Омега-3 поліненасичені жирні кислоти у комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем

Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ім. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ЛЕЩЕНКО СЕРГІЙ ІВАНОВИЧ

УДК 616.12-02:616.24-085:612.115.3.001.5

ОМЕГА-3 ПОЛІНЕНАСИЧЕНІ ЖИРНІ КИСЛОТИ

У КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ

ІЗ ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ

14.01.27 - пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Гаврисюк Володимир Костянтинович, завідувач клініко-функціонального відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шуба Неоніла Михайлівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри терапії і ревматології;

доктор медичних наук, професор Петренко Василь Іванович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, завідувач кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології;

доктор медичних наук, професор Маленький Василь Павлович, Вінницький медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2.

Провідна установа: Дніпропетровська медична академія МОЗ України, кафедра факультетської терапії і ендокринології, м. Дніпропетровськ.

Захист відбудеться “25” червня 2002 р. о 11 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7).

Автореферат розісланий “24” травня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останніми роками спостерігається підвищення розпов-сюдження хронічних неспецифічних захворювань органів дихання, що пов'язано з недостатньою ефективністю лікування гострих форм захворювань, забрудненням атмосфери та рядом інших факторів (Ю.І. Фещенко, 1998, 2000; О.Я. Дзюблик і співавт., 2001). Питома вага хвороб органів дихання серед інших уперше зареєстрованих хвороб в Україні складає в середньому 26 % (Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, 2001). Однією з найбільш актуальних медико-соціальних проблем в Україні є ріст захворюваності на туберкульоз. Аналіз основних статистичних показників по туберкульозу в Україні за останні десять років свідчить про значне підвищення захворюваності, хворобливості і смертності при суттєвому зниженні ефективності лікування хворих (Ю.І. Фещенко і співавт., 2001).

Першорядною причиною інвалідності і смертності при хронічних захворюваннях легень є розвиток легеневої недостатності (ЛН) та декомпенсованого хронічного легеневого серця (ХЛС) (В.К. Гаврисюк, А.И. Ячник, 1997; Н.К. Казанбиев, 1997).

Поряд з гіпоксичною вазоконстрикцією, гіпоксичним і інфекційно-токсичним ушкодженням міокарду, у патогенезі ХЛС суттєве значення мають порушення системи гемостазу з розвитком мікротромбоутворення в судинах легень, що призводить до підвищення легенево-артеріального опору і розвитку ізометричної гіперфункції правого шлуночка серця, обумовлює порушення газообміну в легенях і прогресування ЛН (В.К. Гаврисюк, А.И. Ячник, 1997; Y. Tanaka et al., 1996; C. Wang et al., 1997).

Література містить численні дані про порушення судинно-тромбоцитарної ланки системи гемостазу при хронічних захворюваннях легень з обґрунтуванням необхідності застосування в комплексному лікуванні препаратів антиагрегантної дії (П.Ф. Дудка, 1996; И.И. Сахарчук и соавт., 1987; J.A. Wedzicha, 1991; B.M. Sanner et al., 2000). Свідчення про стан плазмової ланки системи згортання крові у хворих із ХЛС представлені в поодиноких повідомленнях (І.Є. Дахнюк, 2000; C.H. Welsh et al., 1996; M.T. Collados et al., 2000). При цьому розроблені методи корекції системи гемостазу обмежуються застосуванням прямих антикоагулянтів (гепарин і аналоги), основним призначенням яких є терапія ургентних станів.

Одним з найважливіших факторів регуляції системи гемостазу, тонусу гладкої мускулатури судин і бронхів є похідні поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) - ейкозаноїди. При цьому найбільше значення мають метаболіти арахідонової кислоти (АК) - основного представника ПНЖК класу -6. Так, тромбоксан (ТХ) А2 є найбільш міцним індуктором агрегації тромбоцитів, вазо- і бронхоконстриктором (Х.М. Марков, 1987, J.W. Bernard et al., 1992). Лейкотриєни (ЛТ) 4 серії і простаглан-дин (ПГ) F2 також підвищують тонус гладкої мускулатури судин і бронхів (Х.М. Марков, 1987; О.И. Ласица, Т.С. Ласица, 2001). При цьому простациклін (ПГІ2) має протилежну дію - інгібірує агрегацію тромбоцитів, обумовлює бронхо- і вазодилатацію (Х.М. Марков, 1987; J.W. Bernard et al., 1992; Y. Abe et al., 2001).

Рівень продукції ейкозаноїдів, стан їх балансу мають важливе значення в регуляції легеневого кровообігу і бронхіальної прохідності. Разом з тим, результати проведених раніше досліджень вмісту метаболітів АК у крові хворих на хронічні захворювання легень (В.И. Петренко, 1991; J. Adatia et al., 1993; T. Li et al., 1996) у значній мірі протилежні. При цьому практично не вивчено стан системи ейкозаноїдів у залежності від стадії правошлуночкової недостатності кровообігу (НК).

З розвитком нового напрямку в медицині по вивченню біологічної ролі -3 ПНЖК відкриваються нові можливості в корекції гемостазу і функціонального стану кардіореспіраторної системи шляхом впливу на природні механізми їх регуляції. Наявність конкурентних взаємовідношень між -3 ПНЖК і АК дозволяє впливати на вміст ейкозаноїдів - похідних АК і таким чином регулювати процеси тромбоагрегації, тонус бронхів і судин. Свідчення про вплив -3 ПНЖК на плазмову ланку гемостазу (активація процесів фібринолізу) (J.J. Emeis et al., 1989; E. Shahar, A.R. Folsom, K.K. Wu, 1993) відкривають перспективи ефективної профілактики мікротромбоутворення в легенях.

Все це було передумовою виконання роботи, визначало її мету і зміст.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота була фрагментом планових науково-дослідних робіт Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України: НДР А 95.06, номер державної реєстрації 0195U002725 “Розробити спосіб лікування хворих захворюваннями легень з синдромом гіперкоагуляції на основі використання суміші поліненасичених жирних кислот” (1995 - 1997 роки), НДР А 98.02, номер державної реєстрації 01981U000753 “Розробити технологію застосування нового лікарського препарату Теком в комп-лексному лікуванні хворих з хронічним легеневим серцем” (1998 - 2000 роки).

Мета роботи: обґрунтування застосування -3 поліненасичених жирних кислот у комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем.

Для досягнення встановленої мети вирішували наступні задачі дослідження:

1. Вивчити стан судинно-тромбоцитарної і плазмової ланок системи гемостазу у хворих із ХЛС при гіпоксичній і облітеруючій формах легеневої гіпертензії, різній активності запального процесу в легенях і стадії НК.

2. Дослідити у хворих із ХЛС вміст у крові метаболітів АК, що впливають на стан агрегації тромбоцитів, тонус гладкої мускулатури судин і бронхів (ТХА2, ПГІ2, ЛТ 4 серії) у залежності від стадії НК.

3. Вивчити вплив -3 ПНЖК на вміст АК у плазмі і еритроцитах з метою встановлення потенційних можливостей зменшення продукції її метаболітів.

