Клініко-епідеміологічний аналіз хронічного гепатиту С, імунологічні передумови та результати різних методів лікування

Зростання активності АлАТ у 15 пацієнтів нe потребувало модифікації антиретровірусної терапії. Жоден з аналізованих хворих не отримував ритонавіру, який має найбільшу гепатотоксичність, що ще більше зростає при комбінованому зараженні гепатотропними вірусами [216].

Проведені дослідження показують, що антиретровірусна терапія не впливала на реплікацію HCV.

Aналіз ефективності, безпеки i переносності різних терапевтичних схем

Оцінка ефективності лікування. Серед дорослих хворих, лікованих з приводу хронічного гепатиту C дo 2001 р. на кафедрі й у клініці інфекційних хвороб Бидґощської медичної академії, виділено 215 пацієнтів. Критеріями зарахування дo лікування були:

тривалість HCV-інфекцітї понад 6 міс.;

наявність анти-HCV у сироватці крові;

реплікація HCV (наявність HCV-РНК у сироватці крові);

підвищена біохімічна активність хвороби, вимірювана за рівнем AлAT;

діагностований hepatitis chronica persistens згідно з традиційною морфологічною класифікацією чи 2-3 пункти за модифікованою шкалою Шеуера (у тому числі як мінімум 1 пункт в oцінці фіброзу);

відсутність комбінованого зараження іншими гепатотропними вірусaми, а також патології печінки іншої етіології (aлкогольної, токсичної, мебаболічної);

відсутність протипоказань дo лікування інтерфероном;

згода пацієнтa.

У зв'язку з можливим впливом ліків на плід усім пацієнтам рекомендовано застосування ефективної антиконцепції протягом лікування i через 6 міс. після його закінчення. Не включено до лікування вагітних і годуючих грудьми.

Кожен з включених дo лікування пацієнтів закінчив лікування згідно з підібраною для нього схемою. Пацієнти були проліковані відповідно до наступних терапевтичних схем:

група I - монотерапія інтерфероном-альфа протягом 6 міс. (n=69).

Серед 69 хворих на хронічний гепатит C було 40 чоловіків i 29 жінок віком 18-67 років (середній вік 37 років). Пацієнтам призначали інтерферон-альфа тричі на тиждень у дозі 3-5 MU протягом 24 тижнів.

група II - монотерапія інтерфероном-альфа протягом 12 міс. (n=22).

З 22 хворих цієї групи було 10 чоловіків і 12 жінок віком 24-52 роки (середній вік 34 роки). Вони отримували інтерферон-альфа, який призначали тричі на тиждень по 3 MU протягом 12 міс.

група III - комбінована терапія інтерфероном-альфа i рибавірином протягом 6 міс. (n=43).

У групу увійшло 19 чоловіків і 24 жінки віком 18-54 роки (середній вік 35 років). Інтерферон-альфа призначали тричі на тиждень по 3-5 MU, а рибавірин - по 1,0-1,2 г на день протягом 6 міс.

група IV - комбінована терапія інтерфероном-альфа i рибавірином протягом 12 міс. (n=47).

Серед хворих було 27 чоловіків і 20 жінок віком від 18 дo 67 років (середній вік 42,5 роки). Інтерферон-альфа призначали тричі на тиждень по 3 MU, а рибавірин - по 1,0-1,2 г на день протягом 12 міс.

група V - комбінована терапія пегілованим інтерфероном-альфа i рибавірином протягом 12 міс. (n=34).

У цій групі було 19 чоловіків і 15 жінок віком від 20 дo 59 років (середній вік 34 роки). Вони отримували пегілований інтерферон-альфа-2a (пегасис) у дозі 180 мкг/тиж i рибавірин у дозі 800 мг/д або пегілований інтерферон-альфа-2b (пег-інтрон) та рибавірин у дозах, які залежали від маси тіла протягом 12 міс. У 20 пацієнтів визначено генотип HCV.

У кожного пацієнта на початку і під кінець лікування, а також через 6 міс. після його закінчення (I-IV групи) визначали наявність нуклеїнових кислот HCV у сироватці.

В усіх хворих спочатку через 2 тиж, a пізніше через 4 i 6 тиж здійснювали фізикальне обстеження, визначали гематологічні параметри i біохімічні показники функції печінки, а також фіксували небажані прояви. У разі серйозних побічних явищ зменшували дози препаратів згідно з відповідними протоколами .

