Ефективність вінборону при ерозивно-виразкових ушкодженнях гастродуоденальної зони (клініко-експериментальне дослідження)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія медичних наук України

Інститут фармакології та токсикології

УДК: 615.015:616.33-002.44 (616.71.001.5)

Ефективність вінборону при ерозивно-виразкових ушкодженнях гастродуоденальної зони (клініко-експериментальне дослідження)

14.01.28 - клінічна фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Степанюк Наталія Георгіївна

Київ 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі поліклінічної терапії та сімейної медицини Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Чернобровий В'ячеслав Миколайович, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри поліклінічної терапії та сімейної медицини

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідувач відділу клінічної фармакології

доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2

Провідна установа:

Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра загальної та клінічної фармакології

Захист відбудеться 20.11.2002 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14.

Автореферат розісланий 18.10.2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01, кандидат біологічних наук І.В. Данова

вінборон ерозивний виразковий фармакокінетика

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Профілактика та лікування ерозивно-виразкових ушкоджень гастродуоденальної зони (ГДЗ) - виразкової хвороби (ВХ) та НПЗП-гастропатій - є однією з актуальних проблем сучасної гастроентерології та клінічної фармакології (В.Г. Передерій та співавт., 1997; А.С. Свинцицкий, Г.А. Соловьева, 1999; Н.В. Харченко та співавт., 2000; Л.И. Аруин, 2000).

Впровадження нових технологій, спрямованих на ерадикацію Helicobacter pylori (Нр), як першопричини даного захворювання, дало певні позитивні наслідки. Однак, аналіз статистичних даних останніх років вказує на те, що навіть інтенсивне впровадження нових схем лікування ВХ з використанням антисекреторних та антихелікобактерних препаратів суттєво не позначилось на загальних показниках захворюванності, госпіталізації, ускладнень та летальності навіть в таких благополучних країнах як США та Данія (T.R. Monath et al., 1998).

На сьогоднішній день найменш вирішеним питанням фармакотерапії ВХ є недостатня забезпеченість тривалої та стійкої ремісії захворювання (О.Я. Бабак, Г.Д. Фадеенко, 1997; И.М. Островский, 1998; Л.И. Аруин, 2000). Однією з причин такого становища може бути низька якість загоювання виразкового дефекту, тобто субституція слизової оболонки (СО), з ознаками запального процесу, що спостерігається у більшості хворих в кінці курсу лікування (П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко, 1997; Л.П. Мягкова и др., 1997; К.М. Ревенок и др., 2000; Л.И. Аруин, 2000). В зв'язку з цим цілком оправданим є пошук нових підходів до лікування ВХ, спрямованих, в першу чергу, на підвищення якості рубцювання виразки (І.П. Катеренчук, 1996; О.М. Матущак и др., 2000; Я.С. Циммерман, Д.И. Щеткин, 2002).

Не менш важливою та гострою залишається проблема гастропатій, викликаних дією НПЗП, яка набула соціального значення в усіх країнах світу через зростання кількості ускладнень в тому числі з летальними наслідками (В.А. Насонова, 1994; А.А. Шептулин, 1999; Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев, 2000; J.F. Fries et al., 1992).

Фармакологічні препарати (Н₂-блокатори, блокатори протонової помпи та мізопростол), які найбільш часто використовують при НПЗП-гастропатіях, не в повній мірі задовольняють потреби клініцистів через недостатню ефективність та побічні ефекти, які обмежують їх використання та змушують часто припиняти лікування основного захворювання (Г.В. Дзяк, І.І. Гриценко, 2000; Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев, 2000; Н.В. Харченко та співавт., 2000).

Наведені дані свідчать про те, що питання фармакотерапії ВХ, як і фармакопрофілактики НПЗП-гастропатій, ще повністю не вирішені. На нашу думку, з метою підвищення якості загоювання виразки шлунка та ДПК, як і з метою захисту СО ГДЗ від несприятливої дії НПЗП, може бути використаний новий вітчизняний спазмолітик вінборон (ресинтезований на Борщагівському ХФЗ фенікаберан) з широким спектром фармакологічних властивостей - протизапальною, антиоксидантною, знеболюючою, протигіпоксичною, антиагрегантною, імуностимулюючою, протимікробною, активуючим впливом на мікроциркуляторні та репаративні процеси (Г.И. Степанюк и соавт., 1986; А.В. Лебедев и соавт. 1989; В.В. Біктіміров 1994; Г.И. Степанюк и соавт. 1991; А.Г.Степанюк та співавт., 1998), які добре вписуються в сучасне розуміння патогенезу ВХ та НПЗП-гастропатій.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках Держбюджетної наукової роботи Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова за 1999-2003 рр по темі “Експериментальне обґрунтування доцільності застосування бензофурокаїну, вінборону та тіотриазоліну, як лікарських засобів з політропними фармакологічними властивостями, при гострих та хронічних запальних процесах”, № державної реєстрації 0199U004043. Окремі фрагменти дослідження виконано на замовлення Державного фармакологічного центру (ДФЦ) МОЗ України та керівництва НВЦ “Борщагівський ХФЗ” (м. Київ), у співдружності з яким створюється даний лікарський засіб.

Мета дослідження: на підставі експериментально-клінічних досліджень обґрунтувати доцільність застосування вінборону в якості засобу для лікування та профілактики ерозивно-виразкових ушкоджень слизової оболонки гастродуоденальної зони.

Завдання дослідження:

Дослідити фармакокінетику вінборону при пероральному введені в організм на моделі експериментальної виразки дванадцятипалої кишки у щурів.

Вивчити терапевтичну ефективність та механізм захисної дії вінборону, ранітидину та їх комбінації на моделях “ацетатних” виразок шлунка та дванадцятипалої кишки у щурів.

3. Оцінити вплив вінборону на виникнення експериментальної індометацинової гастропатії у щурів.

4. Оцінити лікувальний ефект вінборону на фоні базисної терапії (ранітидин+де-нол+амоксицилін+метронідазол) у амбулаторних хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

5.Дослідити ступінь захисної дії вінборону при індометациновій гастропатії у хворих на ревматоїдний артрит.

6.Охарактеризувати вплив вінборону на терапевтичний ефект та фармакокінетику індометацину у хворих на ревматоїдний артрит.

Об'єкт дослідження - експериментальна та клінічна фармакотерапія ерозивно-виразкових ушкоджень гастродуоденальної зони.

Предмет дослідження - вітчизняний спазмолітик з політропними властивостями вінборон, як можливий засіб для підвищення ефективності терапії виразкової хвороби дванадцятипалої кишки та профілактики індометацинової гастропатії.

