Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления

Размещено на http://www.allbest.ru/

Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления

В настоящее время предложенная Н.Н. Аничковым холестериновая гипотеза атеросклероза, открывшая эпоху углубленных исследований в области его патогенеза, в своем первоначальном виде представляет главным образом исторический интерес. Общепризнано, что атеросклероз является полиэтиологичным процессом, и до сегодняшнего дня описано уже более 250 эндогенных и экзогенных факторов риска его развития. Однако характерно, что ни один из них, даже из наиболее распространенных и значимых, не является обязательным, и атеросклероз возникает как у лиц с гиперхолестеринемией (ГХЕ), так и с нормальным содержанием холестерина (ХС) в крови, у лиц с артериальной гипертензией и с нормальным давлением крови, у лиц с ожирением и кахексией, на фоне сахарного диабета (СД) и без него. Вопрос о том, можно ли это считать следствием не только этиологической многофакторности атеросклероза, но и множества его патогенетических форм, или же различные этиологические факторы проецируются на общие патогенетические механизмы, остается наиболее дискуссионным и наиболее широко исследуемым как в условиях эксперимента, так и клиники. Хотя большинство исследователей признает, что ГХЕ не является ведущим фактором атеросклероза, она продолжает рассматриваться как основной показатель наличия и тяжести течения процесса, как ведущий критерий прогнозирования его исходов и эффективности лечения. До настоящего времени сохраняются также существенные различия в определении нормального содержания ХС в крови, и представления о нем претерпели существенные изменения в течение последних десятилетий. Это обусловливает целесообразность краткого освещения основных этапов эволюции взглядов на патогенез атеросклероза и роли ХС в его развитии.

Холестерин и гиперхолестеринемия в патогенезе атеросклероза: за и против

Понятие ГХЕ как основы патогенеза атеросклероза изначально основывалось на результатах экспериментальных исследований известного патофизиолога Н.Н. Аничкова. Он отметил развитие структурных изменений в стенке артериальных сосудов у кроликов, находящихся на диете с высоким содержанием ХС, аналогичных тем, которые наблюдались у больных с атеросклерозом. Однако длительное время после этого значимость ГХЕ как ведущего фактора патогенеза атеросклероза оспаривалась многими исследователями, и в большом количестве как экспериментальных работ, так и клинических наблюдений были получены данные, и подтверждающие, и опровергающие этот тезис.

Одним из первых наиболее убедительных и научно обоснованных доказательств связи между ГХЕ и развитием ишемической болезни сердца (ИБС) явились результаты Фремингемского исследования, которые свидетельствовали о наличии четкой зависимости между содержанием ХС в плазме и распространенностью атеросклероза и ИБС. Затем в ряде исследований было показано, что диета с большим содержанием насыщенных жирных кислот и потреблением алиментарного ХС свыше 500 мг в день способствовала развитию ГХЕ и увеличению частоты клинических проявлений атеросклероза, а замещение насыщенных жирных кислот ненасыщенными или уменьшение дозы ХС до менее 200 мг в день сочеталось со снижением уровня ХС и уменьшением риска развития ИБС.

Факты, свидетельствующие в пользу холестериновой гипотезы атеросклероза, были получены в крупном эпидемиологическом исследовании, проведенном в 7 странах. В соответствии с его результатами, в Финляндии, у жителей которой отмечается наиболее высокий уровень ХС в крови (в среднем 260 мг/дл), количество сердечных приступов на 1000 мужчин за 10-летний период составило 70, а в Японии, население которой характеризуется наиболее низким уровнем ХС (до 160 мг/дл), - менее 5. Кроме того, между содержанием ХС в крови и риском развития кардиальных событий отмечалась прямая зависимость. При этом низкая распространенность ИБС у жителей Японии имела не генетический характер, а была связана с действием внешних факторов, в частности - с особенностями питания, так как у японцев, эмигрировавших в США, отмечались ГХЕ и высокая распространенность ИБС в такой же степени, как и у местных жителей.

Значительное количество данных, полученных уже к 1960 г., свидетельствовало о том, что диета, направленная на уменьшение выраженности ГХЕ, снижает риск развития ИБС, на основании чего утвердилось мнение о целесообразности устранения ГХЕ как ведущего принципа профилактики атеросклероза и ИБС. Однако наиболее осторожные исследователи делали поправку на то, что этот эффект доказан только для лиц с высоким уровнем ХС, и не приняли идею о ГХЕ как причине развития атеросклероза и ИБС, о возможности их предупреждения посредством диетологических или фармакологических вмешательств. Как указывается в работах D. Steinberg [139-143], «…результаты подобных исследований с диетологическими вмешательствами большинством кардиологов были восприняты как слишком хорошие, чтобы быть истинными». В 1976 г. в редакторской статье в British Heart Journal было сделано заключение, что «точка зрения о значимости повышения уровня ХС в плазме как причине коронарной болезни является недоказанной». Еще в 1983 г. более 50 % кардиологов не рекомендовали применение какой-либо терапии по снижению уровня ХС в крови, если он не превышал 300 мг/дл, и даже в этих случаях почти 30 % вообще не рекомендовали никакого лечения.

Много спорных положений в холестериновой гипотезе атеросклероза сохраняется и в настоящее время [109, 110]. Несмотря на то, что повышенный уровень ХС продолжает рассматриваться как фактор риска ИБС, в ряде исследований связь между повышением уровня ХС и смертностью отсутствовала [98] или даже имела обратный характер [132], и возрастание содержания общего ХС в крови сочеталось со снижением кардиальной и общей смертности [12]. Хотя возраст относится к числу важнейших немодифицируемых факторов риска атеросклероза, ИБС и увеличенной летальности, в большинстве исследований, проведенных с участием пожилых пациентов, высокий уровень общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) не являлся предиктором коронарной патологии [36, 127, 170], а в ряде из них ГХЕ была признаком долгожительства [65].

Даже в наблюдении лиц с наследственной ГХЕ, связанной с дефицитом рецепторов ЛПНП, за 4 года только 6 из 214 пациентов умерли от ИБС в возрасте 20-39 лет, 8 из 237 - в возрасте между 40-59 лет и 1 из 75 - в возрасте свыше 60 лет [130]. В датском эпидемиологическом исследовании было выявлено три пациента с наследственной семейной ГХЕ. При генеалогическом ретроспективном прослеживании 250 их предков установлено, что до 1900 г. стандартизованная частота летальных исходов среди них была вдвое ниже нормальной и возрастала до пика, который вдвое превышал нормальное значение, в 1930-1960 гг. На основании этих данных авторами предположено, что у лиц с наследственной ГХЕ летальный исход в большей степени связан с воздействием внешних факторов, чем с самой ГХЕ, тогда как ГХЕ может оказывать у них выраженное защитное действие, особенно в условиях инфицирования [133].

