Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления

Для острой фазы ответа характерно уменьшение содержания в ЛПВП апобелков апоА-1 и апоА-II, тогда как содержание апоЕ и SAA возрастает [41]. Содержание SAA в плазме в острую фазу увеличивается более чем в 1000 раз, он может полностью замещать апоА-1 в ЛПВП, особенно в подфракции мелких плотных частиц, и функционирует как их апобелок [47, 68]. Так как SAA вытесняет апоА-1 и параксоназу из ЛПВП, то уровень свободного апоА-1 в плазме в острую фазу значительно повышается [28]. В циркуляции SAA находится только в связанной форме, и в отсутствие ЛПВП ассоциируется с другими липопротеинами [31]. Примерно 5-6 % ЛПНП содержат SAA, и, как правило, это окисленные формы ЛПНП [97]. Установлено, что SAA обладает высоким сродством с протеогликанами матриксных белков сосудистой стенки, способствует связыванию ими ЛПВП, а ЛПВП, обогащенные SAA, быстро элиминируются из крови. В результате концентрация ЛПВП уменьшается и резко нарушается обратный транспорт ХС к печени [72, 96]. Помимо этого, локальная концентрация SAA в области атеросклеротического поражения значительно более высокая, чем в крови, что особенно проявляется при разрушении бляшки и развитии инфаркта миокарда [78].

Риск развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов в верхнем квартиле содержания SAA, плазме в 3 раза превышает риск у пациентов в нижнем [119], что позволяет рассматривать SAA, наряду с СРП, как достоверный прогностический признак скорости прогрессирования общего атеросклероза, поражения сонных артерий [128] и летальности у лиц с ИБС [164].

Другими важнейшими модуляторами структуры и функции ЛПВП являются БТЭХ, оксидантный стресс и гипергликемия. И оксидантный стресс, и глюкоза специфически модифицируют аминокислоты в апоА-1 через соответственно оксидацию и гликозилирование [21, 93, 131, 168]. БТЭХ осуществляет обмен ТГ и эфиров ХС между ЛПВП и липопротеинами, богатыми ТГ, прежде всего ЛПОНП. В результате ЛПВП обогащаются ТГ с последующей конформацией апоА-1, в результате которой они теряют способность элиминировать окисленные липиды из ЛПНП. ЛПВП, обогащенные ТГ, гидролизуются печеночной липазой и превращаются в функционально неполноценные мелкие плотные частицы, обогащенные ТГ, SAA и обедненные апоА-1.

Антиоксидантные ферменты, содержащиеся в ЛПВП: ацилгидролаза фактора активации тромбоцитов (ФАТ), параксоназа, ЛХАТ, теряют активность на самых ранних стадиях атерогенеза, при нарушениях системного метаболизма в условиях воспаления, МС и СД 2, [14, 55]. Это проявляется снижением антиоксидантного потенциала плазмы [24, 29, 38], тогда как активность ФАТ-ацилгидролазы, ассоциированной с ЛПВП, в этих условиях снижается, но существенно возрастает в ЛПНП, что связано с перераспределением фермента между ними [151].

Для проатерогенной дислипидемии со снижением активности ЛХАТ, липопротеиновой липазы и печеночной липазы характерно также увеличение содержания в ЛПВП ТГ и уменьшение - эфиров ХС, аналогичные изменения отмечаются при остром и хроническом воспалении, а также при острых инфекционных процессах [81]. Этот эффект усиливается при возрастании транспорта ТГ в ЛПВП от ЛПОНП с участием БТЭХ [42, 71], что проявляется характерным признаком ответа острой фазы - уменьшением содержания ХС ЛПВП и повышением уровня ТГ в плазме [68]. Наконец, ЛПВП могут подвергаться оксидации с образованием биологически активных компонентов, которые оказывают угнетающее действие на эндотелиальную синтетазу оксида азота [82]. Аналогичные изменения - возрастание содержания ТГ и уменьшение ХС в ЛПВП, появление в крови маркеров воспаления характерны также для состояния постпрандиальной гиперлипидемии [126].

Отношение эфиры ХС/ТГ в частицах ЛПВП является критическим фактором, определяющим их стабильность и время циркуляции [26, 107]. Уменьшение этого отношения характерно для ГТЕ, возникающей при МС, СД 2-го типа, воспалении, и в значительной степени определяется активностью БТЭХ. Ее повышение, характерное для МС и СД 2-го типа, приводит к появлению ЛПВП, обогащенных ТГ и обедненных эфирами ХС, в результате чего уровень ХС ЛПВП в крови снижается [71]. Напротив, угнетение БТЭХ сопровождается повышением уровня ХС ЛПВП. Показано, что в популяции здоровых лиц с ГТЕ повышение активности БТЭХ сочетается с высоким риском развития кардиальных явлений, а генетический дефицит БТЭХ проявляется накоплением крупных частиц ЛПВП2, обогащенных эфирами ХС, и уменьшением сердечно-сосудистого риска [25]. Уменьшение числа крупных частиц ЛПВП2, богатых эфирами ХС, является одним из основных проявлений атерогенной дислипидемии, сочетающейся с МС и СД 2-го типа [24], тогда как количество мелких частиц с низким содержанием апоА-1 и эфиров ХС в этих условиях практически не изменяется [55, 69], а содержание функционально мало активных пре-b-ЛПВП и ЛПВП3 даже возрастает [165, 169].

ЛПВП при дислипидемии также теряют антиоксидантную активность, и у лиц с МС способность ЛПВП предупреждать оксидацию ЛПНП снижена на 23 %, а у лиц даже с хорошо контролируемым СД 2-го типа - на 47 % [55, 69]. Это связано как с уменьшением количества частиц ЛПВП, так и с нарушением их функциональной активности, и определяется тем, что возрастание содержания ТГ и уменьшение - эфиров ХС в ЛПВП сопровождаются конформационными изменениями апоА-1, который играет ведущую роль как акцептор окисленных липидов, в сочетании с замещением апоА-1 SAA [155]. Содержание антиоксидантных ферментов - параксоназы и ацилгидролазы ФАТ - в ЛПВП у лиц с СД 2-го типа также существенно уменьшено пропорционально снижению их антиоксидантной активности, что способствует образованию окисленных фосфолипидов в ЛПНП. Показано, что ЛПВП пациентов с ИБС характеризуются даже провоспалительным действием, которое отчетливо проявляется в условиях культуры клеток. На этом основании ЛПВП были обозначены как «хамелеоноподобные», то есть способные оказывать как противовоспалительное и антиатерогенное, так и провоспалительное и проатерогенное действие [155].

