Размещено на http://www.allbest.ru/

Мiнiстерство охорони здоров'я Украйни

Кримський республканський науково-дослiдний iнститут фізичних методiв лiкування та медично клiматолог мен .М.Сченова

УДК: 616.25-002+616.433.664-02

Автореферат

дисертац на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Патогенетична роль і корекція гіперпролактинемії у хворих з плевральними випотами різної етіології

14.01.27 -- Пульмонологя

Криворучко Олег Миколайович

Ялта 2003

Дисертацiю рукопис.

Роботу виконано у Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Хренов Олександр Андрійович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри терапії №2

Офiційнi опоненти:

доктор медичних наук, професор Дзюблик Олександр Ярославович, Інститут фтизіатрії та пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідувач відділенням технологій лікування неспецифічних захворювань легень;

доктор медичних наук Ярош Олександр Михайлович, Кримський республіканський науково-дослідний інститут фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М.Сєченова МОЗ України, заступник директора з наукової роботи.

Провідна установа: Львівській державний медичний університет, кафедра фтизіатрії та пульмонології, Львів.

Захист вдбудеться 12 березня 2003 р. о 14 годин на засданн спецалзовано вчено ради Д.53.610.01 при Кримському республiканському НД фiзичних методiв лiкування та медично клiматолог м. .М.Сченова МОЗ України (98603, Республка Крим, м.Ялта, вул. Мухна, 8).

3 дисертацiю можна ознайомитися у бiблотецi Кримського республiканського НД фзичних методв лкування та медично клматолог м. .М.Сченова МОЗ України (98603, Республка Крим, м.Ялта, вул. Мухна, 8).

Автореферат розсланий 7 лютого 2003 р.

Вчений секретар спецалзовано вчено ради, доцент О.Ф. П'янков

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Однією із найбільш складних задач сучасного пульмонологічного стаціонару є ідентифікація плеврального випота, яка вимагає часом кількох тижнів діагностичного пошуку (В.Г. М'ясников, 1998). З іншого боку, розвиток плевриту ускладнює перебіг захворювання, сприяє наростанню легеневої недостатності, підвищує ризик тяжких гнійних ускладнень і вимагає інтенсифікації лікувальних заходів (А.Г. Чучалiн, 1998; Е.М. Єседов, М.Г., Гiрєева, 2001).

Серед захворювань, які супроводжуються випотом в плевральну порожнину, найбільш значимими є пневмонія, туберкульоз, рак легені, системні захворювання сполучної тканини, які дають запальний випіт - ексудат, а також хронічна серцева недостатність, нефротичний синдром, цироз печінки, що дають випіт незапальний - трансудат (Е.Л.Щеннiков, 1995; А.Г.Чучалiн, 1999). Найбільш часто зустрічаються: плеврит неспецифічний запальної природи (23,5-56,7 % від всіх плевральних випотів), плеврит туберкулезної етіології (32,2-48,8 %), а також пухлинний (8,9-24,3 %) (С.А.Слугiн, 1993). При цьому широко поширені в клінічній практиці традиційні критерії розмежування ексудату і трансудату (кількість білка, відносна щільність випітної рідини, проба Рівальта і цитоз) далеко не завжди інформативні (А.Г.Чучалiн, 1999).

Сучасне учення про плевральні випоти в останні десятиріччя істотно доповнилось відомостями про механізм взаємодії парієтального і вісцерального листків плеври та утворення плевральної рідини, патофізіологічних закономірностей у виникненні ексудату і трансудату, імунобіологічних характеристик плевральної рідини при різних захворюваннях, диференційно-діагностичної значимості використання ультразвука, комп'ютерної томографії, а також визначення в плевральному випоті лактатдегідрогенази, аденазиндемінази, рН, глюкози, амілази, тригліцеридів, холестерину та ін. (А.I. Девятернiков, С.Я. Антоненко, 1994; Light R.W., 1995). Разом з тим доля етіологічно неустановленого плевриту в сучасних клініках складає до 20% (В.Б. Карасьов, 1996). Продовжує залишатися предметом наукових дискусій патогенез плевральних випотів при різних захворюваннях, перш за все, при неопластичних процесах (А.Г.Чучалiн, 1999).

Сучасна діагностична програма при плевральному синдромі базується, в першу чергу, на тому принципі, що плевральний випіт - певний симптомокомплекс, який вказує на ускладнення в перебігу основної хвороби. Ось чому перспективи у рішенні проблеми плеврального випота, перш за все, пов'язані з більш глибоким пізнанням патогенетичних основ першопричини плевриту та трансудату. В цьому зв'язку особлий інтерес набуває подальша розшифровка патогенетичної значимості дисбалансу системи гемостазу та імуноендокринної системи - основних гомеостатичних систем, які беруть участь в ініціації і підтримці запального процесу будь-якої локалізації (Д.H. Маянський, 1991).

Стосовно захворювань і травм (включаючи операційну травму) грудної клітки, на нашу думку, великий інтерес заслуговує розвиток синдрому патологічної гіперпролактинемії (Р. Спарк, 1999), оскільки саме пролактину відводять певне значення в осморегуляторних механізмах у людини (Baumann G., Loriaux D., 1986). Розшифровка патогенетичної ролі гіперпролактинемії у формуванні плеврального синдрому у хворих з основними захворюваннями органів дихання і серцевої недостатності, на наш погляд, може стати базисом для розробки нових шляхів диференційованої патогенетичної терапії захворювань, ускладненням яких, зокрема, є формування ексудату і трансудату.

Зв'язок із планом наукових досліджень установи. Дисертаційна робота є частиною розроблюваної на кафедрі терапії №2 Кримського державного медичного університету ім.С.І.Георгієвського державної проблеми з патології органів дихання (№ державної реєстрації 0102U006361).

Мета дослідження: дати наукове обгрунтування використання та оцінити клінічну ефективність застосування бромокриптину (парлоделу) для корекції гіперпролактинемії у хворих з плевральними випотами.

Основні задачі дослідження:

Дати порівнянльну оцінку вмісту пролактину в сироватці крові і плевральному випоті у хворих на пневмонію, туберкульозний плеврит, рак і серцеву недостатність.