Неоднократно показано, что генетическое отсутствие у мышей апобелка апоЕ или рецепторов ЛПНП сопровождается выраженными нарушениями метаболизма липидов, ГХЕ и спонтанным развитием атеросклероза. Однако если эти изменения сочетались с отсутствием рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1-R) или с применением их блокаторов, то развитие атеросклероза резко замедлялось, несмотря на наличие ГХЕ и выраженных системных липидных нарушений. Это означает, что в данных условиях не так сам ХС, как активация ренин-ангиотензиновой системы, преимущественно тканевой, а не циркулирующей, определяет развитие атеросклеротического поражения [86, 160].

Значительный этап развития представлений о патогенезе атеросклероза был связан преимущественно с его сосудистым компонентом, который объясняли соответственно гипотезе «ответ на повреждение». В этот период липидные факторы атерогенеза отошли на задний план и вновь привлекли к себе внимание только описания системы липопротеинов, обеспечивающих транспорт липидов. Однако уже после этого холестериновая теория атерогенеза была в значительной мере поколеблена результатами ряда проведенных in vitro экспериментальных исследований. В них было установлено, что атерогенностью обладают не все ЛПНП, а только их модифицированная фракция, тогда как нативные ЛПНП не захватываются макрофагами, независимо от их концентрации в среде.

Помимо этого, высокий риск ИБС был отмечен даже в отсутствие выраженной ГХЕ, однако при наличии мелких плотных частиц ЛПНП. Показано, что это состояние характерно для гипертриглицеридемии (ГТЕ) с уровнем триглицеридов (ТГ) в крови, превышающим 1,5 ммоль/л, и отмечается при инсулинорезистентности, воспалении, метаболическом синдроме, СД 2-го типа [57].

Параллельно с этим накапливались данные, которые свидетельствовали и о значимости ГХЕ как ведущего фактора атерогенеза. В 1984 г. опубликованы результаты крупного рандомизированного двойного слепого исследования Coronary Primary Prevention Trial, в котором показано, что снижение уровня ХС с помощью холестирамина - соединения, связывающего желчные кислоты и устраняющего ГХЕ или уменьшающего его выраженность, сопровождается достоверным уменьшением риска развития тяжелых клинических проявлений ИБС. На протяжении 7 лет наблюдения почти у 4 тыс. мужчин без ИБС, но с ГХЕ (уровень ХС выше 265 мг/дл) отмечено уменьшение частоты основных коронарных явлений на 19 %. При этом уровень ХС снизился только на 13,4 %, уровень ХС ЛПНП - на 20 %. Однако при выделении подгруппы больных, полностью соблюдавших режим лечения, эффект достиг 35 % по общему ХС и 49 % - по ХС ЛПНП, и уменьшение риска было пропорциональным снижению уровня ХС [139-142].

Однако и после этого гипохолестеринемические воздействия не стали общепризнанными. Только после 1980 г., в «эпоху статинов» лечение ГХЕ приобрело распространенный характер, и уже первые его результаты оказались более чем убедительными. Было показано, что уменьшения содержания ХС ЛПНП на 25 % достаточно для того, чтобы снизить летальность от ИБС на 30-40 % в течение 5-6 лет лечения. Делалось заключение, что «война с ИБС уже выиграна». Одновременно с этим развивались представления и о нелипидных патогенетических факторах атеросклероза, прежде всего - его сосудистом компоненте. Было установлено, что структурные изменения в стенке артериальных сосудов в зонах, которые характерны для развития атеросклероза, возникают в значительной степени независимо от нарушений липидного обмена, и в их основе лежат гидродинамические факторы, прежде всего - уменьшение пристеночного напряжения сдвига. Это приводит к снижению экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы, уменьшению продукции оксида азота, возрастанию экспрессии эндотелина-1, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), усиленной миграции в стенку сосуда форменных элементов крови и развитию локального воспаления. Как впервые было показано в работах R. Ross [124], развитие атеросклероза с самых начальных этапов осуществляется при взаимодействии клеток ряда типов, прежде всего моноцитов и Т-лимфоцитов, с вовлечением иммунной системы.

Воспалительные аспекты атерогенеза на время отвлекли внимание от роли нарушений обмена липопротеинов и об агрессивном воздействии на них как центрального звена в лечении атеросклероза. Однако вопрос о том, обладает ли само воспаление проатерогенным действием или оно осуществляется через изменения липидов крови, длительно оставался нерешенным. В настоящее время большинство исследователей разделяет точку зрения, что воспаление и ГХЕ не являются альтернативными факторами в патогенезе атеросклероза, и их скорее следует рассматривать как два взаимосвязанных механизма атерогенеза. Так, воспаление инициирует модификацию липопротеинов крови, тогда как модифицированные липопротеины способствуют развитию воспаления. Поэтому признание воспаления как одного из ведущих факторов атерогенеза не уменьшило значимости нарушений обмена липопротеинов в его развитии.

Сейчас, в эпоху статинов, в клинической практике вновь доминирует точка зрения о бесспорной целесообразности воздействий, приводящих к снижению уровня ХС в крови, и позиция многих клиницистов сводится к тому, что «…чем ниже, тем лучше». В первой линии клинических исследований (исследование 4S) применение статинов сопровождалось снижением уровня общего ХС на 25 %, ХС ЛПНП на 35 % и смертности от коронарной патологии на 42 % наряду со снижением общей смертности. По результатам недавно проведенного метаанализа 14 исследований, отмеченное уменьшение частоты коронарных явлений определялось уменьшением содержания ХС ЛПНП, и каждые 1 ммоль/л (40 мг/дл) уменьшения сочетались со снижением риска на 20 %. Это означало, что снижение уровня ХС ЛПНП с 280 до 200 мг/дл приводило к уменьшению риска развития конечных точек на протяжении 5 лет на 30-40 % [70].

