Клініко-патогенетична характеристика системної склеродермії та особливості її лікування

Отримані дані свідчать, що рівень ІЛ-4 серед хворих із вісцеральною патологією є вірогідно вищим у 2,17 разів, а синтез цього цитокіна серед хворих на шкірно-суглобову форму ССД зростає лише на 60,4% (р<0,05), порівняно із практично здоровими особами.

Таким чином, докази ролі ІЛ-4 і ІЛ-10 у патогенетичних змінах при ССД є незаперечними. Залежність їх від ступеня активності запального процесу та зворотний кореляційний зв'язок із прозапальними цитокінами ІЛ-1 і ІЛ-2 вказують на їх протизапальні властивості. Мінімальний синтез цих цитокінів при гострому і підгострому варіантах недуги вказує на те, що при таких формах перебігу захворювання провідне місце належить потужній активації флогістичних механізмів з одночасним пригніченням антизапальних структур. Слід вказати на те, що зростання рівнів ІЛ-4 і ІЛ-10 при найбільш поширеному, хронічному варіанті хвороби доводить, що при ССД активується Т-хелперний шлях ІІ-го типу з одночасним пригніченням Т-хелперного шляху І-го типу. Високий вміст даних цитокінів веде до активації гуморального імунітету з утворенням автоантитіл та їх фіксації на органах-мішенях. Саме такими є передумови вісцералізації склеродермічного процесу. Таким чином, підвищений синтез ІЛ-4 і ІЛ-10 у дебюті ССД вказує на активацію протизапальних резервів організму. Стабілізація чи пониження їхнього рівня через 3-5 років від початку хвороби свідчить за хронізацію процесу. Друга хвиля підвищеного синтезу ІЛ-4 і ІЛ-10 є несприятливою прогностичною ознакою приєднання вісцеральної патології.

Одним із найбільш чутливих маркерів активності запального синдрому є ФНП-?. Встановлено, що рівень ФНП-? у сироватці крові хворих на ССД є вищим за донорський у 1,95 разів (р<0,05). Найвищих значень його вміст досягає при максимальній активності запалення та гострому варіанті хвороби. Виявлено сильний прямий корелятивний зв'язок між продукцією ФНП-? та ступенем активності ССД (r=0,82, р<0,01). Досліджуваний показник у хворих на ССД із вісцеральними ускладненнями перевищує контрольні величини у 2,03 рази, але вірогідно не відрізняється від середньостатистичних показників по групі. Встановлено, що рівень даного цитокіна прогресивно зростає від І-ої до ІІ-ої стадії хвороби, але різко зменшується у ІІІ-ій стадії ССД.

Таким чином, ФНП-a є важливим прозапальним агентом, підвищена продукція якого при ССД ускладнює перебіг захворювання. Виявлений корелятивний зв'язок між рівнем ФНП-??і ступенем активності запального синдрому дозволяє використовувати визначення цього цитокіна як маркера запалення при ССД.

Зважаючи на особливу роль ІНФ-? у синтезі колагену, було досліджено його значення при ССД. Як свідчать отримані дані, у хворих на ССД відзначається зниження сироваткового рівня ІНФ-? на 51,4%, але ця різниця є невірогідною (р> 0,05). Виявлено, що рівень ІНФ-??має тенденцію до зниження при мінімальній і помірній активностях запального синдрому та зростає при виражених флогістичних явищах. У даному випадку це узгоджується із власною природою ІНФ-???Адже у більшості випадків він виступає як прозапальний цитокін. При ССД його флогістичні властивості проявляються тільки при максимальній активізації патологічного процесу. Зважаючи на значну перевагу випадків ССД із менш активними проявами запалення (95,5%), слід більш глибоко проаналізувати зміну продукції ІНФ-??саме у таких випадках. Виявлено, що при тривалому перебігу ССД продукція ІНФ-??також має тенденцію до зниження. Так, у І-ій стадії ССД рівень ІНФ-? практично не відрізняється від здорових осіб. При прогресуванні недуги досліджуваний показник зменшується. Зокрема, у ІІ-ій стадії недуги рівень ІНФ-??невірогідно знижується на 57,8%, порівняно із здоровими донорами. Ще нижчим є досліджуваний показник у ІІІ-ій стадії хвороби. Зокрема рівень ІНФ-??у таких пацієнтів є вірогідно нижчим від норми в 2,5 разів.

Беручи до уваги, що продукція ІНФ-??здійснюється за Т1-хелперним шляхом імунної відповіді, можна стверджувати, що дефіцит цього цитокіна вказує на Т2-хелперний шлях імунної відповіді при ССД. Про це свідчить і одночасне зростання серед хворих на ССД рівня інтерлейкіну-10, який продукується Т-лімфоцитами-хелперами ІІ-го типу і є супресивним інтерлейкіном щодо Т1-хелперного шляху імунної відповіді.

Таким чином, ІНФ-??при високоактивних формах ССД підтримує запальні реакції та виступає як прозапальний агент. Натомість при малоактивних варіантах недуги та при хронізації склеродермічного процесу спостерігається виражений дефіцит продукції цього цитокіна, що супроводжується активізацією процесів синтезу патологічного колагену. Саме такі випадки вимагають призначення екзогенного ІНФ-??або його індукторів, зокрема циклоферону.

Дефіцит ІНФ-??при хронічних формах ССД слугує передумовою активізації патологічного синтезу колагену. Через каскад імунологічних перетворень наступним “каталізатором” фіброгенезу виступають ростові фактори, зокрема TФР-???Був проведений аналіз рівня TФР-? у сироватці крові хворих на ССД. Як свідчать отримані результати, серед групи обстежених хворих спостерігається вагоме вірогідне зростання у 4,4 рази рівня TФР-??у сироватці крові, порівняно із здоровими. Встановлено зворотний корелятивний зв'язок (r=-0,62) між продукцією TФР-??і ступенем активності запального синдрому. При мінімальній чи помірній активності патологічного процесу продукція TФР-??активується як реакція на запальний синдром. Але при зростанні синтезу прозапальних цитокінів, наприклад ІЛ-1 чи ІЛ-2, продукція TФР-? пригнічується. Для вирішення проблеми, чи є характерним даний факт для ССД в цілому, чи, можливо, притаманний тільки загостренню недуги, ми проаналізували продукцію TФР-??залежно від різних варіантів захворювання.