Оцінити пролактин-залежну функціональну інтеграцію системи гемокоагуляція/фібриноліз і клітинного імунітету у хворих з плевральним синдромом різної етіології з позиції пато- і саногенезу.

Дати патофізіологічне обгрунтування доцільності корекції гіперпролактинемії для зменшення дисбалансу системи гемокоагуляція/фібриноліз і функціональної активності клітинного імунітету у хворих на пневмонію з плевральним випотом.

Установити клінічну ефективність застосування парлоделу (бромокриптину) в комплексній терапії у хворих на пневмонію з плевральним випотом і гіперпролактинемією.

Об'єкт дослідження. Патогенез пролактин-залежного імунного і гемокоагуляційного дисбалансу у хворих із плевральним синдромом різної етіології.

Предмет дослідження. Особливості ендокринного статусу, імунної реактивності і системи гемокоагуляція/фібриноліз у хворих із плевральним синдромом і патогенетичне обгрунтування зниження рівня пролактину для корекції виявлених змін.

Методи дослідження. Загальноклінічні, методи дослiдження ендокринного статусу, iмунної реактивностi, коагуляцiйного гемостазу i фiбринолiзу.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше установлено формування синдрому патологічної гіперпролактинемії у хворих з плевральним синдромом парапневмонічного і туберкульозного генезу.

Доказано, що у хворих з плевральними випотами різної етіології мають місце пролактин-залежні порушення систем гемостазу та імунітету як на системному (загальний кровоток), так і тканинному (парієтальний і вісцеральний листки плеври) рівні. При цьому наявність, вираженість і спрямованість біологічних ефектів пролактину визначається основним патогенетичним механізмом захворювання (запальний, пухлинний, незапальної природи).

Розкриті гормоно-опосередковані механізми формування плеврального випота, які заключаються в пролактин-залежному порушенні функціональної інтеграції систем гемостазу та імунітету у хворих з плевральним синдромом парапневмоничної і туберкульозної етіології.

Дано наукове обгрунтування доцільності корекції гіперпролактинемії у хворих із парапневмоничним і туберкульозним плевритом для зменшення дисбалансу систем гемостазу та імунітету.

Новим є використання бромокриптину (парлоделу) в якості модулятора функціональної активності клітинного імунітету (включаючи прокоагулянтну і фібринолітичну активність клітин), а також системи фібринолізу у хворих з плевральним синдромом.

Доказана клінічні ефективність використання бромокриптину (парлоделу) в комплексному лікуванні хворих на пневмонію з ексудативним плевритом і гіперпролактинемією для корекції дисбалансу систем гемостазу та імунітету, а також скорочення строків ліквідації плеврального випоту.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження розширюють розуміння патогенетичної суті плевральних випотів при різних захворюваннях за рахунок розшифровки особливостей пролактин-залежного дисбалансу системи гемокоагуляція/фібриноліз і функціональної (прокоагулянтної і фібринолітичної) активності клітинного імунітету. Останнє, в свою чергу, свідчить про те, що оцінка ендокринного потенціалу істотна при виборі раціональної комплексної терапії у хворих з плевральним синдромом різної етіології.

Розроблено і впроваджено в клінічну практику метод корекції гіперпролактинемії у хворих із парапневмонічним плевритом, який заключається у використанні курсу бромокриптину (парлоделу).

Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи використовуються в практиці Республіканської клінічної лікарні ім. М.О. Семашка (м. Сімферополь), відділенської клінічної лікарні на ст. Сімферополь Придніпровської залізниці, Сімферопольського міського клінічного туберкульозного диспансеру, кафедри терапії №2 Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського, медичного центру “Медики-Чорнобилю” (м. Євпаторія).

Особистий внесок здобувача. Автором виконано патентний пошук, результати якого висвітлені в розділі “Огляд літератури”, який свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою дисертації носять пріоритетний характер. Автором самостійно проводився відбір хворих, їх комплексне обстеження, лікування хворих і контроль за його ефективністю. Виконано також науковий аналіз одержаних результатів, їх математична обробка, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційного дослідження повідомлялись на: науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Сакського військового санаторію (Саки, 2002); III Української конференції молодих вчених Академiї медичних наук України, присвяченiй пам'ятi акад. В.В.Фролькиса (Киев, 2002); засіданнях Кримського республіканського товариства терапевтів (Сімферополь, 2001); підсумковій науковій конференції центральної науково-дослідної лабораторії Кримського державного медичного університету (Сімферополь, 2000).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 праць, в тому числі 4 праць в зареєстрованих ВАК України виданнях.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 171 сторінці машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів результатів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, закінчення, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 48 таблицями. Список літератури містить 278 робіт вітчизняних та іноземних авторів.

Основний зміст

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 165 хворих з плевральним синдромом різної етіології і перебували на лікуванні в пульмонологічному центрі м. Сімферополя. Всі обстежені хворі були розподілені на наступні групи: 1-а група - 28 хворих на пневмонію, перебіг якої ускладнився розвитком плеврального випота; 2-а група - 22 хворих на пневмонію, перебіг якої не ускладнився розвитком плевриту; 3-я група - 17 хворих із ексудативним туберкульозним плевритом; 4-а група - 15 хворих на туберкульоз легень без плеврального випота; 5-а група - 23 хворих на рак легені, клінічний перебіг якого ускладнився плевритом; 6-я група - 15 хворих на рак легені без розвитку плеврального випота; 7-а група - 19 хворих із хронічною серцевою недостатністю, наслідком якої став застійний плевральний випіт (трансудат); 8-а група - 26 хворих із хронічною серцевою недостатністю без плеврального випота.

Хворі на пневмонію (1-а і 2-а групи) обстежувались тричі: до 5 днів від початку захворювання (I етап), на 10-15 день захворювання (II етап) і 20-25 день хвороби (III етап). Хворі 3-8-й груп обстежувались двічі: при надходженні в стаціонар (I етап), а також при виписці (II етап).

У всіх хворих 1-ї, 3-ї, 5-ї та 7-ї проводилось лабораторне дослідження плеврального випота, по показанням - бронхоскопія, УЗД серця та інші додаткові методи дослідження. При цьому ми враховували, що наявність рідини в плевральній порожнині розцінюється як пряме показання до торакоцентезу - самого надійного способу виявлення етіології синдрому [21].