Методи дослідження. В експериментальних дослідженнях використовувався комплексний підхід із застосуванням фармакологічних, гістологічних, біохімічних та математичних методів. В клінічних умовах використовували клінічні, інструментальні, гістологічні та математичні методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше теоретично обґрунтована та експериментально доведена доцільність застосування вінборону, як лікарського засобу з політропними фармакологічними властивостями, в лікуванні та профілактиці ерозивно-виразкових ушкоджень СО ГДЗ. На експериментальній моделі ВХ шлунка та ДПК вперше встановлено, що вінборону притаманні достатньо виразні противиразковий та анальгетичний ефекти. Принципова відмінність вивчаємого препарату від ранітидину, як репаранта, полягає в тому, що загоювання виразки на фоні вінборону завершується реституцією СО, в той час, як під впливом Н₂- блокатора, має місце її субституія. В комбінації з ранітидином вінборон посилює лікувальну дію останнього, що проявляється знеболенням та підвищенням якості рубцювання експериментальної виразки. Вперше досліджено деякі параметри фармакокінетики вінборону при пероральному введенні щурам з експериментальною виразкою ДПК.

Вперше встановлено, що включення вінборону (40 мг перорально тричі на добу) до комплексної (ранітидин+де-нол+амоксицилін+метронідазол) терапії ВХ ДПК посилює величину лікувального ефекту та сприяє підвищенню якості загоювання виразкового дефекту шляхом реституції СО.

У вінборону вперше виявлено захисну дію при експериментальній індометацин-індукованій гастропатії у щурів. На підставі цього було показано, що попереднє пероральне введення вінборону ( 40 мг тричі на добу) хворим на ревматоїдний артрит (РА) разом з послабленням ознак індометацинової гастропатії сприяє підвищенню лікувального ефекту нестероїдного антифлогістика при даній патології.

Практичне значення одержаних результатів. Застосування вінборону в комплексній терапії хворих на ВХ шлунка та ДПК сприятиме підвищенню ефективності базисної терапії. Включення вінборону до комплексної терапії хворих на РА дасть можливість послабити ульцерогенність нестероїдних антифлогістиків та посилити їх лікувальну дію на суглоби.

Результати дослідження впроваджено в лікувальну практику поліклініки Вінницької МКЛ №1 та ревматологічного відділення Українського НДІ реабілітації інвалідів (м.Вінниця). Одержані теоретичні та практичні дані використовуються в навчальному процесі кафедр фармакології з курсом клінічної фармакології та патологічної фізіології, факультетської та шпитальної терапії Вінницького національного медуніверситету, кафедр фармакології Луганського та Запорізького державних медунівеситетів, Буковинської та Тернопільської державних медакадемій, кафедри шпитальної терапії та клінічної фармакології Буковинської державної медакадемії.

Особистий внесок дисертанта. Виконано самостійно 95% обсягу проведених досліджень. Автор самостійно провела всі клінічні, інструментальні, біохімічні дослідження. Гістологічні дослідження автором проведені при консультативні допомозі завідуючого кафедрою патологічної анатомії ВНМУ проф. В.В. Біктімірова, за що висловлюємо йому щиру вдячність. Дисертант особисто систематизувала та узагальнила отримані результати, провела математичну обробку та описування. Разом з науковим керівником сформулювала висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на 2-ій Українській науковій конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (Вінниця, 1998), з”їзді гастроентерологів України (Дніпропетровськ, 2000), 2-му Національному з”їзді фармакологів (Дніпропетровськ, 2001), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній практиці” (Вінниця, 2002), спільному засіданні наукових товариств терапевтів, фармакологів та біохіміків ВДМУ (2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 статей в виданнях, визнаних ВАК України та 3 тез у збірниках. Отримано Патент України на винахід “Спосіб визначення вінборону у сироватці крові.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 184 сторінках машинописного тексту та складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, власних досліджень, представлених трьома розділами, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаної літератури. Робота ілюстрована 28 таблицями та 31 рисунком. Бібліографія містить 186 вітчизняних та 86 іноземних джерел.

Основний зміст роботи

Матеріали, моделі та методи дослідження. Експериментальні дослідження про-ведено на 492 нелінійних щурах обох статей масою 115-220 г. Всі тварини утримува-лись у віварію ВНМУ на стандартному водно-харчовому раціоні. Досліди проведено з врахуванням “Правил доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)” (Ю.В. Буров, 1992). Евтаназію тварин проводили шляхом передозуван-ня ефіру.

Виразку шлунка та ДПК моделювали у наркотизованих (нембутал 40 мг/кг, внутрішньоочеревинно) щурів, які попередньо голодували 24 год, шляхом введенння під серозну оболонку задньої поверхні тіла шлунка або кишки 0,05 мл 10% розчину оцтової кислоти (К. Tokaci et al., 1969).

Експериментальну індометацинову гастропатію моделювали у щурів, які попередньо голодували на протязі однієї доби, шляхом одноразового введення в шлунок вказаного нестероїдного антифлогістика в дозі 20 мг/кг (С.Г. Багаева и др., 1986).

Фармакокінетику вінборону (100 мг/кг, близько 12% від ЛД50) досліджували при одноразовому пероральному введенні інтактним щурам та щурам з “ацетатною” виразкою ДПК (препарат вводили через 24 год після моделювання виразки). Вміст вінборону (мкг/мл) в сироватці крові визначали за власним методом (Р.А. Мусін, О.О. Пентюк, Г.І. Степанюк, О.О. Столярчук, Н.Г. Степанюк та співавт., 2002). Параметри фармакокінетики розраховували за двочастинною моделлю з урахуванням всмоктування (В.Н. Соловьев и др., 1980; Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев, 1985).

Лікувальну дію вінборону при “ацетатних” виразках шлунка та ДПК у щурів досліджували відповідно при внутрішньом'язовому (в/м) та пероральному введеннях в добових дозах, що дорівнюють 5% ЛД50, відповідно 9 та 40 мг/кг в два прийоми. Препаратом зрівняння слугував ранітидин в терапевтично ефективних добових дозах 10 мг/кг внутрішньом'язово та 25 мг/кг перорально (М.Э. Каминка и др., 1994). Лікування проводилось з 2-го по 30-й день після моделювання виразок.

Величину терапевтичного ефекту досліджуваних препаратів та їх комбінацій оцінювали на 10-ту, 20-ту та 30-ту добу експерименту за показниками анальгетичного ефекту - змінами порогу больової чутливості (ПБЧ), динамікою площі та морфологічної картини виразок. Мікропрепарати тут і в наступних дослідах забарвлювали гематоксилін-еозіном.

Величину ПБЧ визначали за писком тварин у відповідь на електроімпульсне подразнення СО прямої кишки тварин від лабораторного стимулятора ЕСЛ-2 з параметрами 5 імп/с, тривалість імпульсу дорівнювала 5 мс і виражали в вольтах.