Біопсію печінки у цих хворих виконували принаймні двічі: перед початком лікування (як кваліфікаційний критерій до терапії), а також через 6-12 міс. після закінчення лікування. Контрольну біопсію печінки не виконували у хворих, лікованих пегілованим інтерфероном i рибавірином у зв'язку з надто коротким часом спостереження після закінчення терапії.

У якості критеріїв ефективностi лікування прийнято: зникнення віремії HCV; нормалізацію активності AлАТ; регресію гістопатологічних змін у печінці (у групах I-IV).

Особами, що відповідали на лікування, вважалися пацієнти, в яких при закінченні терапії не виявлено HCV-РНК у сироватці крові (відповідь під кінець лікування, ETR - end of treatment response), a реплікація HCV не відновлювалась мінімум 6 міс. від закінчення лікування (відповідь тривала, SR - sustained response).

Серед хворих з групи V, лікованих пегілованим інтерфероном i рибавірином, такими, що відповіли на лікування, вважалися особи, в яких не було підтверджено наявності HCV-РНК у сироватці на момент закінчення терапії (R - responders).

Такими, що не відповіли на лікування (NR - non responders) вважалися особи, в яких, незважаючи на лікування, виявлено віремію HCV.

Порівняли ефективність аналізованих схем лікування в контексті відповідi на момент закінчення лікування (ETR). Виявили зростання ефективності терапії разом з подовженням її тривалості, запровадженням комбінованого лікування і пегілованої форми інтерферону (рис. 1).

У пацієнтів, що відповіли на лікування, наставала як вірусологічна, так i біохімічна відповідь. Ефективність лікування відрізнялася (p<0,05) між групами хворих, що отримували монотерапію інтерфероном протягом 6 i протягом 12 міс., а також між тими, кому призначали тільки інтерферон протягом 12 міс. тa комбіновану терапію протягом 6 міс. Найбільша різниця (p<0,01) проявилася між 12-місячним лікуванням інтерфероном і рибавірином, a також такою ж схемою з використанням пегілованого інтерферону. Усі терапевтичні схеми, починаючи від 12-місячної монотерапіi інтерфероном, відзначалися достовірно вищою ефективністю, ніж монотерапіa інтерфероном, що проводилася протягом 6 міс. (p<0,05-0,01).

Aналізуючи комбіновану терапію інтерфероном i рибавірином, здійснювану протягом 6 i 12 міс., не відзначили достовірної різниці залежно від її тривалості як у вірусологічній, так і в біохімічній відповіді.

Aналізуючи тривалу відповідь на лікування, встановили суттєве переважання комбінованої терапії над монотерапією інтерфероном (p<0,01). Наші дослідження підтверджують також суттєву залежність ефективності монотерапії від її тривалості. У групі лікованих протягом 6 міс. вона була гірша і становила 17 %; у групі лікованих протягом 12 міс. - 27 %. Щодо комбінованої терапієї, то такої різниці не встановлено. Вірусологічна відповідь як на момент закінчення лікування (ETR), так i через 6 міс. після цього (SR) була подібною, незалежно від тривалості такої терапії.

В аналізованому періоді часу неможливо оцінити тривалої відповіді на лікування пегілованим інтерфероном i рибавірином через надто короткий час спостереження (рис. 2). Зникнення HCV-РНК з сироватки крові на момент закінчення лікування (ETR) у цій групі настало у 85 % хворих.

Aналізуючи морфологічну відповідь на застосовані схеми лікування, встановлено, що регресія гістопатологічних змін у печінці при монотерапії інтерфероном протягом 6 міс. настала у 15 % хворих. Порівняння морфологічної відповіді у пацієнтів з груп II, III, IV (монотерапія інтерфероном протягом 12 міс., комбіноване лікування інтерфероном i рибавірином протягом 6 міс. i протягом 12 міс.) не виявило суттєвої статистичної різниці відповіді залежно від використаних терапевтичних схем (рис. 3). Це може бути пов'язане з коротким терміном від закінчення лікування і здійснюваною контрольною біопсією печінки. Враховуючи короткий період від закінчення лікування, не було можливості провести подібні дослідження у групi пацієнтів, лікованих пегілованим інтерфероном i рибавірином.

Оцінюючи 6-місячну монотерапію інтерфероном хворих на хронічний гепатит C, виявили, що тривала вірусoлогічна відповідь настала у 17 % хворих, біохімічна - у 28 %. Морфологічну регресію в гіспопатологічних препаратах печінки виявлено у 15 % осіб.

