Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

УДК 616.34-002.2-053.5/.7-07-08

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Клініко-патогенетичне обгрунтування диференційованої терапії хронічних гастродуоденітів у дітей (клініко-експериментальне дослідження)

14.01.10 - педіатрія

Бекетова Галина Володимирівна

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України на кафедрі дитячих і підліткових захворювань

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Казак Світлана Сергіївна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедрою дитячих і підліткових захворювань

Офіційні опоненти: -доктор медичних наук Лапшин Володимир Федорович, завідувач відділенням реабілітації дітей та вагітних жінок, Інститут педіатрії акушерства та гінекології АМН України

-доктор медичних наук, професор Бєлоусов Юрій Володимирович, завідувач кафедрою дитячої гастроентерології, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України

-доктор медичних наук, професор Тяжка Олександра Василівна, завідувач кафедрою педіатрії №1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України гастродуоденіт інвалідність цитопротекція

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра пропедевтики дитячих захворювань

Захист дисертації відбудеться “ 30 ” вересня 2003 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ-50, вул. Мануїльського,8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ-50, вул. Мануїльського,8)

Автореферат розісланий“ 25 ” червня 2003 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук Л.В. Квашніна

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Проблема профілактики і лікування хронічних гастродуоденітів (ХГД) у дітей в останні десятиріччя набула актуальності в усьому світі. Це обумовлено значною поширеністю захворювання, його рецидивуючим прогредієнтним перебігом, можливістю розвитку тяжких ускладнень, толерантністю до загальноприйнятих методів терапії з формуванням первинної інвалідності та соціально значимої патології у дорослих (О.М.Лук'янова, М.Ф.Денисова і співавт., 2000; Ю.В.Бєлоусов, 2000; І.Л.Бабій, 2002; С.С. Казак і співавт.,2002; Ю.Е.Вельтищев, 2003; М.В.Fennerty, 1999).

На сьогодні досягнуто значних успіхів у з'ясуванні основних ланок патогенезу ХГД у дітей. Доведена роль імунних, мікроциркуляторних, ендокринних та мікроекологічних розладів, хронічного стресу, механізмів порушення системи шлункової цитопротекції (О.Д.Мороз, 1994; І.С.Сміян, І.М.Горішній, 1999; М.Ф.Денисова, Н.М.М'ягка, 2000; О.Є.Абатуров і співавт., 2001). Однак, вони не розкрили причин рецидивуючого, найбільш притаманного дитячому віку, перебігу захворювання. Фундаментальні наукові розробки останніх років дозволили з нових позицій переглянути традиційні уявлення про патогенез ХГД у дітей, а саме - серед керованих чинників, що обумовлюють рецидивуючий перебіг захворювання, суттєва роль належить Helicobacter pylori (Н.р.)-інфекції (К.Е. Haruma et al., 1995; U.Bleker, 1997) та поєднаним з нею порушенням системи колонізаційної резистентності травного шляху (СКР ТШ) (А.Н. Маянский, 1996).

Aналіз структури сучасних інфекційно-асоційованих захворювань у дітей свідчить про превалювання нозологій, cпричинених грибами роду Candida та лімфотропними ДНК-вірусами, в першу чергу, вірусом простого герпесу І типу (ВПГ-I) з формуванням хронічних мікотичних - кандидо-асоційованих (Б.А. Виноградов и соавт., 1997) і герпетичних (Н. Andrew, D. Featherstone,1997; К.Т. Toljamo et al., 1997) інфекційних процесів. Вказане підтверджується численними даними про зростання ролі інфекційного фактору в хронізації та рецидивуванні ХГД у дітей (Ю.Г. Антипкін, Т.О. Лісяна, К.О. Іванов, 2000; Щербаков Ю.И. и соавт., 2002; L.T. Weaver, 1995). При цьому можливе формування асоціативних взаємовідносин Н.р. з найбільш поширеними інфекціями (хронічним кандидозом (ХК) і рецидивуючим герпесом (РГ), що обумовлює поглиблення порушень в мікробіологічній та імунологічній ланках СКР ТШ. Однак, патофізіологія ХГД у дітей з хелікобактерно-кандидо-герпетичною інфекцією з'ясована недостатньо.

З урахуванням вище наведеного ми вважаємо доцільним клініко-експериментальне вивчення патогенетичної ролі хелікобактерно-кандидо-герпетичних асоціацій в рецидивуванні і прогресуванні хронічних гастродуоденітів у дітей з метою розробки диференційованих підходів до його лікування та реабілітації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами: дисертаційна робота виконана в рамках планової науково-дослідної роботи кафедри дитячих і підліткових захворювань КМАПО ім.П.Л.Шупика: “Оптимізація та обгрунтування терапії гастродуоденітів у дітей при поєднаній патології органів травлення” (№ держреєстрації 019611010162).

Мета дослідження: удосконалення лікування та реабілітації дітей з хронічним гастродуоденітом шляхом розробки диференційованої терапії на основі клініко-експериментального вивчення патогенетичної ролі бактеріально-вірусно-кандидозних асоціацій у прогресуванні захворювання.

Задачі дослідження:

1.З'ясувати особливості клінічного перебігу Н.р.-асоційованого хронічного гастродуоденіту у дітей з хронічним кандидозом, рецидивуючим герпесом і кандидо-герпетичною інфекцією.

2.Вивчити стан мікробіоценозу травного шляху у дітей з хелікобактерними хронічними гастродуоденітами на фоні хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і кандидо-герпетичної інфекції.

3.Створити математичні моделі прогнозування виникнення Н.р.-асоційованого хронічного гастродуоденіту та хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і кандидо-герпетичної інфекції у дітей шляхом з'ясування статистично значимих комбінації факторів ризику його формування.

4.Дати порівняльну характеристику особливостей імунної відповіді й ендокринної регуляції у дітей з хелікобактерними ХГД на фоні хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і кандидо-герпетичної інфекції.

5.Розробити експериментальні моделі асоційованих хіміко-інфекційних (ацетатно-хелікобактерно-кандидозного і ацетатно-хелікобактерно-герпетичного) хронічних гастродуоденітів у нестатевозрілих лінійних білих щурів обох статей.

6.Вивчити динаміку імунної відповіді і гістоморфологічних змін органів травлення, імунної та ендокринної систем на експериментальних моделях ацетатно-хелікобактерно-кандидозного (АХК) й ацетатно-хелікобактерно-герпетичного хронічного гастродуоденіту (АХГ ХГД) порівняно з ацетатним (А) і ацетатно-хелікобактерним (АХ).

7.З'ясувати ерадикаційні, репаративні та імуномодулюючі властивості композицій протихелікобактерних, антифунгальних і противірусних засобів в умовах лікування експериментального ацетатно-хелікобактерно-кандидозного і ацетатно-хелікобактерно-герпетичного хронічного гастродуоденіту порівняно з ацетатним і ацетатно-хелікобактерним.

8.Розробити диференційоване лікування, визначити ефективність і впровадити в практику програму етапної терапії та реабілітації дітей з Н.р.-асоційованими хронічними гастродуоденітами на фоні хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і кандидо-герпетичної інфекції.