Аналогичные данные получены и в исследовании, проведенном на кроликах, у которых воспроизводилась классическая модель атеросклероза содержанием на обогащенной ХС диете. Установлено, что ЛПНП и ЛПВП в этих условиях приобретали выраженную провоспалительную активность, а интенсивность атеросклеротического поражения аорты отчетливо коррелировала с содержанием в крови SAA, провоспалительной активностью липопротеинов и не коррелировала с содержанием в плазме общего ХС и ХС ЛПВП. У кроликов, находящихся на стандартной диете, при воспалении также отмечено значительное возрастание содержания SAA в ЛПВП, в результате чего они утрачивали противовоспалительные свойства и приобретали провоспалительные. Применение в этих условиях пептидов, имитирующих противовоспалительное действие апоА-1, оказывало угнетающее влияние на развитие атеросклеротического поражения без изменений содержания ХС в плазме [156].

Данные о прямой связи между интенсивностью воспаления и развитием атеросклероза подтверждены результатами исследования на мышах с отсутствием рецепторов ЛПНП, содержащихся на холестериновой диете. Показано, что выраженность атеросклеротического поражения аорты определялась уровнем в крови SAA, но не общего ХС [75].

Обратный транспорт ХС начинается с переноса его из клеток стенки артерии на бедные липидами апоА-1 или пре-b-ЛПВП с участием переносчиков ABCA1 и ABCG1. В ЛПВП ХС эстерифицируется с участием фермента ЛХАТ, и эфиры ХС из ЛПВП переносятся с участием БТЭХ на липопротеины, содержащие апоВ (ЛПНП и ЛПОНП). ФНО-a резко замедляет обратный транспорт ХС, оказывая угнетающее действие практически на каждый его этап. Аналогичным эффектом обладает СРП, и хроническое возрастание его содержания в крови до 10 мг/л сочетается со значительным ослаблением оттока ХС от макрофагов на апоА-1 в результате угнетения экспрессии ABCA1 и ABCG1 параллельно с возрастанием продукции супероксидного радикала (СОР). Удаление СОР с помощью антиоксидантов селена/метионина или миметика супероксиддисмутазы эффективно устраняло уменьшение оттока ХС и ослабление экспрессии ABCA1 и ABCG1 [159]. Помимо этого, ФНО-a способствует возрастанию содержания SAA и уменьшению - апоА-1 в ЛПВП, в результате чего они теряют сродство с гепатоцитами и приобретают - с макрофагами, перенаправляя транспорт ХС. Это сочетается с уменьшением содержания в ЛПВП антиоксидантного фермента параксоназы, в результате чего они утрачивают антиатерогенные и приобретают проатерогенные свойства.

Системное воспаление, отмечаемое при развитии атеросклероза, может иметь не только первичный характер, но и являться следствием нарушений обмена липидов, и проатерогенное действие ГТЕ осуществляется в значительной мере через способность активировать системное воспаление. Результаты большого числа клинических и экспериментальных наблюдений свидетельствуют о том, что атерогенная дислипидемия и даже выраженная постпрандиальная липемия сочетаются с провоспалительным состоянием и повышением уровня сердечно-сосудистого риска. Показано, что нарушения в постпрандиальном состоянии являются одним из важнейших факторов развития атеросклероза ИБС и предиктором утолщения интимы сонных артерий. Связано это с тем, что ГТЕ и увеличенное содержание в крови ремнант ХМ, обогащенных липидами ЛПОНП, СЖК как натощак, так и, особенно, после приема пищи, оказывают выраженное угнетающее влияние на функцию эндотелия, которое опосредуется активацией свободнорадикальных процессов. В результате возрастает активность ядерного фактора kВ, который ответственен за, как минимум, 125 генов, участвующих в регуляции воспаления. Установлено, что даже однократный прием жирной пищи сопровождается активацией эндотелиоцитов, о чем свидетельствует возрастание содержания в плазме цитокинов VCAM-1, ICAM-1, ФНО-a [46]. У лиц в верхнем квинтиле потребления насыщенных жирных кислот по сравнению с нижним содержание СРП на 73 % больше [77], а диета с низким содержанием ХС и насыщенных жирных кислот сочетается с уменьшением выраженности системного воспаления и снижением уровня СРП в крови [101].

Помимо этого, у лиц с дислипидемией отмечается выраженное повышение активности циркулирующей и субэндотелиальной фосфолипазы А2, усиливается гидролиз фосфолипидов в ЛПНП и ЛПОНП с образованием СЖК и лизофосфатидилхолина, которые являются медиаторами воспаления. С уровнем ЛПОНП, богатых ТГ, коррелирует также продукция и секреция ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), приводя к возрастанию свертывающего потенциала крови.

Изменения метаболизма липидов, которыми организм отвечает на воспаление, имеют выраженную проатерогенную направленность, хотя они возникают в отсутствие традиционных маркеров атеросклероза, прежде всего - ГХЕ. Возрастает содержание ТГ и СЖК в плазме в результате усиленной секреции ЛПОНП в ответ на липолиз в жировой ткани, усиления de novo синтеза жирных кислот в печени, угнетения их оксидации. Замедляется клиренс ЛПОНП в результате угнетения ЛПЛ и уменьшения содержания белка апоЕ в ЛПОНП, ослабляется обратный транспорт ХС, усиливается оксидация ЛПНП и ЛПОНП, ЛПВП приобретают провоспалительные свойства. Липопротеины обогащаются церамидом, глюкозилцерамидом и сфингомиелином, что усиливает их захват макрофагами. Интегрально изменения метаболизма липопротеинов имеют проатерогенную направленность, хотя они существенно отличаются от тех, которые отмечаются при спонтанном развитии атеросклероза, и, прежде всего, сочетаются с ГХЕ.

Аналогичные изменения отмечены при действии провоспалительных цитокинов, и введение рекомбинантного ФНО-a в течение 5 дней лицам с онкологическими заболеваниями сопровождалось уменьшением содержания ХС ЛПВП на 43 % при отсутствии изменений содержания общего ХС и ХС ЛПНП. Пациенты с острыми воспалительными явлениями и возрастанием концентрации ФНО-a в крови характеризовались наличием ГТЕ на самых ранних этапах развития процесса в отсутствие закономерных изменений или уменьшения содержания ХС в плазме, частицах ЛПНП и ЛПВП. В условиях эксперимента экзогенное введение ФНО-a или ЛПС сопровождалось почти двукратным возрастанием концентрации ТГ в крови.

