Клініко-патогенетичне обгрунтування диференційованої терапії хронічних гастродуоденітів у дітей (клініко-експериментальне дослідження)

Найбільш суттєві імунологічні порушення виявлені у хворих з Н.р.-асоційованому ХГД на фоні КГІ. Спостережені прояви глибокої дезінтеграції імунної відповіді: достовірне зниження Т-л (в 2,7 рази) за рахунок обох субпопуляцій з переважанням дефіциту Т-с (в 2 рази), виснаження кілерної активності лімфоцитів (в 2 рази) і фагоцитарної активності нейтрофілів (в 1,9 разів). Відомо, що Т-л відповідають за резистентність організму до інфекцій (Ройт А., 2000). Найнижчі показники sIgA слини і дисімуноглобулінемія з достовірним зменшенням рівню IgG, IgA та IgM, підтверджують відсутність фізіологічного механізму реагування гуморальної ланки ІС. Отримані дані свідчать про глибокі порушення в обох ланках ІС і декомпенсацію її діяльності. Виходячи з позицій інтегративної концепції регуляції збереження гомеостазу (Сенюк О.Ф., Гергей Т., 1993), зрив імунної регуляції у хворих V групи з Н.р.-асоційованим ХГД на фоні КГІ, визначає формування набутого постінфекційного імунодефіциту.

Відомо, що важливою ланкою патогенезу ХГД у дітей є порушення не тільки в системі імунної, але й ендокринної регуляції з розвитком її недостатності (Запруднов А.М., 1997). При генетично обумовлених чи набутих дисфункціях ендокринної системи (ЕС) створюються умови для порушення трофіки гастродуоденальної зони (Киртич Л.П., 1997), що, як і функція шлункових залоз, регулюється системою термінової (гіпофіз-кора наднирковиків) та довгострокової (гіпофіз-щитоподібна залоза (ЩЗ) гормональної адаптації.

У хворих I i II груп виявлені однонаправлені зміни гормонального гомеостазу адаптивного характеру, оскільки був збережений фізіологічний зворотній зв'язок між центром (гіпофізом) і периферією ЩЗ, а більша частота деструктивних змін СОШ і ДПК у дітей II групи, може бути наслідком інфікування Н.р. і більш тривалого перебігу захворювання. В III групі спостережені прояви тіреоїдної дисоціації та гіпокортизолемії. Відомо, що підвищення рівню кортизолу (К) сприяє гіперацидності та посиленню активності пепсину в шлунковому соці, знижує процеси регенерації і створює фон для хронізації гастродуоденальної патології (Вахрушев Я.М., Ефремов Л.И., 1996). Тому, низькі рівні К повинні попереджувати ці порушення. Зазначимо, що при тривалому і рецидивуючому перебігу ХГД може формуватися відносна недостатність глюкокортикоїдів, як адаптивна реакція (Запруднов А.В., 1997). В той же час, гіпофункція кори наднирників розглядається як одна з причин контамінації СО ТШ кандидами (Bai K.I., Keddy C.D., Abu-Talib S.H., 1995).

У хворих на хелікобактерний ХГД і РГ виявлене достовірне зменшення тіреотропного гормона (ТТГ) (0,920,20 і 1,710,21 мМо/л в контролі; р<0,01) і пролактину (ПРЛ) (232,517,1 і 397,319,9мМо/л у здорових; р<0,05), що свідчить про зниження активності гіпофіза на фоні змін, характерних для порушення периферичної конверсії тироксину. Однак, такі гормональні співвідношення документують збереження фізіологічного механізму зворотного зв'язку між гіпофізом та ЩЗ і розцінюються як адекватна адаптаційна реакція. При цьому виявлені зміни супроводжуються гіперкортизолемією (591,617,5 і 420,731,3 нмоль/л у здорових; р<0,05) на тлі якої, як відомо, підвищується опірність організму до інфекцій (Калликорм Р., Цильмер К.Я., Вихляева С.В., 1985).

Найбільш вагомі зміни гормонального гомеостазу виявлені у хворих V групи: зниження рівнів ПРЛ (244,822,0 і 397,319,9мМо/л у здорових; р<0,05), ТТГ (1,210,19 і 1,710,21мМо/л; р<0,05), трийодтироніну (Т3) (0,800,10 і 1,890,11нмоль/л; р<0,05) і К (262,415,1 і 420,731,3 нмоль/л; р<0,05). Вищезазначене підтверджує ослаблення регуляторної ролі гіпофізу і формування дизадаптивного синдрому низького Т3 (Третяк Н.Г.,1989), який свідчить про зрив механізмів гормональної адаптації і супроводжується більш тяжким перебігом ХГД. Враховуючи те, що К є елементом стрес-реалізуючої системи, гіпокортизолемія і синдром низького Т3 відображає стан дистресу і гормональної дизадаптації (Мороз О.Д., 1994) та розглядається як одна з ланок патогенезу ХГД.

Отже, підсумовуючи вищесказане в плані порівняльної характеристики, цілком достовірно, що при ХГД, не асоційованих з інфікуванням, в цілому, захворювання мало більш сприятливий перебіг: відносно невелика тривалість (2,00,3 роки), незначна частка його деструктивних форм (27,0%), кількість яких не зростала з віком і тривалістю захворювання. Вельми суттєвим було те, що переважали локальні поверхневі ендоскопічно-морфологічні зміни СОШ і ДПК з мінімальною активністю запалення на фоні переважної гіперацидності та компенсованої ОФШ. Генералізовані мікроекологічні порушення виявлені тільки в 31,8% хворих з переважанням дисбіозу I ступеню (91,7%), високою чутливістю мікроорганізмів до антибіотиків на фоні адаптивних імуно-ендокринних змін.

В інфікованих хворих спостерігалось збільшення вдвічі тривалості захворювання і питомої ваги деструктивних форм ХГД залежно від віку дітей.

На відміну від неінфікованих хворих І групи, у пацієнтів з хелікобактеріозом (ІІ група) відмічені поверхневі розповсюджені ендоскопічні зміни гастродуоденальної зони, зі зростанням питомої ваги ерозій, які, однак, були одиничними. Морфологічні зміни були більш виразними, поверхнево-гіперпластичного характеру з мінімальною та помірною активністю на тлі переважної гіперацидності шлунку з компенсованою і субкомпенсованою ОФШ. Імунна відповідь мала ознаки Т-клітинного імунодефіциту на фоні адаптивних порушень ЕС. Мікроекологічні зміни характеризувались переважанням дисбіозу I ступеню (84,6%) і більшою частотою висіву мікробних асоціацій (11,4%) зі збереженням їх чутливості до антибіотиків.

