Роль і місце променевої терапії в комплексному лікуванні раку яєчників

Медіана загальної виживаності хворих на рак яєчників збільшується в порівнянні з ад'ювантним курсом комбінованого лікування тільки у хворих з Т3N0M0 стадією - на 9,0 місяця, а медіана безрецидивної виживаності - і при Т2N0M0, і Т3N0M0 стадіях відповідала 60,0 місяця.

При Т1N0M0 - частота й характер виникнення першого рецидиву у нашому випадку були однаковими в обох групах порівняння. У малому тазі рецидиви виникли у 62,5% хворих.

При цьому середня тривалість безрецидивного періоду збільшується при всіх варіантах поширеності процесу: за відсутності асциту ця різниця досягає 7,9 місяця, спайкового процесу - 3,5 місяця, ураження сальника - 6,4 місяця, однобічного ураження яєчників - 6,5 місяця, складаючи 52,3; 55,8; 52,2; 52,5 місяця відповідно, у протилежних випадках - різниця більш виражена (16,2; 14,0; 18,2 і 16,7 місяця), а досліджувані показники - 54,9; 51,3; 56,8; 56,0 місяця.

Медіани безрецидивного періоду за наявності асциту чи спайкового процесу збільшуються з високим ступенем вірогідності на 24,0 місяця і складають 60,0 місяців.

Таблиця 2. Аналіз показників виживаності хворих на рак яєчників у залежності від клінічних факторів

Показники	Кількість хворих	Медіана безрец. виживан (міс)	Середня три-вал. безрец. періоду (міс.)	Тест Log-rank Р	Медіана загал. Виживаності (міс.)	Середня тривал. життя (міс.)	Тест Log-rank Р
	n=383.	n=118	n=265
	абс	з ПТ	без ПТ	з ПТ	без ПТ	з ПТ	без ПТ		з ПТ	без ПТ	з ПТ	без ПТ
Ступінь поширеності пухлинного процесу (TNM)
T1N0M0	54	10	44	60,0	60,0	60,0	51,1	0,094	60,0	60,0	60,0	53,1	0,08
T2N0M0	98	34	64	60,0	32,0	44,1	34,8	0,044	60,0	60,0	48,8	43,2	0,267
T3N0-1M0	154	52	102	24,5	8,0	32,1	17,3	0,0001	37,0	21,0	36,5	27,8	0,023
T2-3N0-1M1	77	22	55	8,0	5,0	15,2	9,1	0,040	16,0	9,0	21,0	14,1	0,029
Гістологічна структура первинної пухлини
серозна аденокарцин	214	55	159	43,0	17,0	38,1	27,9	0,006	47,0	36,0	41,8	35,6	0,69
недиференційов.	49	21	28	19,0	6,5	27,3	13,6	0,022	27,0	11,0	33,7	20,8	0,034
Характеристика первинної пухлини
наявність асциту	178	62	116	19,0	8,0	29,7	16,9	0,0002	33,0	16,0	35,0	24,3	0,003
без асциту	205	56	149	60,0	34,0	40,4	32,1	0,019	60,0	42,5	43,9	39,5	0,118
висип по очеревині	196	53	143	18,0	9,0	28,5	17,8	0,002	27,0	21,0	33,9	27,6	0,009
без висипу по очер.	187	65	122	60,0	36,0	41,0	36,4	0,208	60,0	44,0	44,6	41,7	0,283
ураження л/вузлів	73	31	42	9,5	5,0	17,7	7,1	0,003	18,5	9,0	21,9	12,3	0,013
без ураж. л/вузлів	310	87	223	49,0	24,0	38,0	30,6	0,010	60,0	40,0	42,6	38,7	0,108
наявн.залиш.пухл.	219	75	144	12,5	7,0	22,2	12,6	0,001	21,5	17,0	28,5	22,7	0,018
без залишк. пухлини	164	43	121	60,0	60,0	54,4	45,7	0,007	60,0	60,0	56,1	50,0	0,017
ураження сальника	216	66	150	19,0	8,0	27,3	15,4	0,0004	24,0	18,0	31,9	25,2	0,042
без уражн. сальника	167	52	115	60,0	48,0	43,9	40,3	0,223	60,0	60,0	48,2	45,4	0,3
наявність спайок	256	93	163	19,0	10,0	30,5	19,8	0,0005	36,0	23,0	35,7	29,1	0,021
відсутність спайок	127	25	102	60,0	60,0	53,7	44,9	0,039	60,0	60,0	55,4	48,4	0,1
ураження 1 яєчника	128	33	95	60,0	36,0	44,5	36,5	0,024	60,0	44,0	47,4	41,9	0,047
ураження 2 яєчників	225	85	170	16,5	9,0	26,7	18,4	0,017	26,5	20,0	32,8	28,0	0,238
Радикальність операції
оптимальна	164	43	121	60,0	60,0	53,3	43,2	0,002	60,0	60,0	55,5	48,5	0,006
циторедуктивна	195	73	122	16,0	7,0	24,7	11,7	0,0001	24,0	15,0	30,6	22,2	0,004
операції не було	24	2	22	5,5	3,5	5,5	4,5	0,783	5,5	4,0	5,5	5,8	0,827

Загальна виживаність хворих на рак яєчників після оптимальної операції Т1N0M0 - Т3N0M0 стадій, які одержували в післяопераційному періоді ад'ювантний курс променевої терапії (табл. 3), вірогідно збільшувалася з 3 років до 5 років спостереження у порівнянні з контролем на 11,8 - 18,8% (р<0,05), склавши за 5 років - 83,72,2% і 64,9 1,4% відповідно (р<0,05).

Аналіз безрецидивної виживаності показав більш значущий вплив променевого лікування на даний показник, який збільшився на 13,2% у порівнянні з контролем уже з 2-х років спостереження, а до 5-и років безрецидивна виживаність досягла в основній групі 81,42,2% і лише 57,71,3% - у контролі.

