Сальмонельозна інфекція у дітей – клініко-генетична та морфологічна характеристика, сучасні підходи до лікування

При розгляді зазначених асоціацій виявлено 10 таких, які достовірно частіше зустрічаються в загальній групі хворих на сальмонельоз, ніж в осіб контрольної групи. Це 0(I)P(+); 0(I)MN; 0(I)Hp(2-1); 0(I)Rh(+)P(+); 0(I)Rh(+)P(+)MN; 0(I)P(+)Hp(2-1); 0(I)P(+)MN; 0(I)Rh(+)P(+)MNHp(2-1); B(III)P(+)MN; A(II)Rh(+)P(-). З представлених гаплотипів у хворих на сальмонельоз найбільшу кількість (8) складають асоціації з ведучим антигеном Н - група крові 0(I). При поєднанні цього антинена з антигенами Р(+) чи MN або сироватковим гаптоглобіном Нр(2-1) показник відносного ризику при цьому збільшується, тобто в осіб, носіїв вказаних гаплотипів, ризик захворіти сальмонельозом зростає. Найбільш високий критерій відносного ризику (RR-2,63) встановлено при розгляді п'ятикомпонентної асоціації, до якої відносяться 0(I), Rh(+), P(+), MN і Нр(2-1). Таким чином, для прогностичної оцінки ризику захворювання дітей на сальмонельоз статистично значущими є 8 гаплотипів з ведучим антигеном 0(I) і дві асоціації з A(II) групою крові A(II)Rh(-)P(-) та з B(III) групою крові B(III)P(+)MN.

При розгляді антигенних комбінацій серед дітей з різнимии формами сальмонельозу виявлено ряд гаплотипів: 0(I)P(+), 0(I)Rh(+)P(+), 0(I)P(+)MN, які достовірно частіше зустрічаються як у загальній групі обстежених, так і при різних його формах (рис. 1). Отже, виявлений набір антигенних комбінацій є домінуючим при сальмонельозній інфекції у дітей і маніфестує схильність до виникнення цієї патології. В процесі дослідження, крім гаплотипів-маркерів ризику, були виявлені гаплотипи - маркери стану відносної резистентності виникнення окремих форм сальмонельозу. Так у хворих з септичною формою - це трикомпонентні асоціації A(II)Rh(-)P(-) та B(III)P(+)MN, у хворих з легкою гастроінтестинальною формою - п'ятикомпонентна асоціація 0(I)Rh(+)P(+)MHp2-1.

Імунологічне типування еритроцитарних антигенів систем крові АВО, Rh, МN, Р та гаптоглобінів сироватки на підставі статистично розрахованих критеріїв ризику (RR) дозволило встановити, що діти з гаплотипами, до складу яких входить антиген групи крові 0(I), мають достовірно вищий ризик захворювання на сальмонельоз. Поясненням цього є подібность антигенної структури сальмонели та речовини Н групи крові, продемонстроване на моделі реакції ізогемаглютинації.

Під дією сальмонельозного антигена гальмується природний хід реакції ізогемаглютинації в системі “Н-анти-Н” на 4 ступеня від розведення сироватки 1: 64 до кінцевого розведення 1 : 512. Гальмування ізогемаглютинації в цій реагуючій системі свідчить про виснаження лектинів анти - Н сальмонельозним антигеном, що може трапитись тільки у випадку схожості його з групоспецифічним фактором Н крові людини. Отже, S.typhimurium і групоспецифічний білок Н містять подібні антигенні детермінанти, до яких лектин (анти-Н) проявляє комплементарність. Сукупність отриманих даних дозволяє зробити висновок, що трансформація антигенних властивостей сальмонел проходить у напрямку мімікрії під антигени 0(I), що є одним із механізмів схильності до цієї інфекції дітей з групою крові 0(I).

Аналіз концентрації сироваткових імуноглобулінів Ig M, A, G у 64 дітей, хворих на сальмонельоз, при різних його формах та в різних вікових підгрупах показав диспропорцію окремих ізотипів, пов'язаних з розвитком тяжких форм сальмонельозу.

Так, рівень Ig M, який маніфестує початковий етап імунного відгуку на антигени сальмонели, як в загальній групі хворих гастроінтестинальною формою сальмонельозу (1,044±0,043 г/л), так і у хворих з середньотяжкою, тяжкою гастроінтестинальною (1,09±0,1 г/л,) та септичною формою (1,08±0,079) г/л був достовірно вищим, ніж у контролі (0,910,022г/л).