Поєднане інфікування характеризувалось наявністю ХК, РГ і кандидо-герпетичних уражень ЩЛД і СОРП у всіх обстежених. При цьому, у дітей з ХК зростає частка ендокринних розладів (46,2%). В ендоскопічній картині-збільшується питома вага поєднаних і розповсюджених ерозивних пошкоджень та глибини деструкції. Морфологічно-переважають гіперпластичні зміни СОШ з мінімальною і помірною активністю запалення на тлі переважної гіперацидності та компенсованого і субкомпенсованого олужнення при недеструктивних і декомпенсованого-при деструктивних формах ХГД. Зростає частоти дисбіозу II (25,0%) і III (11,1%) ступеню зі збільшенням частки асоціацій мікроорганізмів (14,0%) з суттєвим зниженням їх чутливості до антибіотиків; гормональних змін адаптивного характеру; посилення проявів Т-клітинного імунодефіциту, недостатності фагоцитарної активності та ознак депресії місцевого імунітету.

У хворих з Н.р.-асоційованим ХГД на фоні РГ у 15,6% хворих виявлений дефіцит маси тіла. Спостережені більш розповсюджені поверхнево-ерозивні ендоскопічні і морфологічні зміни та вогнищева атрофія СОШ зі зростанням глибини деструкції, до того ж з переважанням помірної і максимальної активності запалення. Виявлено гормональні порушення адаптивного характеру, поглиблення недостатності клітинної ланки ІС, кілерної активності лімфоцитів, місцевого імунітету з розвитком дисбіозу II (28,2%) та III (5,1%) ступеню і висівом мікробних асоціацій (10,0%) з низькою чутливістю до антибіотиків.

При ХГД і хелікобактерно-кандидо-герпетичному інфікуванні спостережена найбільша тривалість захворювання, кількість дітей з дефіцитом маси тіла досягала 26,3%. Знаменно те, що зростала частота ерозивно-атрофічних ендоскопічних і морфологічних змін шлунку з помірною і максимальною активністю запалення на тлі переважної гіперацидності і декомпенсованого олужнення як при деструктивних, так і недеструктивних ХГД. Виявлені ознаки імуно-ендокринної недостатності (синдром низького Т3 і постінфекційний імунодефіцит), зростання частоти дисбіозу II (29,7%) і III (11,1%) ступеню з максимальним висівом мікробних асоціацій (29,9%) та їх найнижчою чутливістю до антибіотиків.

Вищевказане дає підстави для підтвердження суттєвої ролі порушень СКР ТШ у дітей з Н.р.-асоційованими ХГД. Наявність асоціацій мікроорганізмів при ХГД у дітей призводить до формування важких генералізованих форм дисбіозу, перенапруження і виснаження механізмів імунного і гормонального гомеостазу. Такі зміни супроводжуються більш тяжким перебігом Н.р.-асоційованних ХГД на фоні інших хронічних інфекцій і є найбільш сприятливими для формування хронічного запалення у СОШ і ДПК за рахунок синергізму збудників, значних імуно-ендокринних порушень і змін в СКР ТШ. Вищезазначене потребує диференційованого підходу до лікування дітей з асоційованим інфікуванням.

На підставі узагальнення сучасних підходів до лікування дітей з хелікобактерним ХГД, результатів клініко-експериментальних досліджень і доклінічної оцінки ефективності ерадикаційних комплексів, вперше обгрунтована концепція етапної програми лікування хворих з ХГД та хелікобактерно-кандидо-герпетичним інфікуванням з урахуванням необхідності корекції порушень СКР.

Хворі з Н.р.-асоційованим ХГД та ХК, РГ і КГІ були розподілені за єдиним принципом на три лікувальні групи. В л-1-групі на фоні базисної терапії застосовували загальноприйняті протихелікобактерні комплекси на основі препаратів колоїдного вісмуту, в л-2 групі-традиційні антифунгальні, протигерпетичні засоби чи їх поєднання (дифлюкан, ацикловір) і протихелікобактерні засоби, в л-3 групі-препарати з подвійною (антифунгальною чи противірусною й імуномодулюючою) дією (ентерол, гропринозин) і протихелікобактерний комплекс та лактобактерин чи продукт функціонального харчування “NAN з біфідумбактеріями” (при зниженні рівню лактобактерій чи біфідумбактерій відповідно).

Членам родини рекомендували обстеження на інфікованість Н.р., ВПГ і кандидами з подальшою санацією їх внутрішньосімейного осередку.

Через 4-6 тижнів після закінчення протихелікобактерної терапії лабораторно і гістологічно проводили діагностику ерадикації Н.р., яка була досягнена при Н.р-асоційованому ХГД на фоні ХК у 72,2%-75,0%, 80,0%-81,2% і 84,6%-86,7% хворих; РГ-80,0%-83,4%, 83,3%-87,5% і 84,6%-88,9% і при КГІ-72,2%-75,0%, 80,0%-81,2% і 84,6%-86,7% дітей л-1, л-2 і л-3 груп відповідно. Отримані дані свідчать про ерадикаційну ефективність протихелікобактерної терапії у хворих л-2 і л-3 груп, а при РГ-і в л-1 групі. У решти дітей проводили повторний курс ерадикації Н.р. після визначення його чутливості до антибіотиків.

Спостережено, що серед дітей л-1 групи з Н.р-асоційованим ХГД на фоні ХК, РГ і КГІ зберігались зміни в ІС (зниження АКЛ, Т-л, їх субпопуляцій, гіперпродукція О-л, низький рівень IgA та sIgA).

В той же час, це супроводжувалось при хелікобактерному ХГД на фоні ХК зменшенням кількості хворих з надмірною контамінацією СОПР і СОШ УПМ. При наявності РГ і КГІ-зберігалось обсіменіння СОПР і СОШ УПМ та їх асоціаціями. Серед асоціантів при ХК переважали кандиди; при РГ і КГІ-кандиди, золотисті стафілококи і гемолітична флора. Збільшилась кількість хворих зі зниженим вмістом повноцінних E.coli і лактобактерій в кишечнику на фоні збереження асоціацій УПМ (кандиди із золотистими стафілококами та ентерококами у значних кількостях (>106).