Таблиця 3. Виживаність хворих у залежності від стадії захворювання при застосуванні ад'ювантної променевої терапії

Стадія (TNM)	Період	1-а група (n=43)
	виживаності	1 рік %	2 роки %	3 роки %	4 роки %	5 років %
T1N0M0	безрец.	100,0±0,0	100,0±0,0	100,0±0,0	100,0±0,0	90±9,8
	загальна	100,0±0,0	100,0±0,0	100,0±0,0	100,0±0,0	100,0±0,0
Т2N0M0	безрец.	90,5±5,8	80,9±5,7	76,2±4,4	76,2±4,4	76,2±4,4
	загальна	100,0±0,0	95,2±4,4	85,7±5,8	80,9±4,4	76,2±4,4
Т3N0M0	безрец.	91,7±7,3	83,3±7,2	83,3±7,2	83,3±7,2	83,3±7,2
	загальна	91,7±7,3	83,3±7,2	83,3±7,2	83,3±7,2	83,3±7,2
T1N0M0	безрец.	93,0±3,6	86,1±3,5	83,7±2,2	83,7±2,2	81,4±2,2
Т3N0M0	загальна	97,7±2,2	93,0±3,1	88,4±3,1	86,1±2,2	83,7±2,2
2-а група (n=121)
T1N0M0	безрец.	97,1±2,2	97,2±2,2	88,2±5,0	82,4±4,6	82,4±4,6
	загальна	100,0±0,0	100,0±0,0	97,1±2,2	88,2±5,0	85,3±3,3
Т2N0M0	безрец.	80,4±4,5	64,7±4,0*	56,9±3,2*	52,9±2,5*	47,1±2,9*
	загальна	92,2±3,5	82,4±3,7*	70,6±3,8	62,8±3,3*	60,8±1,9*
Т3N0M0	безрец.	80,8±6,2	57,7±5,7*	50,0±4,4*	46,2±3,4*	46,2±3,4*
	загальна	96,2±3,6	76,9±6,2	61,5±5,5*	50,0±4,9*	46,2±3,4*
T1N0M0 Т3N0M0	безрец.	85,6±2,7	72,9±2,5*	64,9±2,1*	60,4±2,4*	57,7±1,3*
	загальна	95,5±1,7	86,5±2,3	76,6±2,3*	67,8±2,6*	64,9±1,4*

Примітка. * - вірогідно по відношенню до аналогічних даних у 1-ої групі.

У деяких роботах [Huget P., 1990; Lindner H., 1990] при використанні дистанційної променевої терапії у хворих на рак яєчників після оптимальної операції (Т1N0M0 - Т3N0M0 стадії) показники 5-річної виживаності складали 57-64%, тоді як у нашому випадку - 83,7%. П'ятирічна виживаність після комбінованого лікування складає: при Т1N0M0 стадії захворювання - 73%, при Т2N0M0 - 45%, при Т3N0-1M0 - 21%, при Т1-3N0-1M1 - 5% (Верморкен Я., 1998; Урманчеєва А.Ф., 2000; Стеніна М.Б., 2000).

При Т1N0M0 стадії захворювання як загальна, так і безрецидивна виживаність хворих основної групи до 4-х років спостережень склали 100%, а до 5-ти років - 100% і 90,09,8% відповідно, тоді як за даними інших авторів 5-річна виживаність хворих із проведеною променевою терапією склала тільки 80-83% [Thomas L., 1994; Lindner H., 1990; Lou H.K., 1990]. У контролі загальна виживаність була 100%-ою тільки в перші 2 роки спостережень.

При T2N0M0 стадії пухлинного процесу порічний показник безрецидивної виживаності в основній групі на 2-й рік спостереження перевищив аналогічний показник у контролі на 16,2%, а на 5-й рік - на 29,1%, склавши 76,24,4%. Дещо інша картина спостерігається при аналізі загальної виживаності, яка у хворих ос-новної групи з даною стадією захворювання на 4 роки спостереження перевищила загальну виживаність пацієнтів у контролі на 18,1% зі збереженням такої ж зако-номірності до кінця 5-річного терміну спостережень і склала також 76,24,4%.

Ефективність застосування ад'ювантного курсу променевої терапії найбільш виражена при T3N0M0 стадії раку яєчників: безрецидивна виживаність підвищилася на 25,6% при 2-річному терміні спостережень і на 37,1% - при 5-річному, склавши 83,37,2%. Загальна виживаність хворих основної групи на 3-й рік спостережень вірогідно перевищила аналогічний показник у контролі тільки на 21,8%, а на 5-й рік - на 37,1%, склавши також 83,37,2%.

Дані, отримані нами щодо порічної загальної виживаності хворих на рак яєчників Т2N0M0 - Т3N0M0 стадій основної групи при 5-річному терміні спостережень, практично не відрізняються від результатів клінічних спостережень інших авторів [Dembo A.J., 1994; Huget P., 1990; Lindner H, 1990]. При цьому безрецидивна виживаність таких хворих порівнювалася із загальною виживаністю в пізніші терміни спостереження.

Отже, отримані нами дані свідчать, що використання ад'ювантного курсу променевої терапії як компонента комплексного лікування раку яєчників за розробленим нами алгоритмом (рис. 3) вірогідно збільшило загальну й, особливо, безрецидивну виживаність хворих, більш чітко виражену в пізніші терміни спостереження, що підтверджує ефективність використання ад'ювантного курсу променевої терапії в комплексі протипухлинного лікування раку яєчників.

Рис.3. Алгоритм ад'ювантної програми лікування раку яєчників

Запропонований нами алгоритм є адекватним меті та завданням профі-лактичного післяопераційного опромінення - зниженню частоти локорегіо-нарного рецидивування шляхом додаткового впливу на субклінічні зони пухлинного росту для знищення окремих пухлинних клітин чи їх комплексів, що зберегли життєздатність, у ранньому періоді, коли їх маса є незначною.

При поширених формах захворювання можна проводити тільки циторедуктивні операції; у таких випадках після хірургічного етапу лікування в черевній порожнині пальпуватиметься резидуальна пухлинна тканина різного обсягу і локалізації, переважно в ділянці малого таза у вигляді пухлинного конгломерату чи інфільтрату, і дана категорія хворих є первинно невилікованою.

Прогресія пухлини відзначена у 84,6% цих хворих при Т2N0M0 стадії, у 96,9% - при Т3N0-1M0, і у 97,7% - при T2-3N0-1M1 стадії переважно в перші 2 роки після комбінованого лікування.