Так, при гострому перебігу ССД рівень TФР-??серед обстежених пацієнтів склав 4,60±2,38 пкг/мл, що у 2,98 разів нижче, ніж серед усіх хворих на ССД (р<0,05). На нашу думку, це не означає, що продукція TФР-??є нормальною. У даному випадку, швидше за все, має місце різке пригнічення антифлогістичних середників за рахунок агресивного перебігу недуги. Серед хворих із підгострим перебігом ССД продукція TФР-??є вірогідно вищою у 2,59 разів від контрольних величин. При найбільш характерному для ССД хронічному перебігу хвороби продукція TФР-??є максимальною. У даному випадку вона вища за умовну норму у 4,89 разів. Даний факт дозволяє припустити вагому роль TФР-??у хронізації процесу. При аналізі залежності TФР-??від стадії ССД встановлено сильний прямий корелятивний зв'язок (r=0,76, р<0,01), тобто продукція цього ростового фактора є максимальною у ІІІ-ій, дистрофічній стадії хвороби.

Незаперечним є той факт, що зі збільшенням тривалості ССД зростає й ризик ускладнень з боку внутрішніх органів. Встановлено, що рівень TФР-??корелює з важкістю вісцеральної патології. Особливо високих цифр досліджуваний показник сягає при склеродермічному ураженні легень і нирок.

Вище перелічені факти вказують на вагому роль цього ростового фактора в патогенезі ССД. Концентрація TФР-??корелює з виразністю фіброзних змін в організмі та зі зниженням рівня інтерферону-гамма.

Відповідно до варіанта хвороби був проведений аналіз ефективності різних засобів патогенетичної терапії ССД. З цією метою всі обстежені пацієнти залежно від отриманої терапії були розподілені на 5 клінічних груп спостереження. Ефективність лікування оцінювали через 2 тижні та через 6 місяців терапії. Аналізувався вплив препаратів на основні клінічні прояви патології та патогенетичні ланки ССД: мікроциркуляцію, імунну систему, фіброгенез.

Як свідчать отримані дані, більшість клініко-функціональних тестів зазнали позитивної динаміки під впливом проведеного лікування. Слід вказати, що у перші 2 тижні лікування в усіх клінічних групах спостерігалось зниження активності запального синдрому аж до ремісії різної тривалості. Проте через 6 місяців реєструвалися явища повторного загострення ССД.

Був проаналізований вплив різних видів терапії на показники склеротичних індексів. Згідно отриманих результатів, у всіх групах спостереження діагностовано зростання ротової апертури та товщини шкірної складки, що вказує на антисклеротичний ефект терапії.

Через 6 місяців прийому еналаприлу склеротичні індекси вірогідно зросли, порівняно з початковими величинами, відповідно на 49,1% та 92,7% (р < 0,05). Такий приріст перевищує аналогічні показники базисної терапії. Отримані дані вказують, що еналаприл посилює антисклеротичну дію базисної терапії через власні судинорозширюючі ефекти. Після призначення пентоксифіліну відмічено вірогідне зростання величини ротової апертури на 38,0% вже через 14 днів від початку лікування. Товщина шкірної складки під впливом аналогічної терапії через такий же період лікування зросла на 98,9%. Через 6 місяців прийому пентоксифіліну досліджувані показники зросли у порівнянні із початковими величинами, відповідно у 1,50 та 2,25 рази (р<0,05). Це свідчить про те, що приєднання пентоксифіліну до базисної терапії ССД дозволяє посилити антисклеротичну дію вже з перших тижнів лікування. Тривалість такого ефекту є задовільною.

Приєднання циклоферону до базисної терапії ССД дозволяє посилити антисклеротичну дію вже з перших тижнів лікування і пролонгувати її як мінімум на 6 місяців.

Найбільш вираженим є відсоток приросту показників склеротичних індексів при використанні альпростадилу. Важливо відзначити, що вже після перших введень альпростадилу пацієнти відмітили помітне покращання самопочуття і зменшення скарг. Зокрема, вони вказували на потепління шкіри кінцівок; зменшення, а потім повну відсутність парестезій; зміну шкіри кистей і стоп з синюшно-багряної на рожеву. Ці зміни поєднувались із поліпшенням загального стану хворих, покращанням сну і працездатності. Склеротичні індекси з перших днів терапії зазнавали позитивних змін. Зокрема відмічено зростання величини ротової апертури вже через 14 днів від початку лікування в 1,61 разів (р<0,05). Товщина шкірної складки під впливом аналогічної терапії через такий же період лікування зросла в 2,65 разів (р<0,05). Через 6 місяців спостереження досліджувані показники залишились практично незмінними. Даний факт свідчить, що приєднання альпростадилу до базисної терапії ССД дозволяє найбільш вагомо посилити антисклеротичну дію вже з перших днів лікування. Тривалість антисклеротичного ефекту альпростадилу є задовільною.

Беручи до уваги 6-місячне спостереження за пацієнтами цієї групи, можна стверджувати, що протизапальний ефект тривалого призначення Д-пеніциламіну стосовно суглобової патології при ССД проявляється лише у І-ій стадії хвороби. При ІІ-ій та ІІІ-ій стадіях недуги монотерапія Д-пеніциламіном є недостатньо ефективною.

Додаткове призначення еналаприлу до складу комплексного лікування не викликає вагомого впливу на основні показники маніфестації суглобової патології. Тож, беручи до уваги 6-місячне спостереження за пацієнтами ІІ-ї групи, можна стверджувати, що призначення еналаприлу не збільшує протизапального аспекту базисної терапії, його прийом не призводить до погіршення перебігу суглобового синдрому при ССД.

Введення пентоксифіліну до складу комплексного лікування на тлі базисної терапії викликає посилення протизапального ефекту на основні показники суглобової декомпенсації. У групі хворих, які отримували пентоксифілін, вірогідного відновлення запальних стигматів суглобової патології через 6 місяців не виявлено. Пентоксифілін посилює протизапальну спрямованість комплексної терапії ССД та володіє власним протизапальним ефектом. Власне саме цим фактом слід пояснити те, що впродовж 6 місяців спостереження тільки у 21,7% пацієнтів виникли явища загострення суглобової патології, а це вимагало повторного призначення НПЗП.