Додатково нами обстежено 28 померлих хворих: 9-у групу склали 12 померлих хворих на пневмонію, перебіг якої ускладнився розвитком ексудативного плевриту, 10-у групу склали 16 померлих хворих на туберкульоз легень, перебіг якого ускладнився розвитком туберкульозного плевриту. Матеріалом дослідження у хворих 9-ї і 10-ї груп служили одержані при аутопсії зразки тканин парієтальної і вісцеральної плеври. Смерть у хворих 9-ї і 10-ї груп настала з коротким агональним періодом, а основною причиною смерті у них було наростання гострої серцевої недостатності. Забір матеріалу у померлих хворих здійснювався в інтервалі до 6 годин з моменту смерті. При цьому ми виходили з того, що раптова смерть - це природна тому і найбільш цінна модель регіонарного фібринолізу (А.М. Братчик, 1993). Контрольну групу склали 20 здорових осіб.

Клінічний діагноз встановлювався на підставі даних комплексного клініко-рентгенологічного обстеження, з урахуванням показників функції зовнішнього дихання.

Матеріалом дослідження служили кров і плевральний випіт, одержані при проведенні плевральної пункції, а також зразки тканин парієтального і вісцерального листків плеври, одержані при аутопсії.

Визначення загальної фібринолітичної активності, активаторної і плазмінової активності в крові і плевральних випотах проводилось за методом Astrup T., Mullertz S. (1952). Визначення пролактину в сироватці крові проводилось методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням набору реагентів ФСГ ІФА “ДІАплюс” (Москва). Для вивчення впливу пролактину на загальну фібринолітичну, активаторну і плазмінову активність крові і плеврального випота паралельно ставився ще один описаний вище експеримент із кров'ю, попередньо проінкубованої з 10 нг/мл людського пролактину (використовувався LUTEOTROPIC HORMONE хімічної компанії SIGMA, США). Досліджувались також: активність кров'яного активатора плазміногену за методикою Januszko T., Dubinska L. (1965); визначення часу рекальцифікації плазми (Bergerhof H., Roka L., 1954); фібринолітична активність лейкоцитів крові - показник FL (А.В. Пуртов, О.А. Хренов, 1990); реакція розеткоутворення (А.И. Кусельман, 1987) для виявлення рецепторів на лімфоцитах до тромбіну (Е-ТР-РУЛ), активаторам плазміногену сечового (Е-У-РУЛ), тканинного (Е-ТА-РУЛ) і кров'яного типів (Е-КА-РУЛ) (А.М. Братчик, 1993); указані параметри системи гемостазу визначались також в тканинних екстрактах тканин парієтального і вісцерального листків серозної оболонки плеври, одержаної при аутопсії. Для вивчення впливу пролактину на досліджувані показники паралельно (при постановці кожної методики) ставився ще один експеримент із кров'ю, попередньо проінкубованої з 10 нг/мл людського пролактину.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

Нами установлено, що у хворих на пневмонію, перебіг якої ускладнився розвитком плеврального випота, вміст пролактину в сироватці крові підвищений на I і II етапах дослідження на 13,2-9,6% (p<0,05) і повертається до фізіологічного рівню на III етапі дослідження. У хворих на пневмонію без плеврального випота динаміки досліджуваного показника на всіх етапах дослідження не виявлено. Системна гіперпролактинемія виялена також у хворих на туберкульозний плеврит: на II етапі дослідження рівень гормону в сироватці крові на 9,9% вище фізіологічного рівня (p<0,05).

Таким чином, формування плеврального випота у хворих на пневмонію (в строки від 1-5 дня від початку захворювання до 10-15 дня хвороби ), а також розвиток туберкульозного плевриту (на II етапі дослідження) характеризується розвитком синдрому патологічної гіперпролактинемії (тобто підвищеного рівня пролактину в сироватці крові поза вагітності). Треба підкреслити, що у всіх обстежених хворих можна виключити наступні можливі причини гіперпролактинемії: первинні захворювання гіпоталамуса та аденогіпофиза (характеризуються стабільним підвищенням рівня гормону в крові); порушення гальмування секреції пролактину дофаїном, пов'язане із прийомом певних лікарських препаратів (резерпін, метилдофа, сульпірид, метоклопрамід та ін.); фізіологічна або патологічна стимуляція лактотропних клітин - надлишок естрогенів (вагітність, пероральні контрацептиви, інші екзогенні естрогени), надлишок тироліберину (первинний гіпотиреоз); інші причини (хронічна ниркова недостатність). Таким чином, найбільш ймовірною причиною гіперпролактинемії у хворих 1-ї і 3-ї груп може стати патологічна стимуляція лактотропних клітин нервовими імпульсами при локалізації патологічного процесу в грудній клітці, включаючи плевру. До описаних в науковій літературі фактів подібної патологічної стимуляції відносяться травми або операції на грудній клітці і оперезувальний лишай (H. Лавiн, 1989). Можна також припустити, що при пневмонії і туберкульозі легень без втягнення плеври “інтенсивності” нервової стимуляції лактотропних клітин недостатньо для підвищеної секреції пролактину.

При дослідженні плеврального випота найбільш високий рівень пролактину виявлений в серозному ексудаті у хворих на пневмонію - 119,5±8,6 мМЕ/л на од. білка, найбільш низький (26,3±3,4 мМЕ/л на од. білка, р<0,001) - в трансудаті у хворих з кардіальною патологією.

Враховуючи, що основним патогенетичним механізмом трансудації (на відміну від ексудації при запальному процесі) є підвищена проникність судин (А.В. Вiноградов, 1987), порівнянно низький вміст пролактину в трансудаті у хворих із сердцевою недостатністю можна пов'вязати з проникненням гормону через судинну стінку при “звичній ” трансудації рідини, що не може, на нашу думку, свідчити про його участь в генезі плеврального випота. З іншого боку, різьке підвищення вмісту гормону в ексудату у хворих на пневмонію, на нашу думку, вже не може бути пояснено тільки порушенням проникності судинної стінки при запаленні листків плеври, оскільки у хворих цієї групи виявлена системна гіперпролактинемія. Зростання ж вмісту пролактину в плевральному випоті у хворих на туберкульозний плеврит на I етапі дослідження (коли системної гіперпролактинемії ще немає) та у хворих на рак легені (також без підвищення рівня пролактину в крові), в порівнянні з кардіологічними хворими, на нашу думку, свідчить про можливу участь гормону в осморегуляторних механізмах в плевральній порожнині саме при захворюваннях запального характеру (або із запальним компонентом, як при раку легені). Відсутність же системної гіперпролактинемії у хворих на туберкульозний плеврит (на I етапі дослідження) і при раку легені можна пояснити певним (початковим клінічним) етапом розвитку захворювання.