Аналіз перебігу захворювання даної категорії хворих показав, що якщо після перших 3 курсів поліхемотерапії значної позитивної динаміки пухлинного процесу не досягнуто, то малоймовірно, що подальша поліхемотерапія приведе до збільшення періоду ремісії. Потребується додатковий вплив на резидуальну пухлину.

Безпосередні результати, отримані нами щодо оцінки ефективності викорис-тання променевої терапії в схемі протипухлинного лікування такої категорії хворих незалежно від стадії захворювання, показали, що повна регресія пухлини спостерігалася у 38,4% пацієнток, часткова - у 35,6%, тобто у 74% хворих досягнуто клінічного ефекту. Аналіз постадійного ефекту променевого лікування показав, що при Т2N0M0 стадії спостерігається 100% клінічний ефект, при Т3N0-1M0 - його досягнуто у 67,5% хворих, а при T2-3N0-1M1 - у70% (рис. 4).

Отримані результати, очевидно, пов'язані як з розмірами залишкової первин-ної пухлини, так і з її локалізацією. В останньому випадку при локалізації пухлин-ного осередка, переважно в малому тазі, розширюються можливості збільшувати інтегральну дозу до 50 - 60Гр без небезпеки вразити суміжні органи, іноді уможливлюється використання брахітерапії й більш високої дози, що дозволяє збільшити ймовірність пригнічення пухлини, чим і зумовлений отриманий нами ефект променевої терапії при Т2N0M0 стадії первинно невилікованого раку яєчників.

З огляду на той факт, що при Т3N0-1M0 і T2-3N0-1M1 стадіях раку яєчників залишкові пухлинні маси дисемінують не тільки по органах малого таза, але й по всій черевній порожнині, останнє лімітує сумарну дозу опромінення, що визначає безпечну дозу для проведення променевого лікування. Тому частота вилікування таких хворих невелика, що узгоджується з даними літератури [Thomas G.M., Dembo A.J., 1994].

Необхідно відзначити, що в 12,3% (7 хворих з Т3N0-1M0 і 2 - з T2-3N0-1M1 стадією) первинно невилікованого раку яєчників через великий обсяг залишкової пухлини, розташованої за межами малого таза, на фоні променевої терапії відзначене прогресування захворювання, внаслідок чого остання була припинена.

Отриманий безпосередній клінічний ефект терапевтичного опромінення корелював з частотою і терміном відновлення захворювання. При місцевопоширених формах раку яєчників (Т2N0M0) частота випадків пролонгації хвороби знизилася на 23,1%, у тому числі в малому тазі - в 2 рази (рис. 5). Зменшення частоти випадків відновлення захворювання на 16,9% відзначено при дисемінованих формах (Т3N0-1M0). Поряд з цим при T2-3N0-1M1 стадії захворювання променева терапія вірогідно не впливає на частоту випадків поновлення хвороби.

Зниження частоти випадків відновлення хвороби в групі пацієнток, що одержували променеву терапію, зумовило збільшення періоду ремісії на 11,0 і 17,3 місяця відповідно за 3- і 5-річні терміни спостереження при Т2N0M0, на 9,3 і 14,3 місяця - при Т3N0-1M0 стадії захворювання (табл. 4).

Застосування променевої терапії хворим із первинно невилікованим раком яєчників з Т2N0M0 стадією захворювання підвищує 3-річну виживаність до 61,5% і 5-річну до 38,5%, що вище даних показників у контролі на 30,7% і 23,1% відповідно.

Таблиця 4. Аналіз середньої тривалості ремісії у хворих основної та контрольної груп

Стадія захворювання (TNM)	Час спостереження (міс.)
	3 роки	5 років
	3-я група	4-а група	Р log-rank	3-я група	4-а група	Р log-rank
Т2N0M0	23,9±0,9	12,9±0,97	0,03	34,1±1,8	16,8±1,6	0,04
Т3N0-1M0	20,0±0,3	10,7±0,2	0,00005	25,9±0,5	11,6±0,2	0,00009
T2-3N0-1M1	13,6±0,6	9,1±0,2	0,09	16,2±0,9	10,2±0,3	0,08

При Т3N0-1M0 стадії захворювання 3-річна виживаність склала в основній групі 47,5%, в контролі - 29,2% , а 5-річна - 22,5%, в контролі - 15,4% відповідно. Використання променевої терапії у хворих з T2-3N0-1M1 стадією раку яєчників збільшує тільки виживаність перших 2-х років спостереження до 70,0-40,0% проти 45,5% і 18,2% відповідно. Променева терапія істотно не вплинула на 3- і 5-річну виживаність даної категорії хворих. Останні склали 13,6% і 15%, 4,6% і 10% у контрольній і основній групах, відповідно.

З одного боку, величина пухлини зумовлює ефект проведеної променевої терапії, з іншого, наявність резидуальної пухлини після декількох курсів поліхемотерапії зумовлює велику ймовірність подальшого прогресування захворювання. Ми вважаємо доцільним застосувати терапевтичне опромінення хворим на первинно невилікований рак яєчників, щоб закріпити ефект попереднього комбінованого лікування, наприкінці третього етапу протипухлинної терапії, що збільшує тривалість періоду стабілізації в 1,7 разу в порівнянні з використанням його на 1-му етапі (рис. 6).

Отримані нами результати 5-річної виживаності хворих із первинно невилікованим раком яєчників при Т2N0M0 - T2-3N0-1M1 стадіях пухлинного процесу, які одержували променеву терапію, підтверджуються нечисленними на сьогодні даними літератури про доцільність використання опромінення хворих після циторедуктивних операцій [Rothenberg M.L., 1992; Chiara S., 1994; Thomas G.M., Dembo A.J., 1993]. Однак ці автори дотримуються тактики використання променевої терапії тільки у випадку мінімальної величини залишкової пухлини - менше 2 см. Це дещо суперечить нашим результатам щодо ефективності використання променевого лікування при будь-яких обсягах залишкової пухлини, оскільки якщо немає позитивної динаміки в регресії залишків пухлини протягом чи після попередніх протипухлинних заходів, не може бути єдиних показань та протипоказань для використання всіх існуючих нині методів лікування раку яєчників.

