Оцінити результати проведення ТАПБ із використанням маркерів пухлинного росту - моноклональних антитіл-47 до тиреоїдної пероксидази (МоАт-47 до ТПО) та діпептидил - амінопептидази IV (ДАП - IV).

Оцінити ефективність методу онкомаркерної діагностики - “онкопроба” при захворюваннях щитоподібної залози.

Порівняти результати різних за обсягом та технікою виконання видів оперативного втручання при лікуванні ДРЩЗ з урахуванням ефективності подальшого використання радіоізотопних методів моніторингу та лікування.

Розробити нову безпечнішу схему ТТГ-супресивної терапії на післяопераційному етапі лікування.

Об'єкт дослідження: високодиференційований рак щитоподібної залози у людини

Предмет дослідження: а) хворі на ДРЩЗ, б) щитоподібна залоза (препарати операції, аспірат клітин, що отримали при пункції, залишкова тканина після операції та використання діагностичних та лікувальних активностей радіоактивного йоду), в) периферична кров (капілярна та венозна), г) ложе ЩЗ та колектори лімфовідтоку залози (післяопераційний період)

Методи дослідження: застосовані клінічні, інструментальні (УЗД, сканування з ізотопами 131-І, ТАПБ), лабораторні (загальноклінічні, біохімічні, в тому числі проведення “онкопроби”), морфологічні (цитологічні, гістологічні, в т.ч. імуноцитохімічні з визначенням специфічних маркерів малігнізації тіреоцитів МоАт-47 до ТПО і ДАПIV), імуноферментні та радіоімунологічні (дослідження рівнів тиреоїдних гормонів), математичні (статистична обробка результатів).

Наукова новизна одержаних результатів. На відміну від відомих досліджень, що проводились в межах даної проблеми, в нашій роботі:

Вперше було визначено ефективність імуноцитохімічної та цитологічної диференційної діагностики ДРЩЗ шляхом ТАПБ в залежності від розмірів та розповсюдженості пухлинного процесу в порівнянні до стандартної ТАПБ та неспецифічної методики онкомаркерної діагностики “онкопроба”

Вперше в світі визначено ефективність проведення онкомаркерної діагностики “онкопроба” у випадках ДРЩЗ, як на доопераційному етапі діагностики, так і для проведення післяопераційного моніторингу хворих

Вперше в Україні та СНД, оцінено ефективність різних видів оперативного втручання відносно радикальності видалення органу та подальшого моніторингу з використанням сканування 131-І та можливої радіойодтерапії

Вперше в Україні було розроблено та впроваджено схему комбінованої супресивної терапії ДРЩЗ тиреоїдними гормонами та препаратами тіратриколу (Тріакана), встановлено ефективність та доцільність нової схеми супресивної терапії в порівнянні з традиційною монотерапією тироксином

Практичне значення одержаних результатів: за матеріалами наукової роботи було розроблено та впроваджено в практику:

оптимальні схеми доопераційної діагностики ДРЩЗ із застосуванням імуноцитохімічних маркерів при проведенні ТАПБ та неспецифічної методики онкомаркерної діагностики “онкопроба” в до- та післяопераційному періоді;

визначений за об'єктивними критеріями найбільш ефективний вид оперативного лікування ДРЩЗ - екстракапсулярна тиреоїдектомія - з урахуванням проведення подальшого діагностичного сканування 131-І та ефективності радіойодтерапії;

визначено, що рівень сироваткового тиреоглобуліну через 4-5 тижнів після оперативного втручання, може слугувати маркером тотальності видалення ЩЗ і визначати об'єм виконаної операції;

розроблена нова схема ТТГ-супресивної терапії, яка має аналогічний супресивний ефект традиційній (монотерапія тироксином), але має значно меншу побічну дію та краще переноситься пацієнтами.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто на основі вивчення та аналізу більш як 290 вітчизняних та іноземних наукових літературних джерел, в основному останніх 5 років, було визначено наукову ідею роботи, напрямок, мету та завдання дослідження, розроблено його план та методологію. Також самостійно були виконані вибір методів дослідження, обробка архівного матеріалу, результатів дослідження та лікування, теоретичні узагальнення та висновки, статистичний аналіз. Автор дослідження приймав безпосередню участь у всіх фрагментах роботи, в тому числі у тлумаченні результатів ультразвукової діагностики та пункційної біопсії, цитологічного та гістологічного досліджень, даних гормональних та біохімічних лабораторних обстежень, постановці реакції на визначення маркеру злоякісного росту “онкопроба”. Оцінював результати діагностичного сканування 131-І та ефективність радіойодтерапії. Особисто прооперував 67 хворих, 221 пацієнтів - з безпосередньою участю. Контроль за дотриманням протоколів обстеження та лікування, ефективністю хірургічного та консервативного лікування здійснювався під особистим наглядом дисертанта разом з іншими співробітниками хірургічного відділу Українського науково - практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України (УНПЦЕХ ТЕОТ). Діагностичне сканування 131-І та радіойодтерапія проводились в умовах радіологічного відділу Інституту онкології АМН України (ІО). Методика проведення “онкопроби” та оцінка її результатів була освоєна під керівництвом завідуючого відділу патоморфології ІО, проф. Галахіна К.О. Дисертанту належить не менше 30% роботи в кожній з наукових праць, а саме - ідея досліджень та узагальнення їх результатів, статистична обробка матеріалу, виконання більшої частини клінічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Апробація дисертації проведена на розширеному засіданні Вченої ради УНПЦЕХ ТЕОТ разом із співробітниками кафедри факультетської хірургії та хірургії стоматологічного факультету НМУ ім. О.О.Богомольця, а також кафедри хірургічних хвороб Київського медичного інституту Української асоціації народної медицини, науковими співробітниками відділу радіології та патоморфології Інституту онкології АМН України. Основні положення дисертації викладені в наукових статтях у фахових журналах, оприлюднені у доповідях на науково-практичних конференціях республіканського та міжнародного рівня - VІ з'їзді ендокринологів України (Київ, 2001), ІІ конгресі трансплантологів України (Київ, 2000), III національному конгресі геронтологів та геріатрів України (Київ, 2000), I Українському з'їзді фахівців з ядерної медицини “Актуальні проблеми ядерної медицини” (Київ, 1999), 45-ій та 46ій республіканських науково-практичних конференціях з актуальних проблем ендокринології (Харків 1999, 2001), IV та V з'їзді Європейської спілки хірургів (Краків, 2000, Будапешт 2002), VII конгресі світової спілки українських лікарських товариств (Львів, 2000), 11 та 12 конгресі Європейського респіраторного товариства (Берлін, 2001, Стокгольм, 2002), 3-ій Міжнародній конференції з медичних наслідків Чорнобильскої катастрофи: підсумки 15-річних досліджень (Київ, 2001), 28 конгресі Європейської тиреоїдної асоціації (Гетеборг, 2002), ХХ з'їзді хірургів України (Тернопіль, 2002), Х з'їзді онкологів України (Ялта, 2001), Українській науково-практичній конференції “Патогенні аспекти фармакотерапії ендокринних захворювань” (Харків, 2002).