На відміну, від хворих л-1 групи, в л-2 і л-3 групах спостережені значні позитивні зміни в імунологічній та мікробіологічній ланках СКР ТШ. Хоча, у дітей з хелікобактерним ХГД та ХК (л-2 група) зберігались прояви Т-клітинного імунодефіциту і недостатність фагоцитозу. В л-3 групі виявлена тенденція до збільшення Т-с, які, однак, не досягали рівню здорових. Це супроводжувалось в л-2 і л-3 групах зменшенням частоти висіву монокультур УПМ та їх асоціацій з ТШ (в основному, епідермальних стафілококів і стрептококів), в той час, як кандиди і невластиві цьому біотопу E.coli не виявлені. Отримані дані свідчать про покращання функції обох ланок СКР ТШ у дітей, яким у базисну терапію включали елімінаційні засоби відповідно до виявлених збудників.

В л-2 і л-3 групах також зменшувались ендоскопічні зміни ВВТК за відсутності їх деструкції. Так, при хелікобактерному ХГД на фоні ХК дані ІПЕЗ склали 16,1±1,5 і 14,9±0,6 балів проти 24,3±1,2 балів в л-1 групі та 32,0±0,7 балів до лікування (р<0,05); при РГ-23,1±1,0 та 17,0±0,6 балів проти 30,3±1,2 балів в л-1 групі і 45,7±2,9 балів до лікування (р<0,05); при КГІ-30,1±0,5 та 24,2±1,0 балів і 39,2±0,8 в л-1 групі; та 50,6±1,2 балів до лікування (р<0,05) на фоні позитивної морфологічної динаміки. Однак зберігались прояви хронічного запалення СОШ.

Бальна оцінка клінічної ефективності І етапу у хворих з хелікобактерним ХГД та ХК, РГ і КГІ підтверджує достовірно більший регрес його проявів в л-2 і л-3 групах порівняно з л-1 групою (при ХК-10,26; 9,87 проти 17,75 балів; при РГ-15,97; 5,1 і 18,34 балів; при КГІ-13,94; 10,52 і 20,06 балів; р<0,05).

Отже, проведений І етап терапії в л-2 і л-3 групах супроводжувався стабілізацією імунологічних показників, ерадикацією Н.р., елімінацією кандид та інших УПМ з ТШ, зменшення ендоскопічних і морфологічних змін на тлі збереження знижених рівнів індигенної флори. Вищевказане обгрунтовує необхідність проведення ІІ етапу лікування для досягнення нормалізації імунологічних і мікробіологічних порушень, тобто, для відновлення функції обох ланок СКР ТШ і, відповідно, забезпечення протирецидивного ефекту терапії.

На ІІ етапі лікування на фоні базисної терапії хворі з середньотяжкими, часто- та безперервно рецидивуючими формами ХГ, РГ і КГІ продовжували лікування відповідно до міжнародних протоколів в дитячого інфекціоніста для досягнення контролю за рецидивами кандидо-герпетичної інфекції.

В 1-л групі виявлене збереження мікробіологічних порушень: значна контамінація ТШ золотистими стафілококами і кандидами, збільшення висіву гемолітичної флори на тлі зростання частоти лактодефіцитних форм дисбактеріозу за відсутності позитивної імунологічної і репаративної динаміки.

В той же час у дітей л-2 і л-3 груп після закінчення ІІ етапу лікування нормалізувались імунологічні порушення на фоні зменшення патологічної контамінації ТШ монокультурами УПМ та їх асоціаціями, з поновленням вмісту нормальних симбіонтів, відсутністю кандид і гемолізуючих мікроорганізмів. Виявлене зменшення поверхневих ендоскопічних змін ВВТК, відсутність деструкції гастродуоденальної зони. При Н.р.-асоційованому ХГД та ХК дані ІПЕЗ становили 10,0±0,9 і 9,7±0,3 балів проти 14,0±0,7 балів в л-1 групі та 32,0±0,7 балів до лікування (р<0,05). При РГ-15,8±0,9 та 12,7±0,3 балів проти 19,0±0,7 балів в л-1 групі і 45,7±2,9 балів до лікування (р<0,05). При КГІ-15,8±0,9 і 12,7±0,3 проти 19,0±0,7 балів в л-1 групі; та 50,6±1,2 балів до лікування (р<0,05).

Отримані результати підтверджені морфологічно: були відсутні ерозивні пошкодження СОШ та активність запалення у 83,3% і 85,7% при ХК; у 83,3% і 80,0% при РГ та 83,4% і 83,4% хворих при КГІ в л-2 та л-3 групах відповідно.

Бальна оцінка клінічної ефективності терапії свідчить про більш суттєвий регрес проявів захворювання в л-2 і л-3 групах порівняно з л-1 групою (при Н.р-асоційованому ХГД таХК-2,16; 0,78 і 13,12 балів; при РГ-12,54; 1,57 і 16,16 балів; при КГІ-6,46; 3,15 в л-2 і л-3 групах відповідно і 14,95 балів у л-1 групі; р<0,001).

Показники коефіцієнту клінічної ефективності підтверджують, що розроблена програма етапного лікування та реабілітації дітей з Н.р.-асоційованим ХГД на фоні ХК на 40% і 48%; при РГ-на 43% і 51% та при КГІ-на 42% і 52% (в л-2 і л-3 групах хворих відповідно) ефективніша за тільки протихелікобактерну терапію в л-1 групі (без урахування наявності асоціацій збудників).

Аналіз протирецидивної ефективності виявив її високі показники у пацієнтів л-2 і л-3 груп, тобто у дітей з Н.р.-асоційованим ХГД на фоні хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу та кандидо-герпетичної інфекції, які отримували етапну поєднану елімінаційну терапію на І етапі та імудон на ІІ етапі. Протягом року катамнестичного спостереження в ІІІ-Vгрупах хворих (тобто дітей з Н.р.-асоційованим ХГД на фоні хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу та кандидо-герпетичної інфекції відповідно) рецидиви ХГД не відмічені у 45,0%; 77,4% і 89,7% хворих з хронічним кандидозом (р<0,05); при рецидивуючому герпесі - у 35,0%; 79,6% і 85 ,5% дітей (р<0,05) та при кандидо-герпетичній інфекції-у 25,0%; 74,2% і 82,8% пацієнтів л-1, л-2 і л-3 груп відповідно (р<0,05).