4. Виявити можливості модифікації спектру ейкозаноїдів - похідних АК під впливом -3 ПНЖК in vitro і у клінічних умовах.

5. Провести порівняльне вивчення жирнокислотного складу і антиагрегантних властивостей препаратів, що містять -3 ПНЖК.

6. Вивчити антиагрегантні властивості -3 ПНЖК у порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою.

7. Обґрунтувати можливість та доцільність застосування -3 ПНЖК у комплексному лікуванні хворих із ХЛС на основі оцінки їх клінічної ефективності, впливу на стан системи гемостазу, легеневої вентиляції, гемодинаміки, газового складу і кислотно-основного стану (КОС) крові.

Об'єкт дослідження: система гемостазу, ейкозаноїди, вентиляція легень, гемодинаміка, газовий склад і КОС крові у хворих із ХЛС.

Предмет дослідження: вплив -3 ПНЖК на вміст ейкозаноїдів - похідних АК, стан системи гемостазу, легеневу вентиляцію, гемодинаміку, газовий склад і КОС крові у хворих із ХЛС.

Методи дослідження. У роботі було використано біохімічні методи вивчення плазмової ланки гемостазу, дослідження АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, радіоімунологічне визначення вмісту ейкозаноїдів, хроматографічне визначення вмісту жирних кислот, бодіплетизмографію, ехокардіографію, аналіз газового складу і КОС крові.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше вивчено вплив -3 ПНЖК на стан системи гемостазу, вміст ейкозаноїдів, показники вентиляційної функції легень, гемодинаміки, газового складу і КОС крові у хворих із ХЛС. Результати досліджень були основою для розробки нового способу лікування хворих із ХЛС (“Спосіб лікування хворих із хронічним легеневим серцем” - патент України № 36137 А).

У роботі встановлено, що застосування -3 ПНЖК обумовлює зменшення продукції не тільки індуктора агрегації тромбоцитів - ТХА2, але і ЛТ 4 серії, які разом із бронхоконстрикторним і судинозвужуючим ефектами мають і прозапальну дію. Це є основою для застосування -3 ПНЖК у хворих із хронічними запальними захворюваннями легень із компенсованим ХЛС (“Спосіб лікування запальних захворювань бронхо-легеневої системи”, патент України № 20416 А; “Спосіб лікування туберкульозу легень”, патент України № 34344 А).

У дисертації вперше вивчено вплив -3 ПНЖК на метаболізм АК in vitro. Нова методика може бути використана в роботах по вивченню нових лікарських препаратів, які впливають на метаболізм АК та її похідні.

Практичне значення одержаних результатів, впровадження в практику.

Результати проведених досліджень є основою для застосування -3 ПНЖК у комплексному лікуванні хворих із ХЛС. Впровадження розроблених рекомендацій у практику буде сприяти підвищенню клінічної ефективності лікування хворих - зменшенню ступеня ЛН і об'єму підтримуючої терапії сечогінними засобами і периферійними вазодилататорами; покращанню стану системи гемостазу, вентиляційної функції легень, гемодинаміки, газового складу і КОС крові. Рекомендації можуть бути впроваджені в клінічну практику закладів охорони здоров'я терапевтичного, пульмонологічного, фтизіатричного, кардіологічного профілю, можуть використовуватися амбулаторно.

Результати роботи впроваджені в Інституті геронтології АМН України, Інституті терапії АМН України, Інституті кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, Інституті серцево-судинної хірургії АМН України, Клінічній лікарні нафтопереробної промисловості МОЗ України, 5 обласних лікарнях і 2 обласних протитуберкульозних диспансерах, Центральній клінічній лікарні і 3 ТМО м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Автором розроблено концепцію і методологічну базу дослідження застосування -3 ПНЖК у комплексному лікуванні хворих на ХЛС. Власноруч проводився відбір хворих для обстеження, всі включені в програму досліджень хворі спостерігалися автором. Дисертант приймав участь у лабораторних і функціональних дослідженнях, статистичній обробці та інтерпретації даних.

Висловлюю щиру подяку завідувачу відділення радіоізотопної діагностики Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України д.мед.н. С.Ю. Савицькому, лікарям-біологам лабораторії коагулології Інституту серцево-судинної хірургії АМН України О.С. Задорожній і Н.С. Осипенко, співробітнику лабораторії ЗАТ “Київський вітамінний завод” к.х.н. А.Я. Безменову за сприяння у виконанні роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися на конгресах Європейського респіраторного товариства (Стокгольм, 1996 р. та Мадрид, 1999 р.), міжнародному симпозіумі “Актуальные проблемы в пульмонологии” (Мінськ, 1995 р.), міжнародній конференції “Микроциркуляция и ее возрастные изменения” (Київ, 2002 р.), II з'їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 1998 р.), І національному з'їзді фармакологів України (Полтава, 1995), 6, 7 і 8 Національних конгресах із захворювань органів дихання (Новосибірськ, 1996 р., Москва, 1997 р., Москва, 1998 р.), 2 наукових конференціях в Інституті терапії АМН України: “Досягнення і перспективи розвитку у клініці внутрішніх хвороб” (Харків, 20-21 вересня 2001 р.) та “Атеросклероз: актуальні проблеми лікування (Харків, 10-11 листопада 2001 р.), 2 наукових конференціях в Інституті кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України: “Сучасні проблеми кардіології та ревматології: від гіпотез до фактів” (Київ, 14 березня 2001 р.), “Нові напрямки профілактики ІХС” (Київ, 28 вересня 2001 р.), наукових конференціях в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (Київ, 1998 р., 1999 р., 2000 р.).

За матеріалами дослідження опубліковано 41 роботу, з яких 1 монографія, 21 стаття у наукових журналах, 15 публікацій у вигляді тез доповідей на конференціях та симпозіумах. Розповсюджено інформаційний лист “Застосування препарату омега-3 поліненасичених жирних кислот Теком при лікуванні хворих з хронічним легеневим серцем” (Київ, 2000 р.). Отримано 4 патенти.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 312 сторінках друкованого тексту, проілюстрована 50 малюнками, містить 41 таблицю. Вона складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали і методи досліджень”, семи розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, переліку літератури, який налічує 372 джерела, з яких 40 - кирилицею, 332 - іншомовних.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 222 хворих із ХЛС віком від 18 до 75 років (чоловіків - 143, жінок - 79). Розподіл хворих у залежності від нозологічних форм наведено в таблиці 1.

Діагноз захворювання встановлювався на основі даних клінічного, рентгенологічного методів, електрокардіографії, ехокардіографії, дослідження функції зовнішнього дихання, у частини хворих - кислотно-основного та газового стану крові.

Таблиця 1

Розподіл хворих у залежності від характеру захворювання

Нозологічна форма	Кількість хворих
	Абс.	%
Хронічний обструктивний бронхіт	98	44,1
Первинна легенева гіпертензія	32	14,4
Фіброзно-кавернозний туберкульоз	20	9,0
Дисемінований туберкульоз	17	7,7
Хронічна емпієма плеври	14	6,3
Хронічна постемболічна легенева гіпертензія	13	5,9
Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт	9	4,1
Торако-діафрагмальна форма ХЛС	5	2,3
Бронхоектатична хвороба	5	2,3
Хронічний абсцес легені	5	2,3
Кістозна гіпоплазія легень	3	1,4
Екзогенний альвеоліт	1	0,5
Всього	222	100

ЛН I ступеня спостерігалась у 31 хворого, II ступеня - у 160 і III ступеня - у 31 хворого. Застійна НК мала місце у 139 випадках: II А стадії - у 110 хворого, II Б - у 23 і ІІІ стадії - у 6 хворих.