Публікації: за матеріалами дослідження опубліковано 11 журнальних статей (з них 8 - згідно вимогам ВАК щодо публікації матеріалів дисертації), є співавтором інформаційного листа про післяопераційний моніторинг хворих на диференційован форми раку щитоподібної залози, надруковано 13 тез та матеріалів доповідей на наукових з'їздах, конгресах та конференціях (зокрема 4 у фахових виданнях ВАК, 5 - в іноземних періодичних журналах).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, п'ятьох розділів, обговорення результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації становить 149 сторінок, в тому числі 9 рисунків, 28 таблиць, список використаних джерел на 30 сторінках, який нараховує 295 посилань (з них 170 іноземних авторів) .

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Робота складалася з трьох основних етапів. На першому визначались діагностичні властивості використання імуноцитохімічних маркерів при проведенні ТАПБ та виконання неспецифічної методики онкомаркерної діагностики “онкопроба” в порівнянні з виконанням стандартної ТАПБ. На доопераційному етапі 236 пацієнтам була проведена стандартна ТАПБ з фарбуванням цитологічного матеріалу на скельцях за методикою Мей-Грюнвальд-Гімзи та приготовлені згідно з керівництвом. Для проведення імуноцитохімічних досліджень з використанням МоАт-47 до ТПО, використовувались стандартні набори виробництва Dako Dlostrup, Denmark. При проведенні дослідження з використанням ДАП ІV, використовувались набори виробництва Sigma, St.Louis, Mo, USA. Визначення специфічного білка як неспецифічного маркеру онкологічного росту “онкопроба”, виконувалась за авторською методикою професора Галахіна К.О. У 68 випадках рецидивного пухлиноутворення, перед остаточною операцією також було проведено ТАПБ з використанням імуноцитохімічних маркерів та визначення реакції “онкопроба”. Веріфікацію проводили за матеріалами гістологічного дослідження. Також проводилось дослідження зміни істинопозитивної реакції “онкопроба” з плином часу та до- та після радіойодтерапії.

На другому етапі дослідження порівнювалась ефективність виконання різних видів оперативного втручання при проведенні післяопераційного моніторингу та лікувальних курсів радіойодтерапії. З цією метою було відібрано 163 пацієнти, 42 з них була виконана екстракапсулярна тиреоїдектомія (ЕКТЕ), 66 - субкапсулярна тиреоїдектомія (СКТЕ), а 55 -операція, за об'ємом менша за тиреоїдектомію (або гемітиреоїдектомія з резекцією не менше ніж 2/3 протилежної долі, або субтотальна резекція залози), і цю групу умовно назвали групою з виконаною резекцією щитоподібної залози (РЩЗ). ЕКТЕ відрізняється від СКТЕ тим, що при першій, виконується моноблочне видалення ЩЗ з власною капсулою з накладанням лігатур на судини на протязі після попередньо-виконаної візуалізації та презервації поворотного гортанного нерва (ПГН) та прищитоподібних залоз (ПЩЗ). Обов'язковою умовою виконання такої операції є ревізія шляхів лімфовідтоку, а при необхідності - дисекція шиї. При СКТЕ видалення залози відбувається шляхом накладання затискачів на капсулу залози, при цьому візуалізація ПГН неможлива, а ПЩЗ - суттєво ускладнена. При цій методиці на капсулі залишаються фрагменти фолікулярної тканини. Техніка субтотальних операцій описана О. В. Ніколаєвим в 1952 р. Пацієнтам з цих груп визначались об'єми залишкової тканини щитоподібної залози (ЗТЩЗ) при діагностичному скануванні на базі радіологічного відділу ІО АМНУ. Для розрахунку об'єму ділянок гіперфіксації радіофармпрепарату (РФП) була прийнята еліпсоїдна модель ЗТЩЗ, об'єм якої розраховували за формулою V=3,14/6abc, де a, b, c -діаметри еліпсоїду. Опрацювання даних сцинтіграфії здійснювалось за допомогою комп'ютерно - сцинтіграфічної системи “Microsegams”. На базі того ж радіологічного відділення проводилась радіойодтерапія (РЙТ) в дозах від 1,8 до 4,7 ГБк. Рівні тиреоглобуліну (ТГ) у сироватці крові визначались радіоімунологічно за допомогою набору ХИПИТОХ на лічильнику ”Гамма 12” (СРСР). Всі дослідження по визначенню ЗТЩЗ, рівню сироваткового ТГ та РЙТ проводились на фоні відсутності прийому тиреоїдних препаратів та препаратів йоду протягом 5-6 тижнів.