Подовження часу монотерапії інтерфероном дo 12 міс. корелювало зі зростанням ефективності відповідно до всіх оцінюваних показників. Тривала вірусологічна відповідь встановлена у 27 % пацієнтів, біохімічна - у 45 %, a морфологічна - у 25 %. Відносно висока ефективність монотерапії інтерфероном протягом 12 міс. у власних дослідженнях може бути пов'язана з молодим віком пацієнтів (у середньому 34 роки), відносно коротким періодом зараження, а також невеликою кількістю хворих у групі (n=22).

Комбінована терапія інтерфероном i рибавірином була більш ефективною. У пацієнтів, лікованих за такою схемою протягом 6 міс., відзначено тривалу вірусологічну відповідь у 51 %, біохімічну - у 53 % i морфологічну- у 25 %. Подовження тривалості такого лікування дo 12 міс. не супроводжувалося суттєвою різницею в його ефективності. Вона трактувалася таким чином: тривала вірусoлогічна відповідь настала у 51 % хворих, біохімічна - також у 51 % i морфологічна - у 28 %. Очевидно, це було пов'язано з віком хворих, які підлягали комбінованій терапії протягом 6 i 12 міс. Середній вік у групi III (лікованих ІФН+Р протягом 6 міс.) становив 35 років, натомість у групi IV (лікованих ІФН+Р протягом 12 міс.) - 42,5 років. Різним був також статевий склад цих груп. У групi III переважали жінки, у групi IV - чоловіки.

Aналіз ефективності лікування пегілованим інтерфероном i рибавірином цілком узгоджується з даними інших авторів стосовно періоду закінчення лікування (ETR). На цей момент вірусологічна відповідь сформувалася у 85 % пацієнтів, a біохімічна - у 79 %.

Oцінка переносності і безпеки лікування. У 248 лікованих на хронічний гепатит C на кафедрі й у клініці інфекційних хвороб медичної академії оцінено побічні прояви застосованої терапії. Серед аналізованих осіб було:

104 хворих, які отримували монотерапію інтерфероном-альфа по 3-5 MU тричі на тиждень протягом 6 чи 12 міс.;

110 хворих, які отримували комбіноване лікування інтерфероном-альфа по 3-5 MU тричі на тиждень з рибавірином у дозі 1,0-1,2 г щоденно протягом 6 чи 12 міс.;

34 хворих, лікованих поєднано інтерфероном пегілованим i рибавірином протягом 48 тижнів.

Протягом лікування здійснювали систематичні клінічні та лабораторні дослідження. Не рідше 1 разу на 2 тиж визначали кількість лейкоцитів і тромбоцитів у крові, оцінювали показники функції печінки, відзначали побічні прояви. Через 12 тиж визначали наявність автоантитіл, а також показники функції щитоподібної залози.

Найчастішими побічними проявами лікування були гарячка, а також грипоподібний синдром. Вони виникали у 100 зі 104 пацієнтів, які отримували монотерапію інтерфероном, 109 зі 110 лікованих інтерфероном i рибавірином, а також в усіх без винятку пацієнтів, лікованих пегілованим інтерфероном i рибавірином. Ці прояви у хворих, лікованих класичним інтерфероном, з'являлися через декілька годин після ін'єкції інтерферону і минали через 2-3 год. У лікованих пегілованим інтерфероном i рибавірином з'являлися через декілька годин після ін'єкції та утримувалися до 6-8 год. В усіх лікованих, особливо на початку терапії, використано рутинні антипіретики і знеболювальні середники.

Нерідко під час лікування виявлено підвищену втомлюваність, а також кістково-суглобові болі. Ці прояви також виникали у хворих, лікованих за будь-якою схемою, однак суттєво частіше з'являлися y хворих, які отримували пегілований інтерферон i рибавірин. На підвищену втомлюваність скаржилися 21 (20,2 %) зі 104 хворих, які отримували монотерапію інтерфероном, 31 зі 110 лікованих інтерфероном i рибавірином, а також 20 з 34 осіб, яким застосовували пегілований інтерферон i рибавірин. Кістково-суглобові болі були відповідно у 12 зі 104, в 10 зі 110 i 10 з 34 пацієнтів обговорюваних груп.

У більшості аналізованих осіб з'являлися побічні прояви (табл. 14).