Концентрація IgА у хворих на сальмонельоз на протилежність Ig M була достовірно знижена при всіх формах та вікових характеристиках. Так, при септичній та загальній гастроінтестинальній формах сальмонельозу Ig A в сироватці крові становив 0,63-0,65±0,02 г/л, то у контрольної групи дітей він був майже в 2 рази вищий (1,12±0,035 г/л; р<0,001 та р<0,05 відповідно). Найбільш низький рівень Ig A спостерігався у хворих з тяжкою гастроінтестинальною формою (0,55±0,06 г/л), а також при тяжкій та середньотяжкій гастроінтестинальних формах сальмонельозу у дітей вікової підгрупи від 0 до 3 місяців (0,28±0,01 г/л та 0,44±0,02 г/л) на відміну від здорових осіб того ж віку, де рівень Ig A складав (0,49± 0,028 г/л). Спостерігається чітка закономірність: з наростанням важкості перебігу зменшується рівень Ig A, що свідчить про порушення загального і локального гуморального імунітету.

Аналогічна картина спостерігається і в змінах концентрації IgG, яка суттєво знижується у дітей віком 6-12 міс., 13міс.- 3 роки та 3-6 років до 6-7 г/л (при вікових нормах 10-13 г/л) з тяжкою гастроінтестинальною формою. Не виключено, що IgА та IgG імунодефіцит провокує поглиблення патологічного процесу і недостатню мобілізацію захисних гуморальних факторів.

Анамнестичні дані, особливості перебігу клінічних форм сальмонельозу та частота розподілу імуногенетичних маркерів (еритроцитарних антигенів крові та їх гаплотипів), концентрація сироваткових IgА, IgМ, IgG у хворих на сальмонельоз лягли в основу зведеної прогностичної таблиці (інформаційний бланк), яка включає 12 найбільш інформативних клініко-анамнестичних та 12 лабораторних ознак, за допомогою яких можна визначити ризик виникнення різних ступенів важкості перебігу сальмонельозної інфекції та призначити адекватне лікування.

В експерименті на моделі генералізованої форми сальмонельозу вивчено патоморфологічні зміни в органах-мішенях на етапах розповсюдження збудника в організмі експериментальних тварин та проведено ультраструктурну візуалізацію взаємодії сальмонели з клітинами організму. Результати бактеріологічних досліджень показали, що через 30 хвилин після внутрішньочеревинного введення культури S. typhimurium у досліджуваних органах збудники сальмонельозу не виділялись. На ультраструктурному рівні мали місце розлади гемодинаміки, ступінь вираженості яких був різним. При цьому структура слизової оболонки не змінювалася. Ентероцити щільно прилягали один до одного. Серед них виявлялись келихоподібні клітини з багаточисленними секреторними гранулами.

Через 60 хв. після інфікування при бактеріологічних дослідженнях вперше з тонкого та товстого кишківника була виділена S.typimurium. При ультраструктурному дослідженні встановлено, що мікробні тіла мали чітку структуру, вільно розташовувались у просвіті кишківника. Епітеліоцити слизової оболонки зберігали свою структуру, проте в цитоплазмі деяких з них відмічався розвиток гідропічної дистрофії. В келихоподібних клітинах спостерігалось потовщення цитоплазматичної мембрани внаслідок набряку. У печінці, селезінці, головному мозку в ці терміни спостережень структурних змін з боку паренхіматозно-стромальних елементів органів виявлено не було. Відмічались помірні розлади гемодинаміки.

Через 3 години після введення культури S. typhimurium в кишківнику патологічні зміни прогресували. Відмічалось зростання кількості мікроб-них тіл. Останні виявлялись як в просвіті кишки, так і інтраепітеліально. Поряд з цим виявлялись фрагменти десквамованих мікроворсинок та слизовий ексудат. В келихоподібних клітинах збільшується кількість секрету. Через 3 години в печінці виявляються розлади гемодинаміки і дистрофічні зміни.

Результати мікробіологічних досліджень, отримані через 6 годин після інфікування, вказували на те, що ця інфекція не локалізується на рівні кишківника, а прогресує, розвивається. Відбувається досить швидкий прорив збудником лімфатичного та кишкового бар'єрів, що свідчило виділення чистої культури S. typhimurium із печінки та селезінки.