На третьому етапі дослідження вивчалась ефективність та здатність пацієнтів переносити комбіновану схему ТТГ-супресивної терапії поєднанням замісної дози тироксину в дозі 1,6-1,8 мкг/кг/добу та природного метаболіту трийодтироніну - тіратриколу в дозі 1,4-1,75 мг/добу. Для дослідження рандомізовано було відібрано 90 пацієнтів, які раніше перенесли тиреоїдектомію з приводу ДРЩЗ. 54 хворих почали отримувати комбіновану схему лікування, а 36 пацієнтів давали супресивні дози тироксину за традиційною схемою (2,4-2,6 мкг/кг/добу). Через 1,3 та 6 місяців після початку лікування хворим визначали сироваткові рівні тиреотропного гормону (ТТГ), вільного тироксину (FT4) та вільного трийодтироніну (FT3). Крім того хворі заповнювали картки самоконтролю, де визначали суб'єктивні скарги, а також хворим знімалась електрокардіограма на апараті “Schiller cardiovit AT - 2 plus”. Визначення рівня гомонів щитоподібної залози проводилося на імуноферментному аналізаторі Stat fax 303 plus, Аwareness teсhnology Іnc. 1997. Точність виміру 1%. Набори для визначення гормонів - “Иммунотех” (Росія). Достовірність отриманих результатів підраховувалась шляхом визначення середньо-арифметичної ряду, середнього квадратичного відхилення, середньої похибки середньої величини та її співвідношення до t- критерію вірогідності (або довірчого критерію) за стандартними формулами (Вороненко Ю.В., Москаленко В.Ф., 2000).

Основні результати досліджень.

1. Вивчення ефективності імуноцитохімічних маркерів в доопераційній цитологічній діагностиці ДРЩЗ та методики онкомаркерної діагностики "онкопроба” За даними нашого дослідження, найменша діагностична чутливість (ДЧ) стандартної ТАПБ (50%) визначалась у випадках багатовузлового зобу (БВЗ) через труднощі в дослідженні всіх утворень (якщо їх більше трьох). У випадках БВЗ зазвичай пунктується домінуючий вузол, тобто найбільший за розміром, та утворення, які при УЗД мають підозрілу будову - нечіткі контури, папілярні включення, ознаки перифокального процесу. Але при післяопераційному патогістологічному дослідженні рак на фоні БВЗ виявляють і в, так званих, "спокійних" вузлах, які не мали сонографічних ознак малігнізації. Діагностична специфічність стандартної ТАПБ у нашому дослідженні становила 91%, тобто напевне сказати, що в даному випадку раку немає, можна було сказати у 115 випадках з 127. Всі результати ТАПБ, в яких йшлась мова про підозру на ДРЩЗ, відносили до групи з позитивним результатом (тобто такі випадки вимагали оперативного втручання). В залежності від результатів гістологічного дослідження результат ставав "істино-" чи "хибно- позитивним". Дані про діагностичні властивості імуноцитохімічних маркерів (ІЦХМ) при проведенні ТАПБ та методики онкомаркерної діагностики “онкопроба” наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Оцінка діагностичних якостей стандартної ТАПБ, ТАПБ з використанням ТПО-47 та ДАП IV, та “онкопроби”

Примітки: *р<0.05 (по відношенні до стандартної ТАПБ); ДЧ- діагностична чутливість метода (здатність істинно визначати злоякісні пухлини), ДС - діагностична специфічність (здатність методики визначати доброякісний процеси), ДЕ - діагностична ефективність (загальна здатність вірно визначати злоякісні та доброякісні процеси)

При використанні моноклональних антитіл-47 до тиреоїдної пероксидази (МоАт-47 до ТПО) спостерігається зростання діагностичної чутливості до 83% за рахунок збільшення істинопозитивних результатів з 76 до 91.Також відмічається, але в меншій мірі, покращання діагностичної специфічності до 94%. При використанні ДАП збільшуються в першу чергу істинонегативні результати з 115 до 122, через що діагностична специфічність зростає до 96%, таким чином це дає можливість уникати непотрібних операцій. Тобто, використання МоАт-47 до ТПО покращує, в більшій мірі, діагностичну чутливість ТАПБ, а ДАП - діагностичну специфічність. При оцінці ефективності одночасного використання МоАт до ТПО-47 та ДАП ми виключили з дослідження 19 випадків раку з клінічними ознаками розповсюдження процесу, де суб'єктивний фактор в діагностиці зростав. Діагностична чутливість при комбінації ІЦХМ достовірно (р<0,05) зростає з 63% до 81%, а діагностична ефективність метода збільшується з 79% до 90% (р<0,05). При цьому достовірне покращання діагностичної чутливості та ефективності зростає у групах багатовузлового зобу та пухлин, більших за розміром 4 см, а діагностична специфічність при пухлинах, до 4 см. Тобто завдяки використанню ІЦХМ при виконанні ТАПБ можливо покращити з однієї сторони цитологічну діагностику раку ЩЗ, в тому числі і у випадках БВЗ та пухлинах з малими розмірами, а з іншої - уникати непотрібних операцій за рахунок зменшення так званих "підозрілих" результатів пункції. Більш складна ситуація при вивченні ефективності ТАПБ у випадках розвитку об'ємного процесу у прооперованій залозі. У зв'язку з розвитком морфологічних ознак тиреоїдиту з склеротичними змінами та вираженою проліферацією з'єднувальної тканини у прооперованих частках ЩЗ, цю групу пацієнтів було розділено на дві підгрупи в залежності від локалізації пухлинного процесу: в прооперованій чи непрооперованій частці він розвинувся. При визначенні характеру патологічного процесу в неоперованій долі, дані практично не відрізняються від даних ТАПБ з використанням ІЦХМ при солітарних утвореннях на доопераційному етапі.