Тем не менее, остается неясным, почему у остальных 60-70 % лиц коронарные явления возникают и прогрессируют даже на фоне применения статинов и даже при снижении уровня ХС в крови ниже нормального значения. Многие авторы склонны объяснять это тем, что лечение необходимо начинать раньше, на фоне еще доклинических проявлений атеросклероза, и продолжать более длительное время, а также тем, что пока еще не достигнут уровень ХС ЛПНП (в пределах 57 мг/дл), при котором прекращение прогрессирования атеросклероза приобретет закономерный характер.

Показано, что уровень сердечно-сосудистого риска начинает возрастать уже при низких значениях ХС в крови, но при наличии других факторов риска [59, 70], а при их отсутствии риск, связанный с повышенным уровнем ХС, значительно меньше, чем у лиц с наличием дополнительных факторов риска при том же уровне ХС в крови. В результате интегральный сердечно-сосудистый риск может возрастать практически в 20 раз при том же уровне ХС в крови, но при наличии других факторов риска [161].

Помимо этого, в последние годы показано, что морфологические изменения в сосудистой стенке, отмечаемые при наследственной ГХЕ, существенно отличаются от тех, которые наблюдаются при атеросклеротическом поражении, и соответствуют изменениям, отмеченным в экспериментальных моделях ГХЕ. В большинстве ангиографических исследований и при проведении аутопсии не установлено наличия прямой корреляции между выраженностью атеросклеротического сосудистого поражения и содержанием ХС в плазме даже у лиц с наследственной ГХЕ [110]. Помимо этого, применение очищенного ХС, а не продуктов его окисления, не позволяет воспроизводить в полном объеме экспериментальную модель ГХЕ и атеросклероза [138].

Прямая связь между гипохолестеринемическим и антиатерогенным действием статинов длительное время рассматривалась как важнейшее доказательство ведущей роли ХС в патогенезе атеросклероза и ИБС. Однако данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что действие статинов не ограничивается их способностью снижать уровень ХС ЛПНП. Как в Heart Protection Study, проведенном с участием стабильных пациентов с высоким риском [59], так и в исследовании лиц с острым коронарным синдромом (исследование MIRACL - Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) [129] снижение риска при применении статинов не было связано с их способностью нормализовать содержание ХС в крови и было практически идентичным у лиц как с наличием, так и отсутствием ГХЕ. Не исключают также, что снижение содержания ХС в крови, возникающее при применении статинов, лишь ограничивает их кардиопротекторное действие. Так, уменьшение кардиальной летальности при применении симвастатина в исследовании 4S было почти в 3 раза большим, чем в исследовании HPS [59], хотя в последнем было достигнуто более выраженное уменьшение содержания общего ХС и ХС ЛПНП в крови. Известно, что статины оказывают так называемый плейотропный эффект, одним из важнейших компонентов которого является противовоспалительное действие. Неоднократно показано, что эффект статинов более четко и независимо коррелирует с угнетением воспаления, чем со снижением уровня ХС в крови, и значительно выражен даже у лиц с нормальным содержанием ХС в крови, но повышенным уровнем С-реактивного протеина (СРП).

Все это обусловило сохранение в настоящее время противоречивости мнений и продолжение напряженных дебатов относительно патогенетической основы атеросклероза, и ряд ведущих исследователей с высокой долей скепсиса относится к гипотезе о повышенном уровне ХС как причине атеросклероза и ИБС. Хотя не оставляет сомнений, что характерной чертой атеросклеротического поражения сосудистой стенки является отложение в ней липидов и, особенно, ХС, нет прямых доказательств, что ГХЕ участвует в его возникновении больше, чем в роли маркера. Помимо этого, молекула ХС является естественным компонентом клеточных мембран, особенно мембран эритроцитов, а также предшественником синтеза гормонов надпочечника и половых гормонов, желчных кислот, и потому резкое снижение уровня ХС в крови может приводить к развитию серьезных функциональных расстройств. Тем не менее, ряд крупных клиницистов-исследователей полагает, что снижение уровня ХС до <100 мг/дл не только является безопасным, но достоверно уменьшает общую летальность.

Согласно руководствам ATP I и, особенно, ATP II и ATP III, уровень ХС ЛПНП является основной мишенью терапии лиц с ИБС [54]. Только в ATP III дополнительной, но второстепенной задачей у пациентов с содержанием ТГ более 200 мг/дл, считается снижение уровня ХС липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП) [79]. Однако ряд обстоятельств оставляет сомнения в отношении к ХС ЛПНП как ведущей мишени терапии лиц с ИБС. Во-первых, население экономически развитых стран все больше страдает от ожирения с преобладанием смешанной дислипидемии, сочетающейся с резким возрастанием распространенности метаболического синдрома. В этой популяции существенно преобладает значимость не ХС ЛПНП, а количество частиц ЛПНП, содержания ТГ и ЛПОНП, в результате чего уровень ХС в крови теряет свою прогностическую значимость [135-137]. В исследовании Women's Health Initiative (WHI) Hormone Trial показано, что содержание в крови частиц ЛПНП, определяемое по уровню апоВ, является более достоверным показателем риска развития атеросклероза, чем концентрация ХС ЛПНП. Так, применение терапии эстрогенами сочеталось со снижением уровня ХС ЛПНП, но на фоне развития ГТЕ и без сопутствующего уменьшения количества частиц ЛПНП [60]. В результате уровень риска развития острых коронарных событий повысился в 2,3 раза в течение 4 мес лечения, в 1,81 раза - в течение 1 года на фоне возрастания коагуляционного потенциала крови и интенсивности воспаления [61]. Предполагают, что механизм гипохолестеринемического действия эстрогенов заключается в стимуляции секреции ЛПОНП с образованием мелких плотных частиц ЛПНП. Применение торсетрапиба - ингибитора белка, транспортирующего эфиры ХС (БТЭХ), также уменьшало содержание ХС ЛПНП, но с возрастанием частоты летальных исходов и также посредством стимуляции образования мелких плотных частиц ЛПНП [18, 19].

В ряде крупных клинических исследований с применением статинов показано, что содержание ХС ЛПНВП, апоВ белка и количество частиц ЛПНП являются более достоверными индикаторами риска развития атеросклероза и более точным предиктором его исхода, чем содержание ХС ЛПНП [66]. Эта точка зрения доминировала и в недавнем консенсусе Американской диабетической ассоциации и Американского кардиологического колледжа [29]. Высказано даже положение, что эпоха ХС ЛПНП как ведущей мишени терапевтических вмешательств у лиц с ИБС уже закончилась [40]. Тем не менее, многие исследователи продолжают рассматривать ХС ЛПНП как стержневой фактор в развитии коронарного атеросклероза, а интенсивную гипохолестеринемическую терапию - как основной путь предупреждения его прогрессирования и возникновения клинических проявлений ИБС [32, 72, 93].