Таким чином, результати проведених клініко-експериментальних досліджень підтверджують актуальність проблеми Н.р.-асоційованих ХГД у дітей, інфікованих найбільш поширеними збудниками-грибами роду Candida та вірусами простого герпесу І типу. Аналіз особливостей патогенезу захворювання в умовах експерименту та у клініці дозволив виявити обтяжуючий вплив інфекційних чинників в умовах асоціацій з формуванням вторинного постінфекційного імунодефіциту, виснаженням механізмів адаптації та депресією мікробіологічної й імунологічної ланок СКР ТШ, що потребують етапної корекції.

Формування у дітей хелікобактерного ХГД та ХК, РГ і КГІ потребує диференційованих підходів до лікувальної тактики. Застосування концепції етапної програми лікування і реабілітації дітей з Н.р.-асоційованими ХГД на фоні хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу та кандидо-герпетичної інфекції передбачає усунення ознак загострення ХГД шляхом включення у базисну терапію ерадикаційних схем щодо асоціації збудників і корекції супутніх мікроекологічних порушень на І (ерадикаційному) етапі та попередження виникнення рецидиву захворювання шляхом відновлення функції мікробіологічної та імунологічної ланок СКР ТШ з досягненням її стабільної рівноваги на ІІ (протирецидивному) етапі лікування і реабілітації.

Висновки

Автором створений новий напрямок в дитячій гастроентерології-з'ясування патогенетичної ролі бактеріально-грибково-вірусних асоціацій у прогресуванні хронічного гастродуоденіту у дітей. На підставі узагальнення сучасних підходів до терапії хелікобактерних хронічних гастродуоденітів, результатів клініко-експериментальних досліджень та оцінки доклінічної ефективності ерадикаційних комплексів, вперше науково обгрунтована концепція диференційованої етапної програми терапії і реабілітації хворих з асоційованим інфікуванням.

1.Клінічний перебіг хронічного гастродуоденіту у дітей з хелікобактерно-кандидо-герпетичним інфікуванням характеризується наявністю у всіх хворих хронічних кандидозних, рецидивуючих герпетичних та кандидо-герпетичних уражень ротової порожнини і щелепно-лицьової ділянки; вдвічі більшою тривалістю захворювання і питомої ваги його деструктивних форм зі значною частотою ендокринних розладів (46,2%) при хронічному кандидозі, низькою масою тіла при рецидивуючому герпесі та поєднанням вказаних рис при кандидо-герпетичній інфекції, що негативно впливає на якість життя дітей.

2.Для ендоскопічної і морфологічної картини шлунку і дванадцятипалої кишки при хелікобактерному хронічному гастродуоденіті та хронічному кандидозі притаманні гіперпластично-атрофічні зміни з мінімальною і помірною активністю запалення; при рецидивуючому герпесі - поверхнево-ерозивні зміни з помірною і максимальною активністю; при кандидо-герпетичній інфекції - ерозивно-атрофічні ендоскопічно-морфологічні зміни з максимально вираженою активністю запального процесу.

3.Особливостями функціонування імунної й ендокринної системи при Н.р.-асоційованих хронічних гастродуоденітів на фоні хронічного кандидозу і рецидивуючого герпесу є вторинний постінфекційний імунодефіцит, переважно, клітинної ланки, дисімуноглобулінемія, зниження місцевого імунітету та гормональні зміни адаптивного типу, а при кандидо-герпетичній інфекції-ознаки імуно-ендокринної недостатності.

4.Порушення функціонування імунної та ендокринної системи у дітей з Н.р.-асоційованим хронічними гастродуоденітами на фоні хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і кандидо-герпетичної інфекції супроводжується генералізованими мікроекологічними порушеннями травного шляху зі зниженням рівню індигенної флори і надмірною (>106) колонізацією умовно-патогенними мікроорганізмами; зростанням питомої ваги дисбіозу ІІ-ІІІ ступеню та зменшенням чутливості мікроорганізмів до антибіотиків.

5.Створення експериментальних моделей хелікобактерно-кандидозних та хелікобактерно-герпетичних хронічних гастродуоденітів у нестатевозрілих щурів дозволяє їх використовувати для вивчення особливостей патогенезу захворювання, розробки терапії та доклінічної оцінки її ефективності. Дотримання характерних термінів і способів інфікування, наближають умови експериментального відтворення до природних і дозволяють екстраполювати отримані результати на дітей.

6.Імунні і морфогістологічні зміни при експериментальному хелікобактерному хронічному гастродуоденіті при приєднанні вірусного чи грибкового агента характеризуються:-пригніченням показників імунної відповіді на етапі гострого запалення без її відновлення протягом періоду хронізації та з ознаками вторинного постінфекційного імунодефіциту при сформованому хронічному гастродуоденіті;-превалюванням деструктивних змін всього травного каналу з ознаками подальшої атрофії, метаплазії і склерозу; -наявністю поліорганних гістоморфологічних змін в травній, імунній та ендокринній системах, що проявляються розладами мікроциркуляції, дистрофічно-некробіотичними змінами, осередковим некрозом, втратою імунними органами гермінативних центрів, ознаками гострого і хронічного запалення високо спеціалізованих структур залежно від етапу розвитку захворювання.

7.Експериментально доведена необхідність тривалого курсу патогенетичної терапії асоційованих хелікобактерно-кандидозних і хелікобактерно-герпетичних хронічних гастродуоденітів; включення в протихелікобактерний ерадикаційний комплекс антифунгальних і протигерпетичних засобів; обгрунтована доцільність застосування пробіотиків та противірусних препаратів з імуномодулюючими властивостями.

8.Порівняльний аналіз частоти зустрічаємості факторів ризику формування хронічних гастродуоденітів у дітей виявив, що найбільш вагомими статистично значимими їх комбінаціями є спадкова схильність до розвитку хронічної гастроентерологічної патології, раннє штучне вигодовування, хронічний стрес в сім'ї і школі, а при наявності хелікобактерно-кандидо-герпетичного інфікування - хронічний кандидоз, рецидивуючий герпес і кандидо-герпетична інфекція в членів родини, ендокринні розлади, кишковий дисбактеріоз, тривала антибактеріальна терапія, ГРВІ та герпес у матері під час вагітності, хронічний тонзиліт, перинатальні ураження ЦНС та операції на імунокомпетентних органах у віці до 5 років.