Діагностична чутливість складала 87%, діагностична специфічність - 86%, а діагностична ефективність - 86% (Р>0.05). При проведенні ТАПБ з використанням ІЦХМ у випадках виявлення утворень в прооперованій раніше частці, спостерігається достовірне зменшення діагностичної чутливості з 87% до 69%, за рахунок зростання хибнонегативних результатів через маскування онкологічного процесу запальними явищами з вираженими ознаками проліферації та атипії. Тобто, ТАПБ, навіть з використанням ІЦХМ має порівняно - низьку діагностичну чутливість при діагностиці пухлин у прооперованих частках ЩЗ. Тому не зупиняється пошук нових методик для діагностування ДРЩЗ.

На відміну від проведення ТАПБ з використанням ІЦХМ, визначення в периферичній крові циркулюючих кальцій-гістонових комплексів "онкопроба" являє собою інтегральний тест, який не має специфічності до ДРЩЗ. Це наглядно видно за одержаними результатами. Достовірно-низька діагностична чутливість методу у випадках солітарних пухлин зростає при збільшенні розміру пухлини, можливо через зростання титру кальцій-гістонового комплексу у периферичній крові. У випадках багатофокусності пухлин ДЧ "онкопроби" становить 74%, що достовірно вище ДЧ стандартної ТАПБ, і пов'язано з збільшенням титру гістохімічного свідка злоякісного росту в периферичній крові через часту багатофокусність процесу (43%), та відсутність технічної помилки при виконанні ТАПБ, коли пунктується "не той" вузол. У випадках розповсюдженого раку (наявність метастазів до шийних лімфовузлів - 9 випадків, 6 випадків екстраорганної інвазії та 4 випадків метастазування в легені), діагностична ефективність "онкопроби" становила 95%. Враховуючи вищезгадане, можливо припустити, що чутливість "онкопроби" залежить від розповсюдженості онкологічного процесу. У випадках невеликих за розмірами пухлин в ЩЗ з непорушеною власною капсулою, титр циркулюючих кальцій-гістонових комплексів у периферичній крові мінімальний, що утруднює, а часом і унеможливлює виявлення їх.

При виході пухлини за межі власної капсули, капсули залози та/ чи розповсюдженні процесу на лімфатичні вузли, зникає природний барєр розповсюдження у периферичну кров біохімічних маркерів злоякісного росту. Це припущення може бути підтверджене вивченням ефективності методики у випадках діагностування характеру процесу в резидуальній тканині попередньо - прооперованих залоз. Тоді як у групі пацієнтів, у яких новоутворення визначались у непрооперованій частці залози, діагностична чутливість мало відрізнялась від ДЧ "онкопроби" на доопераційному етапі (72% проти 75%, р>0,05), у групі пацієнтів з пухлинами в прооперованих частках залози, діагностична специфічність становила 81%, що достовірно вище даних ТАПБ (69%, р0,05). Тобто така висока ДЧ "онкопроби" також пов'язана з руйнацією природних бар'єрів та виходу кальцій-гістонових комплексів у периферичну кров. Ця сама причина зумовлює порівняно-високу діагностичну чутливість “онкопроби” (82%) у групі пацієнтів з наявністю метастазів в регіонарні шийні лімфатичні вузли. Шістьом пацієнтам з віддаленими метастазами ТАПБ не проводилась через безперечність даних сканування радіоактивним йодом та рентгенологічного та сонографічного дослідження (1 випадок метастазу ФРЩЗ до плечової кістки, 2 випадки метастази ПРЩЗ до лімфовузлів середостіння, та три випадки метастазів до легень). У всіх шести пацієнтів "онкопроба" дала істинопозитивний результат. Необхідно ще раз наголосити на неспецифічний характер "онкопроби": іноді її хибнопозитивний результат у випадку відсутності ознак ДРЩЗ може вказувати на наявність злоякісної пухлини в інших органах. З нашого дослідження були виключені 2 таких пацієнта - одного згодом виявили рак тіла шлунку Т3N0Mx, а в іншої рак тіла матки T3N1MX. В подальшому спостерігались 59 з 76 пацієнтів, у яких була виявлена істинопозитивна "онкопроба", при цьому у 13 випадках об'єм операції був меншими за тиреоїдектомію (через встановлення онкологічного діагнозу тільки при патгістологічному дослідженні).

