуючої функції кори наднирників. Оцінено ефективність монотерапії виразок мізопростолом.

Ключові слова: остеоартроз, нестероїдні протизапальні препарати, гастродуоденопатія, діагностика, профілактика, лікування, Helicobacter pylori, кортизол.

Пузанова О.Г. Поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с применением нестероидных противовоспалительных препаратов, у больных остеоартрозом: особенности диагностики, профилактики, лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Национальный медицинский университет им.А.А.Богомольца, Киев, 2001.