Об'єкт дослідження. Недеструктивні та деструктивні форми хронічного гастродуоденіту у дітей з хронічним кандидозом, рецидивуючим герпесом та кадидо-герпетичною інфекцією; ацетатно-хелікобактерно-кандидо-герпетичні хронічні гастродуоденіти в експериментальних тварин.

Предмет дослідження. Особливості клінічного перебігу, патогенетичні механізми формування хронічного гастродуоденіту при хелікобактерно-кандидо-герпетичному інфікуванні, динаміка імунної відповіді та гістоморфологічних змін при експериментальному ацетатно-хелікобактерно-кандидозному й ацетатно-хелікобактерно-герпетичному хронічному гастродуоденіті, ефективність композицій протихелікобактерних, антифунгальних і протигерпетичних засобів на експериментальних моделях, вплив поетапної терапії на стан колонізаційної резистентності травного шляху і частоту рецидивів захворювання у дітей.

Наукова новизна отриманих результатів.

Науково обгрунтовані нові підходи до патогенетичної терапії хронічних гастродуоденітів у дітей шляхом визначення найбільш вагомих, статистично значимих факторів ризику, що сприяють формуванню захворювання, патогенетичної ролі хелікобактерно-кандидо-герпетичних асоціацій, стану імунної та ендокринної систем і колонізаційної резистентності травного шляху.

Вперше розроблені експериментальні моделі асоційованих хелікобактерно-кандидозних і хелікобактерно-герпетичних форм хронічного гастродуоденіту у нестатевозрілих лінійних білих щурів обох статей.

Вперше експериментально та клінічно доказана патогенетична роль асоціацій Helicobacter pylori, грибів роду Candida і вірусів простого герпесу І типу у формуванні, рецидивуванні та прогресуванні хронічного гастродуоденіту. Встановлено, що приєднання хелікобактерної, кандидозної і герпетичної інфекцій мають обтяжуючий вплив на перебіг захворювання, сприяють формуванню вторинного постінфекційного імунодефіциту, ендокринних порушень та генералізованих мікроекологічних змін травного шляху і обумовлюють прогресування хронічного гастродуоденіту за рахунок синергізму збудників.

Вперше на експериментальній моделі ацетатно-хелікобактерного хронічного гастродуоденіту у нестатевозрілих білих щурів та в клініці доказані переваги включення в ерадикаційний протихелікобактерний комплекс препаратів групи напівсинтетичних пеніцилінів з клавулановою кислотою.

Вперше експериментально обгрунтована доцільність включення в ерадикаційний протихелікобактерний комплекс антифунгальних і протигерпетичних засобів при лікуванні хронічного гастродуоденіту на фоні асоційованого хелікобактерно-кандидо-герпетичного інфікування.

Виділені статистично значимі комбінації факторів ризику розвитку хронічного гастродуоденіту у дітей з хелікобактерно-кандидо-герпетичною інфекцією, встановлена їх інформаційна цінність і розроблені математичні моделі прогнозу вірогідності виникнення захворювання для формування груп ризику.

Вперше на основі клініко-експериментального дослідження розроблена програма етапного диференційованого лікування і реабілітації дітей з хронічним гастродуоденітом та хелікобактерно-кандидо-герпетичною інфекцією. Доведена клінічна, репаративна, ерадикаційна й протирецидивна ефективність етапного комплексного застосування елімінаційних препаратів та імуномодуляторів бактеріального походження при лікуванні і реабілітації дітей з хронічним гастродуоденітом на фоні хелікобактерно-кандидо-герпетичної інфекції.

Практичне значення отриманих результатів.

Розроблені експериментальні моделі ацетатно-хелікобактерно-кандидозних та ацетатно-хелікобактерно-герпетичних хронічних гастродуоденітів можуть використовуватись для вивчення певних ланок патогенезу захворювання і доклінічного визначення ефективності методів лікування.

Отримані результати клініко-анамнестичного дослідження дозволили визначити інформаційну цінність статистично значимих комбінацій ендогенних і екзогенних факторів ризику формування Н.р.-асоційованого хронічного гастродуоденіту на фоні хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і кандидо-герпетичної інфекції у дітей і розробити математичні моделі індивідуального прогнозу імовірності розвитку захворювання.

Запропоновані ендоскопічні критерії прогнозування наявності хронічного гастродуоденіту залежно від інфекційних чинників та оцінки ефективності лікування захворювання.

Науково обгрунтована, розроблена і впроваджена в педіатричну практику програма етапного диференційованого лікування і реабілітації дітей з хелікобактерним хронічним гастродуоденітом та хронічним кандидозом, рецидивуючим герпесом і кандидо-герпетичною інфекцією, що дозволяє попередити рецидиви захворювання у 74,2-89,7% пацієнтів.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практичну роботу дитячої клінічної лікарні №9 і №4 м. Києва та м. Біла Церква, обласної дитячої спеціалізованої лікарні м.Львова, м.Боярки і м.Одеси, Ворзельського дитячого гастроентерологічного санаторію “Орлятко”, дитячого консультативного гастроентерологічного центру (ДКГЕЦ), дитячого центру профілактики і лікування захворювань слизової оболонки ротової порожнини та пародонта (ДЦПЛЗСОРПП) ГУОЗ м.Києва. Основні положення дисертації використовуються в учбовому процесі кафедри дитячих і підліткових захворювань Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України на циклах спеціалізації з дитячої гастроентерології та інтернів за фахом “Педіатрія” і “Сімейна медицина”, передатестаційних циклах з педіатрії і дитячої гастроентерології та тематичного удосконалення з педіатрії.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно вибраний і обгрунтований напрямок роботи, сформульована мета і задачі, визначений об'єм наукового дослідження. На основі аналізу вітчизняної й зарубіжної літератури за обраною проблемою та результатів власних досліджень висунуті гіпотези, розроблена програма виконання дослідницької роботи, організовані клініко-лабораторні дослідження. Автором розроблені експериментальні, математичні та ендоскопічні прогностичні моделі, нова стратегія комплексного етапного диференційованого лікування і реабілітації дітей з Н.р.-асоційованими ХГД на фоні ХК, РГ та КГІ, наукове обгрунтування й інтерпретація отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації, підготовлені наукові публікації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідались на науково-практичній конференції “Реабілітація дітей при патології органів травлення” (Миргород, 1996), ювілейній науково-практичній конференції, присв'яченій 80-річчю КМАПО (Київ, 1998), ІІІ науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів України “Діагностика і лікування захворювань шлунка і дванадцятипалої кишки у дітей” (м. Одеса, 1999), ІІІ International Conference of the European Chitin Society (Potsdam, Germany, 1999), V Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної імунологїї та алергологїї (Київ, 2000), V Міжнародному українсько-баварському симпозіумі “Медико-соціальна реабілітація дітей з органічними ураженнями нервової системи” (Київ, 2001), ІV Міжнародній конференції Європейського хітинового товариства (Київ, 2001), науково-практичній конференції “Актуальні питання педіатрії”, присвяченої пам'яті члена-кореспондента НАН, АМН України В.М.Сідельникова та 160-річчю заснування НМУ ім.О.О.Богомольця (Київ, 2001), науково-практичній конференції “Харчова та медикаментозна алергія: якість життя” (Київ, 2002), засіданні Асоціації педіатрів Київської області (2003).