Контрольне визначення "онкопроби" проводилося через 5-6 тижнів та 3 місяці після оперативного втручання. В цей період зміна позитивної реакції на негативну спостерігалась у 41 пацієнта з 56 (73%). При цьому, у випадку відсутності ознак розповсюдженості процесу (тобто відсутність екстраорганної інвазії, регіонарних та віддалених метастазів), позитивна онкопроба змінилась на негативну у 31 випадку з 33 (94%). При ознаках екстраорганної інвазії "онкопроба" змінила свій показник з позитивного на негативний у 5 випадках з 9 (56%). У всіх хворих з негативним результатом "онкопроби" сканування 131-І виявило тільки незначне слідове накопичення ізотопу йоду в ложі ЩЗ, яке при повторному скануванні практично - не визначалось. У групі пацієнтів, у яких були виявлені метастази до шийних лімфовузлів вид операції не мав принципового значення і зміна реакції з позитивної на негативну спостерігалась тільки у 5 випадках з 14 (36%), тобто, можливо припустити, що позитивна реакція була в більшій мірі пов'язана з наявністю метастазів у регіонарні лімфовузли шиї. Також цікавим було дослідження зміни реакції до та після проведення радіойодтерапії (РЙТ), співвідносячи результати "онкопроби" з повторним діагностичним скануванням. 25 хворим з позитивною реакцією "онкопроби" на доопераційному етапі проводилось визначення цієї реакції до -та після РЙТ через 5-6-тижнів та через три місяці, при проведенні діагностичного сканування. У 19 хворих з 25 було відмічено позитивний ефект РЙТ. У групі з позитивним ефектом РЙТ зміна позитивної реакції “онкопроби” на негативну спостерігалась у 18 випадках (95%). У всіх 6 хворих з відсутністю ефекту РЙТ зберігалась позитивна реакція “онкопроби”.

2. Порівняння результатів різних видів оперативного втручання з урахуванням ефективності подальшого комбінованого лікування. Виходячи з того, що основний внесок у результат лікування ДРЩЗ вносять хірургічні операції та подальша радіойодтерапія, ми спробували порівняти ефективність різних хірургічних підходів саме з огляду на максимальну радикальність комбінованої терапії. Так питання, як рівень безпосередніх ускладнень залежить переважно від техніки та досвіду хірурга, і даному дослідженні не розглядаються. Результати наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Порівняльна характеристика результатів різних видів оперативних втручань за об'ємами залишкової тканини та рівню сироваткового тиреоглобуліну

Примітки: n - кількість пацієнтів у групі, де виявлені метастази в регіонарні лімфовузли; *p<0.05;** p<0.05; + p<0.05; > p<0.05; †- умовні кубічні одиниці, в яких радіологічно визначається об'єм ЗТЩЗ

Для дослідження були відібрані тільки ті пацієнти, яких було прооперовано в нашому Центрі через можливість чітко встановити об'єм виконаної операції, з дотриманням стандартів їх виконання. Спостерігається достовірна різниця у об'ємах залишкової тканини не тільки між групами тиреоїдектомій та групою пацієнтів, яким була виконана резекція ЩЗ (РЩЗ), так як у випадках екстра - та субкапсулярних тиреоїдектомій. Досить важливим є кількість ділянок та середній об'єм однієї ділянки ЗТЩЗ, від чого залежить ефективність радіойодтерапії. Середня кількість ділянок ЗТЩЗ при виконанні ЕКТЕ -дві, вони розташовані білатерально в проекції ложа ЩЗ, переважно у місці входження поворотного гортанного нерву (ПГН) в гортань. При виконанні СКТЕ, кількість фрагментів ЗТЩЗ, що накопичують радіоактивний йод, значно більш варіабельна (2-6), що пов'язано з технікою виконання операції. Найменш прогнозована ситуація при резекціях ЩЗ.

Через великі об'єми ЗТЩЗ, РФП може накопичуватись як в одній ділянці, яка має переважаючу здатність накопичувати 131-І (наприклад в куксі однієї долі), так і по всій проекції залози (наприклад, при виконанні білатеральної резекції ЩЗ). Існує різниця між кубічними сантиметрами та умовними об'ємними кубічними одиницями, в яких вимірювались об'єми залишкової тканини, так як реальні об'єми ЗТЩЗ є меншими. До хибного збільшення об'ємів призводить те, що при скануванні неможливо урахувати анатомічну нерівність розташування ЗТЩЗ, яка має "S" - подібний профіль.

Подібна різниця між різними типами операцій спостерігається і при визначенні рівня сироваткового ТГ на 5-6 тиждень після проведеного оперативного лікування. Практично у всіх літературних джерелах робиться наголос на цінність визначення тільки динаміки зміни цього показника при довготривалому моніторингу хворих та порівнянні його значення з даними сканування радіойодом. Про прогностичну та діагностичну цінність однократного визначення ТГ після операції згадки не було. При порівнянні рівнів сироваткового ТГ після різних видів оперативного втручання спостерігається достовірна різниця (р<0,05) між усіма групами, що дає можливість приблизно оцінити об'єм виконаної операції, особливо, коли хворий був прооперований в іншому лікувальному закладі та мають місце сумніви щодо відповідності вказаного виду операції дійсності. Слід зазначити, що з дослідження були виключені всі випадки виявлення метастазів до регіонарних лімфатичних вузлів при діагностичному скануванні та подальшій радіойодтерапії. У випадках наявності таких метастазів не було достовірної різниці рівня сироваткового ТГ у всіх групах, і його величина коливалась в межах 100-300 нг/мл, незалежно від об'єму виконаної операції та об'єму залишкової тканини. Але й у цій групі пацієнтів спостерігалась суттєва різниця у можливості виявити регіонарні метастази при діагностичному скануванні (табл.2). Так в групі, де була проведена ЕКТЕ, при діагностичному скануванні було визначено 6 пацієнтів з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли, а при подальшому використанні лікувальних активностей 131-йоду, був виявлений ще один пацієнт з метастазами до регіонарних лімфатичних вузлів. Після СКТЕ співвідношення становило 11 з 21, а після резекцій - 4 з 19. Решта кількість хворих з метастазами в регіонарні лімфовузли була виявлена при РЙТ. Така достовірна різниця (р0,05) ДЧ діагностичного сканування пов'язана з тим, що радіоактивний йод в першу чергу накопичується в залишковій тканині залози, і тільки потім - у тканині метастазів у лімфатичні вузли.