Вопрос об оптимальном уровне ХС в крови остается спорным даже среди сторонников холестериновой гипотезы атеросклероза. В клинической медицине содержание любого соединения в крови считается повышенным, если оно превышает 95 % значения, установленного в популяции (95-го персентиля). Когда это принцип был применен в США, то уровень 95-го персентиля составил 280 мг/дл, и потому значения ниже рассматривались как нормальные. В настоящее время в большинстве современных руководств верхней границей нормы считается уровень 200 мг/дл, но предполагается, что даже его дальнейшее снижение сопровождается прогрессирующим уменьшением риска ИБС. Так, в руководстве Adult Treatment Panel III 2001 г. подчеркивается необходимость снижения уровня ХС ЛПНП у лиц с высоким риском (с наличием ИБС или СД 2-го типа) до 100 мг/дл (2,5 ммоль/л). Основанием для этого явились результаты ряда крупных многоцентровых исследований, в частности British Heart Protection Study, в котором применение симвастатина у лиц с начальным уровнем ХС ЛПНП ниже 100 мг/дл сопровождалось дальнейшим его снижением и параллельным уменьшением риска развития тяжелых коронарных событий. В Heart Protection Study впервые прямо показано, что снижение уровня ХС ЛПНП от 100 мг/дл оказывает такой же эффект на величину риска, как и при изначально высоком его уровне. В исследовании PROVE IT-TIMI (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction) установлено, что уменьшение содержания ХС ЛПНП в крови после острого коронарного синдрома ниже 70 мг/дл сопровождалось большим снижением риска повторных явлений, чем до уровня 100 мг/л. В работе, выполненной на 3437 лицах с ИБС, при проведении внутрисосудистого ультразвукового исследования с интервалом в 18-24 мес отмечено, что у пациентов с низким уровнем ХС ЛПНП (менее 70 мг/л) прогрессирование коронарного атеросклероза имело значительно более замедленный характер [32]. Тем не менее, оно отмечалось даже при уровне ХС ЛПНП, который составлял в среднем 55 мг/дл. Однако у пациентов с уровнем ХС ЛПНП выше 70 мг/дл на 20 % чаще закономерно наблюдалось наличие других факторов риска, прежде всего - дислипидемии и СД 2-го типа [35].

В аналогичном исследовании, проведенном с участием 502 пациентов с ИБС, через 18 мес применения аторвастатина в дозе 40 мг/сут уровень ХС ЛПНП снизился с 150,2 мг/дл (3,88 ммоль/л) до 94,5 мг/дл (2,44 ммоль/л), СРП - от 2,9 до 2,3 мг/л. Однако остаточное содержание в крови СРП независимо и достоверно коррелировало с прогрессированием процесса, определенного с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования, даже после учета изменений параметров обмена липидов и липопротеинов. Повышение интенсивности лечения при увеличении дозы аторвастатина до 80 мг/сут сочеталось с более выраженным уменьшением содержания в крови СРП и ХС ЛПНП и уменьшением скорости прогрессирования поражения. При этом отмечено отсутствие зависимости между содержанием в крови СРП и ХС ЛПНП, и это означало, что уменьшение выраженности воспаления при применении статинов не определялось полностью их липидокорригирующим действием и имело самостоятельный характер. Наибольшая выраженность регресса атеросклеротического поражения отмечена у лиц с более выраженным снижением уровня СРП, но не ХС ЛПНП [95].

Отсутствие общепризнанных взглядов по вопросу об оптимальном содержании ХС ЛПНП в крови в значительной мере определяется тем, что наличие инсулинорезистентности или СД 2-го типа значительно повышает риск развития макро- и микрососудистых поражений, независимо от наличия ГХЕ. При многофакторном анализе данных, полученных в исследовании 2237 пациентов, у лиц с СД установлены достоверно больший размер атеромы, протяженность поражения, меньший просвет сосуда при сопоставимом содержании в крови ХС ЛПНП. Отмечена также сильная связь между объемом поражения и содержанием гликозилированного гемоглобина, независимо от выраженности ГХЕ и даже при ее отсутствии. Интенсивная липидоснижающая терапия уменьшала скорость прогрессирования атеросклероза, но только до уровня, который отмечался у недиабетических пациентов с субоптимальным липидным контролем [94].

Согласно ранним рекомендациям NCEP, у пациентов с высоким риском (с наличием ИБС, СД 2-го типа или поражения периферических сосудов) содержание ХС ЛПНП необходимо уменьшать до уровня 100 мг/дл. Об эффективности этого принципа гиполипидемической терапии свидетельствовали данные HPS (Heart Protection Study) [59], PROVE-IT [106] и REVERSAL [111]. Более того, в руководстве NCEP 2004 г. у лиц с недавно перенесенным острым коронарным синдромом или с очень высоким риском развития коронарных событий оптимальным считается содержание ХС ЛПНП на уровне 70 мг/дл и ниже. Однако даже достижение этого уровня в результате агрессивного применения статинов в большом числе случаев не позволило предотвратить развитие сердечно-сосудистых явлений [72, 122]. Показано, что у лиц с ожирением, метаболическим синдромом, СД 2-го типа, то есть у тех категорий больных, для которых характерна атерогенная дислипидемия с сочетанием ГТЕ, низкого уровня ХС ЛПВП, возрастания апоВ и ХС ЛПНВП [76], даже при выраженном уменьшении содержания ХС ЛПНП в результате гиполипидемической терапии примерно в 50 % случаев не удается предотвратить возникновение и прогрессирование ИБС [23, 52].

Результаты метаанализа 14 рандомизированных исследований с включением 90 056 лиц (18 686 - с СД) свидетельствуют о том, что в течение 5 лет примерно у одного из 7 исследованных отмечено развитие конечных кардиальных точек, и даже значительное снижение уровня ХС ЛПНП при применении статинов в максимальной концентрации не уменьшало риска развития макро- и микроваскулярных поражений. При этом риск, сочетающийся с атерогенной дислипидемией, не коррелировал с содержанием ХС ЛПНП и был аддитивен к нему [103].