9.Терапія дітей з Н.р.-асоційованими хронічними гастродуоденітами та хронічним кандидозом, рецидивуючим герпесом і кандидо-герпетичною інфекцією повинна бути індивідуалізованою, з поетапним використанням протихелікобактерних, антифунгальних, противірусних засобів на І (ерадикаційному) етапі та імуномодуляторів бактеріального походження на ІІ (протирецидивному) етапі з санацією внутрішньосімейних вогнищ інфекції та її хронічних осередків у тісній співпраці з лікарямими суміжних спеціальностей, що сприяє відновленню функції мікробіологічної та імунологічної ланок системи колонізаційної резистентності травного шляху.

10.Доказана доцільність етапного лікування дітей з Н.р.-асоційованими хронічними гастродуоденітами на фоні хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і кандидо-герпетичної інфекції з включенням на І (ерадикаційному) етапі у базисну терапію захворювання протихелікобактерних і загально прийнятих противірусних та антифунгальних засобів з санацією внутрішньосімейного вогнища хронічної інфекції та на ІІ (протирецидивному) етапі лікування-імуномодулятора бактеріального походження імудону. Застосування удосконаленої двохетапної програми терапії і реабілітації хворих з хронічним гастродуоденітом та асоційованим інфікуванням дозволяє підвищити її протирецидивну ефективність до 74,2%-78,6% порівняно з контролем (25,0%-45,0%) і позитивно впливає на стан обох ланок системи колонізаційної резистентності травного шляху.

11.При формуванні резистентності мікроорганізмів до загально прийнятих протихелікобактерних, антифунгальних і протигерпетичних засобів, значних імунних та ендокринних розладах і порушеннях мікроекології травного шляху доцільно застосовувати препарати з подвійною (елімінаційною та імуномодулюючою) дією (на прикладі гропринозину й ентеролу), що дозволяє підвищити протирецидивну ефективність лікування до 82,8%-89,7%. Диференційована етапна програма терапії і реабілітації дітей з хелікобактерним хронічним гастродуоденітом та кандидо-герпетичною інфекцією має високі показники клінічної, ерадикаційної та протирецидивної ефективності.

Практичні рекомендації

Для впровадження в практику охорони здоров'я рекомендуються:

1.З метою індивідуального прогнозу виникнення Н.р.-асоційованого ХГД на фоні ХК, РГ і КГІ можуть бути застосовані математичні моделі, які в умовах поліклініки, шкільно-дошкільних закладів дозволяють проводити активне виявлення дітей групи ризику виникнення захворювання з подальшим їх обстеженням і лікуванням.

2.Для підвищення ефективності і контролю лікування хронічного гастродуоденіту при проведенні ендоскопічного обстеження дітей рекомендується використання інтегрального показника ендоскопічних змін (ІПЕЗ). Значення ІПЕЗ вираховується як середнє арифметичне суми балів ендоскопічних ознак уражень СОШ і ДПК. При показниках від 0 до 22 балів прогнозують ХГД, не пов'язаний з інфікуванням; при 23-31 балах- ХГД, асоційованих з Н.р.; 32-50 балах-наявність супутньої Н.р.-асоційованому ХГД іншої хронічної інфекції (кандидозу, герпесу); вище за 50 балів-супутньої поліінфекційної патології (бактеріально-вірусно-грибкової) з подальшим проведенням цілеспрямованого бактеріологічного, мікологічного та вірусологічного обстеження хворих.

3.До алгоритму діагностики ХГД та ХК, РГ, КГІ необхідно включити:

-бактеріологічне, вірусологічне і мікологічне обстеження СОПР і шлунка, бактеріологічне дослідження вмісту кишечника;

-консультацію отоларинголога і стоматолога.

4.В практичну діяльність дитячих лікувально-профілактичних закладів запропоновані алгоритми оптимізованих програм етапного лікування і реабілітації дітей з Н.р.-асоційованими ХГД на фоні ХК, РГ, КГІ з урахуванням тяжкості інфекційного процесу і ступеню мікроекологічних порушень ТШ:

-на І (ерадикаційному) етапі до базисної терапії Н.р.-асоційованого ХГД на фоні ХК, РГ і КГІ за наявності середньотяжкої форми ХК, рідко і помірно рецидивуючого герпесу і КГІ, компенсованих чи субкомпенсованих форм дисбіозу рекомендується включати протихелікобактерний комплекс (де-нол 40 мг/кг/добу, фуразолідон 10 мг/кг/добу і амоксиклав 25-40 мг/кг/добу в 3-4 прийоми 7 днів) та дифлюкан (3 мг/кг один раз на добу протягом 7 днів), ацикловір (0,2г 5 разів на добу 7 днів) чи їх поєднання протягом тижня;

-при наявності тяжкої форми ХК, РГ, КГІ та суб- і декомпенсованих мікроекологічних порушень ТШ у вищеописаний терапевтичний комплекс замість дифлюкану включають ентерол-препарат з подвійним (антифунгальним та імуномодулюючим) ефектом (дітям до 10 років по 1 пакетику, старшим - по 2 пакетики двічі на день протягом 7 днів), замість ацикловіру-препарат з подвійною (противірусною та імуномодулюючою) дією гропринозин 50 мг/кг/добу в 4 прийоми протягом 7 днів чи їх поєднання;

-для корекції мікроекологічних порушень ТШ напочатку лікування при зниженні рівню лактобактерій використосують лактобактерин (5 доз двічі на добу); при зниженні рівню біфідумбактерій-продукту функціонального харчування (“NAN з біфідумбактеріями”, “Nestle”, Швейцарія)-дітям до 10 років по 60 мл, після 10 років-по 90 мл тричі на день протягом місяця;

-при наявності у родичів І та ІІ ступеню родинності Н.р.-інфікованості, ХК, РГ, КГІ проводять санацію їх внутрішньосімейного вогнища.