Захисну дію вінборону та препаратів порівняння в умовах експериментальної індометацинової гастропатії у щурів оцінювали за динамікою кількості деструкцій (ерозій) на слизовій оболонці шлунка СОШ через 24 год після введення індометацину. Дію вінборону (20, 40 та 80 мг/кг) та препаратів порівняння пентоксифіліну (100 мг/кг), метилурацилу (500 мг/кг), левамізолу (2,5 мг/кг), ранітидину (25 мг/кг) та омепразолу (25 мг/кг) вивчали при одноразовому внутрішньошлунковому (за 60 хв до індометацину), а емоксипіну (40 мг/кг), натрію аденозинтрифосфату (200 мг/кг) та но-шпи (25 мг/кг) - при одноразовому внутрішньом'язовому (за 30-40 хв до індометацину) введеннях. б-Токоферол (25 мг/кг) вводили внутрішньом'язово перед індометацином на протязі 3-х діб один раз в день. Вінборон досліджувався в дозах, що складають відповідно 2,5, 5 та 10% від його ЛД₅₀, для решти препаратів із літератури взято оптимальні терапевтично ефективні дози (В. Стефанович, 1977; И.П. Западнюк и др., 1983; И.Г. Кузнецов и др., 1987; А.Г. Шлейкин и др., 1989; П.Е. Лазебник и др., 1994; А.Г. Степанюк и др.,1998; О.І. Остапчук, 1999; І.П. Бєлоусова, 2000).

При дослідженні механізму противиразкової дії вінборону в гомогенаті СО ДПК визначали вміст білка загальноприйнятим методом, концентрацію загальних ліпідів за реакцією з фосфорнованіліновим реактивом. Визначення фосфоліпідів в СО вели методом, що грунтується на утворенні гідрофобного комплексу фосфоліпідів з амонію феротіоцианатом у модифікації О.О.Пентюка та співавт. (1987), активності гама-глутамілтранспептидази (КФ 2.3.2.2) - маркерного фермента пошкодження тканин - за вивільненням 4-нітроаніліну з гамаглутамілнітроаніліду (J. Ceriotti, A. De Nadai-Franc, 1972/1973). В СО ДПК щурів визначали також вміст продуктів ПОЛ, що реагують з тіобарбітуровою кислотою. Кількість останніх перераховували на малоновий диальдегід (МДА) за молярним коефіцієнтом екстинції 1,56 х 10⁵ М^-1.см^-1(Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков, 1972). Стан антиоксидантної системи оцінювали за вмістом відновленого глутатіону (Г.О. Круглікова, І.М. Штутман, 1976). Математичну обробку цифрових даних проводили загальноприйнятим методом варіаційної статистики з визначенням ступеню достовірності за t-критерієм Ст'юдента (р?0,05).

В клінічних умовах вплив вінборону на перебіг ВХ (ПВ) ДПК вивчали на основі аналізу результатів обстеження та лікування 60 хворих з даним захворюванням у фазі загострення, які обстежувались та отримували комплексну абулаторну фармакотерапію на базі кафедри поліклінічної терапії та сімейної медицини ВНМУ і гастроентерологічної лабораторії (зав. проф. В.М. Чернобровий). В контрольній групі було 30 хворих віком від 20 до 75 років (середній вік 38,15,1 років), в основній - 30 хворих віком від 24 до 64 років ( середній вік 37,53,7 років). В групах спостереження переважну більшість становили чоловіки: в основній - 80,0%, контрольній - 85,3%. За даними езофагогастродуоденофіброскопії (ЕФГДС). Середній розмір виразки в контрольній і основній групах дорівнював відповідно 0,79±0,18 та 0,76±0,09 см. Основна і контрольна групи не відрізнялись за локалізацією виразкового дефекту та тривалістю захворювання. У більшості хворих симптоматика виразкоподібної диспепсії спостерігалась від 1 до 10 років: в основній групі у 75% в, в контрольній - 79,3% пацієнтів. Включення хворого в ту чи іншу групу визначалось методом простої рандомізації з використанням таблиці випадкових чисел. За основними клінічними параметрами групи були репрезентативні.

Діагноз ВХ (ПВ) ДПК встановлювали на основі комплексного клінічного та інструментального досліджень. Супутня патологія істотно не впливала на перебіг основного захворювання і в період спостереження не потребувала активного лікування.

Хворі обох груп отримували на протязі 10 діб комплексну терапію: ранітидин 300 мг о 20-00 після вечері, коллоїдний субцитрат вісмуту (де-нол) 120 мг 3 рази на добу за 30 хв до їжі і одну таблетку на ніч, амоксицилін 1000 мг 2 рази на добу після їжі, метронідазол 500 мг 4 рази на добу після їжі. Після закінчення десятиденного курсу антихелікобактерної терапії всї хворі продовжували приймати ранітидин у добовій дозі 300 мг о 20-00 після вечері до повного рубцювання дуоденальних виразок. Хворі основної групи додатково до базисної терапії одержували вінборон по 40 мг 3 рази на добу на протязі 3 тижнів.

Ступінь лікувальної дії вінборону в комплексній терапії ВХ (ПВ) ДПК оцінювали за динамікою больового та диспепсичного синдромів, змінами рН-шлунка, запальної реакції в СОШ та ДПК, а також за впливом препарату на процес рубцювання виразки та ерадикацію Нр. Ступінь больового синдрому в епігастрії визначали за 4-х бальною шкалою, запропонованою проф. В.М. Чернобровим: 0 балів - відсутність болю; 1 бал - слабкий біль; 2 бали - помірний біль; 3 бали - виразний біль. Динаміку диспепсичного синдрому оцінювали за альтернативною ознакою наявністі, або відсутністі симптомів печії, відрижки, нудоти, вздуття живота, гіркоти у роті, порушення апетиту та стільця і виражали в абсолютних числах та відсотках. Болючість в епігастрії також оцінювали за альтернативною ознакою наявністі, або відсутності болю при пальпації передньої черевної стінки в пілородуоденальній ділянці і виражали в абсолютних числах та відсотках.

Методом верифікації діагнозу була ЕФГДС з використанням ендоскопа Олімпус К-10 (Японія) за загальноприйнятою методикою. Під час дослідження проводили макроскопічну оцінку стану СОШ та ДПК згідно з критеріями, запропонованими П.Я. Григорьевим та співавт. (1997).

Якість загоювання виразкового дефекту у хворих на ВХ (ПВ) ДПК оцінювали за даними гістологічного дослідження біоптатів, взятих з країв виразки та периульцерозної зони (по 1-му біоптату) через 2 та 4 тижні від початку лікування. Біопсійний матеріал обробляли загальноприйнятим методом, виготовляли гістологічні зрізи, які фарбували гематоксилін-еозином.