Так, у хворих і 3-ї, і 5-ї груп наявність плеврального випота фактично стала першим основним клінічним проявом захворювання, що послужило приводом для госпіталізації (першої з приводу основного захворювання) в пульмонологічний стаціонар з метою виявлення причинного фактора та інтоксикаційний синдром у них не був так яскраво виражений, як у хворих 1-ї групи. Ось саме тому загальна тяжкість стану хворих 1-ї групи, на нашу думку, може стати істотним поясненням появи системних дисгормональних “зрушень”, що характеризуються гіперпролактинемією.

Відомо, що особливості течії тканинної рідини в легені сприяють вимиванню активатора плазміногену із всієї товщини тканини органу і доставку його в плевральну щілину. При травматичному ушкодженні легені, асфіксії, тяжкій легеневій недостатності кількість активатора, що вивільняється, може збільшуватися, що приводить до зростання фібринолітичної (активаторної) активності самої плевральної рідини (П.Ф. Гапонюк i спiвавт., 1996). Ось чому рівень фібринолітичної (активаторної) активності в плевральному пунктаті повинен в більшій мірі відображати і характер змін в паренхімі легені.

При вивченні системи фібринолізу нами установлено, що при надходженні в стаціонар в досліді 1 (без преінкубації крові з пролактином) загальна фібринолітична активність крові у хворих із пневмонічними ексудатами знижена на 23,2% (р<0,001), у хворих із плевральними випотами туберкульозної етіології - на 15,3% (р<0,02), у хворих з плевральними випотами внаслідок хронічної серцевої недостатності - на 44,0% (р<0,001). У обстежених хворих без плеврального випота статистично значиме зниження досліджуваного показника виявлено тільки у хворих 8-ї групи (на 20,8%, р<0,01). Під впливом преінкубації суцільної крові з фізіологічною концентрацією пролактину динаміка загальної фібринолітичної активності виявлена тільки у хворих 1-ї групи (зниження показника на 15,4%, p1<0,05).

Активаторна активність крові знижена у хворих 1-ї, 2-ї, 3-ї, 4-ї, 7-ї та 8-ї груп відповідно на 29,2%, 16,4%, 20,0%, 15,1%, 37,2% і 28,6% (p<0,02). Причому, у хворих на пневмонію без плевриту (2-а група) досліджуваний показник достовірно вище, ніж у подібних хворих із плевральним випотом (1-а група); у хворих із серцевою недостатністю з гідротораксом (7-а група) - статистично значимо нижче, в порівнянні з кардіологічними хворими без трансудату (8-а група).

Установлено також, що під впливом преінкубації крові з пролактином має місце зниження активності кров'яного активатора плазміногену у хворих 1-ї групи (на 14,5%, p1<0,05), 2-ї групи (на 21,7%, p1<0,01), 3-ї групи (на 26,2%, p1<0,05) та 4-ї групи (на 15,0%, p1<0,05). Якщо припустити, що гіперпролактинемія у хворих 1-ї групи може брати участь у зниженні активності факторів фібринолізу, то зниження активаторної активності під впливом гормону у хворих 2-ї, 3-ї та 4-ї груп, на нашу думку, служить переконливим підтвердженням можливості розвитку пролактин-залежного дисбалансу в системі гемокоагуляція/фібриноліз.

При дослідженні питомої плазмінової активності крові нами установлено, що досліджуваний показник підвищений (на 24,5%, p<0,001) у хворих із параканкрозним плевральним випотом (5-а група) і знижений (на 63,0%, p<0,001) - у хворих із серцевою недостатністю і гідротораксом (7-а група). При осмисленні виявлених змін треба враховувати, що рівень плазмінової активності залежить від взаємодії плазміногену з безпосередніми його активаторами, до числу яких відносяться кров'яний (утворюється із проактиватора), судинний, тканинний активатор та урокіназа. Ферментативна активність плазміну в крові буде регулюватися також спеціальними інгібіторами - антиплазмінами. У онкологічних хворих рівень активаторної активності крові достатньо високий (фізіологічний рівень), а запаси плазміногену в системному кровотоку досить значні.

У хворих же із серцевою недостатністю формування гідротораксу характеризується статистично значимим зростанням дефіциту фібринолітичних ферментів - питомої активаторної, плазмінової активності і, як наслідок, - загальної фібринолітичної активності крові. Причиною цього, на наш погляд, є венозний застій і, в силу цього, недостатнє надходження фібринолітичних факторов із периферичних зон кровотоку.

При вивченні плеврального випота установлено, що в плевральному ексудаті у хворих на пневмонію фібринолітична активність сама низька - 41,3±2,1 мм2 на од. білка, що достовірно нижче, ніж у онкологічних хворих (на 41,8%, p1<0,001) і у хворих із хронічною серцевою недостатністю (на 37,1%, p1<0,001). При цьому загальна фібринолітична активність плеврального випота у хворих на пневмонію достовірно нижче відповідного показника в системному кровотоку (p<0,001).

Для плевральних випотів туберкульозної етіології також характерна більш низька, ніж в крові, загальна фібринолітична активність (на 28,9%, p<0,001). В групі хворих із пухлинним плевритом досліджуваний показник, в порівнянні з периферичною кров'ю, істотно не змінюється, а у хворих із хронічною серцевою недостатністю - зростає на 61,4% (p<0,001). Таким чином, для хворих 7-ї групи характерна низька фібринолітична активність в крові і висока - в трансудаті.