К числу основных эффектов ФНО-a относится также угнетение синтеза апоА-1 в гепатоцитах, следствием чего является уменьшение содержания в крови частиц ЛПВП и снижение ее противовоспалительного и антиатерогенного потенциала. Напротив, кратковременное применение моноклональных антител ФНО-a у 33 пациентов с ревматоидным артритом сопровождалось возрастанием концентрации ЛПВП в плазме через 2 нед в среднем на 0,12 ммоль/л, достоверным уменьшением индекса атерогенности [104, 105, 157].

Высокая значимость активности аутоиммунного воспаления в нарушениях функции эндотелия и инициации атеросклеротического процесса и отсутствие значимости ГХЕ подтверждается результатами исследования, проведенного на мышах с генетическим дефицитом Fc рецепторов и содержащихся в течение 10 нед на высокожировой диете. Полученные данные свидетельствовали о том, что в этих условиях решающую роль в повреждении стенки сосуда играло наличие иммунных комплексов, а не уровень ХС в крови. Как у контрольных, так и опытных мышей уровень ХС в крови повышался в равной степени, однако возрастание содержания СОР и нарушение эндотелийзависимого расслабления отмечали только у мышей с наличием Fc рецепторов, но не с их отсутствием [147].

Результаты ряда проведенных в последнее время клинических исследований свидетельствуют о том, что липидные нарушения при инфицировании и воспалении следует рассматривать как одно из важнейших проявлений реакции защитного характера и это может устранить многие противоречия в холестериновой гипотезе атерогенеза. Так, ЛПС или эндотоксин - основный патогенный фактор грамотрицательных бактерий, быстро связывается с липопротеинами [33], преимущественно ЛПНП [162], инактивируется в этом состоянии и теряет способность активировать моноциты и индуцировать высвобождение ими цитокинов. ЛПНП способны также связывать и инактивировать высокотоксичный стафилококковый a-токсин, который обладает выраженным цитотоксическим действием. У мышей с ГХЕ, вызванной генетическим дефицитом рецепторов ЛПНП, отмечено 8-кратное возрастание LD50 бактериального эндотоксина, значительно сниженная и задержанная летальность после введения грамотрицательных бактерий [91]. Напротив, мыши с гиполипидемией, вызванной применением эстрадиола, характеризуются более высоким уровнем цитокинов и достоверным возрастанием летальности при введении эндотоксина, а введение им экзогенных липопротеинов существенно снижает летальность [49].

Липопротеины крови в острую фазу способствуют также связыванию патогенов и нейтрализации токсического действия свободных радикалов кислорода [20]. Параллельно возрастание концентрации глюкозы и ТГ в крови в результате развития инсулинорезистентности обеспечивает повышенный энергетический запрос организма в условиях воспаления. Показано, что применение животным эмульсии ХМ или липопротеинов, богатых ТГ, в течение 30 мин после введения ЛПС сопровождалось значительным повышением выживаемости, а животные с гиполипидемией характеризовались увеличенной летальностью. Однако в хроническом состоянии эти изменения структуры и функции липопротеинов обусловливают развитие атеросклероза.

Защитный противовоспалительный эффект ГХЕ в значительной степени определяется способностью ХС в высокой концентрации оказывать стимулирующее действие на иммунную систему, и у пациентов с гипохолестеринемией отмечено уменьшенное содержание в крови общего количества Т лимфоцитов, СВ4+ и CD8+ клеток [87]. Мононуклеарные клетки, изолированные у лиц с ГХЕ, характеризуются большей адгезивностью, фагоцитарной активностью и спонтанной подвижностью, чем у контрольных лиц [77]. Так как липиды крови играют ключевую роль в иммунной защитной системе, то активирующее действие высокого содержания ХС на иммунную систему может в какой-то степени являться объяснением обратной его связи с общей летальностью в результате того, что возможное возрастание кардиальной летальности уравновешивается снижением смертности от инфекционных причин через активацию иммунной системы. Однако и это не объясняет отсутствие связи или даже наличие обратной зависимости между содержанием ХС, прогрессированием атеросклероза и кардиальной смертностью у пожилых людей.

В соответствии с данными метаанализа 19 популяционных исследований с включением 68,5 тыс. летальных исходов, между содержанием ХС ЛПНП и летальностью от респираторной и гастроинтестинальной патологии, в основном - инфекционной природы, существует обратная зависимость [64]. По результатам 15-летнего проспективного наблюдения более чем 120 тыс. пациентов также установлено наличие обратной зависимости между содержанием общего ХС и частотой госпитализации от инфекционных заболеваний [62]. В аналогичном исследовании более чем 100 тыс. пациентов, наблюдаемых в течение 15 лет, показано наличие сильной обратной связи между содержанием в крови общего ХС и риском госпитализации по поводу гриппа или пневмонии [63]. Риск развития иммунодефицита при ВИЧ-инфицировании составил 1,66 у лиц в нижнем квартиле содержания ХС по сравнению с лицами во втором квартиле [37], и риск летального исхода также находился в обратной связи с содержанием в крови общего ХС [90].

В кардиологической практике у пациентов с застойной сердечной недостаточностью сниженное содержание ХС в крови значительно ухудшает исход. Так как у этих больных закономерно отмечается повышенное содержание ЛПС в плазме, то было высказано предположение, что защитное действие ХС в подобных случаях определяется его способностью предупреждать развитие воспалительного ответа [108]. У пациентов с онкопатологией содержание общего ХС после хемотерапии уменьшалось в среднем почти на 30 %, и при развитии у них инфекционных процессов выживаемость была достоверно большей у лиц с более высоким уровнем ХС [51].

Установлено, что для новорожденных с низким содержанием ХС характерна повышенная летальность, а у выживших отмечаются частые и тяжелые инфекционные поражения. При содержании их на диете с большим количеством ХС выраженность этих процессов уменьшается [45].

Даже попытки использовать сочетание гипохолестеринемического действия статинов с их ангио- и кардиопротекторным эффектом для подтверждения холестериновой природы атерогенеза в настоящее время уже не представляются убедительными. Для статинов характерна многогранность действия, и среди нее едва ли не основным является способность угнетать системное воспаление. Статины, помимо гиполипидемического эффекта, оказывают противовоспалительное действие посредством стимуляции рецептора активатора пролиферации пероксисом-g (PPAR-g), который является эндогенным ингибитором ядерного фактора транскрипции kВ, ответственного за развитие воспалительного ответа [94, 95, 126]. Так, у 112 лиц с ИБС среднее содержание СРП в крови равнялось 7,8 мг/л, из них у 42 пациентов с острым коронарным синдромом оно достигло 14,1 мг/л, у 70 лиц со стабильной стенокардией - 4,5 мг/л. У лиц, находившихся на лечении статинами, содержание СРП было достоверно меньшим: по всему массиву - вдвое, у лиц с острым коронарным синдромом - более чем в 3 раза. Применение статинов способствовало уменьшению содержания СРП и тканевого фактора и непосредственно в атеросклеротической бляшке, как в стабильном, так и в нестабильном состоянии [13].

