29

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д. СТРАЖЕСКА

Підвищення ефективності лікування хворих в постінфарктному періоді шляхом застосування ліпідкоригуючої терапії протягом шести місяців

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Прохна Лілія Степанівна

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

Захист дисертації відбудеться 16.12.2003 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий 14.11.2003 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

Загальна характеристика роботи

Розвиток гострого ІМ і подальший перебіг постінфарктного періоду супроводжується активацією системного запалення - СРБ, ФГ, запальних клітин крові - моноцитів (МЦ), зростанням атерогенності плазми.

Результати проведеної роботи свідчать про наявність складної залежності між рівнем ліпідів і активністю окремих запальних маркерів. Багатофакторність дії симвастатина, різні точки застосування, в тому числі вплив на системне запалення дає підставу вважати показники рівня ліпідів крові не основними критеріями їх призначення.

На фоні ліпідзнижуючої терапії у хворих відзначається зниження рівня функціональної активності МЦ і, як наслідок, зниження активності оксидантного стресу, що клінічно проявляється сприятливим перебігом раннього постінфарктного періоду.

Ефективність ліпідзнижуючої дії симвастатина залежить від початкового рівня ЛП. У хворих з початково збільшеним рівнем загального холестерину (ХС) (більше 200 мг/дл) відбувається його поступове зниження, у підгрупі хворих з вихідним рівнем, що не перевищує 200 мг/дл, призначення симвастатина попереджує його підвищення.

Встановлено ефективність фенофібрата у зниженні атерогенності плазми, функціональної активності МЦ; найбільш значна ліпідкоригуюча дія фенофібрата зареєстрована на 2-й місяць.

Включення фенофібрата або симвастатина додатково до базисної терапії у хворих ІМ сприяє збільшенню виконаної роботи на всіх етапах протягом шести місяців спостереження й ефективному гемодинамічному забезпеченню.

Практичне значення одержаних результатів.

Призначення 20 мг симвастатина, починаючи з раннього періоду ІМ, приводить до сприятливого клінічного перебігу захворювання і відсутності рецидивування ангінозного болю на момент виписки зі стаціонару у 85% хворих. Застосування симвастатина протягом шести місяців після перенесеного ІМ приводить до збільшення виконаної роботи на 102,6 % на 6-му місяці обстеження.

Призначення фенофібрата в дозі 200 мг з перших днів ІМ приводить до більш раннього в порівнянні з симвастатином ліпідзнижуючого і протизапального ефектів, хоча приріст толерантності до фізичного навантаження у цієї категорії пацієнтів нижчий, а відсутність рецидивування ангінозного болю спостерігалася рідше, ніж у хворих, що отримували симвастатин.

Запропоновані рекомендації щодо використання ліпідкоригуючої терапії з першої доби розвитку ІМ і в подальшому в постінфарктному періоді впроваджено в практику роботи відділення реанімації та інтенсивної терапії та відділу інфаркту міокарда та відновлювального лікування Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска, відділення кардіореанімації Чернівецького обласного кардіологічного диспансеру, інфарктного відділення Миколаївської міської клінічної лікарні. За матеріалами роботи отриманий деклараційний патент України (49300 А №7А61В5.00 2002).

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок дисертанта в наукову роботу полягає у визначенні актуальності роботи, виборі та формулюванні мети та завдань дослідження. Дисертантом самостійно проведено літературний та патентно-інформаційний пошук, розроблені схеми призначення та лікування ліпідокоректорами хворих ІМ на стаціонарному етапі та в постінфарктному періоді. Здобувач лікувала хворих, проводила аналіз клінічного перебігу захворювання, самостійно виконувала навантажувальне тестування на ВЕМ, ЕхоКГ дослідження, навантаження об'ємом за пропонованою розробкою (отриманий Патент України). Біохімічні дослідження здійснювались на базі відділу патофізіології (керівник відділу - проф.В. В. Братусь) та лабораторії біохімії (зав. лабораторією - Г.В. Пономарьова). Дисертант оформлювала матеріали роботи у вигляді статей та тез наукових доповідей, підготовлювала дисертаційні наукові матеріали до друку, робила відповідний аналіз та висновки. Дисертантом написаний та остаточно оформлений текст дисертації. Запозичень ідей або розробок співавторів публікацій не було.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи були викладені у вигляді доповідей та тез доповідей в матеріалах VI Конгресу кардіологів України (Київ, 2000), науково-практичної конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів” (Київ, 2001), “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії" (Київ, 2001), “Серцева недостатність - сучасний стан проблеми”. - Тези доповідей об'єднаного Пленуму правлінь наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів (Київ, 2002), Російського національного конгресу кардіологів “От исследований к клинической практике” (Санкт-Петербург, 2002), 18^th European Congress of the International Society of Non-Invasive Cardiology (Кrakow, 2001), 2^nd European conferencе, Nice (France, 2002), Euroecho6, Munchen, (Germany, 2002). Основні результати і висновки роботи були заслухані і обговорені на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (26 грудня 2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 21 наукову роботу, серед них 7 статей в спеціалізованих журналах, всі 7 - в затверджених ВАК України. Результати роботи представлені у вигляді 13 тез на вітчизняних і міжнародних наукових з'їздах і конференціях. Отриманий деклараційний патент України на винахід 49300 А №7А61В5.00 2002.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, розділу, у якому викладена характеристика матеріалів та методів досліджень, трьох розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Текст дисертації містить 172 друковані сторінки, проілюстрований 37 таблицями та 32 рисунками, що займають 7 повних сторінок. Список використаних джерел містить 224 літературних найменування, з них 163 - латиницею.