Нами установлено, що під впливом преінкубації плеврального випота з пролактином у хворих на пневмонію, туберкульозний плеврит і рак легені загальна фібринолітична активність плевральної рідини достовірно знижується відповідно на 16,0%, 27,2% і 10,1% (p4<0,05), а у хворих 7-ї групи - істотно не змінюється. Треба підкреслити, що у хворих 1-ї, 3-ї і 5-ї груп, в порівнянні із хворими 7-ї групи вміст пролактину в плевральному випоті в 3 і більше разів вище. Якщо припустити, що біологічні (у відношенні системи фібринолізу) ефекти пролактину визначаються запальним або застійним характером плевральної рідини, то така, на перший погляд, суперечність стає ясною.

Нами також установлено, що плевральний випіт хворих на пневмонію, туберкульозний плеврит, рак легені і хронічну серцеву недостатність не характеризується плазміновою активністю.

У хворих із серцевою недостатністю виявлену високу активаторну активність у плевральному випоті можна пояснити гіпоксією і гіпоксемією, які сприяють вивільненню цього фактора фібринолітичної системи, а також венозним повнокрів'ям легень. Оскільки активатор плазміногену поставляється в порожнину плеври із легеневої тканини, то відсутність запальних змін в плеврі та її інтактність при серцевій недостатності перешкоджають екстравазації фібриногену, плазміногену та інгібіторів фібринолізу. В силу цього активатор не споживається в реакціях трансформації профермента в фермент і накопичується в трансудаті у великій кількості. Указаний механізм і формує системно-регіонарну дискретність активаторної активності: низьку активаторну активність в крові і високу активність активатора плазміногену в трансудаті.

При вивченні функціональної інтеграції імунної і фібринолітичної систем установлено, що у здорових людей лейкоцити активують фібринолітичну активність еуглобулінової фракції аутологічної плазми: показник FL у них складає +22,1±1,2%. У хворих 1-ї та 2-ї груп на I і II етапах дослідження аутологічні лейкоцити інгібують фібриноліз, причому, у хворих на пневмонію без плеврального випота статистично значимо вираженіше (на 25,8%, р2<0,05), ніж у подібних хворих з плевритом.

Установлено також, що пролактин не має істотного впливу на інгібіторні властивості лейкоцитів: на I і II етапах дослідження у хворих 1-ї і 2-ї груп достовірної динаміки досліджуваного показника під впливом гормона не виявлено. На III ж етапі дослідження, коли лейкоцити у хворих 1-ї і 2-ї груп набувають нової якості - починають активізувати фібриноліз, під впливом преінкубації клітин з пролактином показник FL знижується відповідно на 75,7% (p1<0,001) і на 60,0% (p1<0,001). При цьому зниження активуючого фібриноліз впливу лейкоцитів у хворих на пневмонію з плевральним випотом більш виражене (на 50,0%, р2<0,01).

Таким чином, нами установлено, що у хворих на пневмонію має місце пролактин-залежне зниження активуючого впливу лейкоцитів на фібринолітичну активність еуглобулінової фракції аутологічної плазми. Інгібуючу фібринолітичну активність впливу лейкоцитів у хворих 3-8-й груп на I і II етапах дослідження виявлено не було.

В 3-8-й групах хворих при надходженні в стаціонар найбільш знижений показник FL виявлено у хворих на туберкульоз, причому наявність туберкульозного плевриту можна розглядати в якості “фактора обтяженості” порушення функціональної активності лейкоцитів: досліджуваний показник у хворих 3-ї групи на 28,4% (p2<0,01) нижче, ніж у хворих 4-ї групи. Динаміки показника FL в залежності від наявності плеврального випота у хворих на рак легені і серцевої недостатності не виявлено.

Пролактин-залежне зниження активуючого впливу лейкоцитів на фібринолітичну активність еуглобулінової фракції аутологічної плазми на I етапі дослідження виявлено також і у хворих на туберкульозний плеврит і туберкульоз легень (3-а і 4-а групи), рак легені (5-а і 6-а групи) і серцеву недостатність без гідротораксу (8-а група).

Таким чином, пролактин може мати активний вплив на фібринолітичну активність лейкоцитів (тобто здатність підвищувати фібринолітичну активність еуглобулінової фракції аутологічної плазми), і не мати впливу на інгібіторні властивості клітин.

У хворих на пневмонію без плеврального випота при надходженні в стаціонар вміст Е-ТР-РУЛ підвищений до 12,7±0,8% (p<0,001), а при наявності плевриту - знижується на 27,6% (p2<0,001). На 10-15 день хвороби (II етап дослідження) досліджуваний показник істотно знижується (в 2,2 рази, р<0,001) тільки у хворих 2-ї групи, а у хворих на пневмонію з плевральним випотом залишається на вихідному (при надходженні в стаціонар) рівні. На 20-25 день хвороби вміст лімфоцитів, експресуючих рецептори до тромбіну у хворих на пневмонію знижується, але у хворих із плевральним випотом продовжує залишатися достовірно вище (на 48,1%, р2<0,01), ніж у хворих без плевриту. Установлені факти дозволяють припустити, що різьке зростання вмісту лімфоцитів, “транспортуючих” тромбін in loko morbi на початку захворювання носить чітку саногенетичну спрямованість - формування фібринового “блока”, що перешкоджає генералізації запального процесу.

Під впливом пролактину вміст Е-ТР-РУЛ достовірно знижується у хворих 1-ї групи на I і II етапах дослідження, у хворих 2-ї групи - тільки на I етапі дослідження. Можна припустити, що пролактин на I етапі розвитку гострого запального процесу може перешкоджати формуванню надійного фібринового блока навколо пневмонічного фокуса і поширенню, в кінцевому підсумку, запалення на плевральну щілину. Зменшення модифікації рецепторного поля лімфоцитів (по експресії рецепторів до тромбіну), яка настає у хворих на пневмонію без плеврального випота на II етапі обстеженян , а у хворих 1-ї групи - на III етапі дослідження, характеризується відсутністю відповіді імуноцитів на гормональні стимули лактотропного гормона.

У хворих на туберкульоз, в порівнянні з групою здорових людей, істотної динаміки досліджуваного показника на етапах дослідження не виявлено. Разом з тим вміст Е-ТР-РУЛ у хворих на туберкульозний плеврит на обох етапах дослідження статистично достовірно вище, ніж у хворих на туберкульоз без плеврального випота.