Однако роль воспаления как фактора атерогенеза не ограничивается его участием в проатерогенных нарушениях обмена липидов и липопротеинов крови. В настоящее время атеросклероз трактуется как хронический воспалительный процесс, сочетающий как неспецифический системный компонент, так и специфический - локальный, протекающий непосредственно в стенке сосуда. Отличительной чертой локального воспаления является рекрутирование Т-лимфоцитов, а затем и моноцитов в зону повреждения, где они трансформируются в макрофаги под действием хемотаксических факторов, цитокинов, факторов роста и модифицированных липопротеинов, а затем превращаются в пенистые клетки [53]. Известно, что атеросклеротические бляшки развиваются в определенных зонах, для которых характерны особые гидродинамические условия, прежде всего турбулентный характер потока крови и сниженное пристеночное напряжение сдвига. Они определяют не только начальные этапы сосудистого поражения, но и возможность дестабилизации и разрушения бляшки. В исследовании, проведенном на 24 свиньях, показано существование сильной связи между напряжением сдвига и показателями риска разрушения бляшки - накоплением в ней липидов, активностью локального воспаления, толщиной покрышки, выраженностью разрушения внутренней эластической мембраны [34]. В этих областях отмечаются адгезия моноцитов, апоптоз эндотелиоцитов, повышенная экспрессия воспалительных медиaторов и активность матриксных металлопротеиназ (ММП). Эти эффекты опосредуются повышением активности фактора транскрипции NF-kB, ответственного за развитие воспалительного ответа [22].

Эти данные позволили высказать предположение, что подобные изменения метаболизма липопротеинов в условиях воспаления, провоспалительная и прооксидантная переориентация частиц ЛПВП являются компонентом эволюционно отработанного механизма неспецифического врожденного иммунитета, направленного на защиту от инфекционного возбудителя [88, 89]. В результате этого происходит перераспределение транспорта ХС от печени к клеткам иммунной системы, особенно макрофагам, способствуя возрастанию их активности. Однако в хронических условиях эта реакция приобретает патологический характер, приводит к развитию локального воспаления в сосудистой стенке, хроническому нарушению профиля липидов в плазме, способствует возникновению и прогрессированию атеросклеротической бляшки [74].

Модифицированные липопротеины: механизмы образования и роль в атерогенезе

Существенные противоречия в представлениях о роли различных факторов, прежде всего - ГХЕ и воспаления, в патогенезе атеросклероза могут быть в значительной степени нивелированы при учете того, что практически все факторы риска реализуют свое действие через единый общий конечный механизм - модификацию липопротеинов. Предположение о наличии в крови модифицированных липопротеинов было высказано еще в 1979 г., когда было установлено, что химически модифицированные ЛПНП не распознаются В,Е-рецепторами, активно захватываются мышиными перитонеальными макрофагами и накапливаются в них, тогда как инкубация макрофагов с нативными ЛПНП даже в высокой концентрации не приводит к их неконтролируемому захвату. Эти данные позволили высказать предположение, что нативные ЛПНП не могут быть причиной атеросклероза. В последующих исследованиях установлено, что причиной появления атерогенных свойств у ЛПНП являлась модификация белка апоВ-100 в результате его пероксидации при воздействии активных форм кислорода [83]. Наличие в крови модифицированных ЛПНП характерно и для нормальных условий, и их концентрация, определенная с использованием специфических антител, составляет примерно 0,015 % от общего количества частиц ЛПНП, а содержание модифицированного апоВ достигает 0,13 нг/мкг. У лиц с клиническими проявлениями атеросклероза содержание окисленных ЛПНП в крови увеличено в 10-100 раз и существенно влияет на характер клинического течения. В одном из исследований, проведенном с участием 45 пациентов с ИБС, содержание модифицированного апоВ было увеличено в среднем на 40 % и равнялось 0,18 нг/мкг. В значительной большей степени возрастало содержание окисленных ЛПНП в биоптатах бляшек, где оно в 6 раз превышало их содержание в интиме нормальных артерий и в 50-100 раз - содержание в крови. Содержание апоВ в бляшках достигало 11,9 нг/мкг и значительно преобладало в бляшках, богатых макрофагами (19,6 по сравнению с 5,50 нг/мкг апоВ) [43].

Характерно, что модифицированные ЛПНП обнаруживают в крови у больных с атеросклерозом даже в отсутствие ГХЕ и увеличенного содержания ХС ЛПНП, их количество не коррелирует с уровнем ХС в крови, хотя наличие ГХЕ предрасполагает к его возрастанию.

Содержание модифицированных липопротеинов в крови даже у лиц с выраженными клиническими проявления атеросклероза не превышает 1-5 % их общего количества, несмотря на высокую интенсивность образования. Модифицированные липопротеины обладают выраженным цитотоксическим действием, способностью активировать и повреждать эндотелиоциты, индуцировать воспалительный ответ. Эти последствия предотвращаются наличием специфической системы, обеспечивающей их быстрое связывание и удаление из крови с участием скевенджер-рецепторов. Эти рецепторы экспрессируются клетками ретикуло-эндотелиальной системы, прежде всего макрофагами, ретикулярными клетками печени и селезенки, эндотелиоцитами и обладают высоким сродством к измененным апобелкам. Благодаря этому модифицированные липопротеины элиминируются из крови в 20 раз быстрее, чем нативные, и экзогенные болюсно введенные ацетилированные ЛПНП полностью удалялись из крови уже в течение 3 мин. Особенностью этого захвата является то, что он не регулируется по принципу отрицательной обратной связи, как захват нативных ЛПНП через В,Е-рецепторы, и содержание эфиров ХС в макрофагах возрастает пропорционально концентрации модифицированных липопротеинов в среде. Однако обратной стороной этой защитной реакции является накопление модифицированных липопротеинов в сосудистой стенке, где они связываются с матриксными белками или локализуются как в резидентных, так и мигрировавших макрофагах, способствуют их превращению в пенистые клетки, активируют локальный воспалительный процесс и приводят к развитию атероматозной бляшки.