Публікації. Матеріали дисертації відображені у 52 публікаціях в наукових журналах і збірниках наукових праць (в авторефераті наведена 31 публікація). З них: 21 стаття (9-без співавторів) в фахових журналах, 8 статей у збірниках (2-без співавторів), 2 деклараційні патенти України на винахід, 15 раціоналізаторських пропозицій.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 329 сторінках тексту. Ілюстрована 87 таблицями, 7 виписками із історій хвороби, 14 малюнками, які займають 57 сторінок. Складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який містить 439 вітчизняних і 183 зарубіжних роботи, що займають 61 сторінку.

Основний зміст роботи.

Методи дослідження: аналітичні-для визначення завдань і напрямків вирішення проблеми, обгрунтування моделі патогенезу і програми лікування та реабілітаціїї; морфологічні, імунологічні, імунохімічні, мікологічні, вірусологічні-для дослідження особливостей імунної відповіді та гістоморфогенезу асоційованих форм ХГД порівняно з неінфекційними й моноінфекційними формами захворювання та доклінічного обгрунтування і визначення ефективності композицій протихелікобактерних, антифунгальних і противірусних засобів в експериментальних тварин; клінічні, мікологічні, мікробіологічні, вірусологічні, імунохімічні, імунологічні, радіоімунологічні-для вивчення особливостей клініко-параклінічного перебігу і патогенезу захворювання та визначення ефективності лікування у дітей; статистичні-для оцінки обгрунтованості та достовірності одержаних результатів.

Обстежено 809 дітей у віці 7-15 років. З них у 453-верифікований діагноз ХГД. Хворі розподілені на 5 репрезентативних груп: 111 пацієнтів, не інфікованих Н.р., ВПГ та кандидами (I група), 96-з Н.р-асоційованим ХГД (II група), 89-з хелікобактерним ХГД на фоні ХК (III група), 77-з Н.р.- асоційованим ХГД і РГІ (IV група) та 80 хворих з хелікобактерним ХГД і КГІ (V група). В контрольну групу ввійшли 107 практично здорових дітей відповідного віку.

Для з'ясування впливу ФР у формуванні хелікобактерних ХГД на фоні ХК, РГ і КГІ проведене стандартизоване інтерв'ювання та анкетування дітей (n=809) за розробленими нами анкетами, аналіз амбулаторних карт й історій хвороб. Порівняльний аналіз проводили в групах хворих на ХГД без Н.р.-інфікування і здоровими дітьми. На підставі даних обстеження здорових і хворих дітей методом покрокового дискримінантного аналізу (Афифи А, Эйзен С., 1982) створені математичні моделі прогнозу виникнення ХГД та асоційованого інфікування.

Верифікацію діагнозу ХГД проводили на основі клініко-анамнестичних даних, лабораторно-інструментальних, імунологічних, мікробіологічних, гістоморфологічних досліджень згідно з МКЗ-Х і клініко-ендоскопічної класифікації А.В.Мазурина.

Для визначення ендоскопічних і функціональних змін верхніх відділів травного каналу (ВВТК) здійснювали фіброезофагогастродуоденоскопію (ендоскоп “Olympus”, Японія). При ендоскопії проводили забір біоптатів СО антрального відділу шлунку з подальшим морфологічним дослідженням (пофарбування препаратів гематоксилін-еозином і пікрофуксином за Ван-Гізон) з їх оцінкою при збільшенні об'єктиву мікроскопу “Olympus”х10; х20 за критеріями Сіднейської системи (1990). Одночасно з ФЕГДС проводили інтрагастральну рН-метрію з вивченням секреторної і олужнюючої функції шлунку по різниці значень рН в тілі й антрумі (В.М.Чернобровый, 1990) апаратом “ІКШ-2”.

Ранжування ендоскопічних змін СОШ і ДПК по ступеню тяжкості стало підставою для введення їх бальної оцінки та ряду понять з використанням інтегрального показника глибини деструктивних змін гастродуоденальної зони (ІПГДЗ) та інтегрального показника ендоскопічних змін (ІПЕЗ). Оцінка результатів ендоскопічного обстеження пацієнтів І-V груп з використанням ІПГДЗ і ІПЕЗ та кореляційного аналізу з даними гістоморфологічних, мікробіологічних, мікологічних та вірусологічних досліджень біоптатів СОШ стали підставою для створення прогностичних моделей наявності ХГД і асоційованого інфікування у дітей та контролю ефективності терапії. При бальному підрахунку сукупності ендоскопічних ознак ураження гастродуоденальної зони при результаті 0-22 бали можна попередньо прогнозувати наявність ХГД, не пов'язаного з інфікуванням; при 23-32 балах-Н.р.-асоційованого ХГД; 33-50 балів-супутню хелікобактерному ХГД іншу хронічну інфекцію (кандидоз, герпес); при показниках вищих 50 балів-поліінфекційну патологію (рацпропозиція № 3104 від 08.07.2002р.).

Хелікобактеріоз у дітей документували за наявністю анти-IgG-антитіл проти Н.р. в сироватці крові твердофазним імуноферментним тестом (UBI MAGIWELL, USA) (П.Я.Григорьев и соавт.,1989) і гістоморфологічно в біоптатах шлунку та ПЛР фільтратів калу. Гриби роду Candida-кількісними мікологічними методами (зі слизової оболонки ротової порожнини (СОПР), шлунку (СОШ) та кишечнику) (Г.І.Бойко, 1987) і гістологічно-в біоптатах СОШ (пофарбуванням по ШІК). Реактивацію РГ виявляли ІФА-методом (STAT FAX 303 PLUS, Німеччина) по наростанню титрів специфічних IgG і IgM у сироватці крові та наявності тілець Ліпшюца-Коудрі і ПЛР в біоптатах СО шлунку.

Для вивчення стану суміжних органів травлення, проводилось ультразвукове дослідження черевної порожнини (апарат “Philips”, “Aloka-280”) й обстеження жовчовивідних шляхів з сорбітом (О.П. Клименко, 1990).

Для з'ясування патогенетичних механізмів, що визначають характер перебігу ХГД при асоційованому інфікуванні вивчали мікробіоценоз ТШ (рот, шлунок і кишечник) (Хазанова В.В. и соавт., 1996; Знаменский В.А. и соавт., 1986), показники загального і місцевого імунітету: кількість Т-і В-лімфоцитів методами Е-та ЕАС-РУК і двоколірної цитофлуориметрії з використанням моноклональних антитіл (CD4+, CD8+, CD72+) (Александрова Л.Л., Сотникова Е.Н, 1997; Чернушенко Е.Ф. и соавт., 1988; Bach J.F.,1983; Gelfand E.W. et al., 1979; Joundal M. Et al., 1972; Limatibul S. Et al., 1978), кількість фагоцитуючих нейтрофілів (Передерий В.Г. и соавт., 1995) та сироваткових імуноглобулінів (А, М, G)-методом радіальної імунодифузії в гелі (Mancini C. et al., 1965); вмісту гормонів кори наднирковиків (кортизол), гіпофізарно-тіреоїдної системи (тиротропін, тироксин, трийодтиронін) та пролактину-методом радіоімунологічного аналізу з використанням стандартних наборів.