В соответствии с данными значительного числа наблюдений, повышение уровня ТГ и снижение ХС ЛПВП являются самостоятельными предикторами ИБС, независимыми от содержания общего ХС и ХС ЛПНП [15, 16, 125]. Помимо этого, у лиц с СД 2-го типа и метаболическим синдромом содержание апоВ было резко увеличено в четкой корреляции с количеством компонентов синдрома, притом что уровень ХС ЛПНП оставался нормальным, сниженным или слегка повышенным [102, 144]. Даже если содержание ХС ЛПНП не превышает 70 мг/дл, сердечно-сосудистый риск оставался увеличенным на 40 % при сочетании содержания ХС ЛПВП ниже 35 мг/дл (0,9 ммоль/л) и ТГ - выше 200 мг/дл (2,6 ммоль/л) [56]. В исследовании СARE применение правастатина сопровождалось достоверным уменьшением частоты развития кардиальных явлений только у пациентов с нормальным содержанием ТГ в крови (менее 1,6 ммоль/л), но не оказывало положительного действия в условиях сохраняющейся ГТЕ [15-17].

В значительном количестве крупных клинических исследований последних лет подтверждено, что устранение ГХЕ и снижение уровня ХС ЛПНП у лиц с ИБС даже ниже нормальных значений не приводит к полному предотвращению прогрессирования атеросклероза и развития кардиальных явлений. Это означает, что содержание ХС ЛПНП в плазме не отражает полностью ее проатерогенного потенциала, хотя и остается основной мишенью для агрессивных вмешательств и критерием их эффективности. Определение содержания ХС ЛПНВП рекомендуется только в случаях, когда уровень ТГ превышает 200 мг/дл, хотя неоднократно показано, что содержание апобелка апоВ является значительно более достоверным предиктором сердечно-сосудистых событий. Содержание апоВ отражает количество частиц ЛПНП, и поэтому для прогноза и оценки эффективности лечения рекомендуют определять содержание апоВ и отношение апоВ/апоА-1 дополнительно к определению уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПНВП, отношения общего ХС к ХС ЛПВП [85].

Установлено, что ЛПНП являются достаточно гетерогенными в отношении структуры, проатерогенной значимости и существенно отличаются по содержанию ХС. При большем содержании ХС (подкласс А) частицы ЛПНП имеют больший размер и флотируемость, при меньшем (подкласс В) они характеризуются меньшим размером и большей плотностью. Каждая частица ЛПНП, независимо от размера, имеет в своем составе 1 молекулу апоВ [136]. Поэтому при одинаковом содержании ХС ЛПНП у лиц с наличием мелких плотных частиц ЛПНП их количество значительно увеличено, соответственно повышен риск возникновения ИБС и потребность в агрессивной терапии [99, 137].

Нарушения метаболизма на уровне ЛПОНП и их ремнант приводят к значительным изменениям состава, размера и количества частиц липопротеинов. Возрастание секреции ЛПОНП, их переобогащение ТГ в результате увеличенного содержания свободных жирных кислот (СЖК) в крови сопровождаются появлением значительного количества крупных частиц ЛПОНП1, развитием ГТЕ и выраженным возрастанием сердечно-сосудистого риска [23, 67]. Параллельно увеличивается обмен эфирами ХС и ТГ между ЛПОНП с одной стороны, ЛПНП и ЛПВП - с другой, в результате чего ЛПНП переобогащаются ТГ и под действием печеночной липазы превращаются в мелкие плотные частицы, а ЛПОНП обогащаются эфирами ХС и трансформируются в высокоатерогенные пре-b-ЛПОНП. ЛПВП, обогащенные ТГ, под действием печеночной липазы превращаются в мелкие частицы, которые быстро удаляются через почки с уменьшением содержания апоА-1 в крови [67]. Этот комплекс нарушений обозначается как «дислипидемическая триада», и проявляется ГТЕ, возрастанием количества мелких плотных частиц ЛПНП и уменьшением содержания ХС ЛПВП.

Так как расчетный метод определения содержания ХС ЛПНП не учитывает концентрацию их мелких плотных частиц, то при содержании ТГ выше 200 мг/дл, когда количество этих частиц резко увеличено, рекомендовано определять содержание не ХС ЛПНП, а ХС ЛПНВП [10]. В проспективном исследовании EPIC-Norfolk как количество частиц ЛПНП, так и содержание ХС ЛПНВП значительно более тесно сочетались с ИБС, чем содержание ХС ЛПНП [57]. Этот показатель более достоверно отражает степень сердечно-сосудистого риска и эффективность лечения [57, 76], однако и он не дает достаточно полного представления о содержании в крови мелких плотных частиц ЛПНП.

Примерно 90 % всего апоВ содержится в ЛПНП, а каждая их частица имеет в своем составе только 1 молекулу апоВ. Поэтому уровень апоВ прямо отражает количество частиц ЛПНП. Прогностическая и диагностическая значимость этого показателя существенно превосходит значимость содержания в крови как общего ХС и ХС ЛПНП, так и ХС ЛПНВП [18, 102, 144], и высокий уровень апоВ при относительно нормальном содержании ХС ЛПНП отражает наличие значительного количества мелких плотных частиц ЛПНП. При прямом измерении размера и количества частиц ЛПНП у лиц с ИБС уровень липидов в крови не отражал риска прогрессирования поражения венечных артерий, который четко коррелировал только с количеством частиц ЛПНП [123].

Однако, в соответствии с данными ряда последних публикаций, наиболее достоверным предиктором развития ИБС является отношение апоВ/апоА-1 [17]. В исследовании с применением статинов только этот показатель был достоверным прогностическим признаком инфаркта миокарда и смерти от всех причин, тогда как показатели ХС ЛПНП и ТГ не обладали этим свойством [154]. Оказалось, что эффект статинов не ограничивается угнетением эндогенного синтеза ХС, и их применение в высоких дозах сопровождается угнетением продукции ЛПОНП, уменьшением количества частиц ЛПНП, включая мелкие плотные частицы. Совокупность этих свойств может определять антиатерогенное и кардиопротекторное действие статинов в большей степени, чем их способность снижать уровень общего ХС в крови.

К числу липидных факторов атеросклероза, не зависимых от уровня общего ХС и ХС ЛПНП, относится также изменение как содержания, так и функциональных свойств ЛПВП. Полноценность их функции определяется, прежде всего, доминирующей ролью ЛПВП в обратном транспорте ХС, в частности - от макрофагов. Показано, что способность ЛПВП поддерживать обратный транспорт ХС у лиц с ИБС коррелировала с кардиоваскулярными исходами в течение 4,5 года наблюдения.