В настоящее время описаны макрофагальные скевенджер-рецепторы класса А (SR-AI и SR-AII), класса В (В1 и CD36), класса D (CD68). Скевенджер-рецепторы эндотелиоцитов относятся к классу E (LOX-1) и классу G (CXCL16 - рецепторы, которые связывает фосфатидилсерин). Скевенджер-рецепторы могут экспрессироваться также в тромбоцитах и гладкомышечных клетках. Кроме этого, модифицированные ЛПНП, которые входят в состав иммунных комплексов, связываются и захватываются макрофагами через Fc-g рецепторы.

Процесс образования пенистых клеток имеет обратимый характер, так как система, образованная печеночным рецептором Х (LRX) и АТФ-связывающими кассетными транспортерами (ABCA1 и ABCG1), обеспечивает отток ХС от макрофагов на ЛПВП пропорционально содержанию в них апоА-1 [100]. Поэтому липидные пятна и полоски в стенке магистральных артерий, наблюдаемые даже в детском возрасте, могут исчезать при нормализации обмена липопротеинов и их содержания в крови. Аналогичный эффект возникает также и при наличии атеросклеротической бляшки, сопровождаясь ее частичным регрессом за счет уменьшения размера липидного ядра. Однако при интенсивной модификации липопротеинов крови и истощении системы, обеспечивающей отток ХС, макрофаги переполняются эфирами ХС и подвергаются апоптозу. В результате свободный ХС и его эфиры накапливаются внеклеточно, приводя к резкой активации локального воспаления, быстрому прогрессированию и дестабилизации бляшки.

Наиболее изученной в настоящее время является перекисная модификация липопротеинов, в результате которой они приобретают атерогенные и иммуногенные особенности. Перекисному окислению подвергаются, прежде всего, ЛПНП, что определяется особенностями их липидного состава, наличием большого количества полиненасыщенных жирных кислот и низким содержанием антиоксидантов, прежде всего - a-токоферола. Пероксидации могут подвергаться ЛПОНП и их ремнанты, особенно при их задержанной элиминации из крови в результате усиленного образования или потере лигандных свойств модифицированных апобелков, а также ЛПВП, что сопровождается нарушением их холестеринакцепторной функции.

Механизмы захвата окисленных ЛПНП макрофагами детально пока не определены. Предполагают, что это происходит главным образом через скевенджер-рецепторы класса В: SR-BI и CD36. Оба эти типа рецепторов экспрессируются на мембране макрофагов сочетанно, связывают окисленные ЛПНП с аналогичным сродством. Однако они различаются по способности интернализировать и разрушать окисленные ЛПНП, и показано, что до 60-70 % их захвата и образования пенистых клеток определяются участием CD36 [148].

Помимо этого, окисленные ЛПНП при проникновении в сосудистую стенку взаимодействуют с b2-гликопротеином белкового матрикса и СРП с образованием комплекса СРП/ oxLDL/b2GPI как одного из основных антигенов в аутоиммунном компоненте патогенеза атеросклероза. Этот комплекс обнаруживается в сыворотке пациентов с атеросклерозом на самых ранних этапах его развития. Иммуно-гистохимически показано, что эти комплексы формируются в атеросклеротической бляшке и затем высвобождаются в циркуляцию [149].

На эндотелиоцитах экспрессируются два типа скевенджер-рецепторов окисленных ЛПНП: CD36 и LOX-1. В нормальных условиях эта экспрессия выражена слабо, но значительно возрастает при гиперлипидемии, артериальной гипертензии, действии ангиотензина II. Cвязывание окисленных ЛПНП с этими рецепторами сопровождается активацией NADPH-оксидазы с усилением экспрессии ядерного фактора kB, образованием и секрецией активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии (Р-селектина, МСР-1,VCAM, ICAM-1), развитием воспаления и оксидантного стресса в стенке сосуда. В результате резко нарушается функция эндотелия, его противовоспалительные, антиатерогенные и антиагрегационные свойства. Параллельно активируются матриксные протеиназы, в результате чего нарушается целостность внутренней эластической мембраны и облегчается миграция ГМК в интиму [146]. Показано, что мыши с гиперэкспрессией LOX-1 при содержании на жировой диете характеризовались резко нарушенной функцией эндотелия, снижением активности эндотелиальной синтетазы оксида азота, уменьшением его продукции с ослаблением вазомоторных, антиатерогенных и противовоспалительных свойств эндотелия [44, 54].

Параллельно модифицированные ЛПНП прямо активируют моноциты, а также тромбоциты с образованием тромбоцитарно-моноцитарных комплексов. Это способствует миграции моноцитов в сосудистую стенку с трансформацией их в макрофаги и развитием локального воспалительного ответа. Поэтому применение антител к тромбоцитам резко угнетает адгезию моноцитов к эндотелию и замедляет развитие атеросклероза даже на фоне выраженных нарушений метаболизма липопротеинов [65].

В последнее время показано, что к числу важнейших форм модификации липопротеинов относится также их гликозилирование. Гликозилированные ЛПНП обнаруживаются в повышенной концентрации в крови даже у лиц без СД и с уровнем глюкозы, не превышающим 5,6 ммоль/л. Установлено, что у здоровых лиц концентрация гликозилированного апоВ в среднем равняется 5 мг/дл, что составляет примерно 4 % его общего количества. Гликозилированные липопротеины, включая ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, утрачивают сродство с тканевыми рецепторами и значительно медленнее катаболизируются. Они интенсивно связываются со специфическим скевенджер-рецептором (рецептор AGEs) макрофагов и эндотелиоцитов с образованием пенистых клеток и нарушением функции эндотелия, участвуя в развитии атеросклероза [134, 158]. В одном из исследований, проведенном с участием 44 пациентов с ИБС, сывороточная концентрация гликозилированного апоВ составляла 3,0 мг/дл, и 85 % из них локализовались на ЛПНП. Из этой фракции 68 % гликозилированного апоВ обнаруживались в мелких плотных частицах ЛПНП, которые оказались в большей степени подвержены гликозилированию, чем другие подфракции липопротеинов, и только 32 % - в более флотирующих подфракциях. При этом гликозилированию подверглись только 1,8 % апоВ, находящегося в нативных ЛПНП, и 17,8 % апоВ, входящего в состав мелких плотных частиц. В условиях in vitro при инкубации ЛПНП с глюкозой гликозилирование апоВ в мелкой плотной подфракции ЛПНП также было значительно более выражено, чем в более флотирующих частицах [166].