Протизапальна дія циклоферону підтверджується даними лабораторних досліджень. На тлі прийому циклоферону спостерігається зниження ШОЕ та гострофазових показників запалення. Разом із тим, у групі хворих, які отримували циклоферон, вірогідного відновлення запальних стигматів суглобової патології через 6 місяців не виявлено. Перелічені вище факти вказують на те, що циклоферон також підтримує протизапальну спрямованість комплексної терапії ССД і володіє власним помірним протизапальним ефектом.

Альпростадил посилює протизапальну спрямованість комплексної терапії, його прийом полегшує перебіг суглобового синдрому. Власне саме цим фактом слід пояснити те, що протягом 6 місяців спостереження тільки у 5 пацієнтів (16,7%) виникали явища загострення суглобової патології. Саме в групі хворих, що отримували альпростадил, вдалось досягти найбільш вагомого зниження маніфестних проявів суглобової патології.

Досліджено вплив запропонованих методів терапії на стан уражених склеродермічним процесом органів. Встановлено, що базисна терапія вірогідно не знижує СТЛА, проте зупиняє прогресування гіпертензії у малому колі кровообігу. Разом з цим, Д-пеніциламін, володіючи антисклеротичним ефектом, уповільнює темпи прогресування серцевої патології, не відновлюючи скоротливу здатність міокарда.

Динаміка приросту функціональних показників дихання після приєднання еналаприлу є вищою, ніж у І-ій групі спостереження. Еналаприл на тлі базисної терапії вірогідно знижує СТЛА і зупиняє прогресування гіпертензії у малому колі кровообігу. Встановлено, що еналаприл володіє кардіопротекторним ефектом, уповільнює темпи прогресування серцевої патології, відновлюючи на ранніх стадіях хвороби скоротливу здатність міокарда.

Еналаприл володіє вираженим антигіпертензивним ефектом серед хворих на ССД з явищами АГ. Застосування еналаприлу сприяло нормалізації клінічних ознак АГ. У абсолютної більшості пацієнтів припинився біль голови, запаморочення, біль у ділянці серця. При проведенні ДМАТ встановлено вірогідне зниження САТ та ДАТ протягом доби, у денний і нічний періоди часу. Важливо, що препарат позитивно впливає на добовий профіль АТ, знижує як денний, так і нічний АТ. Він проявляє рівномірний гіпотензивний ефект упродовж доби при дворазовому прийомі, що є дуже важливо для попередження серцево-судинних ускладнень.

Вже двотижневе призначення пентоксифіліну на тлі базисної терапії веде до позитивних змін деяких показників функції зовнішнього дихання. Зокрема, ЖЄЛ вірогідно зростає на 8,9% у порівнянні із початком лікування (р<0,05). Інші показники функції зовнішнього дихання також зростають через 14 днів, проте невірогідно. Але через 6 місяців від початку терапії виявлено вірогідне зростання усіх досліджуваних респіраторних параметрів. Встановлено, що через 14 днів від початку лікування рівень СТЛА вірогідно знижується на 24,2% (р<0,05). Після 6 місяців спостереження досліджуваний показник вірогідно не змінився. У зв'язку з тим, що подібну тенденцію впродовж 6-місячного спостереження виявлено і в групі базисної терапії, можна стверджувати, що пентоксифілін у підтримуючій дозі не посилює дію базисної терапії щодо стримування прогресування гіпертензії у малому колі кровообігу. Таким чином, пентоксифілін тільки у великих госпітальних дозах знижує рівень СТЛА.

Двотижневе призначення циклоферону на тлі базисної терапії не викликає вірогідних змін показників функції зовнішнього дихання. Але через 6 місяців від початку терапії нами виявлено вірогідне зростання усіх досліджуваних респіраторних параметрів. Встановлено, що циклоферон самостійно не знижує СТЛА, а тільки доповнює дію базисної терапії. Важливо й те, що курсовий прийом циклоферону не веде до зростання явищ гіпертензії у малому колі кровообігу.

Отримані результати дозволяють стверджувати, що циклоферон, як і пентоксифілін, на тлі базисної терапії ССД, не володіє кардіопротекторним ефектом, не уповільнює темпи прогресування серцевої патології при цьому захворюванні. Разом із тим, даних за прогресування патології серця через прийом циклоферону нами не виявлено.

Двотижневе призначення альпростадилу поряд із базисною терапією веде до вагомих змін показників функції зовнішнього дихання. Зокрема, ЖЄЛ вірогідно зростає на 15,8%, ЗЄЛ - на 8,0%, ЗО - на 22,8%, порівняно з вихідними даними (р<0,05). Через 6 місяців від початку терапії тенденція до зростання всіх досліджуваних респіраторних параметрів утримується. Альпростадил найвагоміше із запропонованих схем знижує рівень СТЛА. Разом із тим, цей препарат не володіє кардіопротекторним ефектом, він не уповільнює темпи прогресування серцевої патології.

Ми проаналізували вплив різних методів лікування на перебіг синдрому Рейно. Аналіз отриманих даних дозволяє стверджувати, що позитивний ефект лікування патології периферичного кровоплину серед пацієнтів І-ої групи спостереження у перші 2 тижні терапії викликаний вазодилятаторами та дезагрегантами, що входять до лікувального комплексу. Але у наступні 6 місяців, коли пацієнти переходять на монотерапію Д-пеніциламіном, отриманий вазоділятуючий ефект нівелюється. Більш тривалою та ефективною є дія Д-пеніциламіну при І-ій стадії патологічного процесу.

Приєднання до базисної терапії еналаприлу дозволяє посилити вазодилятуючий ефект лікування у перші 2 тижні. Тривалий ефект застосованої терапії спостерігається тільки у хворих із тривалістю недуги до 3 років. Призначення еналаприлу не призводить до вагомого покращання оксигенації периферичних тканин. Разом із тим, призначення такого препарату є доцільним при тривалості патології до 6 років або у ІІІ-ій стадії недуги.