У хворих на рак легені виявлено самий високий вміст Е-ТР-РУЛ (у хворих із плевральним випотом - 16,2±0,9%, p<0,001, без плеврального випота - 16,7±1,2%, p<0,001), а у хворих із серцевою недостатністю - самий низький (у хворих 7-ї і 8-ї груп при надходженні відповідно 2,5±0,3%, p<0,02 і 2,3±0,1%, p<0,01, p2>0,5). Динаміки показника під впливом пролактину (in vitro), плеврального випота, а також лікування в стаціонарі у хворих на рак легені серцеву недостатність не виявлено. Низький вміст Е-ТР-РУЛ у хворих із серцевою недостатністю, на нашу думку, пояснюється повною відсутністю запального компонента при розвитку плеврального випота.

У хворих на пневмонію без плеврального випота на I і II етапах дослідження вміст лімфоцитів, експресуючих Е-У- і Е-ТА-рецепторів снижено, що можна пояснити біологічною доцільністю - потребою в локальних (в зоні пневмонічної інфільтрації) “гіперкоагуляційних іонних зрушеннях” в системі гемокоагуляція/фібриноліз. На III етапі дослідження, навпаки, виникає потреба в ефективному фібринолізі, що, на нашу думку, і вирішується, зокрема, за рахунок переносу в осередок запалення мігруючими лімфоцитами активаторів плазміногену. У хворих же на пневмонію з плевральним випотом вміст Е-У-РУЛ, Е-КА-РУЛ на I і II етапах дослідження, в порівнянні із 2-ю групою, підвищений, що порушує необхідні “зрушення” в системі гемокоагуляція/фібриноліз.

Установлено також, що у хворих 1-ї групи достовірний вплив пролактину на експресію лімфоцитами Е-У- та Е-ТА-рецепторів проявляється на II і III етапах дослідження: показник знижується відповідно на 16,7% (р1<0,02), 32,6% (р1<0,001) і на 10,8% (p1<0,02) і 9,7% (p1<0,02); у хворих 2-ї групи - тільки на III етапі дослідження (знижується на 41,3%, р1<0,001).

Таким чином, нами установлена можливість пролактин-залежної модифікації рецепторного поля лімфоцитів у відношенні експресії рецепторів до активаторів плазміногену, а також залежність відповіді імуноцитів на гормональні стимули від клінічних особливостей пневмонії - наявності ускладненого плевральним випотом перебігу.

У хворих 3-ї та 4-ї груп вміст Е-У-РОЛ на обох етапах дослідження знижений і суттєво не змінюється, а у хворих на рак легені виявлена глибока депресія Е-У-розеткоутворення, яка не залежить від наявності плеврального випота. Можна припустити, що вказані зміни пов'язані, перш за все, із загальним глибоким імунним дисбалансом, характерним для розвитку онкологічного процесу будь-якої локалізації.

Перебіг хронічної серцевої недостатності характеризується найменшими змінами з боку досліджуваного показника, що пов'язано, на нашу думку, з відсутністю активного запального процесу в організмі. Разом з тим вміст Е-У-РУЛ у хворих знижений як на I, так і на II етапах дослідження, хоча і не “регламентується” наявністю гідротораксу. Динаміки досліджуваного показника під впливом преінкубації клітин з пролактином у хворих 3-8-й груп нами не виявлено.

Вміст Е-ТА-РУЛ і Е-КА-РУЛ у хворих 3-8-й груп також знижений на обох етапах дослідження і не залежить від наявності плеврального випота.

Нами установлено, що головну роль у формуванні фібринолітичного потенціалу плевральних порожнин (в тому числі за рахунок вимивання з кровотоком тканинних фібринолітично активних факторів відіграє вісцеральна плевра. Так, при дослідженні post mortem фібринолітичної і прокоагулянтної активності тканин плеври установлено, що в I серії дослідів, коли в реагуючу суміш додавали 0,5 мл екстракту вихідної концентрації, у хворих на пневмонію естракти вісцеральної плеври стимулювали фібриноліз в 1,7 рази більше, ніж екстракти парієтальної плеври, а у хворих на туберкульоз - в 1,5 рази більше. В порівнянні з контролем (фібринолітична активність периферичної крові здорових осіб) екстракти парієтальної плеври в указаній серії дослідів стимулюює фібриноліз у хворих на пневмонію - на 83,7% (p<0,001), у хворих на туберкульоз - на 97,2% (p<0,001), екстракти вісцеральної плеври - відповідно на 218,3% (p<0,001) і 201,4% (p<0,001).

Під впливом преінкубації зразків тканин з пролактином маж місце інгібіція фібринолітичної активності плеври: екстракти парієтальної плеври знижують досліджуваний показник у хворих на пневмонію на 16,2% (p2<0,01), у хворих на туберкульоз - на 22,0% (p2<0,01), екстракти вісцеральної плеври - відповідно на 10,9% (p2<0,02) і на 15,3% (p2<0,01).

У II серії дослідів, яка дозволяє визначити стійкість до розведення тканинних активаторів фібринолізу, установлено, що у хворих на пневмонію і туберкульоз активність активаторів в екстрактах парієтальної плеври зберігається до розведення 1:100, а в екстрактах вісцеральної плеври - до розведення 1:100000 включно. Під впливом пролактину фібринолітична активність екстрактів достовірно знижується: в тканинах парієтального і вісцерального листків серозної оболонки у хворих на пневмонію і туберкульоз групи в розведеннях 1:10 і 1:100.

Достовірна різниця в фібринолітичній активності екстрактів у II і III серіях дослідів, виявлена нами у хворих на пневмонію і туберкульоз (в III серії дослідів 0,1 мл екстракту вносили не в реагуючу суміш перед інкубацією в холодильнику, а в отриману із контрольної плазми еуглобулінову фракцію після розчинення її в боратному буфері) свідчить про наявність в тканинах як парієтальної, так і вісцеральної плеври невеликої кількості інгібіторів фібринолітичного процесу. Установлено також, що під впливом пролактину інгібіторна активність тканин достовірно зростає.

Таким чином, одержані нами результати доводять можливість пролактин-залежних змін фібринолітичного потенціалу тканин плеври, що може формувати внутрішній (плевра-плевральна щілина) контур саморегуляції (свмопідтримка) запального процесу в самій плеврі.