Атерогенной модификации подвергаются также ЛПОНП и их ремнанты, однако ее механизмы значительно менее изучены. В условиях культуры установлено, что макрофаги интенсивно захватывают ЛПОНП, изолированные от больных с ИБС или кроликов, находящихся на холестериновой диете, но не взаимодействуют с нативными ЛПОНП. Наиболее частой причиной модификации липопротеинов, богатых ТГ, является избыточное содержание липидов в крови и их усиленная доставка к гепатоцитам. Показано, что крупные ЛПОНП1, которые образуются в гепатоцитах в этих условиях, перенасыщаются как апоЕ, обеспечивающим взаимодействие их ремнант с соответствующими рецепторами гепатоцитов (LPR - рецептор, родственный рецептору ЛПНП), так и белком апоС1, который блокирует это взаимодействие. В результате резко замедляется элиминация из крови ЛПОНП и их ремнант, и они захватываются макрофагами с образованием пенистых клеток. Помимо этого, крупные частицы ЛПОНП1 являются субстратом для действия печеночной липазы, и из них образуются плотные частицы ЛПНП, подверженные как пероксидации, так и гликозилированию.

Существенную роль в образовании пенистых клеток играет захват макрофагами иммунных комплексов, в состав которых в качестве аутоантигена входят модифицированные липопротеины. Установлено, что при инкубации мышиных перитонеальных макрофагов с иммунными комплексами ЛПНП - IgG или ЛПОНП - IgG внутриклеточное содержание эфиров ХС возрастает более чем в 60 раз. Эти данные позволили трактовать атеросклероз как хронический иммуновоспалительный процесс, протекающий по типу гиперчувствительности замедленного типа, роль антигена при котором выполняют модифицированные липопротеины.

Процесс модификации липопротеинов и образования пенистых клеток представляет собой защитную реакцию, направленную на удаление из крови повреждающих факторов (ЛПС, свободные радикалы кислорода и липидные радикалы, циркулирующие иммунные комплексы, избыток глюкозы и СЖК). Показано, что блокада скевенджер-рецепторов с помощью моноклональных антител, угнетение макрофагального фермента АХАТ, определяющего эстерификацию ХС и внутриклеточное накопление его эфиров, угнетает образование пенистых клеток, но резко активирует атеросклеротический процесс. Патологическое значение модификация липопротеинов приобретает только в условиях ее резкой и длительной активации, когда истощаются возможности системы, обеспечивающей отток ХС от макрофагов к печени с последующей его элиминацией из организма в составе желчных кислот.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что проатерогенным действием обладают не нативные, а только модифицированные липопротеины. В то же время, содержание в крови общего ХС и ХС ЛПНП не является отражением ни интенсивности накопления модифицированных липопротеинов, ни выраженности их повреждающего действия. С другой стороны, содержание в крови ТГ более четко коррелирует с ее атерогенным потенциалом, так как оно является показателем повышенного уровня модифицированных ЛПОНП и их ремнант, наличия в крови мелких плотных частиц ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью, а также косвенным признаком уменьшенного содержания в крови ХС ЛПВП и апоА-1 белка, обладающего противовоспалительным и антиатерогенным действием.

Системный анализ маркеров и факторов атерогенеза у больных с ИБС

Для определения патогенетической значимости и информативности важнейших факторов риска атеросклероза мы провели системный анализ показателей обмена липидов и липопротеинов, активности системного воспаления и свободнорадикальных перекисных процессов, проатерогенных и иммуногенных свойств липопротеинов, которые были исследованы у 152 больных с ИБС после перенесенного инфаркта миокарда. Методические подходы к определению этих показателей и полученные результаты детально изложены в опубликованных нами ранее работах [1-7].

Результаты проведенного анализа свидетельствуют об отсутствии существенных достоверных изменений содержания общего ХС и ХС ЛПНП в крови у исследованных больных. Среднее значение общего ХС равнялось (4,69±0,09) ммоль/л (181,5 мг/дл), то есть оставалось в пределах нормальных границ. Содержание ХС ЛПНП в среднем составляло (2,82±0,09) ммоль/л (109,1 мг/дл) и также не превышало нормального уровня. Из всей исследованной группы пациентов у 13 (10 %) содержание ХС ЛПНП было меньше 2,58 ммоль/л (100 мг/дл) и равнялось в среднем (1,90±0,07) ммоль/л (73,5 мг/дл), у 86 (66 %) содержание ХС ЛПНП было в диапазоне между 2,58 (100 мг/дл) и 5,0 ммоль/л (194 мг/дл) и равным в среднем (3,38±0,08) ммоль/л (131 мг/дл). Только у 30 (23 %) пациентов содержание ХС ЛПНП достоверно превышало нормальное значение (4,8 ммоль/л или 186 мг/дл) и равнялось (5,78±0,5) ммоль/л (224 мг/дл). Эти пациенты составили соответственно подгруппы А, В и С.

Однако, несмотря на отсутствие ГХЕ, практически у всех исследованных пациентов закономерно отмечался выраженный проатерогенный фон. Это проявлялось, прежде всего, нарушениями обмена липидов и липопротеинов, характерных для атерогенной дислипидемии в виде выраженного повышения уровня ХС ЛПОНП (на 50 %, Р<0,001), снижения уровня ХС ЛПВП (на 32 %, Р<0,001). Отношение ТГ/ХС ЛПВП было увеличено на 115 % (Р<0,001), что являлось косвенным признаком повышения проатерогенного потенциала плазмы и увеличенного содержания мелких плотных частиц ЛПНП. Эти изменения не коррелировали с содержанием в крови общего ХС и ХС ЛПНП, и в подгруппе А с содержанием общего ХС, равным в среднем (3,08±0,10) ммоль/л, уровень ХС ЛПОНП был повышен относительно нормы на 27 % (Р<0,05), уровень ХС ЛПВП снижен на 45 % (Р<0,001). В подгруппе В с содержанием общего ХС на уровне (4,40±0,05) ммоль/л эти цифры составили соответственно 50 % (Р<0,01) и 32 % (Р<0,001), в подгруппе С с уровнем ХС, равным (6,10±0,12) ммоль/л - 61 % (Р<0,001) и 26 % (Р<0,001). Отношение ТГ/ХС ЛПВП в этих подгруппах пациентов было увеличено примерно в равной степени (на 129, 118 и 115 %, Р<0,001).