У 1997 році на V Конгресі кардіологів України прийнято Робочу класифікацію серцевої недостатності, в якій зберігається клінічний принцип класифікації недостатності кровообігу М.Д. Стражеска і В.Х. Василенка. При цьому автори класифікації підкреслюють (Л. Воронков, 2001), що симптоми, які спостерігаються при хронічній серцевій недостатності (зокрема, периферійні набряки), можуть бути обумовлені іншими захворюваннями і станами (захворювання нирок, венозна недостатність нижніх кінцівок та ін.).

Результати досліджень, проведених у Державному науковому центрі пульмонології МОЗ Росії та в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України з використанням методу катетеризації серця свідчать, що основною причиною застою крові у великому колі при хронічних обструктивних захворюваннях легень є підвищення внутрішньогрудного тиску, що сприяє екстракорпоральному депонуванню крові при відсутності значимих порушень скоротливої функції міокарда. Розлади насосної функції серця приєднуються на більш пізніх стадіях внаслідок впливу гіпоксичного та інфекційно-токсичного факторів. У зв'язку з цим при оцінці ступеня застою крові у великому колі ми використовували термін “недостатність кровообігу”.

Плазмова ланка гемостазу оцінювалася за допомогою наступних показників: аутокоагуляційного тесту з розрахунком амплітуди кривої на 8 хвилині і визначенням показника максимальної активності згортання (МА, %) та індексу інактивації тромбіну (ІІТ, умовних одиниць (ум. од.)), тромбінового часу (с), етанолового тесту, (ум. од.), розчинного фібрину (ум. од.), плазмового лізису (с), протромбінового індексу (%), фібриногену (г/л) (З.С. Баркаган, 1975; В.А. Сятковский, Л.П. Василенко, 1981; В.П. Балуда и соавт., 1980).

Агрегаційну спроможність тромбоцитів визначали згідно уніфікованих рекомендацій до агрегометра "Chrono-log" (Канада) (D.C. Cardinal, R.J. Flower, 1980) у збідненій та збагаченій тромбоцитами плазмі, використовуючи як індуктор агрегації стандартний АДФ у дозі 1 мкмоль/л та 5 мкмоль/л. Розраховували максимальну амплітуду першої фази агрегації (А І), обумовлену дією АДФ, та другої фази агрегації (А ІІ), яка обумовлена вивільненням внутрішньоклітинних активаторів агрегації.

Визначення вмісту 6-кето-ПГF1 (стабільний метаболіт ПГІ2), TХB2 (стабільний метаболіт TХA2) і лейкотриєнів 4 серії (ЛТC4/D4/E4) проводили радіоімунологічним методом з використанням РІА-наборів фірми "Amersham" (Великобританія) на радіометрі "Гамма-12" у лабораторії радіоізотопних методів дослідження Українського НДІ кардіології ім. М.Д. Стражеска (керівник - д.мед.н. С.Ю. Савицький).

Кількісне визначення вмісту жирних кислот проводили спільно з к.х.н. А.Я. Безменовим методом капілярної газової хроматографії на газовому хроматографі HP6890 “Hewlett Packard” (США) з використанням стандартів фірми “Sigma” (США). Аналізували вміст 20 жирних кислот, основними з яких були: -3 класу - ейкозапентаєнова (ЕПК), докозагексаєнова (ДГК), ліноленова (ЛНК); -6 класу - АК і лінолева (ЛК).

Вивчення вентиляційної функції легенів проводили за допомогою методу реєстрації і аналізу кривої потік-об'єм форсованого видиху та структури загальної ємності легень з використанням комплексу “BodyLab” виробництва компанії "Erich Jaeger" (Німеччина). Всі показники виражені у процентному відношенні до належних величин.

Аналізували форсовану життєву ємність легень (FVC), об'єм форсованого видиху за першу секунду (FEV1), миттєві максимальні швидкості видиху на рівні 75 %, 50 % і 25 % від FVC (MEF75, MEF50, MEF25), пікову об'ємну швидкість (PEF), загальний опір (Rtot ), загальну ємність легень (TLC), життєву ємність легень (VC), остаточний об'єм (RV), функціональну залишкову ємність (ITGV) та їх відношення.

Дослідження гемодинаміки проводились з використанням ехокардіографа "Irex-Meridian" виробництва компанії "Johnson&Johnson" (США). Розраховували наступні показники: кінцевий діастолічний об'єм шлуночків серця (КДО, мл), відношення КДО до площі поверхні тіла (КДО/S, мл/м2), кінцевий систолічний об'єм (КСО, мл), відношення КСО до площі тіла (КСО/S, мл/м2), фракцію вигнання (ФВ, %), ударний об'єм (УО, мл), ударний індекс (УІ, мл/м2), хвилинний об'єм крові (ХО, л/хв), серцевий індекс (СІ, л/хвм2); показник відношення діастолічних об'ємів правого та лівого шлуночків (КДОПШ/КДОЛШ) і показник відношення систолічних об'ємів шлуночків (КСОПШ/КСОЛШ), частоту скорочень серця (ЧСС, хв-1). За показниками ехокардіографії (ЕхоКГ) розраховували систолічний тиск у легеневій артерії (СТЛА, мм рт.ст.) (В.К. Гаврисюк і співавт., 1987).

Газовий склад та КОС крові визначали на газовому аналізаторі AVL-945 (“AVL”, Швейцарія). Реєстрували концентрацію йонів водню (рH), напругу оксиду вуглецю (PaCO2, мм рт.ст.) та кисню (PaO2, мм рт.ст.), насичення крові киснем (O2sat, %), буферні основи (BВ, ммоль/л), їх надлишок (BЕ, ммоль/л), ефективний буфер (BЕecf, ммоль/л), істинний буфер (AB, ммоль/л ).

Результати досліджень оброблені традиційним методом варіаційної статистики і методом оцінки різниці сполучених середніх величин. Достовірність різниці вибіркових середніх визначалася за критерієм Стьюдента.

Результати досліджень та їх обговорення. З метою вивчення плазмової ланки системи гемостазу обстежено 85 хворих (чоловіків - 52, жінок - 33) у віці від 19 до 78 років. У 49 хворих було діагностовано хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ), у 15 - первинну легеневу гіпертензію (ПЛГ), у 8 випадках мала місце хронічна постемболічна легенева гіпертензія (ХПЕЛГ), у 4 - дисемінований туберкульоз легень, у 2 - фіброзно-кавернозний туберкульоз легень, у 4 - хронічний абсцес легені, у 2 - хронічна емпієма плеври, у 1 - бронхоектатична хвороба. ЛН I ступеня спостерігалась у 7 хворих, II ступеня - у 62, III ступеня - у 16. Ознаки застійної НК мали місце у 53 хворих: II А стадії - у 43, II Б стадії - у 16.