Установлено також, що у хворих і на пневмонію, і на туберкульоз парієтальний листок серозної оболонки має більш виражені прокоагулянтні властивості, ніж вісцеральний листок; причому здатність екстрактів статистично достовірно скорочувати час рекальцифікації плазми здорових донорів зберігає в розведеннях від вихідного (1:10) і до 1:10000 включно. Останнє свідчить про здатність тканин плеври брати участь у формуванні коагуляційного потенціалу плеврального ексудауа (при вимиванні тканинних факторів як в кровоток, так і безпосередньо в плевральний випіт). Установлено також, що у хворих на туберкульоз прокоагулянтна активність екстрактів pleura parietalis на 14,8% (p1<0,05) вище, ніж у хворих на пневмонію.

Більш низький прокоагулянтний потенціал вісцеральної плеври характеризується також більш низько стійкістю прокоагулянтних факторів до розведення : у хворих на пневмонію достовірний вплив екстрактів на досліджуваний поканик зберігається в розведеннях від 1:10 і до 1:1000 включно, у хворих на туберкульоз - від 1:10 і до 1:5000 включно.

Представлені вище результати експериментів in vitro, на нашу думку, переконливо свідчать про доцільність проведення корекції рівня пролактину, перш за все, у хворих на пневмонію з плевральним випотом. Ось чому нами додатково було проведено дослідження клінічної ефективності медикаментозної корекції системної гіперпролактинемії у хворих на пневмонію з плевральним випотом (всього 19 хворих - 11-а группа), яким в програму терапії включався курс похідного алкалоїдів спорыньи парлоделу (бромокриптину) в дозе 1,25 мг два рази на день під час їжі протягом 15 днів. В якості контролю використані хворі 1-ї групи, в лікувальний комплекс яких парлодел не включався.

Під впливом курсу парлоделу на II етапі дослідження у хворих 11-ї групи (в порівнянні із хворими 1-ї групи) виявлено статистично значиме зниження: вміст пролактину в сироватці крові (на 12,3%, р1<0,01), Е-ТР-РУЛ (на 43,4%, р1<0,001), Е-У-РУЛ (на 26,4%, р1<0,001) і Е-ТА-РУЛ (на 22,3%, р1<0,001), а також підвищення: показника FL (на 18,0%, р1<0,05), загальної фібринолітичної активності крові (на 25,3%, р1<0,01) та активаторної активності крові (на 33,2%, р1<0,01). Таким чином, нами установлено, що застосування парлоделу у хворих на пневмонію с плевральний випіт і гіперпролактинемією вже в строки на 10-15 день хвороби мають модулюючий вплив не тільки на рівень сироваткового пролактину, але й на системний фібринолітичний потенціал крові, а також на імунну регуляцію системи гемостазу.

На 20-25 день хвороби (III етап дослідження) у хворих на пневмонію під впливом проведеного курсу парлоделу (в порівнянні з 1-ю групою хворих) продовжує залишатися підвищеною загальна фібринолітична активність крові (на 17,9%, р1<0,05), активаторна активність крові (на 25,9%, р1<0,01), показники FL (на 54,1%, р1<0,05), Е-У-РУЛ (на 52,8%, р1<0,001), і Е-ТА-РУЛ (на 16,1%, р1<0,01), а також знижений показник Е-ТР-РУЛ (на 40,0%, р1<0,001). Указані зміни , на нашу думку, носять саногенетичну направленність і сприяють своєчасному зміщенню рівноваги в системі гемокоагуляція/фібриноліз на користь переважання активності останнього та ефективному лізису депозитом фібрину в пневмоничному фокусі.

В якості основного клінічного критерію ефективності медикаментозної корекції гіперпролактинемії у хворих на пневмонію нами були обрані строки ліквідації плеврального випота, які визначаються ренгенологічно. Необхідно також підкреслити, що всім хворим 1-ї та 11-ї груп плевральна пункція проводилась з діагностичною метою, не більше двох раз (у 7 хворих 1-ї групи та у 6 хворих 11-ї групи) і не супроводжувалась введенням в плевральну порожнину лікарських засобів.

Нами установлено, що у хворих 1-ї групи плевральний випіт визначався протягом 14,8±1,1 днів, у хворих 11-ї групи - протягом 11,3±1,2 днів, достовірність відмінностей між ними <0,05. Таким чином, корекція гіперпролактинемії у хворих на пневмонію з використанням парлоделу дозволяє зменшити строки ліквідації плеврального випота на 3,5 дня, а також прискорити позитивну динаміку симптомів інтоксикації, легеневої недостатності, порушень дренажної функції бронхів.

Висновки

Результати дослідження розкривають особливості пролактин-залежного дисбалансу імунної системи та системи гемостазу і розуміння патогенетичної суті плеврального синдрому у хворих на пневмонію і туберкульозний плеврит. Розроблено і впроваджено в клінічну практику метод метод корекції патологічної системної гіперпролактинемії у хворих з плевральним синдромом парапневмонічного генезу.

Перебіг пневмонії з плевральним випотом і туберкульозного плевриту характеризується розвитком синдрому патологічної гіперпролактинемії в різні строки перебігу захворювання.

Вперше установлено, що у хворих із патологічними процесами в грудній клітці - пневмонією, туберкульозним плевритом і раком легені існує пролактин-залежний механізм регуляції фібринолітичної активності плеврального випота і крові.

Доказана можливість пролактин-опосередкованих змін системи гемокоагуляція/фібриноліз на рівні тканин плеври (як парієтального, так і вісцерального листків) в бік відносного переважання активності прокоагулянтних факторів. Указані зміни можуть лежати в основі розвитку плеврального випота (порушення реканалізації плевральної щілини) і затяжного перебігу плеврального синдрому в цілому.

Доказана пролактин-залежна лейкоцитарна регуляція системи гемокоагуляція/фібриноліз, яка ваизначається основним патогенетичним механізмом захворювання (запальний, пухлинний, незапальної природи), етапом перебігу хвороби, а також наявністю ускдаднень (плевральний синдром).