Показник об'єму ЗТЩЗ має принципове значення при проведенні подальшої радіойодтерапії (РЙТ). Проведене співставлення об'ємів окремих ділянок залишкової тиреоїдної тканини з частотою повної абляції для оцінки впливу розміру ЗТЩЗ на ефективність РЙТ, показав достовірну залежність між двома цими показниками. Середній об'єм однієї ділянки при ефективному першому курсі РЙТ складав 2,50,09 ум. куб. од., тоді як при частковій абляції після першого курсу - 3,00,22 ум. куб. од. (р0,05). Найбільша частота позитивних результатів (88%) відзначалась в групі з найменшим середнім об'ємом однієї ділянки ЗТЩЗ (1,950,08 ум. куб. од.). Якщо відобразити отримані результати на об'єми виконаного оперативного втручання, то стає очевидною незаперечна перевага виконання ЕКТЕ, навіть над субкапсулярною методикою, не кажучи про резекцію ЩЗ. У групі з 64 пацієнтів, яким була виконана ЕКТЕ, перший курс РЙТ був ефективний у 73%, тоді як в групі СКТЕ (88 пацієнтів), перший курс РЙТ мав ефективність у 55 випадках (63%), а після РЩЗ, ефективність його була 30%, тобто у 21 хворого з 69. Така достовірна різниця (р0,05 між всіма групами), пов'язана насамперед з малим об'ємом однієї ділянки ЗТЩЗ (1,160,27 ум. куб. од.) так і з малим загальним об'ємом ЗТЩЗ (2,60,3 ум. куб. од.). Також достовірна різниця (р0,05) між кількістю пацієнтів у цих групах, яким було необхідно 3 та більше курсів РЙТ: при ЕКТЕ -5 хворих з 64 (8%), СКТЕ - 10 з 88 (11%), та в групі РЩЗ - 23 з 69 (33%). Тобто третині хворих, якій була виконана резекція ЩЗ, неможливе проведення комбінованого лікування з використанням РЙТ, що ще раз підтверджує необхідність виконання саме тиреоїдектомій у цитологічно-веріфікованих випадках ДРЩЗ. При розгляді групи хворих з метастазами в регіонарні лімфовузли, після виконаної ЕКТЕ, у всіх 12 хворих перший курс РЙТ був ефективний. Такий результат був у 9 пацієнтів з 11 (82%) у групі СКТЕ та у 3 з 8 (34%) у групі, де була виконана резекція, 4 пацієнтам (50%) з останньої групи було необхідно виконати 3 та більше курсів РЙТ. Не зважаючи на порівняно-малу вибірку, наведені дані являються достатньо показовими. Малі об'єми ЗТЩЗ в ложі залози поглинають мінімальну кількість лікувальної активності РФП, в результаті чого метастази, що мають дещо меншу здатність поглинати 131-йод, зазнають більшого ураження при лікуванні.

3. Результати проведення нової комбінованої схеми ТТГ-супресивної терапії з використанням тіратриколу. При обговоренні результатів проведення комбінованої ТТГ-супресивної терапії необхідно мати на увазі не тільки об'єктивні показники супресії ТТГ, але й суб'єктивне почуття пацієнта та його здатність переносити явища ятрогенного гіпертиреозу. Різниця між двома групами в кількості пацієнтів з задовільним рівнем супресії стає недостовірною (Р0,05) при прийомі вищеназваних препаратів більше 6 місяців, і становила 80% в дослідній групі та 87 в групі контролю. При цьому треба зважати, що доза тіратриколу з другого місяця прийому становила 0,7 мг/добу. Така наглядна позитивна динаміка зростання якості супресії свідчить про необхідність довготривалого прийому комбінованої схеми супресії. Слід зазначити, що відносна кількість хворих з задовільним рівнем супресії через 3 та 6 місяців після прийому тироксину суттєво не змінилась (р0,05), тобто супресивний ефект при призначенні тільки тироксину досягає максимуму через 3 місяці після початку прийому препаратів та зберігається протягом подальшого часу. Динаміка зміни рівня супресії ТТГ наведена в таблиці 3.

Таблиця 3. Рівні ТТГ сироватки крові у хворих з комбінованою супресивною терапією (тіратрикол + тироксин), та групи контролю (тироксин).

Де а.к. - абсолютна кількість пацієнтів в кожній групі; *р < 0,05 по відношенні до кожної групи в даний проміжок часу

Паралельно за картами самоконтролю вивчались суб'єктивні скарги пацієнтів. Через 1 місяць після початку прийому препаратів достовірна різниця між групою, де призначалась комбінована терапія та групою з монотерапією тироксином спостерігалась тільки у скаргах на діарею (8% у дослідній групі проти 25% у групі контролю), підвищену збудливість (19% проти 60%) наявність тремору (6% проти 35%), м'язову слабкість (51% проти 3%). При прийомі препаратів протягом 3 місяців, до достовірних переваг комбінованої схеми лікування приєднується менша кількість скарг на тахіарітмію (34% скарг у дослідній групі проти 78% у групі контролю), стенокардичні болі (28% проти 67%), аритмії (20% проти 60%), безсоння (16% проти 53%) та тремор (8% проти 33%), в той час як різниця в кількості скарг на діарею, підвищену збудливість та м'язову слабкість стає недостовірною. При комбінованій схемі лікування спостерігається висока інтенсивність втрати ваги. ЇЇ відмітили на третьому місяці лікування 76% хворих (проти 33% у контрольній групі). Але практично всі пацієнти вказали це як позитивне явище. Таке ж співвідношення зберігалось і на шостий місяць лікування. І на загал у цей період зберігається достовірно - краща якість життя у хворих, які отримували комбіновану супресивну терапію.