О наличии выраженных проатерогенных нарушений обмена липопротеинов, несмотря на отсутствие существенного возрастания содержания в плазме крови общего ХС и ХС ЛПНП, свидетельствовали также изменения концентрации в крови важнейших апобелков. Содержание апоВ было увеличено в среднем по группе исследованных пациентов по сравнению со средним нормальным значением на 43 % (Р<0,01) при том, что содержание ХС ЛПНП оставалось практически в пределах нормального уровня. Это свидетельствовало о значительном увеличении концентрации в крови мелких плотных частиц ЛПНП, бедных эфирами ХС. Содержание апоА-1 было уменьшено относительно нормы на 31 % (Р<0,01), а отношение апоВ/апоА-1 увеличено на 104 % (Р<0,001). По подгруппам содержание апоВ было увеличено на 15, 45 и 66 % (Р<0,01) при том, что содержание ХС ЛПНП у лиц в подгруппе А равнялось только 53 % нормального, подгруппы В - соответствовало нормальному, а в подгруппе С превышало нормальное на 67 %. Даже у больных со сниженным на 32 % уровнем ХС содержание в крови апоВ было увеличено на 15 %, с нормальным уровнем - на 46 %, что свидетельствовало о закономерном уменьшении содержания ХС в частицах ЛПНП и о наличии значительного количества ЛПНП типа В во всех группах исследованных больных. На это указывало также достоверное уменьшение (на 30 %, Р<0,001) отношения содержания общего ХС к содержанию апоВ. Известно, что наличие мелких плотных частиц ЛПНП, которые содержат уменьшенное количество как ХС, так и ТГ, в сочетании с ГТЕ и низким уровнем ЛПВП описывается как атерогенный фенотип липопротеинов, и он клинически проявляется трехкратным возрастанием риска развития ИБС.

Содержание апоА-1 в трех подгруппах пациентов было уменьшено относительно нормы соответственно на 42, 30 и 30 % (Р<0,01), отношение ТГ/ХС ЛПВП увеличено на 94, 104 и 124 % (Р<0,001). Таким образом, несмотря на отсутствие традиционных факторов атерогенеза - увеличенного содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП - у всех исследованных пациентов отмечен четко выраженный проатерогенный профиль нарушений обмена липопротеинов. Более того, эти изменения отмечались в подгруппах больных как с повышенным, так и неизмененным и даже сниженным уровнем общего ХС в крови.

Высокий проатерогенный потенциал плазмы крови у исследованных пациентов проявлялся также значительной активностью системного воспаления. Уровень СРП в крови составил в среднем (14,4±0,90) мг/л и превысил нормальное значение в 8,2 раза (Р<0,001). У больных подгруппы А содержание СРП было увеличено относительно нормального значения в 3,7 раза (Р<0,001), подгруппы В - в 6,4 (Р<0,001), С - в 11,1 раза (Р<0,001). Отмеченный параллелизм между содержанием в крови общего ХС и СРП может объясняться не только провоспалительным действием продуктов нарушенного обмена липопротеинов, но и способностью медиаторов воспаления оказывать обратное влияние на этот обмен. В то же время, активность циркулирующих моноцитов, как и интенсивность свободнорадикальных процессов, не коррелировали с уровнем ХС, и их показатели были резко увеличены примерно в равной степени во всех трех подгруппах. Содержание МДА в моноцитах в среднем равнялось (4,93± 0,11) мкмоль/мг белка и было увеличено относительно нормы более чем в 4,2 раза (Р<0,001), по подгруппам - соответственно почти в 9, 6 и 5 раз (Р<0,001), уровень в плазме крови МДА как конечного продукта перекисного окисления липидов и показателя его интенсивности был равен в среднем (4,75±0,10) мкмоль/л и повышен относительно нормы в 4,7 раза (Р<0,001), по подгруппам - в 4,5; 5,1 и 5,0 раза (Р<0,001).

Однако наибольшую патогенетическую значимость, наиболее выраженный и достоверный характер имела модификация липопротеинов с приобретением ими проатерогенных и иммуногенных свойств. Об этом свидетельствовало увеличение содержания в крови модифицированных ЛПНП в среднем в 3,3 раза (до (309,40±10,67) мкг/мг белка при нормальном значении (1010,1±7,79) мкг/мг белка, Р<0,001), и еще более резко выраженное увеличение содержания модифицированных ЛПОНП - в среднем в 10,3 раза (до (398,7±12,26) мкг/мг белка при норме (38,80±2,91) мкг/мг белка, Р<0,001). Прирост этих показателей также не соответствовал изменению содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП и был сопоставим у лиц как с наличием, так и отсутствием ГХЕ. Так, в подгруппах А, В и С содержание модифицированных ЛПНП увеличилось в 2,7; 2,9 и 3,7 раза (Р<0,001), модифицированных ЛПОНП - в 8,7; 9,4 и 11,9 раза (Р<0,001). Таким образом, атерогенные свойства липопротеинов были отчетливо увеличены даже у лиц со сниженным содержанием в крови общего ХС и ХС ЛПНП, и выраженность отмеченных изменений возрастала у лиц с нормальным и, особенно, повышенным уровнем ХС в крови.

Содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) было увеличено в среднем по исследованной группе больных в 4,7 раза (до (1467,6±57,3) усл. ед. при норме (310,20±2,24) усл. ед., Р<0,001), сопоставимо в подгруппах А, В и С - соответственно в 4,5; 4,6 и 5,2 раза (Р<0,001). Содержание ХС в ЦИК как показателя антигенности ЛПНП в среднем превысило нормальное значение в 2,4 раза (Р<0,001), по подгруппам А, В и С - соответственно в 1,8; 2,4 и 3,6 раза (Р<0,001). Содержание ТГ в ЦИК как показателя иммуногенности ЛПОНП было увеличено в среднем в 6,0 раз (Р<0,001), в подгруппах А, В и С - в 4,4; 5,4 и 6,2 раза.

При распределении пациентов на тертили по содержанию в крови модифицированных липопротеинов наиболее четко прослеживалась его зависимость от активности системного воспаления, но не от прироста содержания в крови общего ХС. В крайних тертилях распределения модифицированных ЛПНП с коэффициентом между ними, равным 2,4, коэффициент различия в содержании общего ХС равнялся только 1,2, ТГ - 1,1, а СРП - почти 3. В крайних тертилях распределения модифицированных ЛПОНП коэффициент между ними составил 2,1, коэффициент различия содержания общего ХС равнялся 1,3, ТГ - 1,5, а СРП - практически 3,0.