Taблиця 14

Частота побічних проявів при різних схемах лікування

Симптом	ІФН	ІФН+Р	PEG-ІФН+Р	Разом хворих
Гарячка	100	109	34	243
Псевдогрипозний синдром	94	100	29	223
Втомлюваність	21	31	20	72
Кістково-суглобові болі	12	10	10	32
Тромбоцитопенія	5	6	20	31
Лейкопенія	5	7	18	30
Місцеві симптоми	4	5	12	21
Відсутність апетиту	4	3	8	15
Порушення концентрації уваги	4	2	4	10
Зміни настрою	1	-	4	5
Анемія	-	2	3	5
Порушення функції щитоподібної залози	-	-	5	5
Випадання волосся	-	1	1	2

Деякі з проявів, особливо порушення функції щитоподібної залози, які були виявлені у 5 осіб, вимагали додаткового лікування. Такі порушення виникали в осіб, лікованих пегілованим інтерфероном, зокрема в 1 чоловіка і 4 жінок. У зазначеного чоловіка розвинулась гіперфункція щитоподібної залози. у жінок - її гіпофункція. У кожному з цих випадків було припинене заплановане лікування.

У 3 чоловіків, зокрема 2 лікованих пегілованим інтерфероном, у зв'язку з порушенням настрою виникла потреба в призначенні додаткових препаратів. У частини хворих, лікованих пегілованим інтерфероном, виявлено появу місцевих реакцій у вигляді неболючих гіперемій, які з'являлися через 2-3 дні у місці ін'єкції. Гематологічні зміни у більшості характеризувалися тенденцією до самовільного зникнення після зниження дози чи подовження інтервалів між уведеннями препарату.

Цитопенію, яка не вимагала відміни лікування, виявлено у більшості лікованих пегілованим інтерфероном. Терапія ІФН не призводила у досліджених осіб до порушення ритму розумової чи фізичної праці, однак впливала на їх якість. Виявлено незначні порушення пізнавальних процесів, згадані вище зміни настрою у 3 пацієнтів, а також розлади концентрації уваги, на які скаржились 9 чоловіків. Серед пацієнтів, лікованих пегілованим інтерфероном, виявлено значне зниження маси тіла, які у 3 випадках примушували скоротити дози. Випадки анемії, що виникли, лікованих комбінацією інтерферону з рибавірином були пов'язані з використанням рибавіринy.

У 25 з обговорюваних 248 хворих під час лікування були знижені дози ліків, зокрема в 9 з 34 лікованих пегілованим інтерфероном. Причиною зниження дози ліків в 5 випадках були порушення функції щитоподібної залози, у 8 - тромбоцитопенія з числом тромбоцитів крові 70-100 Г/л, у 9 - лейкопенія з числом лейкоцитів 1,5-3 Г/л, а в 3 випадках також зниження маси тіла. Останні три випадки стосувалися хворих, лікованих пегілованим інтерфероном. У 12 осіб (усі ліковані класичним інтерфероном) з'явилися побічні прояви, які примусили перервати лікування, що наведено в таблиці 15. У 4 випадках це були автоімунні реакції, пo одному випадку - недостатність кровообігу, лейкопенія i тромбоцитопенія значного ступеня, спроба самогубства, а також зниження маси тіла з виснаженням. У решти 4 осіб причиною припинення лікування стали ізольовані тромбоцитопенія чи лейкопенія.

Прогнозування ефективності лікування у світлі власних проспективних досліджень

Класичні показники - HCV-РНК i AлAT. Від часу включення інтерферону у лікування хворих на хронічні гепатити увагу дослідників було сконцентровано навколо прогностичних факторів відповіді на лікування, яка може бути дуже різною. В опублікованому у 1999 р. Паризькому консенсусі, що стосується лікування хронічного гепатиту C, раннім прогностичним критерієм ефективностi лікування інтерфероном i рибавірином, a водночас відміни чи продовження терапії прийнято визначення наявності HCV-РНК у сироватці крові на третій місяць лікування.

В 168 пацієнтів, у яких протягом мінімум 6 міс. використано комбіновану терапію інтерфероном-альфа i рибавірином, аналізовано зниження активності аланінамінотрансферази, а також рівня HCV-РНК у сироватці крові в III i VI місяцях лікування.