Перебіг захворювання у хворих на парапневмонічний плеврит с гиперпролактинемией характеризуется глибоким пролактин-зависимым дисбалансом лейкоцитарної (включаючи иммунную) регуляції системи гемокоагуляція/фібриноліз, проявляющимся нарушением фибринолитической активності лейкоцитів, порушенням экспрессии лімфоцитами поверхностных рецепторів до тромбину и активаторам плазминогена мочевого, тканевого і кровяного типів.

Можливість пролактин-зависимого зниження фібринолітичної активності лейкоцитів виявлена і у хворих на туберкульоз, рак легені і серцеву недостатність, що підтверджує імуноактивний вплив лактотропного гормона.

Формування плеврального випота у хворих на туберкульоз, окрім змін фібринолітичної активності лейкоцитів, супроводжується підвищеною (в порівнянні із хворими 4-ї групи) експресією лімфоцитами рецепторів до тромбіну.

Найбільш виражені (і не залежать від наявності плеврального випота) зміни імунної регуляції системи гемостазу виявлені у хворих на рак легені: різьке зростання на лімфоцитах поверхневих Е-ТР-рецепторів з одночасним зниженням Е-У-, Е-ТА- та Е-КА-рецепторів. Пролактин-залежної динаміки експресії лімфоцитами рецепторів до тромбіну та активаторів плазміногену в онкологіних хворих не виявлено.

В порівнянні із хворими на пневмонію, туберкульоз і рак легені, перебіг серцевої недостатності характеризується найменшими змінами імунної регуляції системи гемостазу: фібринолітична активність лейкоцитів не виходить за межі фізіологічних коливань цього показника, найменші зміни вмісту Е-ТР-РУЛ (відсутність запального компонента захворювання), Е-У-РУЛ, Е-ТА-РУЛ та Е-КА-РУЛ. Вплив пролактину на функціональну активність імуноцитів у хворих із серцевою недостатністю не виявлено. Залежність формування плеврального випота у подібних хворих від змін імунної регуляціїи системи гемостазу також не виявлено.

Дано патофізіологічне обгрунтування доцільності корекції рівня пролактину у хворих на пневмонію і туберкульоз із гіперпролактинемією, з одного боку, з метою профілактики ускладненого (розвитком плеврального випота) перебігу захворювання, з іншого - з метою підвищення ефективності комплексного лікування захворювання, включаючи пролактин-опосередкований механізм плеврального випота на різних етапах перебігу патологічного процесу. Доказана клінічна ефективність використання парлоделу для корекції гіперпролактинемії у хворих на пневмонію з плевральним випотом.

Практичнi рекомендацiї

При выборi рацiонального лiкування хворих на пневмонію з плевральним випотом рекомендується проводити оцiнку вмісту пролактину в сироватці крові. Развиток системної гіперпролактинемії в строки від 1-5 дня від початку формування плеврального синдрому рекомендується використовивать в якостi лабораторного iдентифiкацiйного маркеру парапневмонічного эксудативного плевриту.

Для корекції системної гіперпролактинемії у хворих на пневмонію з плевральним випотом рекомендується проводити 15-денний курс парлоделу (бромокриптину) в дозе 1,25 мг два рази на день під час їжі.

Список друкованих праць за темою дисертації

Особенности пролактин-зависимой системной и регионарной (плевральный выпот) фибринолитической и плазминовой активности у больных с плевральным синдромом различной этиологии // Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и мед. реабилитации: Тр. Крым. республ. НИИ физич. методов лечения и мед. климатологии им.И.М.Сеченова. - Ялта. - 2000. - Т.XI. - С.100-106. (спiвавт. Хренов О.А.). Особистий внесок автора: збiр i подготовка матерiала, аналiз клiнiко-лабораторних показникiв, написання статтi.

Вплив пролактину на фiбринолiтичну активнiсть лейкоцитiв у хворих на пневмонiю з плевральним випотом // Вiсник Вiнницького державного медичного унiверситету. - 2002. - № 1. - С.76-77.

Влияние пролактина на фибринолитические свойства экстрактов тканей париетальной и висцеральной плевры у больных пневмонией и туберкулезом легких // Таврический медико-биологический вестник. - 2002. - № 2. - С.82-86.

Прокоагулянтные свойства экстрактов тканей париетальной и висцеральной плевры у больных с плевральным синдромом пневмонического и туберкулезного генеза // Таврический медико-биологический вестник. - 2002. - № 4. - С.37-39.

Использование бромокриптина в лечении парапневмонического плеврального синдрома // Современные аспекты реабилитации больных в условиях Сакского центрального военного клинического санатория: Сб. научно-практич. работ. - Саки. - 2002. - Выпуск 3. - С.197-198.

Влияние пролактина на время рекальцификации плазмы экстрактов тканей плевры умерших больных с плевральным синдромом пневмонического и туберкулезного генеза // Современные аспекты реабилитации больных в условиях Сакского центрального военного клинического санатория: Сб. научно-практич. работ. - Саки. - 2002. - Выпуск 3. - С.236-238. (спiвавт. Хренов О.А.).

Пролактин-опосредованная фибринолитическая активность экстрактов тканей плевры у больных пневмонией и туберкулезом легких // Современные аспекты реабилитации больных в условиях Сакского центрального военного клинического санатория: Сб. научно-практич. работ. - Саки. - 2002. - Выпуск 3. - С.238-240.

Анотація

Криворучко О.М. Патогенетичная роль i корекцiя гиперпролактинемiї у хворих з плевральними випотами рiзної етiологiї. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.27 -пульмонологія. - Кримський республіканський науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М. Сєченова, Ялта, 2003.

Наукова робота присвячена вивченню ролі пролактин-опосередкованих змін систем гемостазу та імунітету в генезі формування плеврального випота у хворих на пневмонію, туберкульозний плеврит, рак легені і хронічну серцеву недостатність. Результати досліджень в роботі документують розвиток системної гіперпролактинемії в різні строки перебігу пневмонії (яка ускладнилася розвитком плевриту) і туберкульозного плевриту. Установлені пролактин-залежні зміни функціональної інтеграції систем гемостазу та імунітету, а також в системі гемокоагуляція/фібриноліз на рівні тканин плеври і плеврального випота при пневмонії, туберкульозному плевриті і раку легені.

...