Експериментальні дослідження проведені на 540 лінійних білих щурах обох статей на 21-94 дні життя з формуванням 5 груп: І-39 інтактних тварин; 126-в моделі А ХГД (II група); 127-в моделі АХ ХГД (III група) і по 124 щурі в моделях АХК і АХГ ХГД (IV i V групи). Пріоритетність експериментальних моделей підтверджена 2 деклараційними патентами України на винахід №2000116445 і №2000116446, 2000р. Адекватність відтворення АХК і АХГ ХГД об'єктивно підтверджена бактеріологічними (посів біоптатів шлунку на селективне середовище “BioMerye”, (Франція) в мікроаерофільних умовах), мікологічними (посів біоптатів на середовище Сабуро), вірусологічними (культивування ВПГ-І на моношаровій культурі клітин Нер-2) (Miller V.J., Howell C.L., 1983; Львов Н.Д. и др., 1999) і гістоморфологічними методами (Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А., 1998; Баринский И.Ф. и др., 1986; Хмельницкий О.К., 1973). Імунологічні дослідження - за загальноприйнятими методиками (Чернушенко Е.Ф. и др. 1989; Саркисов Д.С., Перов Ю.С., 1996).

Для оцінки деструктивних макроскопічних змін СО ТШ експериментальних тварин нами введене поняття інтегрального показника деструктивних змін (ІПДЗ), який є сумою загальної кількості ерозій (ЕЗ) і виразок (ВЗ) на СО ТШ та інтегрального показника глибини деструктивних змін ІПГДЗ, що відображає питому вагу виразкових уражень:

ІПДЗ=ЕЗ+ВЗ;

ІПГДЗ=(ІПДЗ-ЕЗ)/ІПДЗ

(рацпропозиція № 3103 від 08.07.2002р.).

Доклінічну оцінку елімінаційної, імуномодулюючої та репаративної ефективності композицій антихелікобактерних, антифунгальних і протигерпе-тичних препаратів здійснювали на експериментальних моделях АХК ХГД та АХГ ХГД (на 35-39 день експерименту у віці тварин 55-57 днів життя). Для цього щурів з АХК й АХГ ХГД розподілили за єдиним принципом на лікувальні групи: IV і V (АХК і АХГ ХГД) групи (n=92 і n=85 відповідно): ІVп і Vп-плацебо-групи (n=12 і n=13)-отримували через рот фізіологічний розчин двічі на добу по 1 мл; ІVл-1 і Vл-1 (n=20 і n=18)-застосовували тільки загальноприйняте антихелікобактерне лікування (де-нол (“Яманучі”, Нідерланди)-4мг/кг, амоксицилін (“Лечева”, Чехія)-25мг/кг та фуразолідон (“Галичфарм”, Україна)-10мг/кг), які вводили мікрозондом двічі на добу 7 днів; ІVл-2 і Vл-2 (n=20 і n=18), в яких використовували тільки дифлюкан (флуконазол, ВАТ “Здоров”я”, Україна)-3мг/кг 7 днів чи тільки ацикловір (“Лек”, Словенія)-20мг/кг 4 рази на день 7 днів відповідно; ІVл-3 і Vл-3 (n=20 і n=18)-призначали вищевказану антихелікобактерну терапію і дифлюкан чи ацикловір протягом 7 днів; ІVл-4 (n=20)-протихелікобактерну терапію й ентерол (“Біокодекс”, Франція) з імуномодулюючою (Seguela J.P., Llanes J.P., 1982) й антифунгальною дією (Dilusio N.R.,1983; McFarland L.V., Bernascjni P., 1993)-7 днів. Vл-4 (n=18)-гропринозин ( з імуномодулюючою та віроцидною дією) (“Польфа”, Польща)-50 мг/кг-тричі на день 7 днів, після нього-вищевказану антихелікобактерну терапію-7 днів. Діагностику ерадикації Н.р., кандид та відсутності РГ проводили через 30-35 днів після закінчення терапії гістологічним і мікробіологічним методом в біоптатах СОШ за вищевказаними методиками.

На підставі узагальнення сучасних поглядів щодо лікування дітей з ХГД, результатів клініко-експериментальних досліджень, доклінічної оцінки ефективності елімінаційних комплексів обгрунтована концепція програми етапної терапії і реабілітації хворих з хелікобактерними ХГД та ХК, РГ і КГІ.

Основним завданням І (ерадикаційного) етапу лікування є досягнення ремісії ХГД, елімінація асоціацій збудників шляхом включення в базисну терапію ерадикаційних засобів на тлі корекції мікроекологічних порушень і санації внутрішньосімейного осередку інфекції; ІІ (протирецидивного) етапу-зниження ризику рецидиву захворювання шляхом відновлення функції СКР ТШ із застосуванням імуномодулятора бактеріального походження імудона, лікування супутньої патології та санації вогнищ хронічної інфекції.

Враховуючи наявність супутніх інфекцій (ХК, РГ і КГІ) в базисну терапію на І етапі включали антифунгальні, протигерпетичні засоби чи їх поєднання.

Для підвищення протирецидивної ефективності терапії дітей з Н.р.-асоційованими ХГД на фоні ХК, РГІ та КГІ шляхом відновлення СКР ТШ, на ІІ етапі застосовували імуномодулятор бактеріального походження імудон.

Хворі всіх груп отримували базисну терапію в залежності від форми та ступеню тяжкості ХГД: дієту, репаранти, при помірній гіперацидності шлунку-антациди (маалокс), при значній-антисекреторні засоби (ранітідін), за необхідності, прокінетики (мотиліум), а також фізіотерапію, лікувальну фізкультуру на фоні лікувально-охоронного режиму.