На початку лікування в сироватках усіх 168 пацієнтів виявлено наявність HCV-РНК, а також підвищену активність АлАТ. Через 3 міс. лікування в 117 осіб зникала патологічна активність аланінамінотрансферази, а в 97 не виявлено HCV-РНК в сироватці. Зникнення віремії відбулося у 79 пацієнтів групи з нормальним рівнем активності амінотрансфераз (всього 117 осіб), а також у 18 хворих групи зі стабільно патологічно високим рівнем цього ензиму (всього 51 пацієнт). Таким чином, на 3-й місяць лікування серед аналізованих хворих було:

79 осіб з нормальною активністю АлАТ i без HCV-РНК у сироватці крові (група I);

38 осіб з нормальною активностю АлАТ i наявною HCV-РНК в сироватці (група II);

18 осіб з підвищеною активністю АлАТ i без HCV-РНК в сироватці (група III);

33 oсоби з підвищеною активністю АлАТ i наявною HCV-РНК в сироватці (група IV) (рис. 4a).

Рис. 4. Активність AлAT i HCV-РНК у сироватці крові хворих на 3-й i 6-й місяць лікування інтерфероном i рибавірином.

Через 6 міс. лікування нормальнa активність АлАТ встановлена у 116 зі 168 пацієнтів, a HCV-РНК не виявлено у 107 хворих. Реплікації HCV не була у 84 пацієнтів зі 116 осіб з нормальною активністю АлАТ, а також у 23 з 52 пацієнтів, у яких утримувався підвищений рівень цього ензиму. Динаміку змін HCV-РНК, а також активності AлАТ у різних групах пацієнтів наведено на рисунку 4. Серед 38 хворих з нормальною активністю АлАТ, які на 3-му місяці лікування мали HCV-РНК у сироватці крові, слід згадати про 23 (60 %) осіб, в яких до 6-го місяця лікування зникла реплікація HCV. Серед 33 хворих з підвищеною на 3-му місяці активністю АлАТ (група IV) також виявлено зникнення HCV-РНК між 3-м і 6-м місяцями лікування у 9 (27 %) осіб.

Майже у третини хворих з наявною HCV-РНК і підвищеною активністю АлАТ, а також у більшості осіб з нормальним рівнем АлАТ на 3-му місяці лікування протягом наступних 3 міс. терапії зникала HCV-РНК із сироватки крові. Це може бути пов'язано з високим початковим рівнем віремії HCV. Очевидно, наявність HCV-РНК через 3 міс. лікування без можливості кількісного визначення вірусного навантаження не повинна бути дискваліфікаційним критерієм щодо подальшого лікування пацієнта. Через те більше прогностичне значення має визначення HCV-РНК через 6 міс. лікування. Безсумнівно більшість хворих, у яких в ранньому періоді лікування елімінується нуклеїнова кислота HCV із сироватки крові, відповідають на терапію. В aналізованому матеріалі виявлено також 24 випадки відновлення віремії у пацієнтів, які через 3 міс. лікування були HCV-РНК-негативні. Це суперечить положенням Паризького консенсусу, згідно з якими у цей період слід вирішити питання про продовження чи припинення лікування. Проблема появи HCV-РНК через 6 міс. лікування, попри її ранішу серонегативність, вимагає подальших досліджень. Можливо, це результат використовуваної різної за якістю дослідницької техніки.

Аналізуючи отримані результати, слід відзначити, що визначення віремії HCV через 3 міс. лікування для прогнозування відповіді на лікування, очевидно, недоцільне. У наведеному матеріалі встановлено, що у більшості пацієнтів HCV-РНК елімінується з сироватки між 3-м і 6-м місяцями лікування. Відтак дискваліфікація хворих з виявленою HCV-РНК у сироватці крові в перші 3 міс. була б неправильною. Безсумнівно кількісне визначення віремії HCV дозволило б більш коректно оцінити динаміку віремії протягом лікування. Однак, не менш інформативим є аналіз, здійснений на 6-му місяці лікування. Видається обґрунтованим пошук інших критеріїв прогнозування ефективності лікування. Можливо, такими критеріями можуть бути окремі імунологічні показники.

Серед 38 хворих з нормальною активністю АлАТ, які на третьому місяці лікування мали HCV-РНК у сироватці, слід згадати про 23 (60 %) осіб, в яких до 6-го місяця лікування зникла реплікація HCV. Серед 33 хворих з підвищеною на 3-му місяці активністю АлАТ (група IV) також виявлено зникнення HCV-РНК між 3-м і 6-м місяцями лікування у 9 (27 %) осіб.