На ІІ (протирецидивному) етапі лікування:

-для поновлення функції мікробіологічної ланки СКР ТШ продовжують корекцію дисбактеріозу з урахуванням результатів мікробіологічного обстеження, проведеного після І етапу лікування;

-здійснюють всебічне обстеження хворого із залученням лікарів-спеціалістів (ендокринолога, отоларинголога, стоматолога, за необхідності імунолога, інфекціоніста) і лікування виявленої патології;

-при наявності тяжких форм ХК, РГ, КГІ продовжують їх терапію у дитячого інфекціоніста та імунолога підтримуючими курсами антифунгальних, протигерпетичних засобів чи їх поєднанням відповідно до міжнародних протоколів лікування;

-для відновлення функції обох ланок СКР призначають імуномодулятор бактеріального походження імудон (дітям у віці до 10 років по 1,5 таблетки, старшим по 2 таблетки 4 рази на день 3 циклами по 10 днів з перервою 20 днів).

Після завершення диференційованої програми двохетапного лікування і реабілітації дітей з Н.р.-асоційованим ХГД на фоні РГ, ХК, КГІ здійснюється диспансерний облік хворих з обов'язковими оглядами дитячим гастроентерологом двічі на рік (восени і навесні), коли збільшується вплив несприятливих факторів та зростає вірогідність виникнення рецидиву захворювання.

Cписок основних опублікованих праць за темою дисертації

Особливості перебігу гастродуоденальних захворювань у дітей при хронічному кандидозному стоматиті. //Укр. науково-медичний молодіжний журнал.-1998.-№4.-с.48-52. (співавт. Савічук Н.О.). Здобувачеві належать результати обстеження хворих з хронічним гастродуоденітом, аналіз, узагальнення даних.

Обоснование фармакотерапии детей с поражением верхних отделов пищеварительного канала. //Фармакологічний вісник.-1999.-№4.-с.38-44. (співавт.: Сенюк О.Ф., Горовой Л.Ф., Савічук Н.О., Аманбаєва Г.Т.). Здобувачеві належать результати обстежень дітей з хронічними гастродуоденітами, аналіз і узагальнення результатів, висновки.

Фармакотерапія Helicobacter pylori-асоційованих гастродуоденальних захворювань у дітей та підлітків. //Ліки.-1999.-№2.-с.46-56.

Діагностика Helicobacter pylori-асоційованих гастродуоденальних захворювань у дітей і підлітків (частина 1). //Ліки України.-1999.-№7-8.-с.61-64.

Діагностика Helicobacter pylori-асоційованих гастродуоденальних захворювань у дітей і підлітків (частина 2). //Ліки України.-1999.-№9.-с.55-59.

Показники системи крові при Helicobacter pylori-асоційованих гастродуоденітах у дітей. //Ліки України.-1999.-№5.-с.78-79. (співавт. Аманбаєва Г.Т.). Здобувачеві належать результати досліджень, їх аналіз.

Порівняльна характеристика біохімічних показників крові у дітей з хронічними гастродуоденітами //Укр. науково-медичний молодіжний журнал.-1999.-№1-2.-с.65-67. (співавт.: Аманбаєва Г.Т., Казак С.С.). Здобувачеві належать результати досліджень, аналіз і узагальнення результатів, висновки.

“NAN з біфідум-бактеріями”, як варіант функціонального харчування в комплексній терапії хронічних захворювань органів травлення у дітей //ПАГ.-2000.-№5.-с.52-59. (співавт.: Казак С.С., П'янкова О.В., Аманбаєва Г.Т.). Здобувачеві належать результати досліджень, аналіз, узагальнення, висновки.

Кандидоз органів травної системи у дітей та підлітків //Ліки України.-2000.-№1-2.-с.59-64. (співавт.: Савічук Н.О., Рева І.В., Алексєєнко Н.В.). Здобувачеві належить аналіз і узагальнення даних щодо кандидозу шлунку і кишечнику.

Мінеральні води у комплексному лікуванні хронічних гастродуоденітів у дітей та підлітків //Ліки.-2000.-№3-4.-с.70-75.

Інфекційний фактор у розвитку хронічної гастродуоденальної патології у дітей та підлітків //Ліки України.-2000.-№3.-с.51-55

Лікування рецидивуючих герпетичних уражень верхніх відділів травного каналу у дітей. //Ліки України.-2000.-№9.-с.55-57. (співавт.: Савічук Н.О., Алексєєнко Н.В.). Здобувачеві належить огляд літератури щодо герпетичного ураження шлунку і кишечнику, аналіз, висновки.

Лікування кандидозу ротової порожнини, шлунку та кишківника у дітей //Вісник морської медицини.-2000.-№1.-с.81-86. (співавт.: Савічук Н.О., Рева І.В., Алексєєнко Н.В.). Здобувачеві належить огляд літератури по кандидозу шлунка і кишечника, аналіз, узагальнення даних, висновки.

“Юнікап-В” в комплексній терапії органів травлення //Перинатологія та педіатрія.-2000.-№1.-с.47-53. (співавт. Казак С.С.). Здобувачеві належать результати досліджень, аналіз і узагальнення даних та висновки.

Комплексна терапія рецидивуючого герпесу верхніх відділів травного каналу. //Перинатологія та педіатрія.-2000.-№2.-с. 36-38. (співавт.: Савічук Н.О.) Здобувачеві належать дані щодо лікування герпесу шлунку і кишечнику, аналіз

Дієтотерапія в комплексному лікуванні хронічного гастродуоденіту у дітей та підлітків //Ліки України.-2001.-№4.-с.54-56.

Гормональний гомеостаз при хронічних гастродуоденітах у дітей. //Перинатологія та педіатрія.-2001.-№3.-с.47-50.

Нові підходи до лікування порушень мікробіоценозу травної системи у дітей (частина 1). //Ліки України.-2002.-№1.-с.61-63.

Нові підходи до лікування порушень мікробіоценозу травної системи у дітей (частина 2). //Ліки України.-2002.-№2.-с.55-56.

Helicobacter pylori-асоційована гастродуоденальна патологія у дітей та підлітків. //Збірн. наук. праць співроб. КМАПО.-1998.-кн. 2.-с.278-294.

Клінічні варіанти перебігу хронічного гастродуоденіту хелікобактерної етіології у дітей //Збірник наукових праць співробітників КМАПО.-1999.-книга 2.-вип.8.-с.302-308. (співавт.: Аманбаєва Г.Т., Казак С.С.). Здобувачеві належать результати досліджень, аналіз та узагальнення даних, висновки.