Інфікованість Нр визначали за допомогою діагностичного препарату“Хелікотест” (ВАТ Бориславського НДІ “Синтез”).

Кислотоутворюючу функцію шлунка визначали за допомогою комп'ютерної системи внутрішньошлункової рН-метрії (В.М. Чернобровий, О.В. Павлова, 1999).

Статистичну обробку результатів вказаних методів клінічного дослідження проводили за допомогою програмного забеспечення Microsoft Exel 1997.

Оцінку терапевтичної ефективності вінборону в комплексній терапії РА проведено на базі ревматологічних відділень обласної клінічної лікарні та Українського державного науково-дослідного інституту реабілітації інвалідів (м.Вінниця). Під спостеженням перебувало 65 хворих. Діагноз встановлювали на основі критеріїв Американської ревматологічної асоціації (АRА, 1987). Контрольна група нараховувала 25 хворих віком від 19 до 69 років (середній вік 40,92,5), основна - 40 хворих віком від 15 до 69 років (середній вік 42,32,5). В групах спостереження переважали чоловіки - в контрольній групі - 56%, в основній - 52,5% пацієнтів. За основними клінічними параметрами групи були репрезентативні.

Вплив вінборону на перебіг індометацин-індукованої гастропатії у хворих на РА оцінювали за динамікою больового та диспепсичного синдромів, даними ендоскопічного дослідження СО ШКТ, які визначали так само, як і при ВХ (ПВ) ДПК.

Середню виразність гастропатії в групі за ендоскопічними змінами розраховували таким чином: ступінь ендоскопічних змін помножено на кількість хворих з цими змінами і розділено на загальну кількість хворих.

Вплив вінборону на перебіг РА оцінювали за станом суглобів за показниками, (в балах): індекс набрякання суглобів: 0 балів - набряк відсутній, 1бал-незначний, 2- помірний, 3- виражений; больовий індекс: 0 балів - активні рухи в суглобах в повному обсязі, безболісні, 1 бал - рухи в повному обсязі, болісні, 2 бали -обсяг рухів обмежений через біль, 3 бали - рухи в суглобах неможливі через біль; суглобовий індекс: 0 балів - біль при пальпації суглобів відсутній, 1 бал - незначний, 2 бали - помірний, 3 бали - хворий не дозволяє пальпувати суглоби через біль; суглобовий рахунок (рахуються тільки суглоби з набряком): 0 балів - набряку немає, 1 бал - для суглобів з набряком.

Результати дослідження було піддано статистичному аналізу з використанням точного методу Фішера (Є.В. Гублер, 1978). У випадках з нульовим (100%) ефектом вірогідність змін оцінювали за допомогою формули Ван дер Вардена.

Результати досліджень та їх обговорення

Дослідження фармакокінетики та фармакодинаміки вінборону на експериментальних моделях ерозивно-виразкових ушкоджень ГДЗ.

При дослідженні фармакокінетики вінборону при його пероральному введенні (100мг/кг) інтактним щурам та щурам з “ацетатною” виразкою ДПК виявлено певні розбіжності в фармакокінетичних параметрах. Розрахунки показали, що на фоні експериментальної патології в 2,9 рази зменшилась максимальна концентрація (С_max) препарата в крові, в 1,5 рази збільшився час (T_max) її досягнення та в 1,3 рази виріс період напіввсмоктування (t_1/2аb) вінборону. Ці данні вказують на сповільнення всмоктування вінборону в гострому періоді ВХ. Разом з цим в зазначених умовах спостерігалось прискорення елімінації вінборону з крові, про що свідчило збільшення в 2 рази кліренса (Cl), зменшення в 2 рази площі під фармакокінетичною кривою (AUC) та скорочення в 1,7 рази середнього часу утримання препарату в крові (MRT).

Лікування вінбороном експериментальних виразок шлунка та ДПК у щурів, в протилежність ранітидину, супроводжувалось, в першу чергу, знеболюючим ефектом. На це вказувало статистично вірогідне зростання рівня ПБЧ тварин відносно нелікованих щурів. В найбільшій мірі анальгетичний ефект вінборону при “ацетатних” виразках шлунка та ДПК проявився на 20-ту добу експерименту: в цей час на фоні вивчаємого препарату ПБЧ щурів виріс порівняно з нелікованими тваринами відповідно на 58,3 та 47% в середньому. Анальгетичний ефект вінборону в такій же мірі зберігався і при лікуванні експериментальних виразок його комбінацією з ранітидином. Поруч з цим вінборон, так само як і ранітидин, у всі строки експерименту прискорював загоювання “ацетатних” виразок шлунка та ДПК. Свідченням цьому була позитивна динаміка площі виразкових дефектів відносно контрольних тварин, що найбільш чітко проявилось на 20-ту добу експерименту (табл.1).

Таблиця 1 Динаміка площі “ацетатних” виразок шлунка та ДПК щурів, лікованих вінбороном (відповідно 9 мг/кг в/м та 40 мг/кг перорально), ранітидином (відповідно 10 мг/кг в/м та 25 мг/кг перорально) та їх комбінацією (M± m)

Умови досліду	Площа виразки, мм2
	Шлунок	Дванадцятипала кишка
	10-а доба (n=15)	20-а доба (n=10)	10-а доба (n=15)	20-а доба (n=10)
Виразка без лікування (контроль)	29,1±0,7	12,3±1,1 (0)	18,2±0,92	8,4±1,4
Лікування вінбороном	9,5±0,8*	3,5±0,6* (1)	8,0±1,1*	1,8±0,32* (3)
Лікування ранітидином	6,8±0,7*	3.4±0,6* (1)	7,27±0,85*	1,7±0,32* (3)
Лікування вінборон+ранітидин	5,8±0,3	2,1±0,4* (3)	5,07±0,69*	0,7±0,22*#(6)

Примітка: “*” - р?0,05 відносно контролю. “#” - р?0,05 відносно групи “лікування ранітидином”, в графі “20-а доба” в дужках вказано кількість тварин з повним загоюванням виразок

В зазначений період експерименту під дією вінборону та ранітидину площа “ацетатних” виразок шлунка зменшилась порівняно з нелікованими щурами відповідно на 71,6 та 72,4%, а площа “ацетатних” виразок ДПК - відповідно на 78,6 та 79,8% в середньому. Одночасне введення вінборону з ранітидином щурам з “ацетатними” виразками шлунка та ДПК супроводжувалось посиленням лікувальних властивостей препаратів. На це вказувало більш інтенсивне, ніж при роздільному використанні препаратів, зменшення площі виразкового дефекту. Разом з цим на 20-ту добу експерименту під впливом комбінованої терапії збільшилась кількість тварин з повним рубцюванням виразок шлунка та ДПК відповідно на 20 та 30% (табл.1). Наведені дані вказують на те, що за величиною репаративної дії вінборон практично співставляється з блокатором Н₂-гістаміночутливих рецепторів, а в комбінаціях з останнім посилює ступінь його терапевтичного ефекту.