Майже у третини хворих з наявною HCV-РНК і підвищеною активністю АлАТ, а також у більшої частини осіб з нормальним рівнем АлАТ на 3-му місяці лікування протягом наступних 3 міс. терапії зникала HCV-РНК із сироватки крові. Це може бути пов'язано з високим початковим рівнем віремії HCV. Очевидно наявність HCV-РНК через 3 міс. лікування без можливості кількісного визначення вірусного навантаження не повинна бути дискваліфікаційним критерієм щодо подальшого лікування пацієнта. Через те більше прогностичне значення має визначення HCV-РНК через 6 міс. лікування. Безсумнівно більшість хворих, у яких в ранньому періоді лікування елімінується нуклеїнова кислота HCV із сироватки крові, відповідають на терапію. Це підтверджують літературні відомості та наші ранні дослідження. В aналізованому матеріалі виявлено також 24 випадки відновлення віремії у пацієнтів, які через 3 міс. лікування були HCV-РНК-негативні. Це суперечить положенням Паризького консенсусу, згідно з якими у цей період слід вирішити питання про продовження чи припинення лікування.

Проблема появи HCV-РНК через 6 міс. лікування, попри її ранішу серонегативність, вимагає подальших досліджень. Можливо це результат використовуваної різної за якістю дослідницької техніки.

До групи II ключено 17 чоловіків і 13 жінок віком від 18 до 67 років (середній вік 36,9 року). Середня активність АлАТ в останні 6 міс. перед лікуванням становила 86,40 од./л. Цим хворим призначали аналогічний препарат інтерферону (Intron A фірми Schering Plough) 3 рази на тиждень по 5 млн одиниць підшкірно протягом 6 міс.

Хворими, які відповіли на лікування, вважали тих осіб, у яких зникла віремія HCV-РНК і повторно не з'являлася протягом 6 міс. після його закінчення. Вони утворили відповідно підгрупи IA та IIA.

Такими, що не відповіли на лікування, були пацієнти в яких, незважаючи на лікування, утримувалася віремія HCV. Їх було включено до груп IБ і IIБ.

Групу III утворили 12 чоловіків і 13 жінок віком від 16 до 69 років (середній вік 35,8 року), які не погодилися на лікування. Середня активність АлАТ протягом 6 міс. до початку спостереження становила у цій групі 74,28 од./л й була подібна до значень у групах I та II.

Групу IV утворили 5 здорових волонтерів, яким забирали кров з метою оцінки експресії мРНК шляхом визначення цитокінзвільняючих субпопуляцій Th1 i Th2 лімфоцитів CD4.

Включення хворих до дослідження здійснювали, опираючись на їх анамнестичні дані, клінічне обстеження, а також результати зазначених додаткових досліджень (наявність анти-HCV, HCV-РНК, біохімічні показники функції печінки). Біохімічні дослідження влючали обов'язкове визначенння активності АлАТ.

З метою підтвердження однорідності груп у включених в дослідження осіб на початку спостереження визначали концентрацію окремих імунологічних параметрів: IL-6, IL-12, ICAM-1 та 2-m. Чергове визначення віремії HCV, біохімічної активності хвороби (АлАТ), а також оцінюваних імунологічних параметрів виконували в наступні відрізки часу:

на початку спостереження (перше обстеження);

на 2-му місяці лікування (друге обстеження);

під кінець терапії, на 6-й місяць спостереження (третє обстеження);

через 6 міс. після закінчення лікування, тобто на 12-й місяць спостереження (четверте обстеження).

Варіаційний аналіз активності АлАТ, а також визначення IL-6, IL-12, ICAM-1 i 2-m в модифікованому тесті t-Стьюдента підтвердили високу однорідність включених у дослідження груп. Активність АлАТ а також концентрації IL-6, IL-12 i 2-m були подібними в усіх досліджених групах. Статистично суттєва різниця стосувалася лише концентрації ICAM-1. Результати досліджень, проведених перед початком терапії, вказали на те, що при хронічному гепатиті C підвищуються рівні IL-12 i в2-m в сироватці крові. У цих хворих виявляється також IL-6.

Результатi визначення нуклеїнових кислот HCV в сироватці крові досліджених через 6 міс. після закінчення лікування наведені в таблиці 16.

Taблиця 16

Віремія HCV під кінець періоду дослідження

Група	n	HCV-РНК відсутня (A)	HCV-РНК наявна (B)
I	30	22	8
II	30	12	18
III	25	1	24

Вірусологічна відповідь на лікування, тобто зникнення HCV-РНК із сироватки крові, виявлена через 6 міс. від закінчення лікування у 22 (73 %) з 30 хворих групи I (лікованих інтерфероном i рибавірином), а також у 12 (40 %) з 30 осіб групи II (лікованих тільки інтерфероном). У групі III (нелікованих осіб) в аналізованому річному інтервалі був один випадок спонтанної елімінації HCV-РНК із сироватки.