При ультраструктурному дослідженні встановлено, що через 6 годин після інфікування мікробні тіла виявлялись як у власній пластинці слизової оболонки, так і в підслизовому шарі кишківника. Відмічались незначні розлади гемодинаміки і дистрофічні зміни з боку паренхіматозностро-мальних елементів кишки. Характерним була міграція нейтрофільних лейкоцитів, моноцитів та лімфоцитів в інтерстицій кишківника, розширення і набряк інтерстиціального простору, в якому виявлялись вільні мікробні тіла. В цих місцях виявлялися активовані макрофаги, в цитоплазмі яких виявлялись мікробні тіла без ознак деструкції, що слід вважати явищем ендоцитобіозу.

В печінці в цей термін спостереження в просвітах синусоідів знаходились мікробні тіла різного ступеня деструкції, які вільно розташовувались серед формених елементів крові. Поряд з цим сальмонели були виявлені і в центральних венах.

Через добу після початку проведення експерименту бактеріологічні дослідження показали, що генералізація інфекції прогресує. Свідченням цього було зростання персистуючих сальмонел у досліджуваних органах у порівнянні з попереднім терміном спостереження. Бактеріальний індекс печінки через 24 години складав 10^-6 (через 6 годин він становив 10^-4), а селезінки 10^-5 (через 6 годин він становив 10^-3). Таку ж тенденцію спостерігали в тонкому та товстому кишківнику.

При ультрамікроскопії через 24 години після введення культури S.typhimurium виявлено, що контамінація слизової оболонки кишківника зростає. Мікроорганізми в значній кількості накопичувались у цитоплазмі епітеліоцитів з переважною локалізацією навколо ядра. Поряд з цим відмічалась посилена інфільтрація слизової оболонки макрофагами. В цитоплазмі останніх чітко виявлялись структурно незмінені мікробні тіла.

Слід зазначити, що збудники сальмонельозу обсіменяють не тільки паренхіматозні органи, тонкий та товстий кишківник, а безпосередньо проникають через гематоенцефалічний бар'єр і виділяються з тканини мозку, становлячи морфологічний субстрат менінгоенцефаліта. При ультраструктурному дослідженні в головному мозку мікробні тіла локалізувались у переважної більшості тварин у м'якій мозковій оболонці. Як правило, вони утворювали дрібні скупчення з хаотичним розташуванням. Мозкова оболонка була повнокровна, набрякла і інфільтрована нейтрофільними лейкоцитами, лімфоцитами і макрофагами. Над нею спостерігався серозний ексудат, в якому виявлялись скупчення мікроорганізмів. У деяких тварин у цей термін спостереження колонії мікроорганізмів виявлялись і у речовині головного мозку. Такі скупчення мікробних тіл були оточені клітинами глії.

У цей же термін спостережень сальмонели виявлялись і в легенях. У просвітах альвеол спостерігався серозний ексудат, в якому виявлялись поодинокі вільно розташовані мікробні тіла. Міжальвеолярні перетенки були розширені, повнокровні та інфільтровані переважно лімфоцитами і макрофагами.

Таким чином, проведені дослідження показали, що після інфікування експериментальних тварин культурою S. tуphimurium в тонкому кишківнику збудники активно розмножуються, проникають в епітеліоцити, поглинаються макрофагами. При цьому вираженість альтерації у паренхіматозно-стромальних елементах органа незначна. З током крові сальмонели потрапляють у селезінку і печінку, які є, з одного боку, бар'єром для інфекції, а, з другого, - резервуаром. Завдяки явищу ендоцитобіозу, мікроорганізми зберігають свою структуру. А потім, подолавши бар'єр селезінки-печінки, сальмонели потрапляють у кровоток і визначають цим генералізацію інфекційного процесу з розвитком пневмонії та менінгоенцефаліту.

Висока і множинна стійкість S. tуphimurium до антибактеріальних препаратів вимагає пошуків шляхів до вибору ефективних засобів антибак-теріальної терапії (табл.4). З цією метою проведено експериментальне дослідження по вивченню ефективності антибіотика із групи фторхінолонів (ципробаю) на моделі генералізованої сальмонельозної інфекції у білих мишей, а також вивчено чутливість до антибіотиків 152 штамів сальмонел та 78 умовно-патогених мікроорганізмів, виділених від хворих на сальмонельоз.