Встановлено, що приєднання до базисної терапії пентоксифіліну дозволяє посилити вазодилятуючий ефект лікування у перші 2 тижні. Важливо, що тривалість такого ефекту є задовільною. Тривалий ефект застосованої терапії спостерігається у хворих із тривалістю недуги до 6 років. Приєднання пентоксифіліну до базисної терапії ССД призводить до помітного покращання оксигенації периферичних тканин тільки у перші 2 тижні лікування при використанні високих доз пентоксифіліну. Підтримуюча доза пентоксифіліну недостатньо стримує прогресування гіпоксії периферичних тканин упродовж 6 місяців лікування.

Приєднання циклоферону до базисної терапії ССД призводить до помірного покращання оксигенації периферичних тканин тільки у перші 2 тижні лікування. Тривале призначення циклоферону стримує прогресування гіпоксії периферичних тканин упродовж 6 місяців лікування тільки у дебюті захворювання.

Найбільш вираженим вазодилятуючим ефектом лікування у перші 2 тижні спостереження володіє альпростадил. Ефект такої терапії є дуже швидким і виразним. Важливо, що тривалість вазодилятуючого ефекту є вищою за всі інші застосовані схеми. Приєднання альпростадилу до базисної терапії призводить до вагомого покращання оксигенації периферичних тканин вже з перших днів лікування. Тривалість ефекту альпростадилу на тлі базисної терапії є достатньо високою.

При дослідженні динаміки рівня ендотеліну-1 встановлено, що базисна терапія не володіє ендотелійпротективною дією і не попереджує мікро- і макроангіопатію при ССД. Водночас доведено, що еналаприл на тлі базисної терапії володіє тривалою ендотелійпротективною дією, попереджує прогресування мікро- і макроангіопатії.

Діагностовано, що вже через через 2 тижні призначення пентоксифіліну спостерігається зниження синтезу ендотеліну-1 у 2,04 рази (р<0,05). Слід відзначити, що такий вплив на синтез цього вазоконстриктора пентоксифілін зберігає в усіх стадіях ССД. Ще більш важливим є утримання такого антиендотелінового ефекту впродовж тривалого часу. Наше дослідження засвідчило, що через 6 місяців рівень ендотеліну-1 серед хворих, які отримували пентоксифілін, має тенденцію до зростання, хоча й залишається невірогідно нижчим, ніж до лікування. Таким чином, пентоксифілін на тлі базисної терапії володіє швидкою і виразною ендотелійпротективною дією тільки у високих терапевтичних дозах. Підтримуюча доза препарату (100 мг) недостатньо стримує продукцію ендотеліну-1, що не дозволяє попереджувати прогресування мікро- та макроангіопатії при ССД. Подібною є динаміка рівня ендотеліну-1 у IV-ій групі спостереження. У зв'язку з тим, що додаткового антиендотелінового ефекту у цій групі хворих під впливом циклоферону не виявлено, можемо стверджувати, що отриманий ефект досягнуто виключно за рахунок дії пентоксифіліну, який входить до складу комплексної терапії.

Альпростадил на тлі базисної терапії володіє найбільш клінічно і лабораторно окресленою ендотелійпротективною дією. Курсове введення препарату дозволяє стримувати повторну продукцію ендотеліну-1 упродовж як мінімум 6 місяців.

Антиоксидантний ефект Д-пеніциламіну є нетривалим і пояснюється переважною дією НПЗП у перші тижні лікування. Після відміни НПЗП антиоксидантний ефект терапії поволі нівелюється. Подібною є динаміка досліджуваних показників після призначення еналаприлу. Антиоксидантний ефект пентоксифіліну на тлі базисної терапії проявляється достатньою мірою тільки при використанні його високих доз. Підтримуючі дози препарату володіють нетривалим антиоксидантним ефектом. Призначення пентоксифіліну призводить до додаткового пригнічення процесів ліпопероксидації у хворих на ССД тільки на госпітальному етапі лікування при використанні великих доз середника. Аналогічно змінюються процеси ПОЛ під впливом циклоферону. Антиоксидантний ефект альпростадилу є найістотнішим і тривалим. Призначення цього препарату веде до додаткового пригнічення процесів протягом 6 наступних місяців.

Встановлено, що базисна терапія практично не впливає на продукцію ФНП-?, ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-10 та ІНФ-???Таким чином, антисклеротичний ефект Д-пеніциламіну пов'язаний не з індукцією синтезу ІНФ-???а з відомими мідьзв'язуючими властивостями. Мабуть, саме такою однобічною антисклеротичною дією можна пояснити недосконалий клінічний ефект базисної терапії. Ефективність базисної терапії щодо зниження продукції імунокомпетентними клітинами TФР-??є недостатньою. Саме цим пояснюється той факт, що в більшості пацієнтів, що приймають препарати базисної терапії, нове загострення захворювання виникає через 5-6 місяців від попереднього. Все вищезазначене вказує на те, що для підвищення ефективності лікування ССД до базисної терапії слід долучати препарати з додатковими антисклеротичними і імунорегулюючими властивостями.

Призначення еналаприлу не супроводжується додатковим пригніченням продукції ФНП-?, ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-10, не викликає індукції синтезу ІНФ-???а відтак, і не посилює антисклеротичного ефекту призначеного лікування. Ефективність еналаприлу на тлі базисної терапії щодо зниження продукції імунокомпетентними клітинами TФР-??не відрізняється від ефективності попередньої лікувальної схеми. Саме тому повторне загострення ССД у хворих, які отримували базисну терапію, та у хворих, які додатково отримували еналаприл, виникає практично через аналогічні проміжки часу.

На відміну від попередніх схем лікування, пентоксифілін володіє вагомим тривалим ефектом щодо пригнічення продукції ФНП-???Як засвідчили отримані дані, через півроку лікування продукція ФНП-??залишається майже незмінною. Встановлено, що продукція ІЛ-1 і ІЛ-2 на 14-й день призначення пентоксифіліну вірогідно знижується відповідно на 40,1% та 68,9% (р<0,05), порівняно з вихідними даними. Через 6 місяців виявлено зростання рівнів ІЛ-1 і ІЛ-2, хоча його темпи значно нижчі, ніж у двох попередніх групах спостереження. Даний факт вказує на те, що тривалість протизапального ефекту підтримуючої дози пентоксифіліну на тлі базисної терапії є недостатньою. Вірогідного впливу препарату на продукцію ІЛ-4 і ІЛ-10 нами не встановлено.