Контрольну групу склали 15 здорових осіб (чоловіків - 8, жінок - 7) віком від 20 до 55 років.

У хворих із ХЛС спостерігалися ознаки вираженої гіперкоагуляції крові, про що свідчили результати етанолового тесту ((0,91 + 0,07) ум.од. проти (0 + 0) ум.од. у контрольній групі; p < 0,001) і визначення вмісту розчинного фібрину ((1,96 + 0,09) ум.од. і (0,53 + 0,17) ум.од. відповідно; p < 0,001). Збільшення часу плазмового лізису ((289,4 + 32,8) с і (133,3 + 8,60) с; p < 0,001) у досліджених нами хворих з найбільшою ймовірністю пов'язано зі зменшенням кількості плазміногена та його активаторів, що обумовлює гноблення процесів фібринолізу.

При аналізі результатів аутокоагуляційного тесту встановлено достовірне зниження МА ((88,7 + 1,0) ум.од. і (96,2 + 1,2) ум.од.; p < 0,001). У наших дослідженнях показник ІІТ не відрізнявся від аналогічного показника в контрольній групі, збільшення часу плазмового лізису свідчило про гноблення процесів фібринолізу. У зв'язку з цим зниження МА з найбільшою імовірністю обумовлене зменшенням вмісту прокоагулянтних факторів, що в умовах гіперкоагуляції може бути розцінене як дефіцит споживання. Почасти зниження МА при ХЛС може бути наслідком поліцитемії і збільшення гематокриту. При збільшенні показника гематокриту (59-70 %) спостерігається зниження МА, що пов'язано, по-перше, з відносним надлишком цитрату натрію в досліджуваній плазмі, а по-друге, зі зниженням активності тромбіноутворення в гемолізат-кальцієвій суміші, обумовлене дефіцитом плазмових факторів коагуляції в останній (В.А. Сятковский, Л.П. Василенко, 1981; Е.П. Иванов, 1983). Зниження протромбінового індексу ((86,7 + 0,96) % і (98,3 + 0,63) %; p < 0,001) відображає дефіцит факторів протромбінового комплексу (протромбіну, проконвертину, антигемофільного глобуліну В, фактору Стюарта-Прауерса).

У наших дослідженнях це може бути пов'язано зі збільшенням споживання прокоагулянтів у результаті гіперкоагуляції, що узгоджується з даними літератури (Панченко Е.П., Добровольский А.Б., 1999). Тенденція до збільшення тромбінового часу ((11,9 + 0,2) с і (11,3 + 0,3) с; p > 0,05) з найбільшою ймовірністю обумовлена нагромадженням у плазмі продуктів фібринолізу, які мають антитромбінові властивості і порушують полімеризацією фібрин-мономерів.

Достовірне збільшення вмісту фібриногену ((4,07 + 0,14) г/л і (2,65 + 0,09) г/л; p < 0,001) є чинником, що сприяє гіперкоагуляції крові, але переважно пов'язано з активним запальним процесом у легенях.

У залежності від нозологічної належності усі хворі були розподілені на 4 групи: першу склали хворі на ХОБ (49 чол.), другу - ПЛГ (15 чол.), третю - ХПЕЛГ (8 чол.). Усі хворі з активним запальним процесом (туберкульоз, абсцес, хронічна емпієма, бронхоектатична хвороба) були об'єднані в четверту групу (13 чол.). Найбільш виражені ознаки гіперкоагуляції, про що свідчили підвищення показників етанолового тесту і розчинного фібрину, спостерігалися у хворих на ХПЕЛГ та при наявності активного запального процесу. При цьому також спостерігалося зниження фібринолітичної активності крові, що відображала зміна плазмового лізису, яка була більше виражена у хворих на ХПЕЛГ та при наявності активного запального процесу в легенях.

Порушення плазмової ланки гемостазу в хворих на ПЛГ були виражені в найменшій мірі, у порівнянні з хворими на ХПЕЛГ, активними запальними процесами в легенях і ХОБ. При цьому фібринолітична активність крові зберігалася практично на рівні контрольної групи. Це дозволяє зробити висновок, що в патогенезі ПЛГ мікротромбоутворення в судинах легень відіграє далеко не головну роль. Оскільки ПЛГ і ХПЕЛГ мають дуже близькі по характеру і ступеню проявів клінічні ознаки, використання методів оцінки стану плазмової ланки гемостазу може мати істотне значення в диференціальній діагностиці цих двох нозологічних варіантів ХЛС.

Однією з задач даної роботи було вивчення стану плазмової ланки гемостазу у хворих із ХЛС у залежності від ступеня декомпенсації кровообігу. Аналіз показників проведено у рамках однієї нозологічної групи - у хворих на ХОБ. Усі хворі були розподілені на 2 підгрупи: перша (35 чол.) - хворі без ознак застійної НК (НК 0 - I стадії) та з симптомами застою у великому колі кровообігу, що зникають у результаті адекватного лікування (НК II А стадії), друга - (14 чол.) - хворі з застійною НК, у яких лікування не дозволяє цілком досягти ліквідації декомпенсації кровообігу (НК II Б стадії).

Отримані дані свідчать, що в міру прогресування застійної НК у хворих із ХЛС спостерігалася тенденція до посилення процесів гіперкоагуляції крові (збільшення показників етанолового тесту, вмісту розчинного фібрину, почасти зростання рівня фібриногену) і зниження фібринолітичної активності крові (збільшення часу плазмового лізису). Розходження результатів етанолового тесту були статистично вірогідними. Поряд з цим спостерігалася тенденція до зниження максимальної актив-ності згортання в аутокоагуляційному тесті, збільшення протромбінового індексу, що свідчило про подальше зниження вмісту деяких прокоагулянтних факторів у результаті їхнього підвищеного споживання.

Показники судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу у хворих із ХЛС досліджували у 136 хворих (чоловіків - 87, жінок - 49) у віці від 19 до 78 років. З них у 81 пацієнта було діагностовано ХОБ, у 15 - ПЛГ, у 8 - ХПЕЛГ, у 13 - туберкульоз легень (дисемінований туберкульоз легень - 8, фіброзно-кавернозний - 5), у 12 спостерігалася хронічна емпієма плеври, у 6 - хронічний абсцес легені, у одного пацієнта була бронхоектатична хвороба. ЛН I ступеня спостерігалася у 18 випадках, II ступеня - у 98, III ступеня - у 20 випадках. Застійна НК мала місце у 94 хворих: II А стадії - у 75, II Б стадії - у 19 хворих.

Контрольну групу склали 15 здорових осіб (чоловіків - 8, жінок - 7) у віці від 20 до 55 років.

У групі хворих із ХЛС майже у половини пацієнтів (66 чол., 48,5 %) спостерігалися ознаки помірно вираженої (41 чол., 30,2 %) і різко вираженої (25 чол., 18,4%) гіперагрегації тромбоцитів.