Результаты проведенного парного корреляционного анализа также свидетельствовали о недостаточной информативности содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП как маркеров интенсивности атеросклеротического процесса. Не было отмечено корреляции между содержанием в крови ХС и СРП до тех пор, пока концентрация ХС не превышала 5 ммоль/л, и когда коэффициент корреляции (r) становился равным 0,44. Не было зависимости между концентрацией ХС в крови при всех ее значениях и количеством модифицированных ЛПНП, зависимость между содержанием ХС и апоВ становилась отчетливой (r=0,44) только при наиболее высоких значениях ХС. В то же время, содержание апоВ и величина отношения апоА/апоА-1 находились в сильной прямой корреляционной связи с количеством модифицированных ЛПНП (г=0,35 и 0,43) и ЛПОНП (r=0,47 и 0,54). Отмечена также сильная корреляционная зависимость между уровнем в крови апоВ и содержанием в ЦИК ХС (r=0,61) и ТГ (r=0,50) как показателями иммуногенности ЛПНП и ЛПОНП соответственно. Содержание в крови апоА-1 находилось в сильной, но обратной связи с количеством модифицированных ЛПНП и ЛПОНП (r=-0,5 и r=-0,47 соответственно), тогда как уровень ХС ЛПВП не коррелировал с показателями атерогенности липопротеинов. Эти данные свидетельствовали о том, что содержание в крови не ХС или ХС ЛПНП, а апоВ является достоверным показателем проатерогенных свойств плазмы, а содержание не ХС ЛПВП, а апоА-1 - показателем выраженности ее антиатерогенной активности.

Установленное нами почти закономерное отсутствие ГХЕ у исследованных лиц с манифестированным атеросклерозом и наличием перенесенного инфаркта миокарда едва ли может рассматриваться как следствие проведения интенсивной гиполипидемической терапии, так как, в соответствии с официальной статистикой, только незначительное количество пациентов с хроническим течением ИБС, не более 3 %, принимают статины. Значения содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП, близкие к нормальным, а практически у 50 % больных - значения, соответствующие тем, которые считаются оптимальными для лиц высокого риска (70 мг/дл), дают достаточно основания для утверждения, что выраженное атеросклеротическое поражение коронарных сосудов, приводящее к развитию инфаркта миокарда, может возникать на фоне нормального содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП. Подтверждением этого является тот факт, что практически у всех больных, независимо от уровня в крови общего ХС и ХС ЛПНП, отмечено наличие выраженных нарушений, которые рассматриваются как важнейшие в атерогенезе и неизбежно приводят к прогрессированию атеросклероза: проатерогенной дислипидемии, системного воспаления, атерогенной и иммуногенной модификации липопротеинов. Поэтому наличие выраженного проатерогенного фона в сочетании с малоизмененным содержанием в крови общего ХС и ХС ЛПНП делает мало обоснованным использование этих показателей для определения наличия и выраженности атеросклеротического процесса, темпов его прогрессирования, для прогнозирования риска развития конечных точек и определения эффективности проводимого лечения. Хотя наличие ГХЕ является достоверным и бесспорным маркером атеросклероза, но ее отсутствие не дает никаких оснований для исключения атеросклеротического процесса. Даже при содержании ХС на уровне 70 мг/дл у исследованных больных отмечена резкая активация важнейших факторов атерогенеза, прежде всего - показателей активности системного воспаления, атерогенной и иммуногенной модификации липопротеинов, что указывает на необходимость их учета для оценки степени риска и эффективности проводимой терапии.

Выводы

Холестерин является важнейшим структурным компонентом клеточных мембран, фактором, необходимым для продукции ряда гормонов и поддержания нормальной активности иммунной системы. Система липопротеинов обеспечивает его доставку к клеткам и обратный отток к печени, предупреждая избыточное внутриклеточное накопление с развитием цитотоксического эффекта. Поэтому уровень холестерина в крови отражает адекватность функционирования системы транспорта липопротеинов, но не является самостоятельным физиологическим или патогенетическим фактором.

Основой патогенеза атеросклероза является модификация липопротеинов крови с приобретением ими цитотоксических, проатерогенных и иммуногенных свойств. Нативные липопротеины крови не обладают проатерогенными свойствами, независимо от концентрации, и приобретают их только в результате модификации белковой или липидной составляющих.

Гиперхолестеринемия способствует модификации липопротеинов низкой плотности и принимает, таким образом, участие в инициации и прогрессировании атеросклероза, но не является независимым самостоятельным фактором атерогенеза.

Липопротеины крови в значительной степени обусловливают противовоспалительную защиту организма, однако при этом они модифицируются и приобретают проатерогенные свойства.

Определение содержания холестерина в крови может использоваться в скрининговых популяционных исследованиях, но не для диагностики атеросклероза и установления эффективности его лечения.

Достоверными специфическими диагностическими и прогностическими маркерами атеросклероза являются содержание в крови апобелков апоА-1 и апоВ, а также модифицированных липопротеинов низкой плотности и липопротеинов очень низкой плотности.

В основе атеросклеротического поражения сосудистой стенки лежит локальное воспаление, которое развивается независимо от нарушений метаболизма липопротеинов крови, системного воспаления, но существенно потенцируется ими.

Литература

1. Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром: патогенез, клиника, лечения. К.: Четверта хвиля, 2004. 576 с.

2. Братусь В.В., Талаева Т.В., Шумаков В.А. Ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром: фундаментальные и клинические аспекты / Под ред. В.Н. Коваленко. К.: Четверта хвиля, 2009. 416 с.

3. Талаєва Т.В., Амброскіна В.В., Крячок Т.А. та ін. Гіпертригліцеридемія як чинник атерогенезу: значимість і механізми дії // Фізіологічний журнал. 2008. Т. 54. № 5. С. 61-70.

4. Талаєва Т.В., Амброскіна В.В., Крячок Т.А. та ін. Наявність і характер взаємозв'язку порушень метаболізму ліпідів крові та системного запалення // Фізіологічний журн. 2008. Т. 54. № 3. С. 36-46.

5. Талаева Т.В., Братусь В.В. Роль системного воспаления в развитии острого коронарного синдрома // Укр. кардіол. журн. 2009. Додаток 1. С. 218-224.

6. Талаєва Т.В., Братусь В.В. Атеросклероз: многофакторность и системность патогенеза // Укр. кардіол. журн. 2007. № 5. С. 101-111.

7. Талаєва Т.В., Братусь В.В., Амброскіна В.В. та ін. Системний характер порушень метаболізму, активності запалення, оксидантного стресу та атерогенності плазми у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр. кардіол. журн. 2007. № 2. С. 8-19.