Основний зміст роботи

Клінічна характеристика хворих і методи їх обстеження. Дана робота базується на результатах спостереження за 119 хворими з гострим ІМ. Середній вік хворих становив від 33 до 73 (49,4 + 1,6) років. Обстеження та лікування проводили в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

Діагноз гострого ІМ встановлювався на підставі загальноприйнятих критеріїв: типової клінічної картини, гіперферментії, електрокардіографічної динаміки (згідно з рекомендаціями експертів ВООЗ (1971). Недостатність кровообігу ІІБ-ІІІ ст., гіпертонічна хвороба ІІІ ст., дестабілізація супутніх захворювань були основними критеріями виключення пацієнтів з обстеження. Після госпіталізації і встановлення діагнозу гострого ІМ на етапі відділення реанімації і інтенсивної терапії хворим призначали антикоагулянти, бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, нітрати пролонгованої дії. Анальгетики, діуретики і антиаритмічні препарати призначалися додатково за наявності показів. Істотних розбіжностей щодо призначення препаратів базисної терапії у групах хворих не було. В подальшому був проведений більш детальний аналіз основних клінічних параметрів при розподіленні пацієнтів на групи залежно від прийому ліпідкоригуючої терапії. В проведеному дослідженні 41 хворий отримував щодня 200 мг фенофібрата (Ліпантіл 200 М - Laboratoires FOURNIER S. C. A., Франція) однократно ввечері після вечері (2-а група), 39 - в той самий час 20 мг симвастатина (Вазиліп - фірма KRKA, Словенія) (3-я група). Терапія проводилася на фоні рекомендацій і роз'яснень про характер харчування при дотриманні дієти - стіл 10-ⁱ.

Для оцінки функціонального стану міокарда, коронарного резерву в усіх хворих гострим ІМ застосований комплексний підхід, що включав пробу з дозованим фізичним навантаженням, ЕхоКГ у спокої і при навантаженні об'ємом шляхом пасивного підняття нижніх кінцівок, також досліджували характер обміну ліпідів та ЛП крові, вміст модифікованих ЛП, показники системного запалення та оксидантного стресу - вміст малонового діальдегіду (МДА) в МЦ та в плазмі, рівень СРБ, ФГ. Всі дослідження проводили на 15-18 день і через 2, 3, і 6 місяців після гострого ІМ.

В теперішній роботі всім хворим для оцінки основних параметрів гемодинаміки проводили ЕхоКГ на апараті “ЭКС-У-01М” (Литва). Коронарний резерв оцінювали на підставі результатів ВЕМ, яку здійснювали за загальноприйнятою методикою на фоні застосування антиішемічної терапії. Тест проводили вранці натщесерце в положенні хворого сидячи на велоергометрі “ВЭ-02” із записом електрокардіограми (ЕКГ) на 6-канальному самописці “Віоsеt" (Німеччина) в 12 стандартних відведеннях. Проба проводилася за безперервною східчасто-зростаючою схемою, починаючи з потужності 25 Вт з подальшим збільшенням кожного рівня навантаження на 25 Вт до розвитку ішемічних ЕКГ - змін і/ або болю.

Для дослідження ліпідів і ліпідного спектру кров брали з ліктьової вени близько 9-ї год. ранку натщесерце після 12-14 годин голодування. Визначали вміст загального ХС, тригліцеридів (ТГ) і ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) з використанням діагностичного набору фірми Cormay (Польща) на багатофункціональному біохімічному аналізаторі Cobas Fara. Інші показники ліпідного спектру розраховували з використанням формул.

Ці дослідження, а також визначення рівня СРБ та концентрації ФГ проводили в лабораторії біохімії.

У відділі патофізіології визначали рівень атерогенності плазми і активность системного запалення та оксидантний стрес.

Математичну обробку результатів досліджень проводили на ПЕОМ типу 1ВМ з використанням систем збору баз даних “Dbase” і “Fox Pro”, а також “Excell" і програм порівняння середніх величин, середньоквадратичних відхилень, оцінки t-критерія Стьюдента.

Результати дослідження та їх обговорення. Для зручності й дотримання коректності у проведенні аналізу результатів було виділено групи порівняння, в яких клінічні, ЕКГ, лабораторні показники, дані ЕхоКГ і ВЕМ оцінювали окремо в пацієнтів, яким призначали фенофібрат (2-а група), у хворих, що отримували симвастатин (3-я група) в порівнянні з контролем (1-а група).

На фоні проведеної терапії у більшості хворих була досягнута відносна стабілізація: відсутність ангінозного болю при постійному (під ЕКГ контролем) розширенні фізичної активності до моменту виписування із стаціонару відзначена у 28 (68,8%) хворих в 1-й групі, у 31 (70,5%) - в 2-й і у 34 (85%) - в 3-й. Аналіз клінічного перебігу захворювання показав, що після виписування із стаціонару на подальших етапах спостереження у зв'язку з відновленням ангінозного болю або їхньою появою, а також необхідністю прийому нітрогліцерину на додаток до базової терапії потреба в призначенні нітратів пролонгованої дії виникла у 9 (23%) хворих в 1-й групі, у 6 (14,6 %) - в 2-й і у 3 (7,7%) - в 3-й. В той самий час відсутність больового синдрому з'явилася підставою для відміни нітратів у 8 (20,5%) хворих 1-ї групи, 2 (4,9%) - 2-ї і 1 (2,6%) - 3-ї. За період спостереження рецидиви ІМ розвивалися тільки на стаціонарному етапі лікування і зафіксовані у 3 (7,7%) хворих 1-ї групи і по одному пацієнту 2-ї (2,4%) і 3-ї (2,6%) груп. Повторний ІМ виник через 6 місяців у 1 пацієнта (2,4%) 2-ї групи. Таким чином, більшості хворих вже на стаціонарному етапі вдалося підібрати адекватну антиішемічну терапію, яка частково коректувалася в процесі спостереження на фоні поступового збільшення фізичної активності пацієнтами.