У хворих із ознаками ХЛС спостерігалася також тенденція до збільшення частоти порушень агрегаційної функції тромбоцитів (42 чол., 30,9 %), що могло бути частково обумовлено виснаженням деяких тромбоцитарних факторів, що беруть участь в агрегації, у результаті тривалого впливу індуктора (колаген, АДФ).

У залежності від нозологічної належності усі хворі були розподілені на 4 групи: першу групу склали хворі на ХОБ (81 чол.), другу - ПЛГ (15 чол.), третю - ХПЕЛГ (8 чол.), четверту - усі хворі з активним запальним процесом (32 чол.).

У хворих із ХЛС, особливо у пацієнтів з ПЛГ і ХПЕЛГ, спостерігалося достовірне зменшення кількості тромбоцитів, що може розглядатися як результат їх підвищеного споживання внаслідок тривалої хронічної гіперкоагуляції крові.

Середньостатистичні показники агрегації тромбоцитів у відповідь на вплив АДФ у дозі 1 мкмоль/л свідчать про наявність у хворих із ХЛС різко вираженої гіперагрегації тромбоцитів. Показник А ІІ / А І у хворих був (113,4 + 8,6) у порівнянні з (49,5 + 7,0) у контрольній групі; p < 0,001.

Криві агрегації у хворих на ПЛГ суттєво не відрізнялися від нормальних при незначному зниженні активності агрегації після впливу АДФ у дозі 1 мкмоль/л. У хворих із ХПЕЛГ криві агрегації також були близькими по формі до кривих агрегації тромбоцитів у осіб контрольної групи, але збільшення інтенсивності другої фази агрегації (А ІІ) (25,5 + 3,5) %, достовірне збільшення показника А ІІ / А І ((146,5 + 23,9) вказували на виражену тенденцію до гіперкоагуляції.

У хворих на ХОБ та у хворих із активним запальним процесом у легенях криві агрегації тромбоцитів свідчили про наявність різко підвищеної агрегації.

Суттєвих змін показників АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів по мірі прогресування застійної НК не встановлено.

Результати проведених досліджень дають можливість зробити висновок, що корекція системи гемостазу повинна займати одне з провідних місць у комплексному лікуванні хворих із ХЛС. При цьому необхідно відмітити, що ефективність гіпокоагуляційної терапії визначається перш за все адекватним вибором лікарського препарату, що в свою чергу потребує уточнення механізмів патогенезу синдрому гіперкоагуляції у хворих із ХЛС.

Однією із задач роботи було вивчення показників метаболізму арахідонової кислоти, які мають суттєве значення в регуляції стану найважливіших систем організму, у тому числі і системи гемостазу.

Проведено вивчення вмісту у плазмі крові хворих із ХЛС стабільного метаболіту ПГІ2 - 6-кето-ПГF1, метаболітуТХА2 - ТХВ2, ЛТС4/Д4/Е4.

Обстежено 35 хворих із ХЛС (чоловіків - 23, жінок - 12) у віці від 19 до 76 років. Їм було встановлено наступні діагнози: ХОБ - 13 пацієнтам, ПЛГ - 5, ХПЕЛГ - 4, фіброзно-кавернозний туберкульоз легень - 4, хронічна емпієма плеври - 2, торакодіафрагмальна форма ХЛС - 1 і ІФА - 1 хворому.

ЛН I ступеня була у 4 випадках, ЛН II ступеня - у 25, ЛН III ступеня - у 6. Ознаки застійної НК спостерігали у 22 пацієнтів: НК II А стадії - у 16, НК II Б стадії - у 6.

Контрольною групою були 12 здорових осіб (чоловіків - 8, жінок - 4) віком від 25 до 47 років.

Результати показали, що у хворих із ХЛС спостерігалась активація метаболізму АК як по циклооксигеназному, так і по ліпооксигеназному шляхам. При цьому збільшення вмісту 6-кето-ПГF1 ((56,0 + 8,2) пг/мл і (18,3 + 1.5) пг/мл у контрольній групі; р < 0,001) можна розглядати як виявлення компенсаторної реакції організму у відповідь на гіпоксію і збільшення навантаження на міокард.

Відомо, що гіпоксія стимулює утворення ланки ПГ, особливо ПГI2 (A. Edlund et al., 1983). Це має важливе компенсаторне значення, причому ступінь гіперпродукції ПГI2 залежить від вмісту попередників його біосинтезу в фосфоліпідах клітинних мембран (Х.М. Марков, 1987). Збільшення біосинтезу ПГ у відповідь на гіпоксію є парадоксальним фактом, оскільки кисень - необхідна умова для синтезу цих речовин. Але дефіцит макроергів спричинює зрушення процесу вивільнення АК зі збільшенням біосинтезу ПГ. Разом з тим значне зменшення вмісту в крові кисню обумовлює порушення синтезу ПГI2 та інших ПГ (M. Karmazyn, N.S. Dhala, 1983).

Компенсаторне значення збільшення вмісту ПГI2 обумовлюється і позитивним інотропним ефектом ПГI2 в умовах гіперфункції серця. Встановлено пряму кореляційну залежність між інтенсивністю функціонування структур серця і продукцією ПГI2 в умовах підвищеного навантаження (Х.М. Марков, 1990).

Тенденція до підвищення рівня ТХВ2 ((195,5 + 10,9) пг/мл і (185,5 + 10,8) пг/мл; p > 0,05) віддзеркалює схильність до агрегації тромбоцитів, бронхо- і вазоконстрикції. Крім того, виявлено достовірне збільшення продукції ЛТС4/Д4/Е4 ((314,4 + 20,5) пг/мл і (221,5 + 17,2) пг/мл; p < 0,05), які разом з прозапальними ПГ, також мають бронхо- і вазоконстрикторні властивості.

З метою вивчення залежності вище означених змін метаболізму АК від стадії НК хворі були розподілені на 2 підгрупи: 13 чоловік - без ознак застійної НК (НК 0 - І стадій) і 22 хворих - з НК ІІ А-Б стадії.

У хворих без ознак застійної НК спостерігалася тенденція до підвищеного вмісту 6-кето-ПГF1. У тих хворих, котрі мали застійну правошлуночкову НК, спостерігали різке підвищення рівня в плазмі крові 6-кето-ПГF1 (71,0 + 11,6) пг/мл, який майже у 4 рази перевищував показник контрольної групи (18,3 + 1,5) пг/мл і більш ніж у 2 рази - показник у групі хворих із НК 0-І стадії (30,7 + 5,9) пг/мл.

Показник ТХВ2 у хворих без ознак застійної НК зберігався на рівні контрольної групи, у хворих з НК ІІ А - Б стадії спостерігалася тенденція до його зростання.

Вміст ЛТС4/Д4/Е4 у плазмі хворих з НК 0 - І стадії був дещо підвищений. У хворих з НК ІІ А - Б стадії рівень ЛТС4/Д4/Е4 виріс у 1,5 рази у порівнянні з тим же показником контрольної групи і в 1,3 рази у порівнянні з хворими з компенсованими формами ХЛС.