Однако не всегда высокий уровень ХС ЛПВП в плазме оказывает кардиопротекторное действие, и их уровень не дает прямой информации ни об обратном транспорте ХС от периферических тканей к печени, ни о противовоспалительной, антиоксидантной, эндотелийпротекторной функциях ЛПВП. Так, блокада БТЭХ применением торсетрапиба сочетается с возрастанием тяжести течения атеросклероза и возрастанием летальности, несмотря на существенное увеличение содержания ХС ЛПВП в плазме. С другой стороны, гиперэкспрессия печеночных SR-BI рецепторов, которые медиируют селективный захват эфиров ХС от ЛПВП, усиливает отток ХС от макрофагов и угнетает атерогенез, несмотря на уменьшение содержания в крови ХС ЛПВП, тогда как дефицит SR-BI в гепатоцитах сочетается с возрастанием содержания ХС ЛПВП, но ослаблением оттока ХС от макрофагов и потенцирует прогрессирование атеросклероза.

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что кардиопротекторный эффект ЛПВП определяется главным образом белком апоА-1. Через него осуществляется активация печеночных рецепторов Х (LRX), усиливающая экспрессию АТФ-связывающих кассетных транспортеров (ABCA1 и ABCG1) и способствующая в результате оттоку ХС от клеток, прежде всего - от макрофагов [73]. Помимо этого, антиатерогенное действие ЛПВП в значительной степени определяется их противовоспалительной активностью [92]. Показано, что ЛПВП, изолированные от нормальных контрольных лиц, характеризуются способностью угнетать хемотаксис моноцитов, и коэффициент их противовоспалительного действия равен 0,38. Напротив, ЛПВП лиц с ИБС обладают провоспалительным эффектом с индексом, равным 1,38, а применение симвастатина уменьшает его до 1,08. В норме ЛПВП предупреждают окисление ЛПНП, образование биологически активных окисленных фосфолипидов и продуктов метаболизма жирных кислот, тогда как у больных с ИБС эта способность ЛПВП резко угнетена. Под действием симвастатина прооксидантная активность ЛПВП уменьшается, но антиоксидантная активность не восстанавливается [89].

При проведении гипохолестеринемической терапии статинами у лиц с ИБС, как правило, не принимается во внимание влияние лечения на содержание в крови липопротеинов, богатых ТГ, и маркеров воспаления, что в значительной степени определяет эффективность терапии. Об этом свидетельствуют результаты исследования 4162 пациентов с острым коронарным синдромом, находившихся на лечении правастатином (40 или 80 мг/день), в котором определялась зависимость между изменениями уровня ТГ, ХС ЛПНП и комбинированной конечной точкой (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и коронарная смерть) в течение 1-24 мес. Установлено, что снижение уровня ТГ в крови ниже 150 мг/дл сочеталось с уменьшением риска коронарных явлений с коэффициентом, равным 0,73. На каждые 10 мг/дл уменьшения содержания ТГ риск развития конечной точки уменьшался на 1,6 %, независимо от изменений уровня ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и других липидных параметров. В популяционном исследовании, проведенном в Китае, также показано, что увеличенное содержание в крови ТГ является предиктором летального исхода ИБС даже в сочетании с низким уровнем ХС ЛПНП [58], а в Prospective Cardiovascular Munster Study установлено возрастание риска развития ИБС при высоком содержании ТГ (более 150 мг/дл) и при всех уровнях ХС ЛПНП [15]. Однако, в соответствии с рекомендациями National Cholesterol Education Program, при достижении уровня ХС ЛПНП ниже 70 мг/дл содержание ТГ не является мишенью для фармакологических воздействий, даже если их уровень превышает 200 мг/дл.

В то же время, неоднократно показано, что комбинированная гиперлипидемия с сочетанием увеличенного содержания ХС ЛПНП и ТГ в большей степени способствует прогрессированию ИБС, чем каждый из факторов изолировано, а устранение ГТЕ способствует значительному возрастанию эффективности гипохолестеринемической терапии [80]. Показано, что даже при достижении уровня ХС ЛПНП ниже 70 мг/дл уменьшение содержания в крови ТГ ниже 150 мг/дл сопровождалось дальнейшим снижением риска развития тяжелых коронарных событий до 0,72, а при сочетании этих факторов с содержанием СРП менее 2 мг/л риск уменьшился в еще большей степени. В итоге риск летального исхода, инфаркта миокарда и повторного развития острого коронарного синдрома на протяжении 2 лет наблюдения был уменьшен на 28 % при достижении целевого уровня одного параметра, на 32 % - сочетания двух любых и на 41 % - всех трех параметров. Однако подобного эффекта удалось добиться только у 35 % пациентов, снижения уровня ХС ЛПНП и ТГ - у 56 %. Основным результатом данного исследования явилось то, что достижение уровня ТГ ниже 150 мг/дл в процессе лечения значительно уменьшало риск развития повторных коронарных явлений, независимо от изменений уровня ХС ЛПНП, и на каждые 10 мг/дл снижения уровня ТГ отмечено уменьшение риска комбинированной конечной точки на 1,6 % [84]. В другом исследовании также отмечена прямая достоверная зависимость между содержанием ТГ и повторными острыми коронарными событиями даже на фоне содержания ХС ЛПНП ниже 70 мг/дл и СРП ниже 2 мг/л [112-120].

Проатерогенный эффект ГТЕ отражает участие в атерогенезе ремнантных частиц липопротеинов, богатых ТГ и эфирами ХС. Они обладают цитотоксическим действием, оказывают провоспалительный и прооксидантный эффекты, способствуют образованию и накоплению пенистых клеток. Известно, что ремнанты липопротеинов способны проникать в интиму, задерживаться внеклеточным матриксом и обусловливать накопление ХС в сосудистой стенке примерно в такой же степени, как и ЛПНП. Кроме того, повышение уровня ремнант в крови сочетается с накоплением крупных частиц ЛПВП, обогащенных ТГ и неэффективных для обратного транспорта ХС, а также с образованием мелких плотных частиц ЛПНП [8, 9].