При вивченні показників обміну ліпідів та ЛП крові були встановлені наступні дані. Рівень ХС в групі контролю в 1-й місяць склав 209,1+7,0 мг/дл; до 2-го місяця величина цього показника не змінилася, наприкінці 3-го - він знизився на 7,7% (до 193,4 мг/дл); наприкінці 6-го місяця рівень ХС повернувся до початкових величин. Рівень ТГ знизився до 2-го місяця на 17,4% (до 152,3 мг/дл), залишаючись таким самим і в 3-й місяць (150,0 мг/дл), але зростаючи до 6-го на 7,4% (до 197,9 мг/дл). Найістотніше зниження антиатерогенної фракції - ЛПВЩ - відбулося на 2-й місяць і склало 8,1% (до 42,2 мг/дл) з деяким підвищенням до 6-го місяця (до 43,7 мг/дл). Рівень ЛПНЩ до 6-го місяця залишався на початковому рівні, хоча до 2-го місяця відзначено незначне підвищення (до 142,1 мг/дл), а до 3-го - істотне зниження (до 120,8 мг/дл). Зниження ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) на 9,4% (до 27,0 мг/дл) відбулося до 2-го місяця і зберігалося таким до 6-го місяця. КА підвищився до 2-го місяця на 9,8% (до 4,1 од.), знизившись до 3-го місяця на 3,2% (до 3,6 од.) і повернувшись до виходу до 6-го місяця.

На фоні застосування ліпідзнижуючої терапії відмічено певну динаміку рівня ліпідів та ЛП крові. Застосування 200 мг фенофібрата надало ліпідзнижуючий ефект вже наприкінці 2-го місяця. Так, рівень ХС знизився на 10,9% (до 211,2 мг/дл), а ТГ - на 36,6% (157,2 мг/дл). При обстеженні на 3-й місяць зазначено деяке зростання цих показників (до 214,6 (p<0,05) і 173,1 мг/дл, відповідно). В той самий час до 6-го місяця рівень ХС практично повернувся до початкових значень (229,8 мг/дл), а ТГ - підвищився, залишаючись все ж таки на 20,1% (187,4 мг/дл) нижче за початкові значення. Що стосується рівня ЛПВЩ, то його зниження наприкінці 2-го місяця становило 5,1% (43,0 мг/дл), з деяким підвищенням на 3-й і знову зниженням на 6-й місяць (до 42,7 мг/дл). В той самий час рівень ЛПНЩ знизився до 2-го і 3-го місяця на 7,0% (до 135,8-137,5 мг/дл), проте до 6-го місяця підвищився на 2,1%. Істотне зниження ЛПДНЩ зафіксовано вже на 2-й місяць - на 18,1% (до 28,6 мг/дл) з подальшим зниженням до 3-го місяця (до 28,0 мг/дл) і деяким підвищенням до 6-го місяця (до 32,8 мг/дл), залишаючись нижче початкових рівнів. Що стосується впливу симвастатина, то рівень ХС майже не мінявся протягом періоду спостереження і склав до 6-го місяця 194,1 мг/дл. Динаміка ТГ була різноспрямованою: до 2-го місяця відмічено їх зниження на 8,6 % (до 167,4 мг/дл), до 3-го місяця відмічалося їх підвищення на 8,7 % (198,1мг/дл) і зниження до 6-го місяця на 12,2% (до 160,8 мг/дл). ЛПНЩ на всіх етапах залишалися підвищеними, а ЛПДНЩ знижувалися до 2-го і 3-го місяця на 8,2 і 4,2%. Таким чином, лікування статинами в фіксованій дозі сприяє стійкому зменшенню рівня ХС і ТГ.

Більш значущим був вплив ліпідзнижуючої терапії на рівень атерогенності плазми, який оцінювали за допомогою визначення вмісту холестерину в мишачих макрофагах (ХС ММ) після їх інкубування з плазмою досліджуваних хворих (рис.1). Було встановлено, що у порівнянні з вихідними даними в групі контролю до 3-го місяця атерогенність плазми продовжувала наростати на 30% і лише до 6-го місяця спостерігалося її зниження на 20,7%. На фоні лікування фенофібратом вже до 2-го місяця відбувалося зниження атерогенності на 13,4%, яке досягло максимуму до 6-го місяця (44,2%). Лікування симвастатином сприяло більш послідовному, але відстроченому зменшенню атерогенності, яке становило 28,6% в 3 місяці і 31,3% - в шість. Таким чином, значний антиатерогенний ефект ліпідкоригуючої терапії, навіть більш виразний, чим гіполіпідемічний.

Рис. 1. Динаміка вмісту ХС в ММ в процесі терапії фенофібратом і симвастатином

Отримані результати свідчать про те, що терапія фенофібратом дозволяє досягти максимального антиатерогенного ефекту вже наприкінці 2-го місяця лікування.

Останніми роками підтверджена роль запальних чинників системного і локального запалення в дестабілізації перебігу ІХС. Не дивлячись на загальноприйняте уявлення про домінуючу роль ХС і його фракцій в прогресуванні атеросклерозу, тільки приблизно у 50% хворих гіперхолестеринемія може вважатися ініціюючим механізмом. Про активацію системного запалення і вираженість оксидантного стресу свідчила динаміка показників МДА в МЦ та МДА в плазмі, вміст яких продовжував наростати в 1-й групі до 2-го місяця з тенденцією до зниження тільки в 3-й місяць. В той самий час в 2-й і 3-й групах на всіх етапах обстеження спостерігалося зниження цих показників. Отримано, що в 2-й групі вміст МДА в МЦ вже до 2-го місяця знизився на 62% (а в 1-й групі - підвищився), до 6-го - на 45,4%. В 3-й групі ці показники знизилися, відповідно, на 27,3% і 52,9%. Характер і спрямованість динаміки МДА в сироватці у пацієнтів 2-ї і 3-ї груп були такими ж, як і показника МДА в МЦ, що свідчило про зниження інтенсивності запальних явищ, оксидантного стресу, пригнічення активності моноцитів та вільнорадикального процесу на фоні застосування фенофібрата і симвастатина.