В результаті проведених досліджень встановлено, що ципрофлоксацин є ефективним антибіотиком по відношенню до S. typhimurium. Він забезпечує 100% виживання піддослідних тварин завдяки швидкій санації та елімінації збудника з організму на відміну від антибіотиків аміноглікозидного ряду, які забезпечують 30% виживання тварин, сприяють лише тимчасовому пригніченню росту S. typhimurium і розвитку у мишей періоду “уявного благополуччя”. Після відміни аміноглікозидів у них досить швидко відновлюється картина сальмонельозної інфекції з подальшою генералізацією процесу і 100% летальністю тварин.

Проведені мікробіологічні дослідження показали, що найбільшу інгібуючу дію на S.typhimurium виконують антибіотики нових поколінь, як: цефалоспорини ІІІ покоління - цефтриаксон (офрамакс) - 95,7% та антибіотики з групи фторхінолонів - ципрофлоксацин (цифран) - 92,8%, норфлоксацин (норбактин) - 94,2%, офлоксацин (заноцин) - 97,8% та ципрофлоксацин (ципробай) - 98,5%. Анологічна тенденція чутливості до зазначених антибіотиків простежувалась і у S.enteritidis. Отже, вибір базового препарату для комплексного лікування тяжких гастроінтестинальних та cептичних форм сальмонельозу необхідно проводити саме серед цих груп антибіотиків.

Враховуючи вищесказане, у 82 хворих на сальмонельоз в якості етіотропної терапії, крім традиційних антибіотиків, були використані антибіотики нових поколінь. Зазначені препарати призначали лише при відсутності ефекту від попередньої терапії та по життєвим показанням. Після їх застосування стан дітей значно покращувався: зменшувались симптоми інтоксикації, діти ставали активними, починали їсти та пити. Нормалізація температури в середньому відбувалась на 2,20,6 добу, частота стільця - на 3,11,4 добу, ознаки гемоколіту зникали на 2,61,3 добу, сиптоми токсико-ексикозу на 4,51,5 добу. В разі виникнення у дітей сальмонельозного менінгіту санація спинномозкової рідини відбувалась на 5-7 день лікування. Застосування фторхінолонів та цефалоспоринів ІІІ покоління виключило летальні випадки, скоротило період бактеріоносійства і сприяло повному одужанню дітей.

ВИСНОВКИ

В дисертаційному дослідженні встановлення закономірностей патоморфогенезу та особливостей клінічної маніфестації сальмонельозної інфекції у дітей, визначення імунологічних критеріїв схильності до тяжких гастроінтестинальних та септичних форм захворювання і розробка на цій основі адекватного лікування, попередження ускладнень та летальності є подальшим внеском у вирішення гостроактуальної проблеми сальмонельоза.

На сучасному етапі сальмонельозна інфекція спричинюється мультирезистентним штамом S. typhimurium 94,1%, в 52,5% випадків має перебіг у вигляді асоційованих форм, передається контакно-побутовим шляхом з внутрішньолікарняним інфікуванням в 51,0% випадків і виникає переважно у дітей першого року життя (78,2%), які знаходяться на штучному вигодовуванні (58,2%), мають обтяжений преморбідний фон (90,7%).

Клінічна маніфестація гастроінтестинальної форми, яка спостерігається у 82,6% випадків сальмонельозу, у дітей першого року життя проявляється поступовим розвитком захворювання з затяжним, хвилеподібним характером, помірно вираженими симптомами інтоксикації з подальшим (на 5-7 день) розвитком ускладнень ( ДВЗ- синдрома, ІТШ, ГНН, парезом кишківника). Для дітей старшого віку притаманний гострий початок захворювання з вираженістю всіх клінічних проявів сальмонельозу в перші 3 дні хвороби та відсутністю ускладнень.

Особливостями септичної форми сальмонельозу є виникнення в головному мозку, легенях, середньому вусі вогнищ запалення сальмонельозної етіології, що підтверджено даними експериментальних досліджень.

Характерними ознаками ураження ЦНС при септичній формі сальмонельозу є розвиток етіологічно підтверджених менінгітів, менінгоенцефалітів на 1-3 день хвороби (стрімкий варіант перебігу) та на 15-20 день (сповільнений варіант перебігу) на тлі слабко вираженого діарейного синдрому, гепатосплєномегалії з появою загальномозкових та менінгеальних симптомів, у новонароджених з ураженням екстрапірамідної системи.