Приєднання до базисної терапії пентоксифіліну не викликає індукції синтезу ІНФ-???Натомість ефективність пентоксифіліну на тлі базисної терапії щодо зниження продукції імунокомпетентними клітинами TФР-??відрізняється покращанням ефективності порівняно з попередньою лікувальною схемою. Даний факт можна пояснити тим, що у перші 2 тижні лікування пентоксифілін виступає не тільки як вазодилятатор, але й як протизапальний агент, що стримує зниження продукції TФР-???При тривалому прийомі пентоксифіліну проявляються його помірні протисклеротичні властивості.

Отримані дані вказують, що циклоферон володіє вираженим тривалим ефектом щодо пригнічення продукції ФНП-???Ми прослідкували за динамікою рівня цього цитокіна через 6 місяців прийому циклоферону. Отримані дані засвідчили, що через півроку лікування продукція ФНП-??є вірогідно нижчою, ніж до початку терапії. Встановлено, що продукція ІЛ-1 і ІЛ-2 на 14-й день призначення циклоферону знижується відповідно на 82,3% та 69,1% (р<0,05), порівняно із вихідними даними. Через 6 місяців виявлено помірне зростання рівнів ІЛ-1 і ІЛ-2. Після двотижневого лікування циклофероном на тлі базисної терапії спостерігається зниження продукції ІЛ-4 і ІЛ-10 (р<0,05).

Під впливом циклоферону через 2 тижні продукція ІНФ-??зростає на 71,4% (р<0,05) і утримується впродовж 6-ти місяців спостереження. У всіх 30 хворих на ССД, які отримували циклоферон, через 6 місяців сироватковий рівень ІНФ-??був вищим за початковий, а у 23,3% пацієнтів - досягнув показників здорових донорів. Таким чином, приєднання до базисної терапії циклоферону індукує синтез ІНФ-???а отже, посилює антисклеротичний ефект призначеного лікування.

Можна стверджувати, що призначення циклоферону веде до найбільш значного зниження продукції імунокомпетентними клітинами TФР-???Даний факт можна пояснити тим, що циклоферон виступає як протизапальний агент, а при тривалому призначенні проявляються його антисклеротичні властивості.

Найтриваліший ефект стосовно пригнічення продукції ФНП-??властивий альпростадилу. Встановлено, що продукція ІЛ-1 і ІЛ-2 на 14-й день призначення альпростадилу знижується відповідно у 2,04 та 1,96 разів (р<0,05), порівнюючи із вихідними даними. Через 6 місяців виявлено зростання рівня ІЛ-2, хоча його темпи значно нижчі, ніж у попередніх групах спостереження. А от рівень ІЛ-1 через півроку спостереження, навіть при власній тенденції до зростання, не досягає стартових величин. У даному випадку слід акцентувати увагу на посиленні і пролонгації антифлогістичного ефекту базисної терапії після приєднання до неї альпростадилу. При оцінці динаміки рівнів ІЛ-4 і ІЛ-10 встановлено, що дія альпростадилу щодо відновлення антизапальних резервів організму є недостатньою. Приєднання до базисної терапії альпростадилу не викликає індукції синтезу ІНФ-???а отже, і не посилює антисклеротичного ефекту призначеного лікування.

Ефективність альпростадилу щодо зниження продукції імунокомпетентними клітинами TФР-? є задовільною. Даний факт можна пояснити тим, що альпростадил виступає не тільки як вазодилятатор, але й протизапальний і антисклеротичний агент. Ось чому синтез TФР-??через 6 місяців лікування утримується на певному рівні без вагомої тенденції до зростання.

Таким чином, Д-пеніциламін повинен складати основу базисної терапії ССД, так як він подовжує час ремісії до 5-6 місяців. Найвищою його ефективність є при І-ій стадії недуги та початкових проявах вісцеритів. Водночас препарат є малоефективним при глибоких імунологічних змінах, зокрема при дефіциті ІНФ-???Д-пеніциламін практично не змінює перебіг синдрому Рейно, а також не володіє органопротекторними властивостями.

Приєднання еналаприлу до комплексної терапії ССД призводить до помірного покращення мікроциркуляції, зменшення проявів гіпертензивного синдрому і загального полегшення перебігу хвороби. У даному випадку еналаприл виступає у якості органопротектора. Показами до його призначення при ССД можуть слугувати супутня ренопаренхіматозна АГ, серцева недостатність, помірна легенева гіпертензія. Водночас лікувальних ефектів препарату недостатньо для посилення протизапальної, антисклеротичної та імуномодулюючої терапії ССД.

Призначення пентоксифіліну на тлі комплексної терапії ССД збільшує вазодилятаторний ефект лікування, посилює його протизапальну спрямованість, помірно стримує прогресування склеротичних змін. Разом із цим, виражений терапевтичний ефект пентоксифіліну спостерігається тільки при використанні високих доз препарату (800-1200 мг). Підтримуючі дози пентоксифіліну на амбулаторному етапі лікування недостатньо стримують прогресування хвороби.

Циклоферон модифікує імунний статус організму при ССД, посилює протизапальну спрямованість лікування, стримує прогресування склеротичних змін.

Жоден із запропонованих лікувальних комплексів не викликає вагомого позитивного клінічного ефекту одночасно у трьох патогенетичних ланках ССД. Тільки поєднання циклоферону з пентоксифіліном на тлі базисної терапії найбільше задовольняє вимоги клініциста до ефективної триєдиної дії на основні патогенетичні ланцюги виникнення та прогресування хвороби. Разом із тим, найбільш ефективною є використана лікувальна схема тільки на ранніх стадіях недуги.

Альпростадил посідає вагоме місце серед сучасних патогенетичних засобів терапії ССД. Він задовільно переноситься пацієнтами та викликає цілий ряд позитивних змін у перебігу ССД. Приєднання альпростадилу до комплексної терапії ССД найвагоміше посилює вазодилятаторний ефект лікування, модулює його протизапальну спрямованість, збільшує антиоксидантні властивості сироватки крові, попереджує прогресування склеротичних змін.