З метою вивчення активації клітин (зокрема, запальних) і вмісту модифікованих ЛП проведена оцінка показника вмісту ХС в МЦ. Встановлено, що в групі контролю до 2-го місяця рівень ХС в МЦ знизився на 9,8%, до 3-го - на 12,3%, проте до 6-го місяця відбувався приріст на 28,2% (в порівнянні з першим обстеженням). При дослідженні крові пацієнтів, що отримували ліпідкоригуючу терапію, спостерігалося чітке прогресивне зниження ХС в МЦ. На фоні лікування фенофібратом до 2 і 3 місяців рівень ХС в МЦ знизився на 13,3%, а до 6-го місяця - на 33,5%. При дослідженні крові пацієнтів, що отримували симвастатин, спостерігалося чітке прогресивне зниження показника ХС в МЦ, який на 3-й місяць становив 39,2%, на 6-й - 43,3%, що свідчить про значне зниження активності запальних клітин крові на фоні ліпідкоригуючої терапії.

З огляду на взаємозв'язок активації запалення і прогресування атеросклерозу проаналізована динаміка рівня СРБ і ФГ. При оцінці динаміки рівня СРБ при першому обстеженні його підвищення було виявлено у 50-60 % хворих в усіх групах: наприкінці 1-го місяця в групі контролю цей показник склав 33 %, в 2-й групі - 40 %, в 3-й групі - 30 %, до 2-го місяця - 32, 35 і 28 %, до 6-го місяця - 23, 23 і 0 %. При першому обстеженні рівні СРБ в 2-й і 3-й групах були трохи вищими, ніж в 1-й групі. У той же час в 1-й групі до 3-го місяця відбувалося його збільшення на 10,5% зі зниженням до 6-го місяця на 3,5%. В 2-й групі вже до 2-го місяця рівень СРБ знизився на 21,6%, а в 3-й - на 13,7%. При цьому симвастатин сприяв подальшому зниженню рівня СРБ, що до 6-го місяця зменшився на 35,8% (рис.2). Отримані результати дозволили встановити, що у 2-й і 3-й групах спостерігалося більш істотне зниження рівня СРБ і ФГ, причому на фоні фенофібрата - більш швидке, а симвастатина - більш стійке.

Рис. 2. Динаміка рівня СРБ на фоні терапії фенофібратом (2 група) і симвастатином (3 група) в порівнянні з вихідними даними

Така ж динаміка відзначена й у відношенні концентрації ФГ (рис.3). При цьому встановлено суттєвий протизапальний ефект симвастатину, в той час як фенофібрат сприяв значному зниженню концентрації ФГ на другий місяць, однак з подальшим його підвищенням.

Рис. 3. Динаміка концентрації фібриногена на фоні терапії фенофібратом і симвастатином

Отримані результати свідчать про наявність взаємозв'язку між рівнем обміну ліпідів та ЛП крові і активністю системного запалення. Разом з тим, з огляду на багатогранну природу атеросклеротичного процесу, визначену стадійність, каскадність, взаємозв'язок різних етапів його прогресування, стає зрозумілим відсутність строгої кореляції між активністю системного запалення і рівнями ХС, ТГ і їхніх фракцій.

При вивченні геодинамічних показників були відсутні істотні достовірні відмінності у вихідному стані в різних групах крім ударного об'єму (УО) ₁ і фракції викиду (ФВ) ₁, що в групі хворих, які отримували симвастатин, були вищими ніж у пацієнтів, яким призначали фенофібрат (р<0,05). Після навантаження об'ємом знайдені розходження для ФВ₂, що в групі хворих, які отримували симвастатин, була вищою, ніж у пацієнтів, що отримували фенофібрат, і УО₂, що у групі хворих, що отримували симвастатин, був вищим, ніж у пацієнтів групи контролю (р<0,05).

На подальших етапах спостереження після навантаження об'ємом виявлені розходження в характері зрушень досліджуваних параметрів. Динаміка УО свідчила про його збільшення тільки у 51,6% хворих 1-ї групи у порівнянні з 2-ю (78,1%) і 3-ю (63,9%) групами. Найбільш інформативним і загальноприйнятим показником оцінки скорочувальної здатності міокарда прийнято вважати інтегральний показник - ФВ. Встановлено, що найчастіше його збільшення відбувалося в 2-й групі (62,5% хворих); у 1-й і 3-й групах - трохи рідше (у 53,3% та 47,2% пацієнтів). При цьому його зниження спостерігалося у більшої кількості пацієнтів 1-ї групи (30,0%) у порівнянні з 2-ю (9,4%) і 3-ю (19,5%).

До 6-го місяця у більшості хворих всіх груп навантаження пасивним підняттям ніг приводило до збільшення УО. Що стосується ФВ, то тільки в 2-й групі збільшилася кількість пацієнтів із зростанням ФВ у відповідь на навантаження, тоді як в 1-й і 3-й групах їхня кількість зменшилася і збільшилася кількість хворих із зниженням ФВ після навантаження об'ємом.