Спроможність вінборону, так само як і ранітидину, прискорювати загоювання “ацетатних” виразок шлунка та ДПК у щурів доведена також дослідженням морфологічної структури ушкодженної СО. При цьому виявлено суттєві відмінності в дії вивчаємих препаратів на процеси репарації виразкового дефекту. Так, під впливом вінборону прискорення репарації ушкодженної СОШ та ДПК протікало на фоні покращення мікроциркуляторних процесів (шляхом збільшення кількості функціонуючих капілярів) і завершувалась, як правило, повним відновленням морфофункціональної структури (реституцією) СО без ознак запальної реакції. В протилежність цьому, під дією ранітидину відновлення СО в зоні виразки протікало на фоні порушення трофіки у вигляді гіалінозу судин та збереження запальної реакції в СО, на що вказувала масивна лімфогістіоцитарна інфільтрація. При цьому в кінці курсу лікування ранітидином структурна організація СОШ та ДПК в зоні виразок була низькодиференційована, не спостерігалось повного відновлення морфофункціональної структури ушкодженної тканини, тобто репарація йшла шляхом субституції з утворенням неповноцінної СО.

Противиразкова дія вінборону досить чітко проявилась на моделі експериментальної індометацинової гастропатії у щурів: препарат (20-80 мг/кг перорально) дозозалежно зменшував кількість деструкцій на СОШ, викликаних дією нестероїдного антифлогістика. При цьому за величиною противиразкового ефекту вінборон в оптимальній дозі 80 мг/кг (10% ЛД₅₀) прирівнювався до ранітидину та омепразолу: показник інгібування ульцерогенності індометацину дорівнював відповідно 69,5; 79 та 75%. Послаблення ульцерогенності індометацину виявлено і у інших лікарських засобів (пентоксифіліну, емоксипіну, метилурацилу), яким за даними літератури (В.Стефанович, 1977; ; И.Г. Кузнецов и др., 1987; П.Е. Лазебник и др., 1994; И.П. Белоусова, 2000; Л.Д. Смирнов и др., 2001), так само як і вінборону, притаманна політропність. Однак, за ефективністю ці речовини поступались вінборону та антисекреторним препаратам. У но-шпи та левамізолу вказана дія відсутня. При одночасному введенні щурам вінборону з ранітидином або омепразолом відмічено посилення їх противиразкової дії в умовах експериментальної індометацинової гастропатії. Ефективність емоксипину, пентоксифіліну та метилурацилу в комбінаціях з вказаними антисекркторними препаратами була помітно меншою від вінборону.

Отримані дані дають підставу стверджувати, що послаблення ульцерогенності індометацину можна досягти, окрім антисекреторних препаратів, шляхом попереднього введення в організм лікарських засобів - вінборон, пентоксифілін, емоксипін, метилурацил та інших, політропні властивості яких добре співставляються з патогенезом НПЗП-гастропатії.

При дослідженні механізмів противиразкової дії вивчаємого препарату на моделі “ацетатної” виразки ДПК у щурів встановлено, що введення в організм вінборону (40 мг/кг перорально) подібно до ранітидину (25 мг/кг перорально) супроводжується відновленням в ушкодженій СО вмісту білка, загальних ліпідів, в тому числі фосфоліпідів. Водночас відмічено певні відмінності в дії вказаних препаратів. В кінці курсу лікування вінбороном в СО відмічено відновлення рівня МДА, ВГ та активності ГГТП - маркерного фермента пошкодження мембран, що вказувало на повне пригнічення деструктивних та запальних процесів. В протилежність цьому на фоні дії ранітидину мали місце лише тенденції до зниження в ушкодженій СО вмісту МДА та зростання в ній рівня ВГ (р>0,05) відносно нелікованих тварин. Зберігалась підвищена активність ГГТП відносно інтактних щурів. Ці дані можуть бути свідченням незавершенності репаративних процесів в СО. Разом з цим, при лікуванні експериментальної виразки комбінацією вінборону з ранітидином відмічено нівелювання зазначеної дії останього на показники оксидантно-антиоксидантної системи та активність ГГТП. Отримані дані вказують на те, що механізм захисної дії вінборону на СО ГДЗ в певній мірі обумовлений властивістю препарату відновлювати вміст білка та загальних ліпідів, в тому числі фосфоліпідів, нормалізувати в СО рівень МДА, ВГ та активність ГГТП, що може бути ознакою його цито- та мембранопретекторної дії.

Таким чином, на моделях експериментальних ерозивно-виразкових ушкоджень ГДЗ доведено, що вінборону притаманна достатня за величиною захисна дія на ушкоджену СО, а в комбінації з антисекреторними препаратами від посилює їх лікувальний ефект, що і стало підставою для проведення клінічних досліджень.

2. Оцінка терапевтичної ефективності вінборону в комплексній терапії ВХ (ПВ) ДПК. Присутність вінборону (40 мг тричі на добу) в комплексній (ранітидин+де-нол+амоксицилін+метронідазол) терапії ВХ (ПВ) ДПК у амбулаторних хворих позитивно позначилась в першу чергу на динаміці больового та диспепсичного синдромів, що було помітно вже на 3-тю добу дослідження (табл.2).

В цей час під дією вінборону на 26,8% (р<0,05) збільшилась кількість хворих, у яких повністю зникли скарги на біль в епігастрії. А кількість хворих, у яких були відсутні печія, відрижка, нудота та вздуття живота збільшилась відносно контролю відповідно на 36,6; 30; 13,3 та 33,4% (р<0,05). На 23% зменшилась кількість пацієнтів з болючістю в епігастрії при пальпації. В наступні строки дослідження позитивна динаміка зазначених показників на фоні вінборону наростала більш інтенсивно, ніж в контролі. Так, на 14-ту добу лікування кількість пацієнтів з болючістю в епігастрії при пальпації в основній групі була на 23% (р<0,05) меншою, ніж в контролі. В зазначений період дослідження в основній групі були відсутні хворі з печією, відрижкою та закрепами в той час, як в контролі їх кількість становила відповідно 27, 20 та 23%.

Застосування вінборону у складі комплексної терапії ВХ(ПВ) ДПК за даними комп'ютерної рН-метрії сприяло посиленню антисекреторного ефекту ранітидину та повністю виключало дуоденогастральний рефлюкс, як можливий механізм залуження шлунка, що було доведено у 20 пацієнтів шляхом використання контрастної рентгеноскопії шлунка.