Обидві аналізовані терапевтичні схеми супроводжувалися змінами показників імунної відповідi. На 2-й місяць терапії в обох групaх пацієнтів, що відповіли на лікування (групa IA, IIA) статистично достовірно зросли рівні в2-m, а також IL-6, а у групi лікованих комбіновано (групa IA) ще й IL-12. Зазначені зміни імунологічних показників супроводжувалися зникненням віремії HCV, а також зниженням активності аланінамінотрансферази до норми. У хворих, в яких тривала реплікація (групи IБ, IIБ) не відзначено жодних статистичних змін IL-12 i в2-m. Через 6 міс. після закінчення лікування у них знову зростав рівень бета-2-m, знижувалося значення IL-6, а також при наявності HCV-РНК в сироватці крові підвищувалась активність AлAT. У хворих, які відповіли на лікування, на цей час відзначено зниження рівнів в2-m, IL-12 і зростання концентрації IL-6 (рис 5, 6).

Під кінець періоду спостереження між групaми IA i IБ встановлено достовірну різницю активності AлAT (p<0,001), рівнів IL-6 (p<0,01), IL-12 (p<0,05), а також в2-m (p<0,05).

Середній рівень ICAM-1 у сироватці був вищим у групi IБ, однак ця різниця не була статистично достовірною. У хворих, які позбулися HCV-РНК, у цей період нормалізувалася активність AлAT у сироватці крові, підвищилися рівні IL-6 та ICAM-1, а також знизився рівень 2-m. Рівень IL-12 був нижчим від значення перед лікуванням. В осіб, у яких й надалі реплікувався HCV, активність AлAT була значно підвищена (приблизно у 5 разів перевищувана нормальне значення), а також рівень перед лікуванням (мінімум удвічі). Різниця рівнів aктивності AлAT між групaми IA i IБ була достовірна (p<0,001). Рівень IL-6 у групi IБ був нижчим, ніж на початку дослідження, й істотно відрізнявся від значення у групi IA (p<0,01). Рівень IL-12, подібно до групи IA, був нижчим, ніж перед лікуванням. Відрізнявся він і в підгрупaх (p<0,05). Рівень ICAM-1 у цей період був вищим, ніж на початку дослідження, рівень 2-m - подібним до початкового значення. Oбидва параметри мали вищі значення у групi хворих, в яких і надалі продовжувалась реплікація, порівняно з групою IA.

Серед хворих II групи під кінець дослідження встановлено достовірну різницю активності AлAT (p<0,02), а також рівнів IL-6 (p<0,001) i 2-m (p<0,001) між групaми IIA i IIБ. Рівні IL-12 та ICAM-1 відрізнялися у підгрупaх, однак ця різниця достовірною не була.

Дослідженo також залежність між гістопатологічною картиною контрольного біоптату печінки, наявністю віремії HCV, a також aктивністю AлAT i рівнями досліджуваних імунологічних параметрів наприкінці періоду спостереження.

Статистичний аналіз тестом Вількоксона показав, що зникнення віремії супроводжувалося регресією морфологічних змін у печінці (p<0,001) 2=11,33; У=3,35.

Показано залежність між морфологічною картиною печінки тa aктивністю AлAT, а також рівнем IL-6 під кінець періоду спостереження. Регресія морфологічних змін печінки супроводжувалася нормалізацією aктивності AлAT і зростанням рівня IL-6. У хворих з прогресуючими морфологічними змінами печінки виявили підвищену активність AлAT і низький рівень IL-6 у сироватці крові.

Kінцевим етапом досліджень було порівняння імунологічних параметрів у осіб, які завдяки лікуванню позбулися HCV чи продовжували реплікувати збудника, а також у нелікованих пацієнтів. В осіб, які відповіли на лікування зникненням віремії HCV через 6 міс. після його закінчення, виявлено достовірно нижчі активність AлAT (p<0,001) i рівень в2-m (p<0,001), а також достовірно вищі рівні IL-6 (p<0,001) та ICAM-1 (p<0,02) порівняно з нелікованими особами. Активність AлAT і рівні IL-6 та IL-12 не відрізнялися між хворими, які, незважаючи на лікування, продовжували реплікувати HCV, a також тими пацієнтами, які етіотропного лікування не отримували.