Таким чином, проведення навантаження об'ємом шляхом підняття нижніх кінцівок у хворих гострим ІМ дозволяє виявити пацієнтів із збереженими компенсаторними можливостями і їхнім виснаженням, що диктує необхідність різних терапевтичних підходів до тактики ведення пацієнтів і різні варіанти фізичної активізації. Призначення ліпідкоригуючих препаратів сприяє оптимізації гемодинамічнх параметрів, що полягає в збереженні і поліпшенні скоротливої здатності ЛШ на відміну від групи контролю; фенофібрат в порівнянні із симвастатином забезпечує збільшення ФВ у відповідь на навантаження об'ємом при обстеженні на 25-30 день ІМ.

Аналіз толерантності до фізичного навантаження до закінчення стаціонарного етапу лікування показав, що в усіх групах було встановлено зниження порогової потужності, в той самий час більшість пацієнтів досягла рівня легкої фізичної роботи і середні показники порогової потужності склали 65,9+6,5 Вт в 1-й групі, 60,7+7,1 Вт в 2-й групі і 62,9+3,2 Вт в 3-й групі. Середній рівень виконаної роботи в 1-й групі склав 2291+402, в 2-й - 2089+375, в 3-й - 2095+170 кГм. В процесі спостереження в кожній точці обстеження у групах відбувався приріст толерантності до фізичного навантаження, при цьому до 6-го місяця 1-а група характеризувалася збільшенням рівня виконаної роботи на 62,5 % до (3722+376) кГм, тоді як 2-а група - на 84,3 % до (3850+299) кГм, 3-я група - на 102,6 % до (4245+361) кГм (рис. 4).

Рис. 4. Динаміка виконаної роботи в процесі терапії фенофібратом (2 група) і симвастатином (3 група) в порівнянні з групою контролю (1 група)

Значення ліпідкоригуючої терапії у відновленні працездатності підтверджувалося даними про гемодинамічну ефективність кисневого забезпечення виконаної роботи за показником DПД (подвійного добутку) до А (виконаної роботи). Так, протягом 6 місяців в 1-й групі цей показник майже зменшився на 10,8% (з 1,66+0,16 до 1,48+0,20 од); в 2-й групі він значно знизився - від 1,97+0,24 до 1,35+0,16 од., що склало 31,51 %; в 3-й групі - від 1,77+0,11 до 1,42+0,12 од, що склало 19,8 % (рис. 5).

Рис. 5. Динаміка показника ПД/А на фоні ліпідкоригуючої терапії

Отримані результати свідчать про те, що застосування фенофібрату і симвастатину сприяло істотному відновленню працездатності в 2-й і 3-й групах протягом 6 місяців спостереження і більш ефективному забезпеченню виконаної роботи.

Таким чином, отримані результати свідчать про активацію процесів системного запалення і збільшення атерогенності крові в терміни, максимально наближені до моменту розвитку гострого ІМ. Надалі в усіх групах спостерігається позитивна динаміка з тенденцією до нормалізації показників, що характеризують ці процеси. Необхідно відзначити, що фенофібрат приводить до більш раннього зменшення показників, що характеризують активацію запальних клітин і атерогенність плазми, тоді як симвастатин діє дещо пізніше і сприяє стійким результатам. В групі контролю позитивна реакція показників була на порядок слабшою, що підтверджує ефективність ліпідкоригуючої терапії у пацієнтів, що перенесли ІМ. Ці ефекти були підтверджені сприятливим клінічним перебігом, функціональним станом міокарду та відновленням толерантності до фізичного навантаження.

Висновки

В дисертації проведено теоретичне узагальнення та досягнуто нове рішення наукової задачі кардіології - на підставі виявлення особливостей клінічного перебігу, показників обміну ліпідів та ліпопротеїнів крові, активності системного запалення, відновлення толерантності до фізичного навантаження визначено можливість підвищення ефективності лікування хворих гострим інфарктом міокарда і в постінфарктному періоді шляхом застосування ліпідкоригуючої терапії протягом 6 місяців.

1. Розвиток гострого інфаркту міокарда і подальший перебіг постінфарктного періоду супроводжується активацією показників системного запалення (С-реактивного білка, фібриногена, запальних клітин, підвищенням атерогенності плазми).

2. Перебіг постінфарктного періоду на фоні стандартного лікування протягом шести місяців обстеження характеризується подальшим зростанням атерогенності плазми, ознаками оксидантного стресу.

3. Терапія симвастатином сприяє прогресивному зниженню атерогенності плазми і активності системного запалення вже на другий місяць з максимальним зниженням до кінця шостого місяця від початку обстеження. Стійке зниження рівня модифікованих ліпопротеїнів відбувається навіть при відсутності зниження показників ліпідного обміну.

4. Призначення симвастатина попереджає зростання рівня загального холестерину. В підгрупі хворих з початковим рівнем холестерину, що не перевищував 200 мг/дл в подальшому симвастатин запобігає його підвищенню (а також сприяє збереженню нормальних значень тригліцеридів) на всіх етапах обстеження. У пацієнтів з початково високим рівнем холестерину (більше 200 мг/дл) відбувається його поступове зниження, що однак не досягає рекомендованих рівнів.

5. Терапія симвастатином сприяє більш суттєвому прогресивному зниженню до кінця 6-го місяця рівня С-реактивного білка на 35,8 % (від 9,5 до 6,1 мг/дл), фібриногена на 23,5 % (від 3,4 до 2,6 г/л), що свідчить про значний протизапальний ефект препарата. Відзначено паралелізм між концентрацією фібриногена і рівнем С-реактивного білка.

6. Терапія фенофібратом впливає на ліпопротеїни крові, приводячи до зниження атерогенності плазми і активності системного запалення, до зниження тригліцеридів, підвищення ліпопротеїнів високої щільності, в меншій мірі - зменшення загального холестерину і ліпопротеїнів низької щільності. Найбільш суттєвий ліпідзнижуючий ефект на фоні застосування 200 мг фенофібрата відзначається на другий місяць. В підгрупі пацієнтів з рівнем тригліцеридів більше 160 мг/дл протягом 2-х місяців терапія призводить до зниження рівня тригліцеридів на 44,1 % (з 313 до 175 мг/дл); в підгрупі хворих з рівнем тригліцеридів менше 161 мг/дл його коливання були в межах норми.