Пацієнти ІІІ-V груп (з Н.р.- асоційованим ХГД на фоні ХК, РГ і КГІ відповідно) (n=89, n=77 і n=80) були розподілені за єдиним принципом на 3 лікувальні групи: л-1-(n=20), діти, які на І етапі лікування, окрім базисної, отримували антихелікобактерну терапію (де-нол, амоксиклав та фуразолідон 7 днів), л-2 групи (n=28, n=28 і n=31 відповідно)-вищевказані антихелікобактерні засоби і дифлюкан (3мг/кг 1 раз на добу), чи ацикловір (0,2г 5 разів на добу), чи їх поєднання відповідно групового розподілу протягом тижня і л-3 групи (n=29, n=30 і n=29)-хворі, у яких на І етапі використовували препарат подвійної (антифунгальної чи противірусної та імуномодулюючої) дії-ентерол (по 1-2 пакетики двічі на добу), чи гропринозин (50мг/кг/добу в 4 прийоми), чи їх поєднання 7 днів та вищевказаний антихелікобактерний комплекс. Пацієнти л-2 і л-3 груп за наявності РГ і КГІ спочатку 7 днів отримували противірусну терапію, а потім тиждень-загальноприйнятий протихелікобактерний комплекс. При асоційованому інфікуванні в л-2 і л-3 групах на ІІ етапі для поновлення СКР ТШ і попередження виникнення рецидивів захворювання застосовували імудон (“Solvay Pharma”, Франція) (дітям до 10 років по 1,5; старшим 10 років по 2 табл. 3-4 рази на добу) 3 циклами по 10 днів з перервою 20 днів. На І етапі для корекції мікроекологічних порушень в л-2 і л-3 групах, за наявності зниження рівню лактобактерій, призначали лактобактерин (по 5 доз двічі на день); при зниженні біфідумбактерій-продукт функціонального харчування (“NAN з біфідобактеріями”, “Nestle” Швейцарія) розробленими нами дозами (дітям 7-10 років по 60 мл, старшим-по 90 мл тричі на день) протягом 1 місяця.

Впродовж спостереження клініко-параклінічні дослідження проводились тричі - до лікування, після І і ІІ етапів програми лікування і реабілітації.

Катамнестично (через рік після закінчення лікування) для оцінки протирецидивної ефективності терапії обстежено 72 дитини з ХГД на фоні хелікобактерно-кандидо-герпетичного інфікування (ІІІ-V груп), у яких виникли впродовж року катамнестичного спостереження рецидиви захворювання.

Для об'єктивізації результатів клінічних спостережень та порівняльної оцінки ефективності застосованих лікувальних комплексів використаний метод бальної оцінки клінічних проявів захворювання з обчисленням інтегрального показника патології (ІПП), ступеню покращення його клінічної картини (S) та (К) інтегрального показника ефективності терапії (Макеев С.М., 1985).

Статистична обробка даних здійснена за допомогою комп'ютерного пакету програм SAS. Статистичну достовірність оцінювали за допомогою t-критерію Ст'юдента (Минцер О.П., Угаров Б.Н., Власов В.В., 1991), відносні величини-за непараметричним критерієм кутового перетворення Фішера (Гублер Е.В., 1978). Розбіжності вважали вірогідними при р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення.

У динаміці експерименту на всіх етапах формування захворювання (гострого (ГГД) (41-43 дні), хронізації (55-57 дні) та ХГД (92-94 дні), порівняльний покроковий аналіз характеру імунної відповіді та морфогістологічних змін дозволив з'ясувати роль токсичних, інфекційних чинників та їх асоціацій і виявити обтяжуючий вплив грибів роду Candida та ВПГ-І на перебіг Н.р.-асоційованого ХГД.

Виключення впливу токсичного компоненту шляхом співставлення даних у групах АХ ХГД і А ХГД дозволило вияснити роль Н.р. у формуванні ХГД. Для з'ясування особливостей імуно- і гістологічних змін, які виникають при АХ ХГД при приєднанні кандидо-і герпетичної інфекції, здійснили порівняльний аналіз у тварин з моно-(АХ ХГД) та поліінфікуванням (АХК ХГД і АХГ ХГД).

Роль Н.р. у виникненні ХГД була підтверджена у 92,9% щурів з АХ ХГД, 91,7%-з АХК ХГД та 91,7%-з АХГ ХГД методом ПЛР і 88,3%, 81,2%, 83,3% та 82,3% відповідно-гістологічно в біоптатах СОШ. Кандиди виявлені у біоптатах 88,3% щурів з АХК ХГД мікологічним та у 88,3% гістологічним методами. Наявність ВПГ-І підтверджена у біоптатах СОШ і ДПК 83,3% тварин з АХГ ХГД групи методом ПЛР та у 83,3%-81,2% гістоморфологічно.

У групах експериментальних тварин з асоційованим (хелікобактерно-кандидозним і хелікобактерно-герпетичним) інфікуванням порівняно зі щурами з хелікобактерним гастродуоденітом, спостерігались певні відмінності:

-більш масивна загибель тварин у групах з асоційованим інфікуванням (при АХК-25,8%; АХГ ХГД-31,5% і 18,9% при АХ ХГД) (р<0,05);

-прогредієнтне наростання проявів гастродуоденіту (ГД) - посилення диспепсії, поява візуальних трофічних порушень;

-значне відставання щурів у наборі маси (при АХК - 14,6%, при АХГ ХГД-35,2%);

-суттєві деструктивно-запальні макроскопічні зміни всього травного каналу - від ротової порожнини до товстої кишки;

-превалювання ознак Т-клітинного імунодефіциту на фоні депресії киснезалежних механізмів бактеріцидності лейкоцитів у випадку хелікобактерно-кандидозного інфікування чи недостатності спонтанної й антитілозалежної кілерної активності лімфоцитів в АХГ ХГД-групі;

-при АХК ХГД місцеві гістоморфологічні зміни проявлялись переважно в тонкій кишці, а при хелікобактерно-герпетичному інфікуванні-в шлунку;

-наявність загальноінфекційних змін у тварин з асоційованим інфікуванням у вигляді глибоких дистрофічних порушень гепатоцитів з розширенням просторів Діссе, перипортальних полів за рахунок лімфогістіоцитарної інфільтрації; повнокрів'я центральних вен з периваскулярним набряком в тканинах легень, нирок, наднирників з відсутністю гермінативних центрів в тимусі й селезінці. В усіх органах при АХГ ХГД виявлені клітини Ліпшюца-Коудрі, що підтверджують герпетичну природу уражень. При ініціюванні рецидиву герпесу спостережене відшарування серозної оболонки обох відділів кишечнику з утворенням великих зовнішніх, багатокамерних пухирів, герпетична природа яких підтверджена лабораторно. В м'язових волокнах, які склали основу герпетичних пухирів, відмічено міоцитолізис та проліферацію крупних лімфоїдних фолікулів, що руйнують підслизову і слизову оболонки. Зсередини процеси деструкції підтримуються асоціацією кокової та паличкової флори з ВВТК;

-в АХК ХГД-моделі наприкінці експерименту спостережено живі і зруйновані елементи грибів на межі між червоної і білою пульпою селезінки, в обох шарах тимусу, наднирників, в печінці, всередині макрофагів, що складає основу персистенції збудників на СО ТШ.

Отже, узагальнення результатів дослідження щодо експериментального відтворення і динаміки формування ХГД при моноінфекційному (хелікобактерному) ураженні та в умовах асоціацій, внесених вірусним чи грибковим агентом, дозволив виділити ряд особливостей:

-пригнічення показників імунної відповіді при ГГД без її відновлення протягом періоду хронізації й ознаками вторинного постінфекційного імунодефіциту при сформрваному ХГД;

-поліорганні патогістоморфологічні зміни в травній, імунній, ендокринній та інших системах, що проявлялись розладами мікроциркуляції, дистрофічно-некробіотичними порушеннями, осередковим некрозом, втратою органами імунної системи гермінативних центрів, ознаками гострого і хронічного запалення високо спеціалізованих структур залежно від етапу розвитку ГД;

-превалювання деструктивних місцевих проявів в усьому ТШ з ознаками подальшої атрофії, метаплазії і рубцювання.