Це підтверджено даними електронної мікроскопії. При використанні хемопроменевої терапії майже в 42,8% випадків спостерігаються зміни ультраструктури ракових клітин, що свідчить про необоротність процесів порушення на відміну від 22,2% у випадку лікування тільки хіміопрепаратами.

Таким чином, результати проведеного дослідження показують доцільність використання терапевтичного опромінення в комплексі протипухлинної терапії у хворих із первинно невилікованим раком яєчників за розробленим нами алгоритмом (рис.7).

Запропонований нами алгоритм терапевтичного опромінення первинно невилікованого раку яєчників адекватний поставленій меті і завданням - зменшення обсягу пухлинного осередку після циторедуктивних операцій для збільшення періоду стабілізації пухлинного процесу.



Рис. 7. Алгоритм програми лікування рака яєчників після циторедуктивної операції

Більшість хворих на рецидивуючий рак яєчників не може бути вилікованими. Аналізуючи доцільність використання променевої терапії у даного контингенту хворих, виявлено, що тривалість періоду ремісії після лікування першого рецидиву залежить від радикальності програми первинного лікування, при реалізації якої ефективність терапії рецидиву залежить від його клінічної форми й розміру.

При локальних рецидивах (метастаз Шнітцлера або рецидив на куксі шийки матки) застосування променевої терапії в схемі комплексного лікування сприяло 100%-ому безпосередньому ефекту, а тривалість ремісії склала відповідно 25,5 і 20,0 місяця. Зі збільшенням розмірів рецидивуючої пухлини при великому ураженні органів малого таза або дисемінації процесу по черевній порожнині кількість хворих із безпосереднім клінічним ефектом зменшилася до 71,4 і 80,0% відповідно, як і тривалість ремісії - до 16,2 і 9,8 місяця (рис. 8).

Категорія хворих, що одержували тільки поліхемотерапію, мала великий обсяг рецидивуючої пухлини з великим ураженням органів малого таза або дисемінацією процесу по черевній порожнині.

Безпосередній клінічний ефект склав 75% і 40%, а тривалість періоду ремісії - 10,6 і 5,6 місяця. Тобто, застосування променевої терапії в схемі лікування першого рецидиву у хворих, що одержали радикальну програму первинного лікування, підвищило безпосередні й найближчі результати терапії.

Інша картина спостерігалась при лікуванні рецидивуючого раку яєчників хемопроменевим методом у хворих, що одержували на першому етапі циторедуктиве хірургічне лікування. Тривалість ремісії не залежить від клінічної форми рецидиву, складаючи при солітарному ураженні 8,4 місяця проти 7,1 при дисемінації процесу по черевній порожнині (рис. 9).

Хворі, що одержували тільки поліхемотерапію при лікуванні рецидиву, мали аналогічну тривалість ремісії.

Таким чином, виявлено, що променева терапія не подовжує період ремісії при лікуванні рецидивів у хворих на рак яєчників після нерадикальної програми первинної терапії.

З огляду на те, що невдача терапії рецидивів певною мірою зумовлена резистентністю пухлини, набутої на фоні проведення спеціального лікування, ми розробили спосіб терапії рецидивуючого раку яєчників з використанням методу сенсибілізації пухлини низькими дозами іонізувальної радіації. Застосування даного методу у хворих з великим ураженням тканин малого таза і дисемінацією пухлинного процесу по черевній порожнині збільшило тривалість ремісії до 21,8 і 21,0 місяця відповідно, незалежно від радикальності програми первинного лікування (рис. 10). Клінічний ефект застосування променевої терапії був значним як по періоду ремісії, так і ліквідації симптомів часткової кишкової непрохідності, що має велике значення для підтримки якості життя у таких хворих. А вміле використання променевої терапії у хворих із віддаленними метастазами слід вважати ефективним паліативним методом.

Дія іонізувальної радіації може викликати тривалі метаболічні порушення. Одним із найбільш важливих є проблема впливу променевої терапії на ліпідний обмін, яка у хворих на рак яєчників вивчена недостатньо. Аналізуючи в цілому дані динаміки ліпідного профілю в процесі лікування хворих на рак яєчників, можна відзначити деякі закономірності.

Курс ад'ювантної хемотерапії після оптимальної операції спричинив зміни показників ліпідного профілю гіперліпідемічної спрямованості. Рівень загального холестерину (ЗХ) збільшувався порівняно з вихідними показниками майже на 25% і складав 7,50,45 мМоль/л (р<0,01), паралельно підвищувався і рівень триглицеридів (ТГ) до 4,050,55 мМоль/л (на 50%, р<0,05) та їх носіїв (0,810,07 мМоль/л). Вміст ліпопротеїнів високої й низької щільності (ЛПВЩ і ЛПНЩ) також виявляв тенденцію до підвищення - 3,260,48 і 2,720,7 мМоль/л відповідно.

Підсилення протипухлинної терапії променевим компонентом не погіршу-вало ліпідний профіль. Рівень ЗХ був підвищеним (6,750,11 мМоль/л; р<0,01), вміст ЛПВЩ та ЛПНЩ, також як і в контролі, демонстрував тенденцію до підвищення - 2,830,31 і 2,980,36 мМоль/л відповідно.

Взагалі, проведення після оптимальної операції курсу ад'ювантної терапії, як і її комбінації з променевою терапією, за показниками ліпідного профілю демонструвало різке зниження впливу на ліпідний обмін пухлинного фактора і задовільний прогноз щодо відсутності пухлини та її похідних, які “споживають” холестерин. Про це свідчило підвищення ЗХ і його носіїв - ліпопротеїнів. Додаткове введення в схему лікування ад'ювантної променевої терапії підсилювало атерогенний стан.