Висновки

1. У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, пов'язаної з патогенезом, діагностикою та лікуванням системної склеродермії. Перебіг системної склеродермії супроводжується активацією запального синдрому та патологічним фіброгенезом, порушеннями у окисно-відновних системах, мікроциркуляторному руслі, імунній системі, що вимагає комплексного диференційованого лікування різних варіантів хвороби.

2. Перебіг системної склеродермії у сучасних умовах, окрім класичного склеродермічного ураження шкіри, характеризується виникненням вісцеральних ускладнень, серед яких переважають такі: склеродермічне ураження серця (76,4%), шлунково-кишкового тракту (64,2%), бронхо-легеневої системи (40,6%), нирок (29,7%). Серед хворих на системну склеродермію нерідко діагностується артеріальна гіпертензія (16,4%). Виникнення артеріальної гіпертензії при ССД є наслідком тотального ураження органів та систем людського організму при цій патології. Добовий профіль АТ у вигляді “non-deeper” вказує на ренопаренхіматозний характер АГ і вимагає призначення з гіпотензивною метою інгібіторів АПФ.

3. Вагому роль у патогенезі системної склеродермії відіграє патологія мікроциркуляції, клінічним відображенням якої є синдром Рейно (у 98,8% хворих), вираженість якого залежить від варіанту перебігу хвороби і її тривалості та є найбільшою при гострому перебігові хвороби, у ІІІ стадії недуги та при тривалості патології більше 6 років. Тривала та виражена патологія мікроциркуляції веде до вагомого зниження парціального тиску кисню (рО2) у периферичних тканинах (на 27,1%). В цілому, гіпоксія периферичних тканин діагностована у 96,4% обстежених хворих.

4. При системній склеродермії спостерігається вагоме зростання рівня сироваткового ендотеліну-1.Такий факт вказує на вагому роль пошкодження ендотелію у патогенезі ССД. Концентрація ендотеліну-1 зростає при виражених фіброзних змінах у організмі. Це дозволяє використовувати визначення рівня ендотеліну-1 не тільки як показник пошкодження ендотелію, але й як маркера вираженості системного фіброзу при ССД.

5. Перебіг системної склеродермії супроводжується активацією перекисного окислення ліпідів і пригніченням систем антиоксидантного захисту. Найбільш виражені патологічні зміни у системах ПОЛ-АОЗ спостерігаються при високій активності запального синдрому, тривалості захворювання більше 6 років та у пізніх стадіях системної склеродермії. Зменшення концентрації продуктів ПОЛ у сироватці крові хворих із тривалим перебігом системної склеродермії пов'язано з вичерпанням субстрату ПОЛ або заміною легкоокислюваних жирних кислот на інші жирні кислоти, які важко піддаються ПОЛ. Антиоксидантні системи організму при системній склеродермії працюють з меншою напруженістю, особливо при тривалому перебігу хвороби та у ІІІ-ій стадії недуги. Корекція зазначених змін повинна складати важливу компоненту терапії ССД.

6. При системній склеродермії рівень інтерлейкіну-1 помітно зростає. Він здійснює функцію індуктора ферментів гострої фази запалення, є активним профібротичним агентом, який сприяє вісцералізації патологічного процесу. Зростання рівня інтерлейкіну-2 спостерігається дещо пізніше, що вказує на його вторинну роль у патогенезі системної склеродермії. Разом із тим, чітко прослідковується його залежність від активності запального синдрому, що також вказує на роль інтерлейкіну-2 як профлогістичного агента.

7. Встановлено залежність продукції інтерлейкіну-4 і інтерлейкіну-10 від ступеня активності запального процесу та зворотний кореляційний зв'язок із прозапальними цитокінами інтерлейкіном-1 і інтерлейкіном-2, що вказує на їхні протизапальні властивості. Зростання рівня даних цитокінів при хронічному варіанті хвороби доводить, що при ССД активується Т-хелперний шлях ІІ-го типу з одночасним пригніченням Т-хелперного шляху І-го типу.

8. Високий вміст інтерлейкіну-4 і інтерлейкіну-10 веде до активації гуморального імунітету з утворенням автоантитіл та їх фіксації на органах-мішенях. Саме такими є передумови вісцералізації склеродермічного процесу. Підвищений синтез інтерлейкіну-4 і інтерлейкіну-10 у дебюті ССД вказує на активацію протизапальних резервів організму. Стабілізація чи пониження їхніх рівнів через 3-5 років від початку хвороби свідчить про хронізацію процесу. Друга хвиля підвищеного синтезу даних цитокінів є несприятливою прогностичною ознакою приєднання вісцеральної патології.

9. При системній склеродермії діагностується вагоме зростання продукції ФНП-?. Виявлений кореляційний зв'язок між рівнем ФНП-??та ступенем активності запального синдрому дозволяє використовувати визначення цього цитокіна як маркера запалення при системній склеродермії.

10. Серед більшості хворих на системну склеродермію спостерігається зниження синтезу ІНФ-???Але його продукція є неоднаковою при різних варіантах хвороби. При високоактивних формах ССД він підтримує запальні реакції і виступає як прозапальний агент. Натомість при малоактивних варіантах недуги і хронізації склеродермічного процесу спостерігається виражений дефіцит продукції цього цитокіна, що супроводжується активізацією синтезу патологічного колагену. Такі випадки вимагають призначення екзогенного ІНФ-??.

11. При ССД спостерігається вагоме зростання рівня TФР-?. Концентрація TФР-??корелює із вираженістю фіброзних змін у організмі. Слід зазначити, що зростання рівня TФР-??корелює із зниженням рівня інтерферону-гамма.