При ендоскопічному дослідженні верхніх відділів ШКТ виявлено прискорення вінбороном зворотнього розвитку запалення СОШ та ДПК. Так, у хворих , які в комплексній терапії приймали вінборон, вже через два тижні в 100% випадків був відсутній 3-й ступінь запалення СОШ, тоді як в контролі позитивна динаміка цього показника склала всього 13,3% (р>0,05). В цей час під впливом вінборону у 36,6% (р<0,05) хворих виявлено помірний (1-й ступінь) запалення СО антрального відділу шлунка, в той час як в контролі цього не було відмічено в жодному випадку. Аналогічна динаміка запальної реакції спостерігалась в СО ДПК: на фоні вінборону в основній групі кількість пацієнтів з помірним запаленням збільшилась відносно початкового рівня на 23,3% (р<0,05) проти 0% в контролі. Водночас в основній групі на 53,4% проти 23,3% в контролі (р<0,05) зменшилась кількість хворих з 3-м ступенем запалення СО ДПК. Контрольна ендоскопія, яка була проведена через 4 тижні, показала, що у 47% пацієнтів основної групи, які отримували вінборон, не виявлено ознак запальної реакції в СОШ. Така ж картина мала місце у 43% спостережень з боку СО ДПК. Вконтрольній групі цього не виявлено в жодному випадку. При цьому в контролі зменшення проявів запальної реакції реєструвалось відсутністю пацієнтів з 3-м ступенем запалення та збільшення кількості хворих з 1-м ступенем запальної реакції СОШ та ДПК.

Таблиця 2 Динаміка симптомів шлункової та кишкової диспепсії та болючісті в епігастрії у хворих основ-ної та контрольної груп з виразковою хворобою (ПВ) дванадцятипалої кишки

Показники	Контрольна група (n=30)	Основна група (n=30)
	Початок лікування	3-я доба	7-а доба	14-та доба	Початок лікування	3-я доба	7-а доба	14-та доба
Печія, абс. %	20/ 66,6	17/ 56,6	12/ 40	8/ 26,6	23/ 76,6	9/ 30*	5/ 16,6 *	0*
Відрижка, абс. %	25/ 83,3	19/ 63,3	8/ 26,7	6/ 20	24/ 80	9/ 30*	2/ 6,67*	0*
Нудота, абс. %	15/ 50	12/ 40	7/ 23,3	1/ 3,33	12/ 40	5/ 16,7*	3/ 10	1/ 3,33
Вздуття, абс. %	10/ 33,3	10/ 33,3	7/ 23,3	5/ 16,7	14/ 46,7	4/ 13,3*	1/ 3,33*	1/ 3,33
Бурчання, абс. %	18/ 60	17/ 56,7	12/ 40	8/ 26,7	17/ 56,7	9/ 30*	3/ 10*	2/ 6,6*
Гіркота у роті, абс. %	9/ 30	9/ 30	8/ 26,7	8/ 26,7	6/ 20	6/ 20	4/ 13,3	2/ 6,67*
Пронос, абс. %	7/ 23,3	6/ 20	5/ 16,6	5/ 16,6	7/ 23,3	5/ 16,6	4/ 13,3	3/ 10
Закреп, абс. %	10/ 33,3	8/ 26,7	7/ 23,3	7/ 23,3	16/ 53,3	6/ 20	1/ 3,33*	0*
Зниження апетиту, абс. %	10/ 33,3	10/ 33,3	9/ 30	9/ 30	9/ 30	7/ 23,3	6/ 20	3/ 10*
Болючість в епігастрії, абс. %	23/ 76,7	20/ 66,7	15/ 50	6/ 20	25/ 83,3	15/ 50	7/ 23,3*	1/ 3,33*

Примітка: “*” -р0,05 відносно контрольної групи; “” -р0,05 відносно стану “початок лікування”

Використання вінборону в комплексній терапії ВХ (ПВ) ДПК прискорювало загоювання та підвищувало якість рубцювання виразок. Вже через 2 тижні лікування вінбороном у складі комплексної терапії ендоскопічно зареєстровано на 23,3% більше, ніж в контролі (р<0,05), хворих, у яких виразки зарубцювались у вигляді “червоного рубця”. Через 4 тижні рубцювання виразок констатовано у 96,7% пацієнтів основної групи: у 23,2% у вигляді “червоного” та в 73,5% - у вигляді “білого рубця”. В цей час в контролі виразка зарубцювалась у 86,7% спостережень: в 55,6% випадків у вигляді “червоного” та в 31,1% - у вигляді “білого” рубця.

При застосуванні вінборону в комбінації з ранітидином в кінці курсу лікування у переважної більшості випадків (73,5%) відмічено реституційний характер регенераторного процесу з майже повним відновленням гістоархітектоніки СО при відсутності ознак запальної реакції.

При лікуванні ВХ (ПВ) ДПК без застосування вінборону в біоптатах виявлено два варіанти відновлення структури СО: при загоюванні виразки по типу “білого рубця” спостерігалось якісне заживлення з "повним" відновленням структури СО; при загоюванні виразки по типу "червоного рубця" мала місце субституція СО. В першо-му випадку закриття дефекту відбувалось шляхом наповзання епітелію на сполучнотканинний рубець. При цьому зберігались ознаки запальної реакції у вигляді плазматичних клітин, макрофагів та лімфоцитів з порушенням мікрогемоциркуляції, спостерігалось розростання незрілої сполучної тканини.

Таким чином, викликане ранітидином загоювання виразки по типу “білого рубця” не призводило в кінці курсу лікування до повного відновлення гістоархітектоніки СО. Наявність запальної інфільтрації, дестабілізації гранул тканьових базофілів та розлади гемодинаміки є морфологічним субстратом для рецидиву. У більшості пацієнтів (55,6%) лікованих комплексом (ранітидин+де-нол+амоксицилін+метронідазол), відновлення СО в ділянці виразки відбувалось шляхом субституції. При цьому дефект виповнювався сполучною тканиною різного ступеню зрілості. Незріла сполучна тканина представлена фіброзуючою грануляційною тканиною . При цьому мало місце зменшення загальної кількості судинних компонентів. Стінки судин потовщенні, часто гіалізовані. Кровоносні судини нерівномірного кровонаповнення з наявністю агрегатів еритроцитів та мікротромбів. Значна кількість ендотеліальних клітин дистрофічно змінена. В базальних відділах СО на дні бувшого виразкового дефекту пучки зрілої сполучної тканини виходять за межі ураженої зони, проникають в оточуючу тканину по підслизовому просторі. Поряд з цим виявляється запальна інфільтрація. Таким чином, викликана ранітидином субституція СО в зоні виразки завершувалась формуванням сполучнотканинного рубця різного ступеня зрілості при наявності хронічного запального процесу та порушення кровопостачання, що співпадає з літературними даними (М.В. Серебрянская, 1994; П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко, 1997; Л.И. Аруин, 2000; К.М. Ревенюк и др., 2000).