7. Протизапальний ефект фенофібрата більш ранній, ніж у пацієнтів, які отримували симвастатин, і найбільш суттєвий при обстеженні на 2-й місяць, що проявляється зниженням рівня С-реактивного білка на 21,6 % (з 9,7 до 7,6 мг/л) та концентрації фібриногена на 13,5 %.

8. Включення фенофібрата або симвастатина додатково до базисної терапії у хворих ІМ сприяє збільшенню обсягу виконаної роботи на всіх етапах протягом шести місяців спостереження й ефективному гемодинамічному забезпеченню. Ліпідкоригуюча терапія сприяє відновленню толерантності до фізичного навантаження достовірно ефективніше у порівнянні з групою контролю: до 6-го місяця приріст обсягу виконаної роботи становив у групі контролю 62,5 %, у хворих, які отримували фенофібрат - 84,3 % і тих, що приймали симвастатин - 102,6%.

Практичні рекомендації

1. Хворим в ранньому періоді інфаркту міокарда доцільно призначати симвастатин в дозі 20 мг, що поліпшує клінічний перебіг захворювання, сприяє швидкому відновленню толерантності до фізичного навантаження.

2. Призначення 200 мг фенофібрата з перших днів інфаркту міокарда приводить до більш раннього в порівнянні з симвастатином ліпідзнижуючого і протизапального ефектів, хоча приріст толерантності до фізичного навантаження у цієї категорії пацієнтів трохи менший за хворих, що отримували симвастатин.

3. Враховуючи високу антиатерогенну ефективність симвастатина, його призначення показано всім хворим на гострий інфаркт міокарда незалежно від початкового рівня загального холестерину і ліпопротеїнів низької щільності.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Шумаков В.О., Малиновська І.Е., Прохна Л.С., Голуб Н.С., Кісілевич Л.Ф., Щербак Я.Ю., Горинська С.В. Вплив трьохмісячного курсу фібратів у відновленні працездатності та функціонального стану лівого шлуночка у хворих, що перенесли інфаркт міокарда // Буковинський медичний вісник. - 2000. - № 3. - С.162-165. (Особистий внесок здобувача полягає у лікуванні та клінічному обстеженні 20 хворих, обробці та аналізі результатів впливу трьохмісячного курсу фібратів у відновленні працездатності хворих, що перенесли гострий інфаркт міокарда).

2. Шумаков В.О., Малиновська І.Е., Прохна Л.С. Оцінка функціонального резерву лівого шлуночка у хворих гострим інфарктом міокарда // Український кард. журнал. - 2001. - № 6. - С.10-13. (Особистий внесок здобувача полягає у лікуванні та клінічному обстеженні хворих, оцінці показників за даними ЕхоКГ при серійному їх визначенні в строки гострого періоду ІМ 2, 3 та 6 місяців, статистичній обробці даних, участі в аналізі отриманих результатів та оформленні їх у вигляді статті).

3. Прохна Л.С., Шумаков В.А., Малиновская И.Э. Динамика толерантности к физической нагрузке у больных, перенесших инфаркт миокарда (на фоне применения гиполипидемической терапии). // Український кард. журнал. - 2002. - № 4. - С.22-25. (Особистий внесок здобувача полягає у лікуванні та клінічному моніторингу обстежених хворих, оцінці підвищення толерантності до фізичного навантаження за даними ВЕМ в гострому періоді ІМ в терміни 2, 3, 6 місяців, статистичній обробці даних, оформленні результатів дослідження у вигляді статті).

4. Шумаков В.О., Братусь В.В., Талаєва Т.В., Малиновська І.Е., Прохна Л.С. Протизапальна дія симвастатину у хворих з гострим інфарктом міокарда // Український кард. журнал. - 2002. - № 5. - С.33-37. (Особистий внесок здобувача полягає у лікуванні та спостереженні за клінічним перебігом 40 хворих, аналізі ліпідів крові і ліпідного спектру, а також показників системного запалення, які визначали співробітники лабораторії патологічної фізіології).

5. Шумаков В.А., Малиновская И.Э., Соколов Ю.Н., Атанасова Н.В., Голубь Н.С., Хоменко Ю.О., Прохна Л.С., Причина Ю.Э., Щербак Я.Ю. Взаимосвязь характера поражения венечного русла с особенностями гемодинамики и коронарного резерва у больных с ранней постинфарктной стенокардией // Український кард. журнал. - 2000. - № 3. - С.8-9. (Особистий внесок здобувача полягає у лікуванні та клінічному моніторингу частини обстежуваних хворих, оцінці коронарного резерву за даними ВЕМ).

6. Шумаков В.А., Малиновская И.Э., Следзевская И.К., Атанасова Н.В., Бабий Л.Н., Голубь Н.С., Хоменко Ю.О., Прохна Л.С., Причина Ю.Э., Щербак Я.Ю. Особенности клинического течения острого инфаркта миокарда, осложненного ранней постинфарктной стенокардией // Український кард. журнал. - 2000. - № 4. - С.39-41. (Особистий внесок здобувача полягає у лікуванні та клінічному аналізі частини обстежених хворих, статистичній обробці даних, підготовці статті до друку).