Виявлені особливості імунологічних і гістоморфологічних змін на експериментальних моделях підтверджують потенціювання патогенних властивостей Н.р. в умовах асоціації з грибами і вірусами та патогенетичну роль асоціацій збудників у формуванні і рецидивуванні ХГД внаслідок їх синергізму.

Для доклінічного з'ясування ерадикаційної, імуномодулюючої і регенеративної ефективності композицій елімінаційних препаратів у терапії Н.р.-асоційованого ХГД на фоні вірусної і грибкової інфекції, були сформовані групи тварин: АХК ХГД (n=92) і АХГ ХГД (n=85), які за єдиним принципом розподілили на лікувальні групи залежно від застосованих комплексів терапії. Результати порівнювали зі здоровими тваринами і щурами з ХГД без лікування.

Використання тільки антихелікобактерного, антифунгального чи протигерпетичного лікування у тварин з асоційованим інфікуванням (групи л-1 і л-2) сприяє зменшенню загальних проявів ХГД (у 1,8 раза) і (в 1,7 раза) та (1,3 раза) і (в 1,5 раза) після лікування, хоча і не досягає рівню здорових. Однак їх стан був достовірно кращим порівняно зі щурами, які не отримували лікування (група п-АХК ХГД та п-АХГ ХГД). Включення до антихелікобактерного комплексу в АХК й АХГ ХГД-моделях антифунгальних чи протигерпетичних препаратів (дифлюкан, ацикловір) (група л-3) або засобів з подвійною дією (імуномодулюючою і антифунгальною чи противірусною)-ентеролу чи гропринозину (група л-4) сприяє більш виразній (в 2,1 та 2,3; в 2,4 та 3,7 раза відповідно групового розподілу) позитивній клінічній динаміці. Вибір препаратів подвійної дії обумовлений їх комплексним впливом на ряд патогенетичних факторів-інфекційний та імунодепресивний. Для зменшення можливого токсичного впливу при поєднаному застосуванні противірусних й антихелікобактерних засобів терапії щурів л-3 і л-4 груп з АХГ ХГД здійснювали шляхом поетапного використання протигерпетичних і антихелікобактерних засобів. Зважаючи на те, що ВПГ є внутрішньоклітинним паразитом, доступним для дії віроцидних препаратів лише за умови активного розмноження (Хахалин Л.Н., Абазова О.И., 1995) при відтворенні РГ при АХГ ХГД спершу застосовували протигерпетичну терапію з подальшою ерадикацією Н.р.

Імуномодулюючу, репаративну та ерадикаційну ефективність терапії оцінювали на початку лікування і через 4 тижні після його закінчення.

При АХК і АХГ ХГД аналіз імунологічної ефективності антихелікобактерної (л-1 група), протикандидозної або противірусної терапії (л-2 група) виявив ряд імунологічних змін - збереження лімфоцитопенії, клітинного імунодефіциту, а також депресію киснезалежних механізмів бактеріцидності лейкоцитів та СЦ на фоні поновлення В-л і АЗЦС при АХК ХГД та недостатність СЦ й АЗКЦ на тлі нормального НСТ-тесту при АХГ ХГД.

Поєднане (при АХК ХГД) чи поетапне (при АХГ ХГД) використання елімінаційної терапії сприяє більш суттєвій позитивній імунологічній динаміці. Поєднання антихелікобактерного і протимікотичного чи противірусного лікування (група л-3) призвело до нормалізації АКЛ, В-РУК, СЦ й АЗЦС на фоні низької фагоцитарної активності при АХК ХГД та зменшення проявів Т-клітинного імунодефіциту на фоні збереження депресії спонтанної й антитілозалежної цитотоксичності лімфоцитів при АХГ ХГД.

В групі л-4 (ентерол, гропринозин) виявлено усунення лімфоцитопенії, Т- і В-клітинного імунодефіциту, однак, зберігалась недостатність фагоцитарної активності лейкоцитів при АХК та дефіцит СЦ і АЗКЦ при АХГ ХГД.

При цьому відмічена відсутність в СОШ Н.р. у 90%, кандид і ВПГ-у 84% і 86% щурів, підтверджені лабораторно.

Таким чином, проведений фрагмент експериментального дослідження обгрунтовує при АХК і АХГ ХГД у щурів доцільність застосування поєднаної протихелікобактерної й антифунгальної чи противірусної терапії. Найбільш ефективним є терапевтичний комплекс з включенням препаратів подвійної дії (ентеролу, гропринозину), однак, вони не коригують дефіцит киснезалежних механізмів активності лейкоцитів при АХК ХГД та СЦ і АЗКЦ при АХГ ХГД.

При АХК і АХГ ХГД у щурів застосування тільки протихелікобактерної, антимікотичної чи противірусної терапії супроводжувалось в л-1 групі зменшенням загальних морфогістологічних інфекційних змін, а в л-2 групі-їх відсутністю зі збереженням місцевих проявів гострого та хронічного запалення.

В АХК і АХГ ХГД-групах при поєднаному застосуванні дифлюкану чи ацикловіру (л-3 група) та ентеролу чи гропринозину (л-4 група) з протихелікобактерними засобами не виявлено загальних інфекційних змін і проявів гострого запалення в СОШ і кишечнику. При АХГ ХГД не спостерігалось відшарування серозної оболонки кишечнику. Однак, зберігались ознаки хронічного запалення. При цьому лабораторного і морфологічного підтверджена відсутність інвазивних форм кандид в ІV л-3 і л-4 групах (у 83-90%) та ВПГ в Vл-3 і л-4 групах (83,0% і 86,0%) за відсутності Н.р. (у 90%) щурів. Це свідчить про репаративну й ерадикаційну ефективність поєднаної елімінаційної терапії щурів в АХК та АХГ ХГД-моделях.

Отже, в умовах експерименту на нестатевозрілих білих лінійних щурах обох статей, створено моделі гострих і хронічних ацетатних, ацетатно-хелікобактерних та асоційованих ацетатно-хелікобактерно-герпетичних і ацетатно-хелікобактерно-кандидозних (з ініціюванням рецидиву герпесу) ГД. Висока відтворюваність і фізіологічність експериментальних моделей дозволяють їх використовувати для з'ясування особливостей патогенезу ХГД за наявності тривалої дії токсичних (ацетатних), а також інфекційних агентів та їх асоціацій і доклінічного вивчення ефективності терапії. Дотримання характерних терамінів і способів інфікування наближають умови експериментального відтворення до природних і дозволяють отримані результати екстраполювати на дітей.