Маркерами розвитку сальмонельозної інфекції є гаплотипи O(I)P(+); O(I)Rh(+)P(+); O(I)P(+)MN, які з високою достовірністю переважають у хворих на відміну від здорових. Гаплотипи крові O(I)Rh(+)P(+); O(I)P(+)MN; А(ІІ)Rh(+)P(+)MNHp2-1 є маркерами ризику септичної форми сальмонельозу. Схильність до розвитку тяжкої гастроінтестинальної форми виявлено в осіб з антигенними асоціаціями: A(II)Rh(-)M; B(III)P(+)Hp2-1; B(III)MNHp2-1; O(I)P(+)NHp2-2. Носії багатокомпонентних асоціацій - O(I)Rh(+)N; O(+)Rh(+)P(+)MNHp2-1; B(III)Rh(+)P(+)MNHp2-1 - схильні до середньотяжкого перебігу гастроінтестинальної форми сальмонельозу. Легкий перебіг захворювання асоціюється з гаплотипом A(II)Rh(+)P(+)MHp2-1.

На моделі реакції ізогемаглютинації встановлена подібність антигенної структури сальмонели та групоспецифічного фактора “Н” еритроцитів О(І) групи крові, що пояснює один із механізмів схильності до цієї інфекції дітей з О(І) групою крові, а також підтверджує факт взаємодії елементів імунного гомеостазу людини та мікроорганізмів як його екологічних супутників.

Зниження рівня сироваткового IgА та IgG в 1,5 - 2 рази у хворих дітей різних вікових підгруп з різними формами сальмонельозу створює передумови до швидкого проникнення у внутрішнє середовище організму сальмонел і ендотоксинів, сприяє порушенню мікробіоценозу кишківника і розвитку умовно-патогенної флори, підсилює мікробну інвазію та інтоксикацію, чим визначає поняття ступеня тяжкості клінічної форми.

Головними органами-мішенями, до яких S.typhimurium проявляє тропізм, за даними експериментальних, гістоморфологічних та бактеріологічних досліджень, крім тонкого та товстого кишківника, печінки, селезінки та легень, є головний мозок та його оболонки. Міграція макрофагів, інфікованих сальмонелами, відбувається в органи, де представництво цих клітин найбільше (власна пластинка слизової оболонки інфікується через одну годину, купферовські клітини та клітини селезінки - через 6 годин, легеневі макрофаги та астроцити через - 24 години).

Морфологічними критеріями гастроінтестинальної форми сальмонельозу є різні гістоморфологічні варіанти ентероколіту (катаральний, ерозивний, псевдомембранозний, виразково-геморагічний, виразково-некротичний) та тубуло-інтерстиціальний нефрит. При септичній формі це транзиторне проникнення збудника через кишківник з мінімальним його ушкодженням (катаральний ентероколіт) і тотальне ушкодження печінки (серозний гепатит), легень (панбронхіт, абсцеси легень), головного мозку та його оболонок (менінгіт, менінгоенцефаліт).

Встановлена зміна етіологічної структури збудників сальмонельозу за 10 років свідчить, що в 1990-94 роках переважала S. enteritidis (66,7%), починаючи з 1995 року, домінує S. typhimurium (95,7%), мультирезистентний штам, нечутливий до 6 і більше антибіотиків (91,2%).

За даними експериментальних та мікробіологічних досліджень найбільшу інгібуючу дію на S. typhimurium здіснюють антибактеріальні засоби з групи фторхінолонів - ципрофлоксацин (ципробай - 98,5%, цифран - 97,5%), заноцин - 94,8% та цефалоспорини ІІІ покоління - цефтріаксон (офрамакс) - 95,7%, які є препаратами вибору в комплексному лікуванні сальмонельозної інфекції.

Аналіз даних лікування сальмонельозу у дітей, зумовленого мультирезистентним штамом S. typhimurium, традиційними антибіотиками (поліміксин, гентаміцин, цефазолін, левоміцетин) показав, що воно асоціюється з довготривалим патологічним процесом, виникненням періоду “уявного благополуччя” з подальшим розвитком рецидиву захворювання, розвитком ускладнень та тривалим бактеріоносійством. Лікування антибіотиками нових поколінь (фторхінолони, цефалоспорини ІІІ покоління) супроводжується швидким зникненням симптомів інтоксикації (нормалізацією температури, частоти випорожнень), швидкою (5-7 день) санацією спинномозкової рідини та попередженням летальних випадків захворювання.