Наведені дані вказують на те, що на фоні ранітидину порушується синхронізація процесу регенерації СО завдяки його спроможності підтримувати запальну реакцію в ділянці виразкового дефекту, що корелює з динамікою біохімічних показників (МДА, відновлений глутатіон, ГГТП). На відміну від цього вінборон блокує перебіг запального процесу в ушкодженій СО, що корелює з позитивними змінами біохімічних маркерів активності запальної реакції і не порушує синхронізацію регенераторного процесу.

Під впливом вінборону частота ерадикації Нр зросла з 81,4% випадків до 90% (р>0,05), що може бути пов'язане з протимікробними властивостями препарату та його здатністю підвищувати активність антибіотиків, зокрема напівсинтетичних пеніцилінів (В.В. Біктіміров, 1995).

3. Вплив вінборону на фармакодинаміку та фармакокінетику індометацину у хворих на РА

Лікування РА індометацином без корекції супроводжувалось наростанням ознак гастропатії, на що вказувало, перш за все, певне посилення ступеню больового синдрому в епігастрії, збільшення в кінці дослідження кількості хворих з даним синдромом з 44 до 56% (р>0,05) та гіркотою в роті (р<0,05). При ендоскопії відмічено посилення ступеню запалення СОШ та ДПК: збільшилась кількость хворих з 2-м та 3-м ступенями при зменшенні кількості пацієнтів з 1-м ступенем запальної реакції.

Вживання хворими на РА вінборону тричі на добу за 60 хв до індометацину сприяло послабленню як суб'єктивних, так і об'єктивних, ознак гастропатії. В кінці курсу лікування вінбороном вірогідно зменшилась з 57,5 до 15% кількість хворих з скаргами на біль в епігастрії при зростанні цього показника в контролі з 44 до 56% (р>0,05). Повне зникнення болю в епігастрії відмічено у 42,5% пацієнтів, що приймали вінборон, в середньому через 4,70,56 днів від початку лікування. На лікувальний ефект вінборону вказувала також позитивна динаміка інших проявів гастропатії: вірогідно зменшилась кількість проявів печії, відрижки, гіркоти в роті, здуття живота та порушення стільця. Так, на 14-й день лікування скарги на печію відмічено лише у 30% хворих, що вживали вінборон, в той час, як в контролі їх було 88% (р<0,05).

Про спроможність вінборону послаблювати прояви індометацин-індукованої гастропатії свідчать дані ЕФГДС (рис.).

На гастропротекторну дію вінборону, за даними ЕФГДС, вказувало, перш за все, те, що в кінці курсу лікування макроскопічна картина СОШ у 37,5% та СО ДПК у 59,4% пацієнтів оцінювалась, як варіант норми. У хворих, які не приймали вінборон, навпаки спостерігалось посилення запальної реакції в СО ГДЗ.

Одночасно з послабленням ульцерогенності індометацину вінборон посилював терапевтичний ефект НПЗП на суглоби, що проявлялось на 14-й день лікування вірогідним зменшенням больового, суглобового та індексу набрякання суглобів.

При дослідженні фармакокінетики індометацину на фоні дії вінборону встановлено, що останній викликає затримку елімінації НПЗП з крові у хворих на РА і мало впливає на всмоктування та розподіл індометацину в організмі. Оскільки вінборон суттєво на впливав на рівень концентрації НПЗП в крові, це дало підставу стверджувати, що захисна дія вінборону на СО ГДЗ не пов'язана з його впливом на фармакокінетику індометацину.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, спрямованої на підвищення ефективності фармакотерапії та фармакопрофілактики ерозивно-виразкових ушкоджень слизової оболонки ГДЗ шляхом використання вінборону як лікарського засобу з політропними фармакологічними властивостями.

1.Вінборон в добових дозах 9 мг/кг внутрішньом'язово та 40 мг/кг перорально так само, як і ранітидин (10 мг/кг та 25 мг/кг відповідно) прискорює загоювання “ацетатних” виразок шлунка та дванадцятипалої кишки у щурів: на 20-ту добу експерименту площа виразок шлунка вірогідно зменшилась порівняно з нелікованими тваринами відповідно на 71,6 та 72,4%, а площа виразок дванадцятипалої кишки - відповідно на 78,6 та 79,8% в середньому. На фоні дії вінборону та при його комбінації з ранітидином репарація виразки завершується шляхом реституції, а під впливом ранітидину - субституції слизової оболонки.

2.Вінборон, на відміну від ранітидину, проявляє виразну знеболюючу дію у щурів з “ацетатними” виразками шлунка та дванадцятипалої кишки, вірогідно підви-щуючи поріг больової чутливості, відповідно, на 58% та 47%.

3.Лікувальна дія вінборону во умовах експериментальної виразки реалізується завдяки мембрано- та цитопротективній діям препарату, що проявляється на 20-ту добу експерименту нормалізацією в слизовій оболонці вмісту білка, ліпідів (в т.ч. фосфоліпідів), малонового діальдегіду, відновленого глутатіону та активності гамаглутамілтранспептидази.

4. В гострому періоді “ацетатної” виразки у щурів порівняно з інтактними тваринами має місце гальмування всмоктування вінборону із шлунково-кишкового тракту (в 2,9 рази зменшується максимальна концентрація препарату в крові) та прискорення його елімінації (на 42% зменшується середній час утримання препарату в крові).

5. Попереднє пероральне введення вінборону (20-80 мг/кг) щурам дозозалежно гальмує ульцерогенну дію індометацину (20 мг/кг). За величиною зазначеного ефекту вінборон в дозі 80 мг/кг (10% ЛД₅₀) співставляється з ранітидином (25 мг/кг) та омепразолом (50 мг/кг): показник інгібування ульцерогенності індометацину становить відповідно 70; 79 та 75%.

6. Включення вінборону (40 мг тричі на добу) в комплексну (ранітидин+ де-нол +амоксицилін+ метронідазол) терапію амбулаторних хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки посилює ступінь лікувального ефекту: на 3 добу від початку лікування вірогідно на 27% збільшилась кількість хворих, у яких повністю пройшов біль в епігастрії, на 36% - зникла печія, на 30% - зникла відрижка та на 33,4% - було відсутнє вздуття живота.

7. Вінборон (40 мг тричі на добу) в комплексній терапії амбулаторних хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки прискорює зворотній розвиток запальної реакції в слизовій оболонці гастродуоденальної зони та підвищує якість загоювання виразкового дефекту: в кінці курсу лікування в слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалої кишки відповідно у 47% та 43% пацієнтів не виявляються ознаки запальної реакції та на 42% (р<0,05) збільшується кількість хворих, у яких виразка зарубцювалась у вигляді “білого” рубця. У хворих контрольної групи в цей час у всіх випадках залишались ознаки запальної реакції в слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалої кишки.