В клінічному фрагменті роботи при обстеженні пацієнтів усіх груп з ХГД переважали хворі 11-15 років (69,4%, 74,0%, 76,4%, 72,7%, 93,8%). Основними рисами клінічного перебігу ХГД у дітей був феномен синтропії та поліморбізму, тобто, ураження суміжних органів травлення й інших систем. Однак, на відміну від хворих І групи (неінфікованих) та моноінфікованих Н.р. (ІІ група), надзвичайно важливою особливістю при ХГД та асоційованому інфікуванні (ІІІ-V групи) було те, що у всіх дітей цих груп виявлені хронічні рецидивуючі кандидозні, герпетичні та кандидо-герпетичні ураження щелепно-лицьової ділянки (ЩЛД) й СОПР. Другою особливістю при наявності ХК була значна частота ендокринних порушень (42,7%); при РГ-дітей з низькою масою тіла (15,6%); а при КГІ-поєднання цих особливостей.

Ми провели аналіз анамнестичних даних по 6 групах ФР формування ХГД (генетичних, соціально-економічних, психологічних, гігієнічних, імунологічних і біологічних). Для виявлення з множини загальновідомих ФР тих, вплив яких на формування ХГД є найбільшим, за допомогою покрокового дискримінантного аналізу створені математичні моделі прогнозу вірогідності виникнення Н.р.-асоційованого ХГД на фоні ХК, РГ і КГІ. Для хелікобактерного ХГД на фоні ХК, РГ та КГІ це була: спадкова схильність до виникнення хронічної гастродуоденальної патології і наявність в родині ХК, РГ, КГІ, раннє штучне вигодовування, ендокринні порушення, кишковий дисбіоз, 10 і більше курсів антибактеріальної терапії за життя, ГРВІ й РГ у матері під час вагітності, хронічний стрес, хронічний тонзиліт, перинатальні ураження ЦНС, ендокринні розлади та операції на імунокомпетентних органах у віці до 5 років.

Застосування створених математичних моделей розширює можливості скринінгової діагностики ХГД та асоційованого інфікування, дозволяє виявити групи підвищеного ризику розвитку захворювання і є основою для розробки заходів його первинної профілактики, оскільки саме в цих групах профілактичні заходи є найбільш доцільними (Гоцуляк О.Ф., 1998). Ефективність запропонованих моделей склала 82,2%, 81,3% і 78,9% відповідно в ІІІ-V групах.

При аналізі даних ендоскопії ВВТК виявлені поверхневі зміни у 69,3%, 45,9%, 19,1%, 28,6% та 9,8% хворих І-V груп, з них локальні-були притаманні пацієнтам в І і ІІ групах, а в ІІІ-V групах-зростала частота розповсюджених поверхневих уражень. Гіперпластичні зміни спостережені достовірно частіше у хворих ІІ-V груп (6,2%, 33,7%, 18,2% і 27,6% та 1,8% у неінфікованих; р<0,001), однак, переважно в ІІІ і V групі, тобто, при наявності ХК. А вогнищева атрофія достовірно частіше спостережена при асоційованому інфікуванні (3,3%, 3,9% і 6,3% проти 1,8% та 1,0% у І і ІІ групі; р<0,05). У неінфікованих пацієнтів питома вага деструктивних уражень СОШ і ДПК склала 27,0% і їх частота не зростала з віком та тривалістю захворювання. У дітей з Н.р.-асоційованим ХГД і супутніми хронічними інфекціями майже в 2 рази частіше діагностовані його ерозивні форми (47,9%, 46,1%, 50,6%, 52,5%) (р<0,01). В I групі це були одиничні ерозії, а при моно-й асоційованому інфікуванні зростала частота поєднаних (5,2%, 9,0%, 12,2% і 15,0%) і множинних ерозій, особливо, при РГ (16,7%, 15,7%, 25,9% та 45,1% і 0% в I групі). Зазначимо, що у хворих з РГ достовірно частіше спостережена клініко-ендоскопічна трансформація ХГД у вразкову хворобу (10,4% і 16,3% та 0,9%, 2,1% і 3,4% у I-III групах; р<0,001). Виявлено, що глибина деструкції за даними інтегрального показника глибини деструктивних змін гастродуоденальної зони зростала в інфікованих дітей (4,6%, 7,3%, 20,5,% і 28,6% та 3,3% у не інфікованих; р<0,05), і була максимальною в IV i V групах, тобто, у хворих з РГ. Наші дані узгоджуються з літературними (Toljamo K.T. et al., 1997), згідно яких для хелікобактерного ХГД і РГ характерні множинні ерозії і виразки.

Морфологічно у неінфікованих хворих виявлені, переважно, поверхневі зміни шлунку (92,3%) і мінімальна активність запалення (88,5%). При хелікобактерному ХГД-поверхневі (42,3%) і гіперпластичні зміни (50,0%) на фоні мінімальної (61,5%) і помірної (30,8%) активності. При цьому частота виявлення Н.р. у біоптатах СОШ склала 92,1%. Н.р.-асоційовані ХГД при ХК перебігають, переважно, з гіперплазією СОШ (71,3%) на фоні мінімальної та помірної активності запалення. В біоптатах шлунку інвазивні форми кандид гістологічно визначались у 57,1%; мікологічно-у 57,2%, а Н.р.-у 86,3%. Більш значимі морфологічні зміни спостережені у хворих з РГ. Вони характеризувались ерозивними ураженнями (20,0%) й вогнищевою атрофією СОШ (20,0%) на фоні помірної (53,3%) і максимальної (33,4%) активності процесу. Наявність ВПГ-І в біоптатах СОШ підтверджено у 73,3% випадків, а Н.р.-у 84,5%. Найбільш виразні зміни СОШ були притаманні хворим V групи: максимальна питома вага ерозій (28,0%), зростання частоти вогнищевої атрофії (24,0%) зі збільшенням активності запального процесу. Інвазивні форми кандид, а також ВПГ-І і Н.р-виявлені в біоптатах шлунку відповідно у 52,0%, 76,0% і 88,7% дітей.

При вивченні кислотопродукуючої й олужнюючої функції шлунку (КФШ і ОФШ) спостережена, переважно, гіперацидність. Компенсована ОФШ частіше була у неінфікованих (70,2% проти 34,5%, 40,4%, 22,1% і 18,8% в II-V групах; р<0,001), декомпенсована-навпаки, у інфікованих (27,1%, 31,5%, 46,7% і 55,0% та 8,2%; р<0,001). Отримані дані при співставленні з наявністю деструктивних ХГД, підтверджують точку зору щодо гіперацидності і порушення олужнення, як ФР розвитку ерозивних уражень СОШ і ДПК (Денисов М.Ю., 1999).

З'ясування стану СКР ТШ, як одного з ФР формування і рецидивування Н.р.-асоційованих ХГД, здійснювали з урахуванням функції її обох ланок-імунологічної й мікробіологічної, оскільки їх розлади вважаються одним з механізмів хронізації запальних процесів різної локалізації (Шендеров Б.А., 1999).