7. Шумаков В.А., Малиновская И.Э., Атанасова Н.В., Хоменко Ю.О., Бабий Л.Н., Прохна Л.С., Щербак Я.Ю. Ранняя постинфарктная стенокардия: диагностическая ценность холтеровского мониторирования // Український кард. журнал. - 2001. - № 2. - С.45-47. (Особистий внесок здобувача полягає у лікуванні та клінічному моніторингу частини обстежуваних хворих, аналізі результатів холтеровського моніторування, статистичній обробці даних та оформленні отриманих результатів).

8. Деклараційний патент України 49300 А №7А61В5.00.2002. Спосіб контролю за ефективністю медикаментозної терапії у хворих на інфаркт міокарда. / Шумаков В.О., Малиновська І.Е., Прохна Л.С., Тащук В.К., Полянська О.С. Бюл. №9. (Автором особисто зроблено теоретичне обгрунтування лікування ліпідокоректорами при оцінці прихованої серцевої недостатності, брала участь в оформленні заявки та отриманні деклараційного патенту України на винахід).

9. Малиновская И.Э., Шумаков В.А., Прохна Л.С., Голубь Н.С., Хоменко Ю.О., Кисилевич Л.Ф. Влияние липидкорригирующей терапии на эффективность восстановления физической работоспособности у больных, перенесших острый инфаркт миокарда // Мат. VI Конгр. Кард. України. - 18-21.09.2000. - Киев. - С.124-125 (Автор особисто лікувала та брала участь в обстеженні тематичних хворих - спостерігала за клінічним станом, розробляла схеми лікування, які передбачали призначення різних груп гіполіпідемічних препаратів, самостійно виконувала неінвазивне обстеження, яке полягало в проведенні ВЕМ в динаміці - гострий період ІМ та в строки 2, 3 та 6 місяців, здійснювала статистичну обробку даних роботи, брала участь в аналізі отриманих даних і оформленні їх у вигляді тез).

10. Шумаков В.А., Малиновская И.Э., Прохна Л.С., Голубь Н.С., Хоменко Ю.О., Щербак Я.Ю., Кисилевич Л.Ф. Ремоделирование левого желудочка на фоне короткого курса липидснижающей терапии у больных, перенесших инфаркт миокарда // Мат. VI Конгр. Кард. України. - 18-21.09.2000. - С.137-138 (Здобувач проводила клінічну курацію обстежених хворих; розробляла схеми лікування, оцінювала зміни гемодинамічних показників в динаміці їх визначення в строки гострого періоду ІМ та в 2, 3 та 6 місяців, здійснювала статистичну обробку даних роботи, проводила аналіз отриманих результатів)

11. Малиновская И.Э., Шумаков В.А., Щербак Я.Ю., Прохна Л.С., Кисилевич Л.Ф. Влияние липидкорригирующей терапии на течение инфаркта миокарда и постинфарктного периода. // Тези допов. "Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів". - Київ. - 2001. - С.68-69. (Здобувач лікувала та проводила клінічний аналіз тематичних хворих; здійснювала статистичну обробку даних роботи, оцінювала динаміку показників ліпідного спектра).

12. Шумаков В.А., Малиновская И.Э., Кисилевич Л.Ф., Прохна Л.С., Голубь Н.С. Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II (АТ₁) и ингибиторов АПФ на ремоделирование левого желудочка и функциональный резерв левого желудочка у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. // Тези допов. "Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів". - Київ. - 2001. - С.74-75. (Автор лікувала та проводила курацію тематичних хворих; оцінювала зміни гемодинамічних показників за даними ЕхоКГ на фоні застосування інгібіторів АПФ (обстежувані пацієнти склали групу контролю), здійснювала статистичну обробку даних, брала участь в аналізі отриманих результатів та оформленні тез).

13. Прохна Л.С., Шумаков В.О., Братусь В.В., Талаєва Т.В., Шевченко А.А., Малиновська И.Э. Клинико-функциональные особенности течения инфаркта миокарда на фоне липидснижающей терапии. // Тез. допов. "Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії". - Киів. - 2001. - С.73-74. (Здобувач лікувала та проводила клінічний моніторинг обстежених хворих; оцінювала зміни гемодинамічних показників та визначала толерантність до фізичного навантаження в динаміці, здійснювала статистичну обробку даних роботи, брала участь в аналізі отриманих результатів, оформила їх у вигляді тез).

14. Шумаков В.А., Малиновская И.Э., Прохна Л.С. Нагрузка объемом у больных инфарктом миокарда: целесообразность и информативность // "Серцева недостатність-сучасний стан проблеми". - Тез. допов. об'єднаного пленуму правлінь наук. товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів. - Київ. - 2002. - С.133-134. (Здобувач лікувала та спостерігала за клінічним перебігом гострого ІМ, самостійно оцінювала гемодинамічні показники в динаміці, самостійно проводила навантаження об'ємом шляхом підняття нижніх кінцівок з оцінкою зсувів гемодинаміки, здійснювала статистичну обробку даних роботи, оформила їх у вигляді тез).

15. Малиновская И.Э., Шумаков В.А., Талаева Т.В., Прохна Л.С. Восстановление физической работоспособности у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, в процессе гиполипидемической терапии. Российский национальный конгресс кардиологов. "От исследований к клинической практике" - Санкт-Петербург, 2002. Сб. тез. конгр. - С.247. (Автор проводила корекцію терапії та спостерігала за обстеженими хворими, оцінювала толерантність до фізичного навантаження на фоні застосування різних груп ліпідокоректорів, брала участь в аналізі отриманих результатів, статистичній обробці отриманих даних)

16. Shumakov V.A., Malinovskaya I.E., Prohna L.S., Golub N.S., Kisilevitch L.F., Shcherbak Y.Y. Dynamics of pump function of left ventricular in patients with acute myocardial infarction during lipid-lowering therapy // Europ. J. of Heart Failure. - 2000. - Vol.2, Suppl.2. - P.97. (Автор лікувала та брала участь в обстеженні хворих - моніторинг клінічного стану, розрахунок гемодинамічних показників, оцінка їх динаміки, самостійне проведення навантаження об'ємом шляхом підняття нижніх кінцівок з оцінкою зсувів гемодинаміки, здійснювала статистичну обробку даних роботи, проводила аналіз отриманих результатів)