Але необхідно ще раз наголосити на суб'єктивний характер оцінки цих даних. Але з іншого боку, суб'єктивний чинник відіграє одну з вирішальних ролей у повноцінному проведенні супресивної терапії. Погана переносимість препаратів, призводить до самовільного зменшення пацієнтами рекомендованої дози тиреоїдних препаратів, що в свою чергу веде до незадовільної супресії ТТГ та збільшенню ймовірності розвитку рецидивів та метастазів ДРЩЗ. У нашому дослідженні спостерігається достовірна різниця у рівнях сироваткового вільного тироксину між групою пацієнтів, яким проводилась комбінована супресивна терапія та групою контролю. У лабораторному еутиреозі через 1,3 та 6 місяців при комбінованій схемі ТТГ-супресивної терапії знаходиться переважна більшість пацієнтів 69%, 68% та 74% - відповідно. В групі контролю відносна кількість хворих з лабораторним еутиреозом з часом скорочується: 17%, 13%, та 10% відповідно. Визначене збільшення рівня вільного трийодтироніну в сироватці хворих, які приймали комбіноване лікування пов'язане з тим, що тіратрикол є одним з похідних цього гормону. Тоді як у групі контролю в середньому 69% пацієнтів мали нормальний рівень вільного трийодтироніну (у межах 1,6-3,8 пмоль/л) то в групі комбінованої терапії їх відносна кількість складала 8%-21%-28% відповідно на 1, 3 та 6 місяці дослідження. В межах помірного збільшення трийодтироніну (3,81-4,5 пмоль/л) знаходились 56%-70%-59% хворих першої групи та відповідно 31%-28%-29% хворих з групи контролю. Про відсутність токсичної дії на міокард у групі з комбінованою терапією свідчили також й данні електрокардіографії: у групі, де використовували комбіновану схему лікування з достовірно-меншою частотою зустрічались такі зміни в електрокардіограмі як збільшення амплітуди зубців Р, комплексів QRS та зубців Т, не визначається тенденція до відхилення електричної осі серця ліворуч, тахікардія до частоти 100-130 серцевих скорочень, зазубренність зубця Р, порушення шлуночкової провідності, блокади ніжок пучка Гісса, визначення патологічного зубця U.

Висновки

Проблема діагностики та лікування диференційованого раку щитоподібної залози полягає у поступовому зростанні поширеності захворюваності при відсутності єдиної прийнятої схеми доопераційного обстеження, обсягу та типу хірургічного та подальшого моніторингу з використанням діагностичних та лікувальних активностей радіоактивного йоду та ТТГ - супресивної терапії. Велика кількість лікувальних установ, де виконуються хірургічне лікування ДРЩЗ з різним рівнем кваліфікації лікарів та матеріально - технічного забезпечення ще більше погіршує ситуацію. Результати роботи в значній мірі оптимізують найбільш прогресивну та поширену в світі схему доопераційного обстеження, оперативного лікування та післяопераційного моніторингу хворих на ДРЩЗ.

Найбільш ефективними та патогенетично-доцільними методами діагностики високодиференційованого раку щитоподібної залози є ультразвукова діагностика з ТАПБ. Застосування ТАПБ із імуноцитохімічними маркерами малігнізації (МоАт-47 до ТПО та ДАП IV) дозволяє з діагностичною ефективністю 88% виявляти ДРЩЗ. Слід зазначити, що використання МоАт-47 до ТПО збільшує діагностичну чутливість з 74% до 83%, а ДАП IV - діагностичну специфічність з 91% до 96%.

Використання маркеру злоякісного росту “онкопроба” доцільно в якості критерію діагностики диференційованого раку щитоподібної залози у випадках багатовузлового та рецидивного зобу, де діагностична ефективність методики вища ніж у ТАПБ.

Застосування “онкопроби” доцільно як індивідуальний метод моніторингу та контролю якості комплексного лікування хворих на ДРЩЗ при умові істино - позитивної реакції на доопераційному етапі.

Найбільш адекватним обсягом операції при ДРЩЗ (за винятком Т1аN0Mx) є тиреоїдектомія з обов'язковою ревізією шляхів лімфовідтоку, а при необхідності - -модифікованою диссекцією шиї. Виконання такої операції за екстракапсулярною методикою суттєво підвищує ефективність першого курсу радіойодтерапії (ефективність першого курсу РЙТ в цьому випадку становить 73% проти 63% при субфасціальній методиці та 34% при резекціях ЩЗ) за рахунок значного зменшення залишкової тканини щитоподібної залози.

Рівень сироваткового тиреоглобуліну через 5-6 тижнів після операційного втручання може виступати маркером повноти виконання тиреоїдектомії. Рівень його при ЕКТЕ суттєво відрізняється від рівня при СКТЕ та резекцій ЩЗ (11,0±6,4 нг/мл проти 45,5±10,6 нг/мл та 89,6±19,8 нг/мл відповідно).