Проведення після циторедуктивної операції індукційної хемотерапії сприяло підвищенню рівня ЗХ до 6,40,37 мМоль/л (на 20%, р<0,05) та його носіїв - ЛПВЩ та ЛПНЩ до 3,70,4 і 2,80,35 мМоль/л (відповідно - на 60-70%, р<0,05). Також відзначалося зростання рівня ТГ до 4,00,60 мМоль/л та їх носіїв - ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) - до 0,80,04 мМоль/л. Подібну атерогенну дію індукційної хемотерапії можна розцінювати як свідчення її протипухлинної ефективності. На фоні поширеного ракового процесу після паліативного хірургічного втручання і досить низьких початкових значень ліпідних показників, проведення індукційної хемотерапії супроводжувалося підвищенням вивчених ліпідних функцій, що може свідчити про відсутність на даному етапі “споживачів” ліпідів у вигляді залишків пухлини та її похідних.

Доповнення індукційної хемотерапії променевою тільки у частини хворих (у 10 із 22) призводило до гіперліпідемії, яка розцінювалась нами як позитивна. У ціх хворих збільшувався як ЗХ (понад 6,0 мМоль/л), так і його носії - ЛПВЩ та ЛПНЩ. Рівні ТГ та ЛПДНЩ залишалися без істотних змін. У решти (12 хворих) - ЛПНЩ, які вважають найінформативнішим маркером утилізації ліпідів пухлинними клітинами, зменщувались в середньому на 46% (до 1,240,24 мМоль/л). Це дозволяє динаміку рівня ЛПНЩ вважати досить інформативним метаболічним маркером прогнозу онкологічного процесу, а також критерієм ефективності протипухлинної терапії.

При рецидивуванні пухлин ліпідні показники крові (ЗХ, ТГ, їх носії) були в 1,5-2 рази знижені у хворих із рецидивами в порівнянні із станом стійкої ремісії.

Вивчення імунного стану хворих на рак яєчників має велике значення, оскільки оптимізація методів терапії онкологічних хворих тісно пов'язана із поглибленням знань про стан імунного гомеостазу. Проведене на фоні імунної недостатності комплексне лікування, яке включає хемотерапію, оперативне втручання й променеве лікування, може значно збільшити вже наявні зрушення [Зарядьєва Е.А., Жорданіа К.І., 1996].

Проведені нами імунологічні дослідження виявили значні коливання вихідного стану окремих показників імунограм хворих на рак яєчників, що свідчить про наявність факторів, які визначають реакції імунного стану хворих до лікування. До таких факторів, безсумнівно, належить стадія захворювання. Так, при Т1N0M0 стадії раку яєчників імунна реактивність ще досить висока, а, починаючи з Т2N0M0 спостерігається пригнічення імунних реакцій, що залежить від ступеня поширеності процесу. Проведена протипухлинна терапія незалежно від програми лікування призводила до пригнічення лейко- і лімфопоезу і спричинила розвиток вторинної імунодепресії.

Результати імунологічного моніторингу хворих, які після оптимальної операції одержували протипухлинне лікування за ад'ювантною програмою, показали, що наприкінці 1-го етапу і через 6 місяців після неї практично у всіх хворих відбуваються зміни імунограм, характерні для так званої цитостатичної хвороби - пригнічення лімфопоезу, зниження абсолютної кількості тимусзалеж-них лімфоцитів, відносного збільшення вмісту Т-супресорів, рівня циркулюючих імунних комплексів при значному зниженні інтенсивності внутріклітинного кілінгу стафілокока фагоцитуючими нейтрофілами периферичної крові. У хворих, які одержували на 1-му етапі ад'ювантну терапію з використанням променевого методу, через 12 місяців на фоні ремісії більшість показників імунологічної реактивності досягала референтних меж фізіологічної норми і може бути непрямим підтвердженням радикальності проведеного лікування (рис. 11).

Аналіз стану імунного гомеостазу хворих із первинно невилікованим раком яєчників наприкінці 3-го етапу індукційної протипухлинної терапії (термін включення в програму лікування променевого методу) і через 3 місяці після неї не виявив позитивної динаміки досліджуваних показників імунітету (рис. 12), і узгоджується з думкою Ю.А. Гриневича (1981) про те, що це є результатом поєднання супресивної дії променевої й хемотерапії і токсичного впливу на досліджувану систему продуктів розпаду залишкової пухлини, накопичення в крові пухлинних антигенів чи комплексу антитіло-антиген-антитіло.

Аналізуючи отримані результати взагалі, слід зазначити, що застосування променевої терапії в комплексній програмі протипухлинного лікування раку яєчників знижує частоту виникнення рецидивів, збільшує тривалість періоду до їх появи, підвищує безрецидивну виживаність, особливо, за наявності несприятливих факторів прогнозу, що, в цілому, поліпшує якість життя хворих. Даний вид терапії необхідно використовувати в антибластомному лікуванні злоякісних пухлин яєчників незалежно від характеру хірургічного втручання й особливостей пухлинного процесу.

ВИСНОВКИ

1. Променева терапія є ефективним чинником комплексного лікування раку яєчників, який значно покращує його результати і дозволяє вирішити проблему підвищення ефективності протипухлинної терапії даної патології.

2. Значущими факторами несприятливого прогнозу у випадках раку яєчників є стадія захворювання, наявність асциту, спайковий процес і обсяг залишкової пухлини. Променева терапія за розробленими схемами збільшує в 2 рази медіану загальної та безрецидивної виживаності хворих порівняно з традиційним комбінованим лікуванням, особливо за наявності несприятливих факторів ризику.

3. Ад'ювантна променева терапія при комплексному лікуванні хворих на рак яєчників після оптимальної операції вірогідно збільшила безрецидивну виживаність навіть за наявності таких несприятливих факторів, як асцит і спайковий процес у пацієнток Т2N0M0 - Т3N0M0 стадій захворювання. Медіана безрецидивної виживаності хворих із Т2N0M0 стадією на 9,0 місяця перевищила даний показник у контролі, а при Т3N0M0 стадії - на 14,0 місяця.

П'ятирічна безрецидивна виживаність хворих із Т1N0M0 - Т3N0M0 стадіями збільшилася до 81,42,2% проти 57,71,3% у контрольній групі. В основній групі п'ятирічна безрецидивна виживаність при Т1N0M0 стадії дорівнювала 90,09,8%; при Т2N0M0 - 76,24,4%; при Т3N0M0 - 83,37,2%; а в контрольній - 82,44,6%; 47,12,9%; 46,23,4% відповідно.