Отримані нами дані дещо відрізняються від результатів інших авторів (T. Li et al., 1996; J. Adatia et al., 1993). У першій роботі у хворих з декомпенсованим ХЛС, у другій - у хворих з синдромом високої легеневої гіпертензії внаслідок уроджених вад серця, поряд зі збільшенням вмісту в плазмі крові 6-кето-ПГF1, спостерігалась більша концентрація ТХВ2, у зв'язку з цим тромбоксан-простацикліновий індекс збільшувався. У нашому дослідженні компенсаторне підвищення ПГІ2 було переважаючим. До певної міри це можна пояснити більш тяжким контингентом обстежуваних хворих у вказаних вище працях. Разом з тим, потрібно вказати на роботу J.W. Bernard і співавт. (1992) по вивченню впливу ТХ і ПГІ2 на судинний тонус. Автори вказують на важливе значення абсолютних концентрацій даних метаболітів АК в регуляції тонусу судин, а не тромбоксан-простациклінового коефіцієнта.

Крім того, значення АК у патогенезі синдрому легеневої гіпертензії і ХЛС не обмежується тільки взаємодією ТХА2 і його антагоніста ПГІ2. Важливе значення в підвищенні легенево-артеріального опору і підвищенні тонусу гладкої мускулатури бронхів мають сульфідолейкотриєни 4 серії і метаболіт циклооксигеназного шляху перетворення АК - ПГF2.

До можливих шляхів корекції стану системи ейкозаноїдів можна віднести заходи, направлені на зменшення вмісту АК в організмі, що, в свою чергу, може сприяти зменшенню потенційних можливостей продукції її метаболітів, які проявляють проагрегантні, бронхо- і вазоконстрикторні властивості. Відомо, що конкурентними антагоністами АК в структурах клітинних мембран є -3 ПНЖК. Однією із задач дослідження було вивчення можливостей впливу на вміст АК в клітинних мембранах і плазмі крові -3 ПНЖК на прикладі лікарського препарату Теком.

Обстежено 15 хворих із ХЛС (11 чоловіків і 4 жінки) віком від 25 до 55 років. З них у 12 був ХОБ, у 1 - бронхоектатична хвороба, у 2 - ПЛГ.

ЛН I ступеня спостерігалася у 3 хворих, II ступеня - у 12. Застійна НК мала місце у 9 випадках (II А стадії - у 6 випадках, II Б стадії - у 3).

У хворих із ХЛС лікування препаратом -3 ПНЖК Теком у дозі 4,0 г на добу протягом 4 тижнів обумовлює зміну жирнокислотного складу як плазми крові, так і еритроцитів. У процесі лікування Текомом спостерігається збільшення концентрації в плазмі і еритроцитах ЕПК і ДГК і зменшення вмісту АК. Приріст ЕПК у плазмі склав (+ 0,43 + 0,07) % від загальної кількості ефірів (t = 6,29), в еритроцитах - (+0,08 + 0,02) %, (t = 4,00), приріст ДГК - відповідно (+ 0,24 + 0,08) %, (t = 2,76) і (+0,14 + 0,08) %, (t = 1,75), зменшення АК - (- 0,48 + 0,16) %, (t = 3,00) і (- 0,25 + 0,16) %, (t = 1,56) Таким чином, відмічається зміна складу ПНЖК у плазмі і еритроцитах на користь -3 ПНЖК. У результаті можна заключити, що препарат Теком за рахунок наявності в ньому -3 ПНЖК є конкурентним антагоністом АК: поступаючи в організм, -3 ПНЖК частково заміщають АК у фосфоліпідній оболонці клітинних мембран, що обумовлює зменшення її депо в організмі і як наслідок - концентрації в крові вільної АК. У зв'язку з цим зменшуються потенційні можливості синтезу продуктів її циклооксигеназного і ліпооксигеназного перетворення.

Отримані результати утворюють основу для вивчення впливу -3 ПНЖК на склад метаболітів АК з метою можливості модулювання спектру ейкозаноїдів.

Конкуренція між -3 ПНЖК і АК на рівні структурного складу клітинних мембран може привести тільки до кількісних змін (зменшенню) вмісту метаболітів АК. Конкуренція на циклооксигеназно-ліпооксигеназному рівні пов'язана зі зміною якісного складу ейкозаноїдів - метаболітів АК.

З метою вивчення можливостей модифікації спектру ПГ 2 серії і ЛТ 4 серії під безпосереднім впливом -3 ПНЖК була розроблена методика досліджень in vitro.

Результати досліджень свідчили, що препарат -3 ПНЖК Теком in vitro обумовлює пригнічення ліпооксигеназного шляху перетворення АК зі зменшенням продукції ЛТ 4 серії і активацію циклооксигеназного шляху зі зміною балансу простациклін-тромбоксанової системи в бік переважання ПГІ2.

Вивчення впливу -3 ПНЖК на спектр ейкозаноїдів - метаболітів АК у клінічних умовах проведено у 24 хворих із ХЛС (14 чоловіків і 10 жінок) віком від 19 до 76 років. У 9 чоловік було діагностовано ХОБ, у 1 - бронхоектатичну хворобу, у 1 - ІФА, у 3 - фіброзно-кавернозний, а у 1 - дисемінований туберкульоз легень, у 5 чоловік - ПЛГ, у 3 - ХПЕЛГ, у 1 хворого була торакодіафрагмальна форма ХЛС.

ЛН І ступеня спостерігалася у 4 хворих, ІІ ступеня - у 18, ІІІ ступеня - у 2. Застійна НК мала місце у 15 випадках (ІІ А стадії - у 10, ІІ Б стадії - у 5).

Виявилося, що після чотирьохтижневого лікування Текомом спостерігається зменшення активності обох ланцюгів метаболізму АК. З найбільшою вірогідністю, це обумовлено прямим впливом ЕПК і ДГК на ферменти перетворення АК, а також зменшенням її загального вмісту у фосфоліпідних оболонках клітинних мембран при тривалому застосуванні -3 ПНЖК.

Таким чином, у результаті застосування -3 ПНЖК при лікуванні хворих зменшується вміст потужного індуктора агрегації формених елементів крові і вазоконстриктора ТХА2, ЛТ 4 серії, які мають прозапальні, бронхоконстрикторні і вазоконстрикторні властивості. Зниження рівня вмісту ПГІ2, що має вазо- і бронходилатаційні властивості, а також інгібіруючий вплив на агрегацію тромбоцитів компенсується збільшенням продукту метаболізму -3 ПНЖК - ПГІ3, який не поступається за активністю ПГІ2. Інші метаболіти -3 ПНЖК - ЛТ 5 серії і ТХА3 - значно поступаються біологічною активністю відповідно ЛТ 4 серії і ТХА2.

У зв'язку з цим, у кінцевому результаті застосування -3 ПНЖК можна чекати зниження агрегаційної здатності тромбоцитів, зменшення пресорних ефектів на гладку мускулатуру судин і бронхів.

Перш за все, нами було проведено порівняльне вивчення жирнокислотного складу і антиагрегантних властивостей ряду препаратів, які містять -3 ПНЖК.