8. Застосування вінборону (40 мг тричі на добу за 60 хв до індометацину) в комплексній терапії хворих на ревматоїдний артрит вірогідно послаблює суб'єктивні (біль, печія, відрижка, гіркота, здуття живота, порушення стільця) та об'єктивні (ступінь запальної реакції) ознаки індометацин-індукованої гастропатії. На фоні дії вінборону в середньому через 4,7±0,56 днів від початку лікування у 42,5% хворих повністю зникає біль в епігастрії при його посиленні в контрольній групі пацієнтів. В кінці курсу лікування вінбороном не виявляються ознаки запалення в СОШ та СОДПК відповідно у 37,5 та 59,5% пацієнтів (р<0,05) при їх посиленні у хворих контрольної групи.

9. Вінборон викликає затримку елімінації індометацину з плазми крові у хворих на ревматоїдний артрит, на що вказує вірогідне збільшення періоду його напіввиведення з 130,5 до 222,8 хв. та зростання на 49% середнього часу утримання індометацину в плазмі крові.

Практичні рекомендації

Вінборон в дозі 40 мг тричі на добу доцільно включати до складу базисної терапії хворих на виразкову хворобу (пептичну виразку) дванадцятипалої кишки в фазі загострення для підвищення ступеню лікувального ефекту.

З метою послаблення ульцерогенної дії індометацину та посилення його терапевтичного ефекту у хворих на ревматоїдний артрит доцільно призначати вінборон в дозі 40 мг тричі на добу за 60 хв до нестероїдного антифлогістика.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Степанюк Н.Г. Дослідження лікувальних властивостей вінборону при експериментальній виразці шлунка // Гастроентерологія: Міжвідом. зб.-Дніпропетровськ, 2000.- Вип. 30.- С.122-127.

Степанюк Н.Г., Біктіміров В.В. Терапевтична ефективність вінборону порівняно з ранітидином при хронічній експериментальній виразці шлунка за даними морфологічного дослідження // Ліки.- 2000.-№ 6.-С. 76-80. (Внесок здобувача 90%)

Степанюк Н.Г. Порівняльний вплив деяких лікарських засобів на ульцерогенну дію індометацину в експерименті // Ліки.-2001.-№ 3-4.-С. 92-95.

Степанюк Н.Г., Станіславчук М.А., Шевчук С.В. Вплив вінборону на перебіг гастропатій, виклаканих індометацином у хворих на ревматоїдний артрит // Экспериментальная и клиническая медицина.-2001.-№4.-С.48-51. (Внесок здобувача 85%)

Степанюк Н.Г., Мелащенко С.Г Вплив вінборону на фармакодинаміку ранітидину у амбулаторних хворих з пептичною виразкою дванадцятипалої кишки // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2002.-Т.6.-№ 1.-С. 219-220. (Внесок здобувача 95%)

Патент України № 46056 Спосіб визначення вінборону у сироватці крові. / Мусін Р.А., Пентюк О.О., Степанюк Г.І., Столярчук О.О., Степанюк Н.Г., Мудрицький В.Б., Юшкова В.В.,Почекутова А.О., Шевчук С.В., Король Т.М. // М.П.К. 7G01 N 33/48. -Бюл. № 5. - 11.02.2002 (Внесок здобувача 40%)

Степанюк Н.Г. Порівняльна оцінка вінборону, но-шпи та ранітидину на виникнення експериментальних індометацинових виразок шлунка // Мат. 2-ої Української наукової конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології”. - Вінниця: Нілан-ЛТД, 1998. - С.197-198.

Степанюк Н.Г., Чернобровий В.М., Шаламай А.С. Порівняльна оцінка ефективності вінборону та но-шпи в комплексній терапії виразкової хвороби (пептичної виразки) дванадцятипалої кишки за даними комп'ютерної внутрішлункової рН-метрії // Внутришньопорожнинна рН-метрія шлунково-кишкового тракту: Практичне керівництво. - Вінниця, 1999.- С. 54-59. (Внесок здобувача 80%)

Степанюк Н.Г., Чернобровий В.М., Біктіміров В.В. Порівняльний вплив вінборону та омепразолу на перебіг експериментальної виразки шлунка // Фармакологія 2001-крок у майбутнє: Тези доповідей 2-го Нац. з'їзду фармакологів Украйни.- Дніпропетровськ, 2001.-С.301. (Внесок здобувача 50%)

Анотації

Степанюк Н.Г. Ефективність вінборону при ерозивно-виразкових ушкодженнях гастродуоденальної зони (клініко- експериментальне дослідження).-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 - клінічна фармакологія. - Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена розробці нового підходу до підвищення якості рубцювання виразок ГДЗ та послаблення ульцерогенності індометацину шляхом використання вінборону - нового вітчизняного спазмолітика з політропними фармакологічними властивостями.

В експериментах на щурах доведено, що під впливом вінборону рубцювання “ацетатних” виразок шлунка та ДПК, на відміну від ранітидину, завершується шляхом реституції СО без ознак запальної реакції в кінці лікування. При цьому вінборон викликає знеболюючий ефект. В умовах експериментальної індометацинової гастропатії у щурів вінборон послаблює прояви ульцерогенності НПЗП, співставляючись з ранітидином та омепразолом за величиною зазначеного ефекту.

Противиразкова дія вінборону чітко проявилась в клінічних умовах. Включення вінборону (40 мг тричі на добу)в комплексну (ранітидин+де-нол+амоксицилін+метронідазол) терапію амбулаторних хворих на ВХ (ПВ) ДПК сприяло посиленню ступеню лікувального ефекту, що проявлялось, в першу чергу, більш інтенсивним послабленням больового та диспепсичного синдромів. Разом з цим на фоні вінборону прискорювались зворотній розвиток запальної реакції, рубцювання виразок та підвищувалась якість загоювання виразкового дефекту: в кінці курсу лікування в СОШ та ДПК відповідно у 47 та 43% пацієнтів не виявлялись ознаки запальної реакції та на 42% збільшилась кількість хворих, у яких виразка зарубцювалась у вигляді “білого” рубця.

Включення вінборону (40 мг тричі на добу) в комплексну терапію хворих на РА вірогідно послаблювало як суб'єктивні (біль, печія, відрижка, гіркота, здуття живота, порушення стільця), так і об'єктивні (ступінь запальної реакції) ознаки індометацин-індукованої гастропатії.

Ключові слова: виразкова хвороба (пептична виразка) дванадцятипалої кишки, індометацин-індукована гастропатія, вінборон.

Степанюк Н.Г. Эффективность винборона при эрозивно-язвенных повреждениях гастродуоденальной зоны (клинико- экспериментальное исследование). - Рукопись

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 - клиническая фармакология. - Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2002.

...