4. Частота виникнення рецидивів раку яєчників при використанні в післяопераційному періоді ад'ювантного курсу променевої терапії знизилася при Т2N0M0 стадії вдвічі, а при Т3N0M0 - у три рази і відстрочила їх появу на 4,0 місяця. При Т1N0M0 стадії захворювання не виявлено переваг від доповнення традиційної схеми променевим лікуванням по частоті виникнення рецидивів, однак подовжила час до їх появи на 8.9 місяця і значно поліпшила якість життя хворих.

5. Застосування терапевтичного опромінення в первинно невилікованих хворих на рак яєчників на 3-му етапі протипухлинного лікування збільшило медіану періоду ремісії до 24,0 місяця при середній його тривалості 30,4 місяця, що відповідно в 2,5 і 1,7 разу вище порівняно з променевим лікуванням на 1-му етапі і знизило частоту випадків пролонгації хвороби в ділянку малого таза в 2 рази при місцевопоширених формах (Т2N0M0 стадія) і в 1,2 разу - при поширенні процесу в черевній порожнині (Т3N0-1M0 стадія). Медіана ремісії у хворих із місцевопоширеною формою в основній групі була 18,0 при середній тривалості часу стабілізації процесу 34,1 місяця, а при поширенні процесу за межі малого таза - 18,0 і 25,9 місяця відповідно. У контрольній групі аналогічні показники склали при Т2N0M0 стадії - 8,0 і 16,8 місяця, а при Т3N0-1M0 - 6,0 і 11,6 місяця. При дисемінованих формах первинно невилікованого раку яєчників (T2-3N0-1M1 стадія) променева терапія не вплинула на тривалість періоду ремісії і частоту випадків поновлення захворювання порівняно з традиційною схемою лікування таких хворих.

6. П'ятирічна виживаність хворих із первинно невилікованим раком яєчників Т2N0M0 стадії, які одержували терапевтичне опромінення, була в 2 рази вищою ніж у контролі і склала 38,56,9% проти 15,43,9%; при Т3N0-1M0 стадії - 22,52,1% і 15,41,9% відповідно. При дисемінації процесу за межі черевної порожнини розходження у виживаності хворих порівнюваних груп відзначені тільки в перші два роки спостережень, склавши 70,07,2% і 40,05,3% в основній групі та 45,53,4% і 18,22,0% - у контролі.

7. Тривалість ремісії між першим і другим рецидивами раку яєчників залежала від обсягу оперативного втручання на першому етапі лікування. У хворих після оптимальної операції на даний показник впливає клінічна форма і розмір рецидивної пухлини. При використанні променевої терапії медіана періоду стабілізації процесу між першим і другим рецидивами на 7,0 місяця перевищувала аналогічний показник у групі хворих із первинно невилікованим раком яєчників. Медіана періоду ремісії при солітарному рецидиві в малому тазі склала 18,0 місяця при його середній тривалості 25,5 місяця і знижувалася зі збільшенням розмірів рецидиву до 10,0 місяця при середній тривалості стабілізації процесу 9,8 місяця.

8. Доповнення протипухлинної терапії ад'ювантною променевою приводить до стабілізації імунної реактивності хворих на рак яєчників на рівні, близьким до референтних меж фізіологічної норми, та активізації ліпідного обміну, що підтверджується розвитком гіперліпідемічних реакцій. У первинно невилікованих хворих ступінь вираженості імунологічної недостатності не залежить від схеми терапії. Високий рівень Т-супресорів на фоні пригнічення фагоцитарної функції нейтрофілів і збільшення вмісту циркулюючих імунних комплексів на етапі ремісії є несприятливими прогностичними факторами відносно рецидиву захворювання.

Показники клінічної ефективності променевого лікування у всіх випадках узгоджувались з підвищенням рівня загального холестерину та ліпопротеїну низької щільності. Ліпограми хворих у стані тривалої ремісії демонстрували підвищення в 1,5 - 2 рази досліджуваних показників у порівнянні з даними при рецидивах захворювання.

9. Радіосенсибілізація пухлини низькими дозами іонізувальної радіації при лікуванні хворих на рецидивуючий рак яєчників збільшила період ремісії незалежно від радикальності програми первинної протипухлинної терапії до 21,8 і 21,0 місяця відповідно великому ураженню органів малого таза і дисемінації пухлинного процесу в черевній порожнині, що перевищило аналогічні показники при використанні класичного фракціонування на 5,6 і 11,2 місяця у хворих після оптимальних і на 14,0 і 13,9 місяця - після циторедуктивних операцій.

10. Незворотні зміни ультраструктури ракових клітин після хемопроменевої терапії спостерігаються в 42,8 % випадків у порівнянні з 22,2 % при використанні тільки хемотерапії.

11. Використання різних схем комплексного лікування хворих на рак яєчників у відповідності з радикальністю оперативного втручання та наявністю несприятливих факторів прогнозу призвело до підвищення ефективності антибластомної терапії, що дозволяє запропонувати їх застосування при всіх випадках даної патології.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Променева терапія у комплексному лікуванні злоякісних пухлин яєчників /Вусик І.М., Сухіна О.М., Старенький В.П., Серебряков О.М. // Матер. Республ. практ. конф. “Сучасні наукові та організаційні проблеми променевої терапії в Україні”.-Харків, 1994. -С.25-26.

Здобувачкою вивчені можливості проведення променевої терапії у комплексному лікуванні злоякісних пухлин яєчників і співставленні отриманих результатів з ефективністю комбінованого способу лікування.

2. Деякі принципи раціональної терапевтичної тактики корекції імунних порушень у онкологічних хворих на етапі променевої терапії /Поповська Т.М., Сорочан П.П., Прохач Н.Є., Никифорова Н.А., Сухіна О.М., Старенький В.П.//Тези доп. наук.-прак. конф. “Наукові та організаційні проблеми променевої терапії в Україні”.- Харків, 1995. -С.13-14.

Здобувачкою співставлені показники імунітету хворих на рак яєчників при використанні комплексного і комбінованого способів лікування та розробки принципів корекції імунних порушень у них.