Существенную роль в активации атерогенеза, образовании пенистых клеток, независимо от уровня общего ХС и ХС ЛПНП в крови, играет активность белков, обеспечивающих отток ХС от макрофагов к ЛПВП. К ним относятся АТФ-связывающие кассетные транспортеры ABCА1 и ABCG1, скевенджер-рецепторы типа BI [167]. Показано, что генетический дефицит скевенджер-рецепторов типа BI, которые обеспечивают селективный захват эфиров ХС гепатоцитами и макрофагами от ЛПВП и апоВ-содержащих липопротеинов без интернализации самих частиц, является одним из вариантов спонтанного развития атеросклероза без выраженных изменений содержания общего ХС в крови. В этих условиях резко нарушается элиминация ЛПОНП из крови, развивается выраженная ГТЕ и атеросклеротическое поражение сосудистой стенки, несмотря на возрастание содержания в крови ХС ЛПВП [153].

Спонтанное развитие тяжелого атеросклероза с повреждением дуги аорты, накоплением в ней пенистых клеток в отсутствие ГХЕ, но на фоне выраженной ГТЕ отмечено также у мышей с генетическим дефицитом липопротеиновой липазы (ЛПЛ). Эти изменения сочетались с уменьшением содержания в крови ЛПНП и ЛПВП, развитием интенсивного оксидантного стресса, накоплением в крови малонового диальдегида (МДА), ремнантных частиц ЛПОНП и хиломикронов (ХМ), их пероксидацией, продукцией провоспалительных цитокинов VCAM-1 и MCP-1 клетками эндотелия [169].

Возрастание содержания в крови ремнантных частиц и развитие ГТЕ в значительной мере определяется особенностями продукции и секреции липопротеинов гепатоцитами в условиях гиперлипидемии. Усиленная доставка СЖК к печени стимулирует секрецию ЛПОНП и апоВ-100 в печени и потому приводит к возрастанию как количества частиц ЛПОНП, так и их размера. Печень может секретировать как ЛПОНП2, относительно бедные ТГ, так и обогащенные ТГ частицы ЛПОНП1, которые подвергаются делипидации до того, как становятся зрелыми ЛПОНП. Характер секретируемых частиц определяется интенсивностью притока СЖК к печени и степенью накопления ТГ в цитозоле гепатоцитов. Показано, что ведущим фактором проатерогенной дислипидемии является гиперпродукция крупных частиц ЛПОНП1, которая инициирует нарушения профиля липопротеинов с повышением уровня ремнантных частиц, уменьшением размера частиц ЛПНП и содержания ХС ЛПВП [8, 52, 150]. При дислипидемии в печени возрастает секреция только фракции ЛПОНП1, тогда как секреция фракции ЛПОНП2 остается неизменной. Это сочетается с ослаблением захвата печенью ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, что приводит к их накоплению в крови, развитию ГТЕ и ГХЕ.

Образование мелких плотных частиц ЛПНП и ЛПВП определяется повышенной активностью двух ферментов - БТЭХ и печеночной липазы. БТЭХ обусловливает усиленную передачу ТГ от ЛПОНП1 к ЛПВП, в результате чего ЛПВП, перегруженные ТГ, под действием печеной липазы превращаются в мелкие плотные частицы, которые быстро удаляются почками.

При постпрандиальной липидемии примерно 80 % возрастания ТГ в крови определяется ремнантами ХМ, содержащими апоВ-48. Частицы липопротеинов, содержащие как апоВ-100 (ЛПНП и ремнанты ЛПОНП), так и апоВ-48 (ремнанты ХМ), имеют общие пути клиренса, который осуществляется главным образом через В,Е-рецепторы гепатоцитов. Однако эти рецепторы имеют большее сродство с апоЕ, через который они связывают ремнанты ЛПОНП и ХМ, чем с апоВ-100, который обусловливает связывание ЛПНП. В результате этой конкурентности накопление в крови апоВ-48 сопровождается резким замедлением клиренса частиц, содержащих апоВ-100, и потому постпрандиальная гиперлипидемия характеризуется развитием не только ГТЕ, но и ГХЕ даже в отсутствие увеличенного поступления в организм алиментарного ХС.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что выраженные проатерогенные нарушения обмена липидов и липопротеинов могут возникать как в сочетании с накоплением в крови ЛПНП и развитием ГХЕ, так и в их отсутствие. Это связано с тем, что основой атерогенеза является не столько увеличение содержания в крови частиц липопротеинов, как их качественные изменения, прежде всего - потеря сродства с рецепторами гепатоцитов, замедление элиминации из крови. В результате этого они подвергаются модификации, приобретают сродство со скевенджер-рецепторами макрофагов, захватываются ими с образованием пенистых клеток. Альтернативный путь замедления элиминации частиц липопротеинов из крови - генетически обусловленное уменьшение экспрессии или полное отсутствие рецепторов ЛПНП, что сопровождается развитием резко выраженной ГХЕ, возрастанием содержания ЛПНП и их последующей модификацией.

воспаление атеросклероз холестерин гиперхолестеринемия

Роль воспаления как фактора атерогенеза; механизмы проатерогенного действия воспаления

Основной альтернативой холестериновой гипотезе патогенеза атеросклероза явились представления о нем, как о воспалительном процессе, сформулированные R. Ross в 1999 г. [124]. Эти представления возникли как следствие значительного числа клинических и эпидемиологических наблюдений, в которых выявлена зависимость между активностью системного воспаления и увеличением количества как кардиальных, так и церебральных сосудистых поражений [27, 39, 116]. Установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом риск развития атеросклероза и ИБС повышен в 1,5-2 раза; это определяется наличием хронического системного воспаления, которое сочетается со снижением уровня в крови ХС ЛПВП, апоА-1, возрастанием содержания апоВ, отношения общего ХС к ХС ЛПВП, концентрации липопротеинов(а) [152].

Неоднократно показано, что хроническое воспаление, которое сочетается с повышением уровня циркулирующих белков острой фазы, прежде всего СРП, относится к числу важнейших прогностических факторов сердечно-сосудистого риска [56, 120, 163]. Одним из основных проявлений воспалительной реакции является активация фагоцитирующих клеток, которые продуцируют активные формы кислорода, токсические соединения на основе хлора и азота с образованием оксидантного окружения, способного повреждать внедрившиеся патогены. Однако параллельно происходит повреждение сосудистого эндотелия и оксидация ЛПНП, связанных с протеогликанами матрикса в стенке артерии, последующий захват их макрофагами с образованием пенистых клеток [108]. Помимо этого, липополисахариды (ЛПС) и цитокины способны угнетать экспрессию ABCA1 в макрофагах [121], что приводит к уменьшению переноса внутриклеточного ХС на ЛПВП и способствует образованию пенистых клеток [68].