12. Основу базисної терапії системної склеродермії повинен складати Д-пеніциламін. Найвищою його ефективність є при І-ій стадії недуги і початкових проявах вісцеритів. Препарат є малоефективним при виражених імунологічних змінах, зокрема при дефіциті ІНФ-???Приєднання еналаприлу до комплексної терапії системної склеродермії призводить до помірного покращення мікроциркуляції, зменшення вираженості гіпертензивного синдрому і загального полегшення перебігу хвороби. У даному випадку еналаприл виступає як органопротектор. Лікувальних ефектів препарату недостатньо для посилення протизапальної, антисклеротичної та імуномодулюючої терапії ССД. Призначення пентоксифіліну на тлі комплексної терапії системної склеродермії збільшує вазодилятаторний ефект лікування, посилює його протизапальну спрямованість, помірно стримує прогресування склеротичних змін. Разом із цим, виражений терапевтичний ефект пентоксифіліну спостерігається тільки при використанні високих доз препарату. Підтримуючі дози пентоксифіліну на амбулаторному етапі лікування недостатньо стримують прогресування хвороби. Циклоферон модифікує імунний статус хворих на системну склеродермію, посилює протизапальну спрямованість лікування, стримує прогресування склеротичних змін. Приєднання альпростадилу до комплексної терапії системної склеродермії найбільш вагомо посилює вазодилятаторний ефект лікування, модулює його протизапальну спрямованість, збільшує антиоксидантні властивості сироватки крові, попереджує прогресування склеротичних змін.

Практичні рекомендації

1. При клінічному спостереженні за хворими на системну склеродермію практичному лікарю слід брати до уваги високий ризик виникнення вісцеральних ускладнень, що протягом довгого часу перебігають латентно через компенсаторні механізми.

2. Всім хворим на системну склеродермію у комплексі обов'язкових клінічних обстежень доцільним є використання ехокардіоскопії, вимірювання артеріального тиску у малому колі кровообігу, ультразвукове дослідження внутрішніх органів. З метою діагностики і оцінки варіанту артеріальної гіпертензії доцільним є використання добового моніторингу артеріального тиску.

3. Для діагностики патології порушення транспорту та засвоєння кисню периферичними тканинами рекомендовано використовувати метод транскутанного моніторування парціального тиску кисню у тканинах.

4. При оцінці стану окисно-відновних систем хворих на системну склеродермію практичному лікарю необхідно мати на увазі, що вагомими чинниками виникнення такої патології є висока активність запального синдрому, пізні стадії хвороби, вісцералізація недуги та тривалість захворювання більше 6 років. Для діагностики змін у системах ПОЛ-АОЗ при системній склеродермії найбільш доступними та інформативними методиками є визначення вмісту малонового диальдегіду, дієнових кон'югатів, активності церулоплазміну та насичення трансферину залізом.

5. Для встановлення вираженості та типу порушення мікроциркуляції, а також оцінки ефективності призначеного лікування при системній склеродермії доцільним є проведення усім хворим реовазографії судин верхніх та нижніх кінцівок, капіляроскопії та визначення сироваткового рівня ендотеліну-1.

6. Хворі на системну склеродермію потребують проведення профілактичних та лікувальних заходів із використанням антиоксидантів, імуномодуляторів, антисклеротичних середників і вазодилятаторів із ендотелійпротективними властивостями.

7. Для лікування гіпертензивного синдрому у хворих на системну склеродермію та з ендотелійпротективною метою патогенетично обгрунтованим є призначення еналаприлу малеата у дозі 5 мг двічі на день (о 800 вранці та о 2000 ввечері). Показом до його призначення слугує артеріальна гіпертензія, виражений синдром Рейно, патологія мікроциркуляції з явищами ендотеліальної дисфункції, ураження вісцеральних органів.

8. З метою корекції змін у мікроциркуляторному руслі та посилення протизапальної спрямованості терапії при системній склеродермії необхідним є призначення хворим пентоксифіліну. Схема призначення пентоксифіліну виглядає наступним чином. У перші 10 днів перебування у стаціонарі препарат вводиться довенно: протягом 5 днів - краплинно 100 мг пентоксифіліну, розведеного у 250 мл фізіологічного розчину, тривалість інфузії 90 хвилин; наступні 5 днів - струменево, повільно протягом 5 хвилин 100 мг. Одночасно з парентеральним введенням пентоксифілін призначається всередину по 200 мг тричі на день. Після виписки із стаціонару пацієнти повинні продовжувати приймати пентоксифілін по 100 мг тричі на день протягом 6 місяців.

9. Для корекції імунного дисбалансу та ліквідації дефіциту інтерферону-гамма при системній склеродермії призначається циклоферон. Циклоферон вводиться дом'язово по 2 мл 12,5% розчину 1 раз на добу на 1, 2, 4, 6, 8 дні лікування, на курс 1,25 г. Повторні курси проводити через 2 тижні. Всього - 3 курси циклоферонотерапії.

10. Хворим на системну склеродермію з вираженим синдромом Рейно (аж до критичного), ендотеліальною дисфункцією, гіпертензією у малому колі кровообігу, порушенням трофіки внутрішніх органів патогенетично обгрунтованим є призначення на тлі базисної терапії синтетичного аналогу простагландину Е2. З цією метою препарат вводиться довенно краплинно по 20 мкг, попередньо розвівши у 250 мл фізіологічного розчину, на протязі 3 годин щоденно, на курс - 10 інфузій.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Яцишин Р.І. Роль інтерлейкіну 10 у патогенезі системної склеродермії // Медичні перспективи. 2001. Т.VI,№2. С. 23 26.

2. Яцишин Р.І. Роль факторів росту у патогенезі системної склеродермії // Український ревматологічний журнал. 2002. №2(8). С. 59 62.

3. Яцишин Р.І. Значення фактора некрозу пухлини альфа при системній склеродермії // Буковинський медичний вісник. 2001. Т.5,№3. С. 211 214.

4. Яцишин Р.І. Ефективність Д пеніциламіну у лікуванні системної склеродермії // Український медичний альманах. 2001. №4. С. 206 209.

5. Яцишин Р.І. Використання еналаприлу у лікуванні ендотеліальної дисфункції при системній склеродермії //Український медичний альманах. 2001. №6. С. 195 198.

6. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В. Пошкодження ендотелію у патогенезі системної склеродермії // Галицький лікарський вісник. 2001. №4. С. 75 78. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

7. Яцишин Р.І. Рівень малонового альдегіду при системній склеродермії // Експериментальна і клінічна медицина. 2001. №1. С. 72 73.

8. Яцишин Р.І. Зміни в системі антиоксидантного захисту при системній склеродермії // Український медичний альманах. 2001. Т.4,№2. С. 202 204.

9. Яцишин Р.І. Роль хемілюмінесценції сироватки крові у діагностиці системної склеродермії // Вісник наукових досліджень. 2001. №1. С. 41 44.