Генералізовані порушення мікробіоценозу ТШ виявлено у 31,8%, 61,5%, 66,0%, 71,3% та 70,8% дітей I-V груп, тобто достовірно частіше в інфікованих хворих (р<0,05). У дітей І групи це були монокультури і дисбіоз І ступеню. В II-V групах зростала питома вага асоціацій мікроорганізмів. Так, на СОПР вони висівались у 9,2%, 11,4%, 16,0%, 16,0% і 22,9% в I-V груп, на СОШ-у 0%, 7,8%, 12,0%, 10,0% і 18,4% хворих, в кишечнику-18,1%, 20,0%, 26,6% і 34,4% та 12,5% в I групі (р<0,05). На СОШ і СОПР, в основному, виявляли золотисті стафілококи. Масивна контамінація СОПР і шлунку (>106 і >104 відповідно) свідчить про зниження функції СКР цих локусів і є проявом місцевого імунодефіциту. Наші дані узгоджуються з літературними (Завадяк М.І., 1997), згідно яких ХГД супроводжується вогнищевою інфекцією носо- і ротоглотки та є причиною більш тяжкого перебігу захворювання, сприяючи його рецидивуванню і прогресуванню.

Порушення кишкового мікробіоценозу також виявлене достовірно частіше у інфікованих хворих (73,1%, 72,0%, 79,6% і 84,1% проти 54,5% в I групі; р<0,05). З них I ступеню у 91,7%, 84,6%, 63,9%, 66,7% і 59,5% відповідно групового розподілу; II-у 8,3%, 15,4%, 25,0%, 28,2% і 29,7%; III-тільки у хворих з асоційованим інфікуванням (11,1%, 5,1% і 10,8%). Це свідчить про більш значний ступінь порушення мікробіоценозу кишечнику у дітей з асоційованим інфікуванням і підтверджується наявністю більшої частоти деструктивних форм ХГД зі значною активністю процесу в СОШ. Відомо, що надмірна контамінація ТШ УПМ є джерелом значного антигенного навантаження на ІС з виснаженням її регуляторних механізмів (Запруднов А.М., Копылев О.Д., 1993), оскільки нормальна флора приймає участь у формуванні загальної імунобіологічної реактивності організму та підтримці імунітету (Куваева И.Б., Ладодо К.С., 1991). Останнє пов'язано з тісною взаємодією імунокомпетентних структур, асоційованих з кишечником, з мікроорганізмами. Перші етапи інфекційного процесу в ТШ відбуваються на рівні СО. Розвиток і результат цього процесу, в кінцевому результаті, визначається станом СКР ТШ (Шендеров Б.А., 1998).

Зазначимо, що при ХГД та асоційованому інфікуванні достовірно частіше висівали флору з гемолітичними властивостями. Звертає на себе увагу більша частота асоціативних форм дисбіозу в інфікованих дітей (18,1%, 20,0%, 26,6% та 34,4% проти 16,1% в I групі; р<0,05) з переважанням їх у хворих з РГ. Зважаючи на полігістіотропність ВПГ-І, в тому числі і до імуноцитів, розвитку асоційованих мікроекологічних порушень, може сприяти імуносупресія, характерна для РГ (Баринский И.Ф., 1994). В той же час, хелікобактеріоз рядом авторів розглядається як варіант дисбіозу ТШ (Щербаков П.Л. и соавт, 1997). Це, в певній мірі, пояснює достовірно більший ступінь мікроекологічних порушень в II-V групах порівняно з І групою. Відомо, що Н.р. може себе проявити як патоген, і як коменсал (Ивашкин В.Т. и соавт., 1993, 2001), і зазвичай не здатний викликати патологічний процес навіть при зниженій імунореактивності організму (Воробьев В.Т. и соавт., 1996). Однак, в асоціації з кандидами і лімфотропними вірусами за рахунок синергізму, можуть виявлятися і посилюватися його патогенні потенції.

Аналіз чутливості до антибіотиків флори, виділеної з СОРП, СОШ і кишечнику у дітей з ХГД свідчить, що в I і II групі це були пеніциліни, аміноглікозиди, цефалоспорини, макроліди, тетрациклін і лінкозаміни. В IV-аміноглікозиди, макроліди, тетрациклін і лінкозаміни. А в III i V групах-азаліди й тетрациклін. Зазначимо, що при асоційованому інфікуванні достовірно зменшується кількість антибіотиків, до яких були чутливими мікроорганізми, особливо, тих, що виділені з кишечнику і в групах дітей з ХК. Відомо, що при порушенні нормальних взаємовідносин між індигенними й УПМ, виникає посилення генетичного обміну з формуванням змінених клонів мікробів, які несуть плазміди медикаментозної резистентності (Савицкая К.И. и соавт., 1996). Окрім цього, кандиди здатні знижувати чутливість УПМ, в тому числі і Н.р, до антибіотиків (Реброва Р.,1989) з формуванням стійкої резистентності - проблеми, яка набуває глобального характеру в усьому світі.

Підкреслимо, що в усіх групах з ТШ висівались переважно золотисті стафілококи і стрептококи, які були чутливими до напівсинтетичних пеніцилінів тільки в I i II групах, а в ІІІ-V групах (при асоційованому інфікуванні)-резистентними. Це розглядають як результат посилення мікроорганізмами синтезу бета-лактамаз (Запруднов А.В., 1998), що обгрунтовує доцільність використання в ерадикаційних схемах препаратів з клавулановою кислотою.

При аналізі імунологічного гомеостазу у дітей I групи виявлені зміни адаптивного характеру: зниження у 1,4 разів рівню Т-л зі збереженням фізіологічного механізму реагування ІС. В ІІ групі-Т-лімфоцитопенію (у 1,7 разів) за рахунок, переважно, Т-х (в 1,5 раза) і, в меншій мірі, Т-с (в 1,3 раза) на фоні зниження (в 1,3 раза) В-л. В III групі- поглиблення дефіциту Т-л за рахунок обох субпопуляції (в 1,5-1,6 разів), зниження В-л (в 1,4 раза), кілерної активності лімфоцитів (в 1,3 раза), фагоцитозу (в 1,4 раза), рівню IgA і sIgA, які мають здатність пригнічувати бактеріальну адгезію (Передерий В.Г., Бычкова Н.Г., 1990). Зазначені зміни вважаються причиною хронізації ГД та інфікування дітей різними мікроорганізмами, в тому числі, Н.р. і кандидами.

При хелікобактерному ХГД у хворих з РГ, на відміну від дітей I-III груп, спостережені більш глибокі порушення в клітинній ланці ІС: поглиблення дефіциту Т-л за рахунок обох субпопуляцій (в 1,8-1,7 рази), кілерної активності лімфоцитів (в 1,6 рази), збільшення О-л і В-л (в 1,5 раза), IgG, IgA, sIgA на фоні збереження фагоцитарної активності нейтрофілів. Зазначені зміни розглядаються як результат негативного впливу ВПГ на імуноцити, оскільки, РГ вважається інфекційною хворобою імунної системи (Владимирова Е., 1997).