Лікарські препарати, які містять -3 ПНЖК, повинні відповідати двом основним вимогам. По-перше, вони повинні містити достатню кількість -3 ПНЖК для того, щоб забезпечити поступлення в організм ЕПК не менш ніж 1 г на добу. Споживання меншої кількості ЕПК може бути забезпечене дієтою з підвищеною кіль-кістю морської риби. Використання препарату з низьким вмістом -3 ПНЖК потребує прийому великої кількості желатинових капсул (10 капсул і більше на добу), що негативно сприймається хворими. По-друге: у препаратах повинна бути достатньо низька концентрація ПНЖК класу -6 - природних біологічних конкурентів -3 ПНЖК. Якщо в лікарському препараті поряд із високим вмістом ЕПК підвищена концентрація АК, то фармакодинамічний ефект препарату буде нівельований конкурентною дією метаболітів АК. У зв'язку з цим співвідношення -3 ПНЖК і -6 ПНЖК у препараті повинно бути на користь перших, при цьому чим більший показник -3 ПНЖК/-6 ПНЖК, тим більше виражені фармакологічні властивості препарату.

Нами проведено порівняльне вивчення жирнокислотного складу препаратів MaxEPA (Pierre Fabre Laboratories, Франція), New Life-1000 (New Spirit Naturals, США), Omega-3 (Healthway Production Inc., США) і Теком (ЗАО “Київський вітамінний завод”, Україна).

Порівняльний хроматографічний аналіз жирнокислотного складу препаратів MaxEPA, New Life-1000 і Omega-3 показав, що вказані препарати є вельми схожими за складом -3 ПНЖК: концентрація ЕПК (основного діючого компоненту препаратів) 15,7-17,1 %. Вітчизняний лікарський препарат Теком містить ейкозапентаєнову кислоту у 2,3 рази більше, ніж MaxEPA і у 2,1 рази більше в порівнянні з New Life-1000 і Omega-3. Теком відрізняється від закордонних аналогів значно більшим співвідношенням -3 і -6 ПНЖК.

Таким чином, Теком за кількісним вмістом -3 ПНЖК і якісним складом суттєво перевершує закордонні аналоги MaxEPA, New Life-1000 і Omega-3, що дозволяє припустити більш виражений ступінь його фармакодинамічних ефектів.

Вивчення антиагрегантної дії in vitro препаратів MaxEPA, New Life-1000, Omega-3 і Текому при інкубації протягом двох годин 10 мкл препаратів на 5 мл крові дало можливість стверджувати, що всі препарати мають антиагрегантні властивості. Але в пробах із Текомом спостерігали більш виражене зниження амплітуди як першої, так і другої фази агрегації, при цьому динаміка основних показників була статистично достовірна.

Таким чином, результати свідчать про більш виражені антиагрегантні властивості Текому в порівнянні з препаратами MaxEPA, New Life-1000 і Omega-3, що найбільш імовірно обумовлено корисною відміною Текому за кількісним і якісним складом -3 ПНЖК.

Однією із задач роботи було вивчення антиагрегантних властивостей Текому у порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК).

Механізм дії АСК полягає у незворотній інгібіції ферменту циклооксигенази, у зв'язку з чим спостерігається гальмування циклооксигеназного шляху метаболізму АК зі зменшенням продукції ТХА2 - індуктора агрегації тромбоцитів. Антиагрегантна дія -3 ПНЖК також реалізується шляхом зменшення вмісту ТХА2, але зниження рівня ТХА2 при цьому обумовлено конкурентними взаємовідношеннями АК і ЕПК, метаболізм яких протікає за участю спільних ферментів - циклооксигенази і ліпооксигенази.

Обстежено 12 хворих на захворювання легень (чоловіків - 11, жінок - 1; вік від 17 до 68 років). ХОБ було діагностовано у 6 хворих, емпієма плеври - у 2, абсцес легень - у 2, фіброзно-кавернозний туберкульоз легень - у 2.

У ході досліджень встановлено, що Теком у пробах in vitro чинить суттєву антиагрегантну дію, яку можна співставити за силою дії з АСК (табл.2).

Таблиця 2

Середньостатистичні дані порівняльного вивчення впливу Текому і АСКна агрегаційну здатність тромбоцитів у пробах in vitro (n = 12)

Показник	1 контроль	2 Теком	3 АСК	Р
1 мкмоль,л АДФ
А І (%) А ІІ (%)	12,7 + 2,1 16,3 + 5,6	3,9 + 1,6 1,6 + 0,6	8,4 + 2,9 3,5 + 1,3	P1-2,3 < 0,05 P1-2,3 < 0,05
5 мкмоль,л АДФ
А І (%) А ІІ (%)	33,7 + 4,9 33,6 + 5,2	11,8 + 4,7 8,0 + 3,5	15,3 + 4,0 7,6 + 2,2	P1-2,3 < 0,05 P1-2,3 < 0,05

Останніми роками отримано дані про взаємнопідсилюючу агрегатну дію -3 ПНЖК і АСК (С.А. Калугин и др., 2000). При одночасному застосуванні щ-3 ПНЖК і АСК збільшення виразності пригнічення агрегації тромбоцитів можна чекати тільки у тому випадку, якщо щ-3 ПНЖК знижують функціональну активність клітин не за рахунок утворення ТХА2, синтез якого протікає по циклооксигеназному шляху, а за яким-небудь іншим механізмом. Не виключено, що в цій ситуації зниження агрегації тромбоцитів може бути у певній мірі обумовлено зв'язуванням тромбоксанових рецепторів щ-3 ПНЖК полієновими кислотами. Крім того, не виключено, що АСК і щ-3 ПНЖК можуть бути синергістами за своїм впливом на активність циклооксигенази, оскільки відомо, що щ-3 ПНЖК інгібірують дію цього ферменту, попереджуючи, таким чином, синтез циклічних ендоперекисів простагландинів.

Проте, найбільш вірогідним вбачається інший механізм цього ефекту. Показано, що ліпооксигеназні метаболіти ЕПК і ДГК мають помітний інгібіруючий вплив на агрегацію тромбоцитів за рахунок взаємодії з тромбоксановими рецепторами, причому, виразність цього ефекту прямо корелює зі ступенем ненасиченості і довжиною вуглецевого ланцюга ПНЖК.

Це означає, що подібні метаболіти ЕПК, а тим більше ДГК більш виразно подавляють функцію тромбоцитів у порівнянні з такими ж дериватами АК і у випадку інгібіції циклооксигенази можуть бути відповідальними за розвиток антиагрегаційного ефекту.

Отримані дані є основою для подальшого вивчення ефективності комбінованого застосування АСК і щ-3 ПНЖК у хворих із гіперагрегацією тромбоцитів.

Результати вивчення стану системи гемостазу і показників метаболізму АК у хворих із ХЛС, вплив -3 ПНЖК на вміст АК у плазмі та еритроцитах крові, концентрацію її метаболітів у крові in vitro та у клінічних умовах були основою для дослідження ефективності застосування препарату -3 ПНЖК Теком у комплексному лікуванні хворих.

Обстежено 72 пацієнта (чоловіків - 47, жінок - 25) віком від 19 до 73 років. У 49 хворих було діагностовано ХОБ, у 15 - ПЛГ, у 8 випадках мала місце ХПЕЛГ. ЛН І ступеня спостерігалася у 6 хворих, ЛН ІІ ступеня - у 54, ЛН ІІІ ступеня - у 12. Ознаки застійної НК мали місце у 47 хворих: НК ІІ А стадії - у 35, НК ІІ Б стадії - у 12.