Довготривале використання комбінованої схеми ТТГ - супресивної терапії (тіратрикол та замісна доза тироксину) викликає адекватну супресію ТТГ при відсутності явищ ятрогенного гіпертиреозу, що особливо важливо для пацієнтів похилого віку та з супутньою серцево-судинною патологією.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Горобейко М.Б.Дані клінічного випробування методу онкомаркерної діагностики “Онкопроба” при захворюванні щитоподібної залози // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ, 2001. - 10-е вид., Книга 4. - С. 954-958.

Паламарчук В.А., Ларин А.С., Черенько С.М. Горобейко М.Б. Савченко В.Г. Эффективность экстрафасциальных тиреоидэктомий с последовательной визуализацией, идентификацией и презервацией гортанных возвратных нервов и паращитовидных желез в хирургическом лечении заболеваний щитовидной железы // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ, 2001. - 10-е вид., Книга 4. - С. 1001-1005.

Черенько С.М., Горобейко М.Б., Ларін А.С., Паламарчук В.А., Северинова С.Ю., Скибун В.Н. Результати клінічного випробування препарату “Тріакана” для проведення супресивної терапії хворим, прооперованим з приводу папілярного раку щитовидної залози. // Ліки. - 2000. - №3-4. - С. 139-142.

Черенько С.М., Горобейко М.Б., Васько В.В., Ларін О.С., Іванов М.А. Вибір та обгрунтування оптимальної тактики при хірургічному лікуванні раку щитоподібної залози (Огляд літератури) // Клін. хірургія. - 2000. - № 8. - С. 50-53.

Чеботарева Э. Д., Джужа Д. А., Шишкина В. В., Синюта Б. Ф., Черенько С.М., Горобейко М. Б., Паламарчук В. А, Шептуха А.И., Иванов Н.А., Трацевский В.В. Лечение и мониторинг больных с дифференцированным раком щитовидной железы // Клін. Хірургія. - 2000. - № 11. - С. 39-41.

Чеботарева Э.Д., Шишкина В.В., Синюта Б.Ф., Джужа Д.А., Черенько С.М., Шептуха А.И., Горобейко М.Б., Иванов Н.А. Анализ эффективности комплексного лечения больных с дифференцированными формами рака щитовидной железы с использованием дистанционной лучевой терапии // Клінічна хірургія. - 2002. - №8. - С.25-28.

Черенько С.М., Ларін О.С., Шептуха А.І., Паламарчук В.О., Горобейко М.Б. Субопераційна аутотрансплантація фрагментів щитоподібної та прищитоподібних залоз у хворих, що підлягають тотальній тиреоїдектомії // Трансплантологія. - 2000. - т.1,№1. - С. 164-166.

Черенько С.М., Ларін О.С., Паламарчук В.О. Горобейко М.Б. Джужа Д.А. Порівняльні результати екстрафасціальних і субфасціальних тиреоїдектомій у хірургічному лікуванні диференційованого раку щитоподібної залози // Одеський медичний журнал. - 2001. - Т.66,№4. - С. 37-39.

Джужа Д.А., Ларин А.С., Черенько С.М., Горобейко М.Б. Объем остаточной тиреоидной ткани и эффективность постоперационной радиойодтерапии больных с дифференцироваными формами рака щитовидной железы // Онкология. - 2002. - Т.4,№3. - С.197-199.

Cherenko S.M. Gorobeyko M.B. Savchenko V.G. Molecular markers for well-differentiated thyroid cancer // Experimental oncology. - 2002. - V.24. - P.83-88

Шишкіна В.В., Чеботарьова Е.Д., Джужа Д.О., Синюта Б.Ф., Черенько С.М., Горобейко М.Б. Післяопераційний моніторинг хворих на диференційовані форми раку щитовидної залози // інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров?я. Випуск 2 з проблеми “Медична радіологія”. Підстава: рішення ПК “Медична радіологія”. Протокол №2 від 30.10.2001

Комиссаренко И.В., Горобейко М.Б., Гридько А.Н., Шептуха А.И., Паламарчук В.А. Предварительные результаты клинической апробации метода онкомаркерной диагностики ”онкопроба” при заболеваниях щитовидной железы // Эндокринология. - 1999. - Т4,№2.- С.126.

Черенько С.М., Ларін О.С., Шептуха А.І., Доготарь В.Б., Васько В.В., Горобейко М.Б., Паламарчук В.О., Нечай О.П., Савченко В.Г. Сучасна концепція підходу до діагностики та хірургічного лікування вузлових форм зобу та раку щитоподібної залози. //Матеріали конференції “Акт. проблеми ендокринол.” (Харків, червень 2000).

Паламарчук В.О., Ларін О.С., Горобейко М.Б., Шептуха А.І. Остаточна тиреоїдектомія в лікуванні раку щитоподібної залози // Ендокринологія. - 2001. - Т. 6, Додаток. - С. 225.

Горобейко М.Б., Паламарчук В.О. Ефективність прийому препарату “тіратрикол” для проведення супресивної терапії хворим на диференційований рак щитоподібної залози // Ендокринологія. - 2001. - Т. 6, Додаток. - С. 69.

Горобейко М.Б., Черенько С.М., Ларін О.С. Ефективність прийому препарату “тиратрикол” для проведення супресивної терапії хворим на диференційований рак щитоподібної залози// X з'їзд онкологів України (Ялта, 10-12 жовтня 2001 р.): Тези доповідей. - Київ, 2001. - С. 78.

Ларін О.С. Черенько С.М. Горобейко М.Б. Нова схема проведення ТТГ-супресивної терапії у хворих на диференційований рак щитоподібної залози з використанням тіратриколу // Матеріали конференції “Патогенні аспекти фармакотерапії ендокринних захворювань”. - 2002. - С. 70-71.