Порівняльна оцінка застосування медикаментозних та безмедикаментозних методів лікування дітей з неерозивною патологією верхніх відділів травного каналу. //Збірник наукових праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика.-1999.-випуск 8.-кн.1.-с.534-539. (співавт.: Казак С.С., Мозгова Г.П.). Здобувачеві належать клініко-лабораторні результати обстеження хворих, узагальнення та аналіз даних.

Фактори ризику у формуванні хронічного гастродуоденіту та Helicobacter pylori-інфікованості у дітей. //Збірн. наук. праць співроб. КМАПО.-2000.-книга 2.-вип.9.-с.573-579. (співавт.: Казак С.С., Аманбаєва Г.Т.). Здобувачеві належать результати досліджень, аналіз, узагальнення, висновки.

Клініко-параклінічні особливості перебігу хронічних гастродуоденітів у дітей. //Збірник наук. праць співробітників КМАПО.-2001.-кн.1.-вип.10.-с.779-786.

Етапне комбіноване лікування хронічних гастродуоденітів у дітей з хелікобактерно-герпетичним інфікуванням. // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупика.-2002.-випуск 11.-книга 3.-с.658-665.

Нові підходи до лікування хронічної поєднаної патології травної системи та алергодерматозів у дітей. //Астма та алергія.-2002.-№2.-с.46-50. (співавт. Казак С.С.). Здобувачеві належать результати досліджень, аналіз та узагальнення даних і висновки.

Особенности иммунологического гомеостаза при хронических гастродуоденитах у детей //Здравоохранение Кыргызстана.-1999.-№3.-с.34-37. (співавт. Аманбаева Г.Т.). Здобувачеві належать результати клініко-лабораторних досліджень хворих, аналіз і узагальнення даних та висновки.

Gorovoj L., Seniouk O., Beketova G., Savichuk N., Amanbaeva G. Use of the chitin-containing preparation Mycoton in pediatric gastroenterology //Chitosan per os from dietary supplement to drug carrier.-Ancona.-Italy.Atec.-2000.-p.201-219. Здобувачеві належать результати досліджень, аналіз, узагальнення, висновки.

Treatment of Helicobacter, Herpes and candida infections of the digestive tract. // Chitosan in pharmacy and chemistry.-Italy.-2002.-p.151-155. (співавт.: Gorovoj L., Senyuk O., Savichuk N., Tarasenko P., Savichuk A., Alexeenko N., Senyuk K., Bulgakova I). Здобувачеві належать результати досліджень, аналіз та узагальнення даних, висновки.

Спосіб моделювання асоційованої форми хелікобактерно-кандидозних хронічних гастродуоденітів. //Деклараційний патент України на винахід № 2000116446. (співавт.: Чайковський Ю.Б., Ніколаєнко І.М.). Винахід створено за рівної частки участі всіх авторів.

Спосіб моделювання асоційованої форми хелікобактерно-герпетичних хронічних гастродуоденітів. //Деклараційний патент України на винахід №2000116445. (співавт.: Чайковський Ю.Б., Ніколаєнко І.В.). Винахід створено за рівної частки участі всіх авторів.

Анотація

Бекетова Г.В. Клініко-патогенетичне обгрунтування диференційованої терапії хронічних гастродуоденітів у дітей (клініко-експериментальне дослідження).-Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10.-педіатрія.-Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2003.

Дисертація присвячена вивченню патогенетичної ролі бактеріально-вірусно-кандидозних асоціацій у прогресуванні хронічних гастродуоденітів у дітей, з'ясуванню найбільш вагомих статистично значимих комбінацій факторів ризику імовірності виникнення Н.р.-асоційованих гастродуоденітів на тлі хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і кандидо-герпетичного інфікування, створенню програми етапної терапії і реабілітації хворих та визначенню її ефективності. На основі експериментального дослідження вивчена динаміка гістоморфологічних проявів і імунопатогенезу формування ацетатно-хелікобактерно-герпетичних і ацетатно-хелікобактерно-кандидозних хронічних гастродуоденітів порівняно з ацетатними та ацетатно-хелікобактерними формами захворювання. В умовах доклінічного експериментального дослідження доказана доцільність етапної терапії, з'ясована елімінаційна, репаративна та імуномодулююча ефективність комбінацій протихелікобактерних, антифунгальних і протигерпетичних засобів у лікуванні хронічного гастродуоденіту при асоційованому інфікуванні, обгрунтоване використання пробіотиків та противірусних засобів з імуномодулюючими властивостями. Вивчені клініко-параклінічні особливості перебігу хелікобактерного хронічного гастродуоденіту у дітей з хронічним кандидозом, рецидивуючим герпесом і кандидо-герпетичною інфекцією. На основі даних клінічного й експериментального дослідження створена програма етапної диференційованої терапії та реабілітації дітей з хелікобактерними хронічними гастродуоденітами та кандидо-герпетичною інфекцією, що дозволяє попередити виникнення рецидивів захворювання в 74,2-89,7% випадків.

Ключові слова: діти, хронічний гастродуоденіт, хронічний кандидоз, хелікобактеріоз, рецидивуючий герпес, лікування, реабілітація

Аннотация

Бекетова Г.В. Клинико-патогенетическое обоснование дифференци-рованной терапии хронических гастродуоденитов у детей (клинико-экспериментальное исследование).-Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10.-педиатрия.-Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2003.

Диссертация посвящена изучению патогенетической роли бактериально-вирусно-кандидозных ассоциаций в прогрессировании хронических гастродуоденитов (ХГД) у детей на фоне хронического кандидоза (ХК), рецидивующего герпеса (РГ) и кандидо-герпетической инфекции (КГИ); клинико-экспериментальному обоснованию и созданию программы этапной терапии и реабилитации больных, определению её эффективности.