Практичні рекомендації

При наявності у хворого суми діагностичних балів < -12 існує вірогідність розвитку легкого перебігу захворювання, при сумі балів > 13 - тяжкого перебігу сальмонельозної інфекції.

2. Для лікування тяжких гастроінтестинальних та септичних форм сальмонельозу у дітей запропоновано використання антибіотиків з групи фторхінолонів (ципрофлоксацину). Розроблені та апробовані схеми лікування дітей з різними клінічними формами сальмонельозу.

При септичній формі сальмонельозу фторхінолони слід застосовувати у вигляді інфузійного розчину протягом 3-4 днів, а потім у таблетках. При внутрішньовенному введені тривалість інфузії 15хв. при дозі препарату 100мг, 30хв. - при дозі 200мг. Можливе введення антибіотика струминно. Антибіотики слід призначати із розрахунку 15 мг/кг маси тіла двічі на добу через 12 годин. Максимальна доза повинна складати 20 мг/кг при сальмонельозному менінгіті. Тривалість лікування 10-15 днів. Доцільно при септичній формі фторхінолони використовувати як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з цефалоспоринами ІІІ покоління (цефтриаксоном в дозі 100мг/кг).

У випадках тяжких гастроінтестинальних форм сальмонельозу фторхінолони застосовувати в таблетках із розрахунку 10мг/кг маси тіла двічі на добу. Курс лікування 10 днів.

При середньотяжких гастроінтестинальних формах сальмонельозу фторхінолони призначати в разі відсутності ефекту від попередньої антибактеріальної терапії із розрахунку 5 мг/кг двічі на добу, протягом 7 днів.

3. Розроблені та запропоновані критерії діагностики сальмонельозних менінгітиів та пневмоній з диференціацією симптомів їх перебігу.

Сповільнений варіант перебігу сальмонельозного менінгіту характери-зується тривалим та хвилеподібним перебігом, гнійним ліквором, відсутністю менінгеальної симптоматики та переважанням загальномозкової (випинання та пульсація тім'ячка, монотонний крик, блювота, тремор, м'язові здригування) симптоматики та симптому підвішування Лесажа, що виникають на 15-20 день хвороби на тлі нормальної температури тіла при мінімальних шлунково-кишкових розладах та гепатосплєномегалії.

При стрімкому варіанті перебігу сальмонельозного менінгіту на тлі слабо вираженого діарейного синдрому з 1-3 дня захворювання з'являються ознаки ураження ЦНС (ригідність потиличних м'язів, горизонтальний нистагм, судоми, у новонароджених та дітей 1 місяця життя з'являються ознаки ураження екстрапірамідної системи - симптоми орального автоматизму та стеріотипові рухи.

Характерними ознаками септичної форми сальмонельозу з ураженням дихальної системи є розвиток як ранніх (1-4 день хвороби) з вираженими ознаками катару верхніх дихальних шляхів, так і пізніх (15-20 день) пневмоній, без катаральних явищ на тлі діарейного та гепатолієнального синдрому.

4. Запропоновано практичним лікарям морфологічні критерії діагностики різних клінічних форм сальмонельозу у дітей.

Морфологічні ознаки гастроінтестинальної форми полягають в різних гістоморфологічних варіантах ентероколіту (катарального, ерозивного, виразково-геморагічного, псевдомембранозного, виразково-некротичного) та нефриту (тубуло-інтерстиціального), септичної форми - в мінімальних ушкодженнях кишківника (катаральний ентероколіт) та тотальному ураженні печінки (серозний гепатит), легень ( гнійний панбронхіт, абсцеси легень), головного мозку та його оболонок (менінгіт, менінгоенцефаліт).

5. Розроблено та запропоновано для використання спосіб схильності до інфекційних хвороб за групою крові ізосерологічної системи АВО(Н) (патент на винахід №45129А). Завдяки розробленому способу, створюються всі умови для визначення осіб, схильних до сальмонельозної інфекції.

6. Розроблена навчальна програма з питань клініки, діагностики та лікування гострих кишкових інфекцій у дітей, яка впроваджена на курсах стажування та інформатики для дитячих інфекціоністів Вінницької області.

7. Видано для практичних лікарів довідник “Сучасна антибіотикотерапія у дітей” з детальним викладенням доз, шляхів введення, побічних ефектів різних груп антибактеріальних препаратів.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