Враховуючи одержані нами дані про суттєвий вплив активного запального процесу у легенях на стан системи гемостазу, а також залежність показників легеневої вентиляції і гемодинаміки малого кола кровообігу від темпів регресії запального процесу, у групу пацієнтів не були включені обстежені раніше хворі на туберкульоз легень, хронічні абсцеси, емпієму плеври, бронхоектатичну хворобу. Крім того, критеріями включення в дослідження хворих на ХОБ була наявність фази ремісії.

При поступленні до клініки у хворих при необхідності проводили корекцію бронхолітичної терапії, призначали, якщо було показано, сечогінні і кардіотропні засоби. Після досягнення стабілізації функціонального стану кардіореспіраторної системи хворі не менше 2 тижнів були на підтримуючому лікуванні. Препарати гіпокоагуляційної та антиагрегантної дії не застосовувалися. Після цього на фоні незмінної терапії призначали Теком у дозі 4,0 г (по 2 капсули 4 рази на добу протягом 4 тижнів).

Основними критеріями оцінки клінічної ефективності застосування препарату Теком були:

1) зменшення ступеня задухи у стані спокою (у хворих з ІІІ ступенем ЛН), під час незначного фізичного навантаження - ходьбі по рівній місцевості (у хворих із ЛН ІІ ступеня) і під час звичайного фізичного навантаження - підйомі по сходах (у хворих з ЛН І ступеня). Цей критерій базується на суб'єктивній оцінці хворим ступеня задухи; 2) зменшення ступеня виразності ціанозу; 3) зменшення об'єму підтримуючої терапії сечогінними препаратами - зменшення дози і/або кратності їх прийому протягом тижня - і периферійними вазодилататорами - зменшення дози після курсового лікування Текомом. Клінічний ефект препарату проявлявся у середньому через 2-3 тижні від початку лікування і досягав максимуму на 4 тижні.

З 12 хворих із ЛН ІІІ ступеня зменшення задухи у стані спокою відмітили 8 пацієнтів, але всі вони за ступенем прояву цього симптому залишалися в групі хворих із ЛН ІІІ ступеня.

Найбільша позитивна динаміка за першим критерієм спостерігалася у групі хворих із ЛН ІІ ступеня: у 30 хворих спостерігалося зменшення задухи при незначному фізичному навантаженні, а у 14 - ходьба по рівній місцевості суб'єктивно не викликала гіпервентиляцію. Таким чином, 14 пацієнтів групи з ЛН ІІ ступеня були переведені в групу з ЛН І ступеня. Всі хворі з ЛН І ступеня (6 чол.) відмічали зменшення ступеня задухи при звичайному фізичному навантаженні. Отже, зменшення задухи відмітили у середньому 80 % хворих.

Ціаноз перед початком лікування Текомом спостерігався в основному у групі хворих із НК ІІ Б стадії (у всіх 12 хворих) і у хворих із НК ІІ А стадії (у 26 із 35). Зменшення ступеня ціанозу відмічалося на кінець лікування Текомом у всіх хворих. Проте, враховуючи суб'єктивний характер цього критерію, значення його, з нашої точки зору, не слід переоцінювати.

Зменшення об'єму підтримуючої терапії сечогінними засобами досягнуто у 2 із 12 хворих із НК ІІ Б стадії та у 10 з 35 - ІІ А стадії, у середньому в 26 % хворих.

Таким чином, оцінка клінічної ефективності застосування Текому у дозі 4 г протягом 4 тижнів у комплексному лікуванні хворих із ХЛС дає можливість зробити висновок, що препарат сприяє зменшенню ступеня ЛН і об'єму підтримуючої терапії сечогінними засобами і периферійними вазодилататорами.

Дослідження показників системи гемостазу проводили безпосередньо перед призначенням Текому (після двотижневого періоду від моменту досягнення стабілізації функціонального стану кардіореспіраторної системи на фоні підтримуючої терапії) і після 4 тижнів лікування препаратом.

У результаті застосування Текому спостерігалось суттєве зниження інтенсивності процесів паракоагуляції, про що свідчило зменшення показників етанолового тесту ((0,78 + 0,08) ум.од. до лікування і (0,52 + 0,10) ум.од. після лікування; p < 0,05) розчинного фібрину ((1,75 + 0,11) ум. од. і (1,41 + 0,11) ум. од. відповідно; p < 0,05). Таким чином, лікування Текомом сприяло гальмуванню процесів внутрішньосудинного згортання крові.

Після проведеного лікування відмічалося суттєве зменшення плазмового лізису (з (162,0 + 11,1) с до (137,1 + 10,9) с) - час плазмового лізису вірогідно не відрізнявся від значень у контрольній групі (133,3 + 8,6) с, статистично достовірної динаміки показника в групі хворих не спостерігалося. Ми проаналізували значення показника плазмового лізису і його динаміку в кожному випадку.

Після лікування Текомом нормалізація або зменшення показника плазмового лізису відмічалися більш ніж у 80 % хворих із вихідними порушеннями фібринолітичної активності крові. Таким чином, результати проведених досліджень свідчать про позитивний вплив Текому на стан фібринолітичної активності крові у хворих із ХЛС з ознаками пригнічення фібринолізу.

Після лікування Текомом спостерігалося достовірне зменшення вмісту фібриногену в крові ((4,05 + 0,14) г/л і (3,59 + 0,10) г/л; p < 0,05), що у сукупності з динамікою інших показників плазмової ланки системи гемостазу можна розцінювати як прояв гіпокоагуляційного ефекту Текому.

Після лікування Текомом спостерігається достовірне зменшення кількості випадків гіперагрегації (з (50,0 + 5,9) % до (33,3 + 5,6) %; p < 0,05) , особливо різко вираженої гіперагрегації тромбоцитів ((22,2 + 4,9) % і (9,7 + 3,5) %; p < 0,05). У результаті антиагрегантного ефекту препарату у частини хворих з'являються ознаки гіпоагрегації тромбоцитів ((13,9 + 4,1) % і (38,9 + 5,8) %; p < 0,01). Динаміка середньостатистичних показників агрегації свідчить про тенденцію до нормалізації агрегації тромбоцитів у процесі лікування Текомом.

Після досягнення стабілізації стану перед призначенням Текому хворі не менше 2 тижнів знаходилися на підтримуючій терапії, яка у хворих на ХОБ включала і бронхолітичні засоби (комбіновані в2-агоністи і холінолітики - беродуал або комбівент, пролонговані теофіліни). У зв'язку з цим, ми не очікували суттєвої динаміки показників, які характеризують бронхіальну прохідність у результаті застосування Текому на фоні бронхолітичної терапії. Разом з тим, здатність щ-3 ПНЖК модифікувати спектр ПГ, ЛТ і ТХ з відносним збільшенням продукції ейкозаноїдів, які мають спазмолітичні властивості, обумовлює потенційні можливості для бронходилатації, основаної на зовсім іншому механізмі дії.

...