3. Використання променевої терапії при розповсюджених формах раку яєчників /Якимова Т.П., Сухіна О.М., Павлова Т.Д., Карташов С.О. //Тез. доп.:Укр. конгрес радіологів, (Укр'95), м. Київ, 15-18 травня 1995р. -Київ, 1995.-С.138-139.

Здобувачкою оціненаа ефективність використання променевої терапії при даній патології.

4. Використання післяопераційної променевої терапії у комплексному лікуванні раку яєчників /Сухіна О.М., Якимова Т.П., Кругова І.М. та ін. //Тези доп. республ. наук.-практ. конф. “Генітоурорадіологія”.- Київ, 1996. -С.32.

Здобувачкою проаналізовано ефективність використання післяопераційного курсу променевої терапії у хворих на рак яєчників.

5. Лучевая терапия как эффективный метод лечения распространенных форм рака яичников /Сухина Е.Н., Якимова Т.П., Круговая И.Н. и др. //Сб.: Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии.- Минск, 1996.- С. 260-266.

Здобувачкою вивчена ефективність використання запропонованого алгоритму комплексного лікування при розповсюджених формах раку яєчників.

6. Типи імунних реакцій у онкологічних хворих у процесі оперативно-променевого лікування /Поповська Т.М., Никифорова Н.А., Сорочан П.П., Сухіна О.М., Міхановський О.А., Старенький В.П., Пономарьов І.М. //Укр. радіол. журн. - 1996.-Т.IV, вип.3.-С.260-263.

Здобувачкою виконано спостереження за перебігом імунологічного стану на тлі проведення променевого лікування у хворих на рак яєчників.

7. Результаты применения лучевой терапии в комплексном лечении рака яичников /Сухина Е.Н., Якимова Т.П., Круговая И.Н., Якимов Д.Ю. //I Съезд онкол. СНГ. Москва, 3-6 декабря, 1996г. -М., 1996.-С.477-478.

Здобувачкою оптимізовано проведення і оцінка ефективності променевої терапії у залежності від радикальності хірургічного втручання.

8. СухінаО.М.Метод лікування рецидивного раку яєчників:Інформаційний лист.-Київ,1997.-2с

9. Сухина Е.Н. Методические подходы к лечению рецидивного рака яичников //Зб.наук.робіт асоціації радіол. України “Промен. діагностика, промен. терапія”.-Київ,1998.-Вип.3.-С.221-225

10. Сухіна О.М. Стан деяких показників імунітету хворих на рак яєчників при різних схемах післяопераційного лікування //Укр. радіол. журн. - 1998.-Т.VI, вип.2.-С.166-168.

11. Вплив променевої та хіміотерапії на ліпідний і ліпопротеїновий спектр сироватки крові у хворих на рак яєчників /Сухіна О.М., Симонова О.М., Гертман В.З., Кругова І.М. //Укр. радіол. журн. - 1998.-Т.VI, вип.4.-С.429-431.

Здобувачкою визначено особливості показників ліпідного стану у хворих на рак яєчників при використанні комплексного і комбінованого способів лікування, а також в залежності від радикальності хірургічного втручання.

12. Кіношенко Ю.Т., Сухіна О.М., Левітська Л.М. Вибір оптимальних методів променевої діагностики на різних етапах комплексного лікування хворих на рак яєчників //Укр. радіол. журн. - 1999.-Т.VII, вип.1. - С. 37.

Здобувачкою розроблено алгоритм діагностики, оцінки його можливостей на різних етапах лікування хворих на рак яєчників.

13. Сухіна О.М., Симонова Л.І., Гертман В.З. Роль ліпідного та ліпопротеїнового статусу в ефективності променевої та комплексної терапії у хворих на рак яєчників //Укр. радіол. журн. - 1999.-Т.VII, вип.1. -С. 79 - 80.

Здобувачкою визначено тенденції змін вивчаємих показників на тлі проведення променевої терапії.

14. Сухіна О.М., Кругова І.М. Використання променевої терапії у комплексному лікуванні первинного раку яєчників //Укр. радіол. журн. - 1999.-Т.VII, вип.1.- С. 90.

Здобувачкою розроблені схеми протипухлинної терапії із використанням променевого лікування у хворих на рак яєчників.

15. Нові фармакологічні способи підвищення ефективності променевої та комплексної протипухлинної терапії онкологічних хворих /Сухіна О.М., Френкель Л.А., Єфимова Г.С. та ін. //Укр. радіол. журн. - 1999.-Т.VII, вип.1. - С. 95 - 96.

Здобувачкою опрацьовані нові фармакологічні препарати для підвищення ефективності протипухлинної терапії хворих на рак яєчників.

16. Состояние некоторых показателей иммунитета больных при рецидиве рака яичников /Сухина Е.Н., Никифорова Н.А., Круговая И.Н., Чеботарев А.Г. //Мат. Третьей ежегодной Российской онкологической конференции.- СПб., 1999. -С.145.

Здобувачкою співставлено клінічні та імунологічні дані у хворих із рецидивуючим раком яєчників.

17. Влияние химиотерапии на состояние перекисного окисления липидов у больных раком яичников /Сухина Е.Н., Абрамова Л.П., Симонова Л.И., Круговая И.Н. //Там же. - С.144-145.

Здобувачкою визначено зміни перекисного окислення ліпідів у хворих на рак яєчників на тлі проведення хемотерапії.

18. Сухина Е.Н., Лукашова О.П., Круговая И.Н. Влияние химиотерапии на ультраструктуру раковых клеток асцитической жидкости при аденокарциномах яичников //Там же.-С.144.

Здобувачкою вивчено патоморфоз ракових клітин асцитних форм раку яєчників на тлі проведення хемотерапії.

19. Значение липидного статуса при рецидиве раку яичников и его комплексной терапии /Сухина Е.Н., Симонова Л.И., Гертман В.З., Чеботарев А.Г., Пушкарь С.Н. //Там же. -С.143.

Здобувачкою визначено зміни показників ліпідного статусу при рецидиві раку яєчників та його динаміка на тлі проведення спеціального лікування.