Роль системного воспаления в ускоренном развитии атеросклероза подтверждена и при избыточном потреблении алиментарного ХС. В течение 24 нед мыши с генетическим отсутствием рецепторов ЛПНП содержались на высокожировой диете как в сочетании с ХС (опытная группа), так и без него (группа контроля). Степень атеросклеротического поражения аорты была значительно большей у животных опытной группы, несмотря на то, что в обеих группах выраженность ГХЕ и ГТЕ была сопоставимой. Однако у животных опытной группы была значительно большей активность воспаления, и содержание в плазме сывороточного амилоида А (SAA) - белка острой фазы - возрастало в 4 раза больше, чем в группе контроля. В соответствии с результатами регрессионного анализа, только содержание в плазме SAA, но не ХС и не изменения спектра липопротеинов являлось предиктором выраженности атеросклеротического поражения. В другом исследовании также показано, что добавление небольших количеств ХС (0,15 %) к диете западного типа у мышей с отсутствием рецепторов ЛПНП приводит к возрастанию уровня SAA и активации атерогенеза, независимо от влияния на содержание липидов и липопротеинов в плазме [145].

Установлено, что примерно 50 % всех сердечно-сосудистых событий возникают у практически здоровых лиц с нормальным или даже сниженным уровнем ХС ЛПНП, и в этой ситуации наиболее отчетливо проявляется проатерогенная значимость воспаления. Неоднократно показано, что возрастание содержания ИЛ-6 в крови является достоверным прогностическим признаком повышенного риска развития инфаркта миокарда даже у практически здоровых мyжчин, а для пациентов с высоким риском в стабильной фазе после перенесенного инфаркта миокарда характерен значительно более высокий уровень ИЛ-6 и более низкий - общего ХС и ХС ЛПНП по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией, но без предшествовавшего инфаркта [119].

Значимость воспаления, не зависимая от традиционных факторов атерогенеза, показана в проспективном исследовании 253 исходно здоровых женщин, у которых впоследствии развилась ИБС. По сравнению с 253 контрольными испытуемыми, у них был достоверно выше исходный уровень ИЛ-18 (274 по сравнению с 234 пг/мл), и риск развития ИБС у лиц в верхнем квартиле его распределения был выше, чем у лиц в нижнем, в 2,63 раза. При этом исходный уровень ИЛ-18 не коррелировал с содержанием общего ХС и ХС ЛПНП, хотя у лиц с одновременным возрастанием как общего ХС, так и ИЛ-18 риск был увеличен до 6,29. ИЛ-18 является фактором, индуцирующим продукцию интерферона-g и через него способствующим формированию бляшки и развитию ее нестабильности. Авторы пришли к выводу, что воспаление является важнейшим фактором развития атеротромбоза, но его сочетание с липидными факторами резко ускоряет процесс [48].

Результаты многих крупномасштабных проспективных клинических исследований свидетельствуют о том, что увеличенное содержание СРП является маркером высокого риска развития инфаркта миокарда, инсульта, внезапной сердечной смерти даже у практически здоровых лиц без ГХЕ [39, 114]. При этом риск развития коронарных событий у лиц с низким уровнем ХС ЛПНП (ниже 130 мг/дл), но высоким уровнем СРП значительно выше, чем у лиц с высоким уровнем ХС ЛПНП, но низким уровнем СРП [115]. Установлено, что лица с повышенным уровнем СРП и нормальным содержанием ХС ЛПНП характеризуются таким же высоким риском развития конечных кардиальных точек, как и лица с выраженной ГХЕ [15], и применение у них ловастатина оказывает выраженное как кардиопротекторное, так и противовоспалительное действие [112-118].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании AFCAPS/TexCAPS риск развития конечных точек среди 5742 пациентов с нормальным уровнем ХС ЛПНП по квартилям содержания СРП составил 1,0, 1,2, 1,3 и 1,7, независимо от традиционных факторов атерогенеза. Применение статинов сопровождалось снижением уровня СРП в крови в течение года в среднем на 15 %, безотносительно к влиянию на уровень липидов в крови. Прямая связь между терапевтическим и противовоспалительным эффектами правастатина, не зависимая от его влияния на содержание липидов в крови, отмечена и в исследовании PRINCE (Pravastatin INflammation CRP Evaluation) [11].

Ключевую роль в патогенезе атеросклероза и ИБС играет один из важнейших провоспалительных цитокинов - ФНО-a, возрастание концентрации которого при острых и хронических воспалительных процессах (травма, сепсис, инфекция, ревматоидный артрит) сочетается как с проатерогенными нарушениями профиля липидов, так и снижением чувствительности к инсулину, нарушением толерантности к глюкозе [30].

Характер изменений метаболизма липопротеинов в условиях воспаления детально изучен в условиях эксперимента при инфузии провоспалительных цитокинов ФНО-a, интерферона-g, ИЛ-6 и ИЛ-18, которая сопровождалась выраженными проатерогенными нарушениями, прежде всего - развитием ГТЕ. Возникновение подобных нарушений отмечено также при инфицировании и воспалении, и в значительной мере определялось способностью ЛПС и цитокинов уменьшать синтез и включение апоЕ в ЛПОНП. Это приводило к замедлению их катаболизма и сочеталось с угнетением синтеза ХС и апоВ, уменьшением содержания в крови ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Параллельно ослаблялся синтез рецепторов ЛПНП в печени, в результате чего замедлялся захват ЛПНП, и они усиленно подвергались модификации. При острых инфекциях установлено параллельное возрастание как синтеза ХС, так и скорости его удаления из плазмы, в связи с чем содержание в крови общего ХС и ХС ЛПНП может изменяться разнонаправлено [50].

Тем не менее, несмотря на отсутствие при воспалении закономерного возрастания содержания в крови ЛПНП, они характеризуются в этих условиях высокой атерогенностью, так как относятся к подклассу В - мелких плотных частиц со сниженной устойчивостью к окислительной модификации. Кроме того, окисленные ЛПНП активно связываются с СРП, содержание которого в крови резко увеличивается, что облегчает их захват макрофагами.

Структура и функциональные свойства ЛПВП в острой фазе ответа и при хроническом воспалении также претерпевают резкие изменения, и эти изменения в значительной степени определяют характер прогрессирования атеросклероза [59, 88, 89]. При этом выраженность нарушений отдельных функций ЛПВП может быть неравномерной, и при полной утрате противовоспалительного действия [15-17] антиоксидантная активность и способность обеспечивать обратный транспорт ХС могут частично сохраняться [87].