17. Shumakov V.A., Malinovskaya I.E., Kisilevitch L.F., Prohna L.S., Golub N.S., Shcherback Y.Y. Assosiation between hyperlipidemia and inflammatory factors in patients in postinfarction period. // In: 18^th European Congress of the International Society of Non-Invasive Cardiology. - Кrakow. - 2001. - Р19 (Автор лікувала та спостерігала за клінічним перебігом обстежуваних хворих; проводила оцінку ліпідного спектра, аналізувала динаміку окремих показників системного запального процесу в гострому періоді ІМ та в строки 2, 3 та 6 місяців).

18. Shumakov V.A., Malinovskaya I.E., Kisilevitch L.F., Prohna L.S., Shcherback Y.Y. Volume load in evaluation of remodelling of left ventricle and functional reserve in patients with myocardial infarction // In: 18^th European Congress of the International Society of Non-Invasive Cardiology. - Кrakow. - 2001. - Р.165 (Здобувач лікувала та проводила клінічний моніторинг обстежуваних хворих; оцінювала зміни гемодинамічних показників за даними ЕхоКГ в гострому періоді ІМ та брала участь в аналізі отриманих результатів).

19. Shumakov V.A., Bratus V.V., Parhomenko A.N., Malinovskaya I.E., Prohna L.S., Shcherback Y.Y. Fibrinogen concentration in patients with ischemic heart disease: baselinе serum level and dynamics during destabilization // In: 18^th European Congress of the International Society of Non-Invasive Cardiology. - Кrakow. - 2001. - Р.105. (Здобувач лікувала та спостерігала за клінічним перебігом обстежуваних хворих; проводила оцінку динаміки окремих показників системного запального процесу в гострому періоді ІМ та в строки 2, 3 та 6 місяців у порівнянні з хворими на нестабільну стенокардію).

20. Shumakov V.A., Malinovskaya I.E., Prohna L.S., Shevchenko A.A. Evaluation of functional reserve of left ventricle in patient with acute myocardial infarction during different therapeutic approaches // In: "Managmment of coronary heart disease". - 2^nd European conferencе. - Nice, France, 2002. - S.245 (Автор оцінювала клінічний перебіг гострого інфаркту міокарда, самостійно проводила навантаження об'ємом шляхом підняття нижніх кінцівок з оцінкою зсувів гемодинаміки на фоні прийому різних фармакологічних препаратів, оцінювала ефективність впливу на приховану серцеву недостатність, здійснювала статистичну обробку даних роботи.).

21. Shumakov V.A., Malinovskaya I.E., Prohna L.S. Prognosis of myocardial insufficiency by evaluation of functional rеserve in patients with myocardial infarction Euroecho6, Munchen, Germany, 2002. - P.96 (Автор самостійно виконувала навантаження об'ємом у хворих гострим ІМ та в постінфарктному періоді).

Анотація

Прохна Л.С. Підвищення ефективності лікування хворих в постінфарктному періоді шляхом застосування ліпідкоригуючої терапії протягом шести місяців. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, 2003.

Дисертація присвячена вивченню ефективності ліпідкоригуючої терапії у хворих ІМ протягом 6 місяців. Обстежені 119 пацієнтів, що склали три групи. Всі хворі одержували базисну терапію.41 пацієнт додатково приймав 200 мг фенофібрата, 39 пацієнтів - 20 мг симвастатина.

Найбільш істотна і достовірна динаміка була виявлена при вивченні активності системного запалення, оксидантного стресу, атерогенності плазми. У групі контролю ці показники продовжували наростати до 2-го місяця, незначно знижуючись до 6-го, у той час як фенофібрат і симвастатин приводили до зниження їхніх рівнів, що досягли 42-62 %.

Такі зміни супроводжувались більш сприятливим перебігом постінфарктного періоду, ефективнішим відновленням толерантності до фізичного навантаження і гемодинамічним забезпеченням у хворих на фоні ліпідкоригуючої терапії у порівнянні з групою контролю.

Ключові слова: інфаркт міокарда, ліпідкоригуюча терапія, толерантність до фізичного навантаження, системне запалення, атерогенність плазми.

Summary

Prohna L.S. Increasing of efficacy of treatment patients in postinfarction period on the basis of lipidcorrecting therapy during six months. Dissertation for obtaining of scientifical degree of candidate of Medical Sciences on speciality 14.01.11 - Cardiology. - Strazhesko Institute of Cardiology of Ukraine Medical Sciences Academy, Kyiv, 2003.

Efficacy of lipidcorrecting therapy was studied in 119 patients with myocardial infarction and during 6 months. All patients received basic therapy; 41 of them received 200 mg fenofibrate in addition and 39 - 20 mg simvastatin in addition to standart therapy. The most significant dynamic was observed in activity of system inflammatory, oxidative stress and plasma atherogenity. In control group these indices continued to increase until 2^nd month with little decreasing until 6^th month; at the same time fenofibrate and simvastatin led to decreasing of their levels which achieved 42-62%. Such changes were accompanied with favourable course of disease, increasing of tolerance to physical load and effective hemodynamic supplement during lipidcorrecting therapy in comparison with control group.

Key words: myocardial infarction, lipid-correcting therapy, physical capacity to load, system inflammation, plasma atherogenity.

Аннотация

Прохна Л.С. Повышение эффективности лечения больных в постинфарктном периоде путем применения липидкорригирующей терапии в течение шести месяцев. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев, 2003.