20. Сухіна О.М. Роль променевої терапії в ефективності лікування первинного раку яєчників //Зб.наук. робіт асоціації радіологів України “Променева діагностика, променева терапія”. Тез. доп. Укр. конгр. радіологів (Укр'2000).- Київ, 2000. - С.93.

21. Сухіна О.М. Завдання променевої терапії у комплексному лікуванні раку яєчників //Укр. радіол. журн. - 1999.-Т.VII, вип.4.- С.442-444.

22. Киношенко Ю.Д., Левитская Л.Н., Сухина Е.Н. Применение лучевых методов исследования на различных этапах комплексного лечения рака яичников//Зб.наук. робіт асоціації радіологів України “Променева діагностика, променева терапія”. Тез. доп. Укр. конгр. радіологів (Укр'2000).- Київ, 2000. - С.53-54.

Здобувачкою співставлено дані клінічних та отриманих об'єктивних результатів радіологічного обстеження.

23. Сухіна О.М., Лукашова О.П., Кругова І.М. Вплив хіміопроменевої терапії на ультраструктуру ракових клітин яєчників //Там же. - С.93-94.

Здобувачкою вивчено зміни ультраструктури ракових клітин яєчників на фоні проведення хіміопроменевої терапії.

24. Изменения липидного профиля крови у больных раком яичников на этапах комплексной те-рапии /Сухина Е.Н., Гертман В.З., Симонова Л.П., Круговая И.Н., Пушкарь С.Н. //Онкология 2000, Тез. II съезда онкол. стран СНГ, Украина, Киев,23-26 мая, 2000 г.- Київ, 2000.-Реф. №1072.

Здобувачкою визначено зміни показників ліпідного стану крові на етапах комплексної протипухлинної терапії строком спостереження до 2 років.

25. Сухина Е.Н., Никифорова Н.А., Москаленко И.П. Использование химиотерапии больным раком яичников в хрономодулированном режиме для предупреждения миелотоксичности //Там же. -Реф.№1073.

Здобувачкою визначено індивідуальні циркадні добові ритми, проведено хемотерапію з їх урахуванням та вивчено побічну токсичну дію.

26. Сухіна О.М., Москаленко І.П., Никифорова Н.А Хронорадіотерапія злоякісних пухлин у попередженні променевих ускладнень //Укр. радіол. журн. - 2000.-Т.VIII, вип.2. - С. 180 - 183.

Здобувачкою визначено індивідуальні циркадні добові ритми, проведено променеву терапію з їх урахуванням та вивчено ранні променеві реакції.

27. Сухіна О.М., Москаленко І.П., Никифорова Н.А Хронохемотерапія злоякісних пухлин //Укр. радіол. журн. - 2000.-Т.VIII, вип.3.- С. 286-290.

Здобувачкою опрацювано досвід джерел сучасної медичної літератури щодо запобігання токсичних реакцій при проведенні хемотерапії в хрономодулюючому режимі.

28. Патент №30998А UA, МПК А61№5/10. Спосіб комплексного лікування раку яєчників /Пилипенко М.І., Сухіна О.М., Якимова Т.П., Кругова І.М. та ін.; Інститут мед. радіол.-Заявка №98063392; Заявлено 30.06.1998; Опубліковано 15.12.2000.

Здобувачкою використано метод радіосенсибілізації пухлин малого тазу низькими дозами іонизуючого опромінення у хворих на рецидивуючий рак яєчників.

29. Патент №35144А UA, МПК А61№5/10. Спосіб комплексного лікування раку яєчників /Пилипенко Н.І., Сухіна О.М., Якимова Т.П., Кругова І.М.; Інститут мед. радіол. -Заявка №99084752; Заявлено 20.08.1999; Опубліковано 15.03.2001.

Здобувачкою вивчено можливість використання променевої терапії у хворих на рак яєчників, що дало змогу збільшити результативність протипухлинної терапії даного захворювання і покращити виживаність хворих.

30. Патент №32334А UA, МПК А61№10/00. Спосіб профілактики ускладнень в процесі комплексного лікування онкологічного хворого. Автори: Сухіна О.М., Поповська Т.М. та ін.; Інститут мед. радіол. -Заявка №99042017; Заявлено 09.04.1999; Опубліковано 15.12.2000.

Здобувачкою визначена роль корегуючої терапії, використання якої зменшило кількість ускладнень, строки лікування хворих на рак яєчників та покращило якість їх життя.

31. Сухіна О.М. Ефективність ад'ювантної променевої терапії у схемі комплексного лікування хворих на рак яєчників //Укр. радіол. журн. - 2000.-Т.VIII, вип.4.- С.440.

32. Сухiна О.М. Ефективнiсть використання променевої терапiї в комплексному лiкуваннi хворих на рак яєчникiв //Онкологія.-Київ.-2001.-С.40-43.

33. Сухіна О.М., Лукашова О.П., Кругова І.М. Ультраструктурні особливості раку яєчників на тлі проведення хіміотерапії //Экспериментальна і клінічна медицина. -2001.-№1.-С.55-57.

Здобувачкою оцінено вплив хемотерапії на ультраструктуру клітин рака яєчників.

34. Сухіна О.М., Гертман В.З., Симонова Л.І. Зміни ліпідного статусу після радикального комплексного курсу терапії раку яєчників як основа для розвитку пострадіаційної судинної патології //Укр. радіол. журн. - 2001.-Т.IX, вип.2.-С.201-202.

Здобувачкою проаналізовано отримані дані та їх залежність від характеру проведеної терапії.

35. Сухина Е.Н. Методические подходы к проведению лучевой терапии рака яичников (обзор литературы) //Зб.наук. робіт асоціації радіологів України “Променева діагностика, променева терапія”.-Київ, 2001.-Вип. 9. -С.132-138.

36. Сухина Е.Н. Современные подходы к лучевой терапии рака яичников //Междунар. мед. журн. -2001.-Т.7, вып.2.-С.58-62.

37. Сухіна О.М. Рецидивний рак яєчників: ефективність терапії другої лінії //Зб.наук. робіт асоці-ації радіологів України “Промен. діагностика, промен. терапія”.-Київ, 2001.-Вип. 10. -С.207-216.

Размещено на Allbest.ru

...