10. Яцишин Р.І. Рівень кортизолу у хворих на системну склеродермію // Вісник проблем біології і медицини. 2001. №3. С. 98 102.

11. Яцишин Р.І. Синдром Рейно у клініці системної склеродермії // Науковий вісник Ужгородського університету, серія “Медицина”. 2001. вип. 15. с. 118 121.

12. Яцишин Р.І. Роль середніх молекул у патогенезі системної склеродермії // Вісник Вінницького державного медичного університету. 2001. №2. С. 549 551.

13. Яцишин Р.І. Суглобовий синдром у хворих на системну склеродермію // Проблеми остеології. 2001. Том4. №4. С. 51 54.

14. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Патологія нирок при системній склеродермії. // Галицький лікарський вісник. 2001. №3. С.77 79. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

15. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В. Деякі показники стану серця при системній склеродермії // Галицький лікарський вісник. 2001. Т.7,№1. С. 63 66. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

16. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Основні дебютні прояви системної склеродермії // Галицький лікарський вісник. 2001. Т.8,№2. С. 45 47. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

17. Яцишин Р.І. Роль ехокардіоскопії у діагностиці патології серця при системній склеродермії // Одеський медичний журнал. 2002. №2 (70). С. 93 95.

18. Яцишин Р.І. Корекція порушень у системі антиоксидантного захисту при системній склеродермії // Вісник наукових досліджень. 2002. №1. С. 15 18.

19. Яцишин Р.І. Використання індукторів інтерферону гамма у лікуванні системної склеродермії // Медичні перспективи. 2002. Том VII, №1. С. 71 74.

20. Яцишин Р.І. Антиоксидантні властивості пентоксифіліну при системній склеродермії // Медицина сьогодні і завтра. 2002. №1. С. 90 92.

21. Яцишин Р.І. Доцільність використання еналаприлу у комплексній терапії системної склеродермії // Ліки людині. 2002. Том XVII, №3. С. 72 73.

22. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Використання альпростадилу (вазапростану) у комплексній терапії системної склеродермії // Ліки. 2002. №1 2. С. 132 137. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

23. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Інтерлейкін 1 та інтерлейкін 2 у патогенезі системної склеродермії // Фізіологічний журнал. 2002. Том 48. №1. С. 56 61. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

24. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Яцишин М.І. Лікування артеріальної гіпертензії у хворих із системною склеродермією // Український кардіологічний журнал. 2002. №3. С.35 37. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків, М.І.Яцишин проведено оформлення статті до друку.

25. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Застосування пентоксифіліну у лікуванні системної склеродермії // Лікарська справа. 2002. №1. С. 97 102. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

26. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Струтинський Г.М. До питання диференційованого лікування хворих на системну склеродермію з вісцеропатіями.// Матеріали VI Конгресу Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. Одеса,1996. С. 190. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком проведено редагування висновків, Г.М.Струтинським надана консультація при аналізі одержаних результатів.

27. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В., Сєрна А.М. Патологія міокарду серед хворих на системну склеродермію.// Матеріали науково практичної конференції ревматологів України. Донецьк. 1996. С. 41 42. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів та здійснено редагування висновків, Ю.В.Дельва провів статистичну обробку результатів, А.М.Сєрна провела ехокардіоскопічне дослідження серця.

28. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Струтинський Г.М. Вивчення впливу гіпоксії на міокард серед хворих на системну склеродермію // Фізіологічний журнал. 1996,№3 4. С. 24 26. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком проведено редагування висновків, Г.М.Струтинським надана консультація при аналізі одержаних результатів.

29. Яцишин Р.І. Використання вобензиму у лікуванні системної склеродермії.// Матеріали ІІ Національного Конгресу ревматологів України. Київ. 1997. С. 148.

30. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В. Деякі особливості перебігу та лікування системної склеродермії. XIY з'їзд терапевтів України. Тези доповідей. Київ. 1998. С. 85. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

31. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В. Використання добового моніторингу артеріального тиску при системній склеродермії.// Тези доповідей Української науково практичної конференції кардіологів, кардіохірургів з міжнародною участю “Нові напрямки профілактики, діагностики, лікування серцево судинних захворювань”. Київ. 1999. С. 218. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

32. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Механізми виникнення та основні напрямки лікування ураження серця при системній склеродермії // Матеріали VI Конгресу кардіологів України. Київ.2000. С. 215. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

33. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Артеріальна гіпертензія при системній склеродермії: механізм виникнення та клінічні особливості // Матеріали об'єднаного Пленуму Правління українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії”. Київ. 2001. С. 146. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

34. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Використання еналаприлу у комплексній терапії системної склеродермії // Матеріали ІІ Національного з'їзду фармакологів України. Дніпропетровськ. 2001. С. 175. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

35. Яцишин Р.І. Застосування циклоферону у лікуванні системної склеродермії // Матеріали ІІ Національного з'їзду фармакологів України. Дніпропетровськ. 2001. С. 299.

36. Яцишин Р.І. Використання німесилу у комплексній терапії системної склеродермії // Матеріали республіканської науково практичної конференції “Досягнення і перспективи розвитку у клініці внутрішніх хвороб”. Харків. 2001. С. 69 70.

37. Нейко Е.М., Яцишин Р.И. Лечение системной склеродермии с использованием пентоксифиллина // Сборник научных работ “Актуальные проблемы современной ревматологии”, выпуск 19. Волгоград. 2001. С. 129 130. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

38. Нейко Є.М., Яцишин Р.І. Сучасні аспекти імуногенезу системної склеродермії // Матеріали ІІІ Національного конгресу ревматологів України. Дніпропетровськ. 2001. С. 45. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

39. Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Дельва Ю.В. Роль ендотеліну 1 у розвитку судинної патології при системній склеродермії // Матеріали ІІІ Національного конгресу ревматологів України. Дніпропетровськ. 2001. С. 45. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.

40. Yatsyshyn R., Neyko Ye., Delva Yu. Cardiac abnormalities in system scleroderma // Annals of the Rheumatic Diseases. Abstracts of Annual European Congress of Rheumatology. Prague. 2001. Vol.60, suppl.1. P.317 318. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Є.М.Нейком надана консультація при аналізі одержаних результатів, Ю.В.Дельва здійснив редагування висновків.