Автором созданы экспериментальные модели ассоциированных ацетатно-хеликобактерно-герпетических (с инициированием рецидива герпеса) и ацетатно-хеликобактерно-кандидозных ХГД у линейных неполовозрелых белых крыс обоих полов, приоритетность которых подтверждена двумя декларационными патентами Украины на изобретение. На экспериментальных моделях изучена динамика гистоморфологических изменений и иммунопатогенеза формирования ассоциированных ацетатно-хеликобактерно-герпетических и ацетатно-хеликобактерно-кандидозных ХГД по сравнению с неинфекционными (ацетатными) и моноинфекционными (ацетатно-хеликобактерными) формами заболевания. Доказано более тяжёлое течение ХГД при ассоциированном хеликобактерно-кандидо-герпетическом поражении пищеварительного канала за счёт синергизма возбудителей. В условиях доклинического исследования определена элиминационная, репаративная и иммуномодулирующая эффективность комбинаций противохеликобактерных, антифунгальных и противогерпетических препаратов в лечении хеликобактерного ХГД на фоне кандидо-герпетической инфекции. Обоснована необходимость этапного лечения ХГД на фоне ассоциированного инфицирования.

В клиническом фрагменте работы изучены клинико-параклинические особенности течения Н.р.-ассоциированного ХГД у детей с ХК, РГ и КГИ. Особенностями течения ХГД у детей не зависимо от наличия инфицирования есть явление полиморбизма. При Н.р.-ассоциированном ХГД на фоне ХК, РГ и КГИ выявлены хронические рецидивирующие кандидозные, герпетические и кандидо-герпетические поражения ротовой полости и челюстно-лицевой области, увеличение в два раза длительности заболевания, удельного веса деструктивных изменений гастродуоденальной зоны и генерализованных микроэкологических изменений пищеварительного тракта с возрастанием частоты дисбиоза ІІ и ІІІ степени и низкой чувствительностью микроорганизмов к антибиотикам; явлений, преимущественно, Т-клеточного иммунодефицита. А при наличии ХК-частые эндокринные нарушения (42,7%), гиперпластичеки-атрофические поражения желудка на фоне минимальной и умеренной активности воспаления; при РГ-низкая масса у 15,6% больных и поверхностно-эрозивные морфологические изменения желудка с умеренной и высокой активностью воспаления; при КГИ-сочетание этих особенностей на фоне максимально выраженных эндоскопических, морфологических, эндокринных (гипокортизолемия, синдром низкого Т3), имунологических (Т-и В-недостаточность, дефицит килерной активности лимфоцитов, фагоцитарной активности лейкоцитов, снижение местного иммунитета) и микроэкологических изменений с формированием иммуно-эндокринной недостаточности.

На основе результатов клинического и экспериментального исследования, доклинической оценки эффективности композиций элиминационных средств создана программа двухэтапного лечения и реабилитации детей с Н.р.-ассоциированными ХГД на фоне кандидо-герпетическойї инфекции. І (элиминационный) этап направлен на достижение ремиссии ХГД, элиминацию ассоциаций возбудителей путём включения в базисную терапию эрадикационных средств на фоне коррекции микроэкологических нарушений и санации внутрисемейного очага инфекции. ІІ (реабилитационный) этап направлен на снижение риска возникновения рецидива заболевания путём восстановления функции системы колонизационной резистентности пищеварительного канала с использованием иммуномодулятора бактериального происхождения иммудона, лечения сопутствующей патологии и санации очагов хронической инфекции.

Разработанная программа этапного лечения и реабилитации детей с хеликобактерным ХГД на фоне кандидо-герпетической инфекции позволяет предупредить возникновение рецидивов заболевания в 74,2-89,7% случаев.

Ключевые слова: дети, хронический гастродуоденит, хронический кандидоз, хелікобактериоз, рецидивирующий герпес, лечение, реабилитация

Beketova G.V. “Clinic-pathogenetic substantiation of dіfferentiation therapy of chronic gastroduodenitis in children (clinic-experimental research).-A manuscript. The dissertation is submitted for a scietific degree of a Doctor of Sciences. Subject is 14.01.10.-Pediatrics.-Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, Academy of Medical Scieces of Ukraine, Kyiv, 2003.

The dissertation is devoted to studying the patogenic role of the bacterial-virus-candidosis associations in the development of chronic gastroduodenitis (CGD) in children, diagnozing the most important combinations risk factors in the origin of Helicobacter pylori (H.p.)-associative CGD against the backgraund of chronic candidosis (CC), relapsing herpes (RH) and candido-herpetic infection (CHI), creating the program of the stage-by-stage rehabilitation of patients and estimating its effeciency. Based on the results of the experimental researches, the dynamics of hystomorphological manifestations and immunopathogenesis forming associative acetatic-helicobacter-herpetic and acetatic-helicobacter-candidosis CGD in comparison with acetatic and acetatic-helicobacter forms of disease has been studied. Under the preclinical research conditions eliminatory, reparative and immunomodulatory effeciency of treating the associative forms of CGD was determined. The clinic-laboratory peculiareties of H.p.-associative CGD against the backgraund of CC, RH and CHI have been studied.

On the basis of the results of clinical and experimental researches the program stage-by-stage rehabilitation of children suffering from H.p.-associative CGD against the backgraund of CC, RH and CHI has been created. The use of this program allows to prevent the relapses of the disease in patients up to 74,2-89,7%.

Key words: children, gastroduodenitis, candidosis, relapsing herpes, treatment

Перелік використаних скорочень

А ХГД -ацетатний хронічний гастродуоденіт

АХ ХГД -ацетатно-хелікобактерний хронічний гастродуоденіт

АХГ ХГД - ацетатно-хелікобактерно-герпетичний хронічний гастродуоденіт

АХК ХГД - ацетатно-хелікобактерно-кандидозний хронічний гастродуоденіт

ВВТК -верхні відділи травного каналу

ВПГ-І -вірус простого герпесу І типу

ГД -гастродуоденіт

ГГД -гострий гастродуоденіт

ЕС -ендокринна система

ІС -імунна система

К -кортизол

КГІ -кандидо-герпетична інфекція

РГ -рецидивуючий герпес

СКР ТШ -система колонізаційної резистентності травного шляху

СО -слизова оболонка

СОПР -слизова оболонка порожнини рота

СОШ -слизова оболонка шлунку

СЦ -спонтанна цитотоксичність

ТШ -травний шлях

ХК -хронічний кандидоз

ФР -фактори ризику

ЩЗ -щитоподібна залоза

ЩЛД -щелепно-лицьова ділянка

УПМ -умовно-патогенні мікроорганізми

Н.р. -Helicobacter pylori

Размещено на Allbest.ru