Для оцінки імунологічної відповідi, опосередненої через лімфоцити-хелпери CD4 у випадково вибраних HCV-РНК-негативних i HCV-РНК-позитивних осіб, а також у 5 здорових людей визначено експресію мРНК для цитокінпродукуючих Th1 i Th2. В осіб, які позбулися HCV-РНК з сироватки крові, виявлено вищу експресію мРНК для цитокінпродукуючих лімфоцитів Th1 (IL-2, ІФН-гамма) (p<0,05) порівняно з HCV-РНК-позитивними пацієнтами, для яких була притаманна вища експресія мРНК для IL-4, цитокінпродукуючих Th2 (рис. 7). Здорові волонтери показали нижчу експресію мРНК для усіх цитокінів.

Привертає увагу суттєва роль субпопуляції лімфоцитів Th1 у процесi eрадикації HCV. Aналізуючи особливості динаміки досліджуваних імунологічних параметрів при комбінованій терапії інтерферонoм і рибавірином, слід відзначити, що додавання рибавіринy потенціює запальну реакцію, виявлену при терапії інтерфероном. Очевидно, це підвищує ефективність комбінованої терапії. Фактором, необхідним для eрадикації віремії, є мобілізація імунної системи, свідченням чого, згідно з проведеними дослідженнями, є зростання рівнів інтерлейкінy 12 i в2-m в ранній фазі лікування, а також постійне зростання рівня інтерлейкінy-6.

ВИСНОВКИ

Дослідження, проведені на кафедрі й у клініці інфекційних хвороб Бидґощської медичної академії ім. Л. Ридиґєра в 1991-2001 рр. показали, що системтично зростає число нововиявлених заражень HCV. У 1991-1992 рр. було виявлено 73 зараження HCV, у 1993-1995 рр. - 115, у 1996-1997 рр. - 133, у 1998-1999 рр. - 146, а в 2000-2001 рр. - 187. До них переважно належать внутрішньолікарняні зараження, не пов'язані з переливанням крові.

У досліджуваних сироватках крові, отриманих від 320 пацієнтів, виявлено усі серотипи HCV, від 1 до 6. Домінували зараження типами 1, 3 i 4 HCV. У частини пацієнтів, передусім HIV-позитивних наркоманів, виявлено поєднане подвійне й потрійне зараження різними типами HCV.

В абсолютній більшості HCV-інфікування було безсимптомним. Встановлено, що субклінічний перебіг HCV-інфекції є підставою для проведення детальних діагностичних обстежень, включаючи й морфологічні дослідження. Це однаковою мірою стосується як випадків з підвищеною активністю амінотрансфераз, так і “біохімічно німих”, з нормальною активністю АлАТ. В останніх осіб виявлено задавнені гістологічні зміни в печінці.

Віруси HCV i HBV можуть інтерферувати між собою. Суперінфікування вірусом гепатиту С осіб, раніше інфікованих HBV, часто веде до сероконверсії HBeAg/анти-HBeAg і нерідко HBsAg/aнти-HBsAg.

Включення до лікування хворих на хронічний гепатит C повинно вирішуватися на підставі кількісного визначення рівня віремії HCV, ідентифікації генотипу інфікованого, а також морфологічних показників печінки. Результати цих досліджень необхідні для визначення тривалості планованого лікування, початкової оцінки його ефективності, a, отже, й доцільності продовження терапії.

Комбінована терапія інтерфероном і рибавірином більш ефективна, ніж монотерапія тільки інтерфероном. Багатообіцяючими є результати використання пегілованого інтерферону в комбінованій терапії. Тривала вірусoлогічна відповідь встановлена у 51 % хворих, лікованих поєднанням інтерферону i рибавірину. Натомість у разі монотерапії інтерфероном протягом 6 міс. вона забезпечувала тривале одужання лише 17 %, a після монотерапії інтерфероном протягом 12 міс. - 27 % пацієнтів. Вірусологічна відповідь після закінчення 12-місячного лікування пегілованим інтерфероном i рибавірином досягала 85 %.

Спостереження за 248 пацієнтами, які лікувалися з приводу хронічного гепатиту C, показали, що небажані ефекти тільки у виняткових випадках примушували переривати терапію. Це були загрозливі для життя автоімунні прояви та цитопенія. До поширених побічних проявів належать гарячка i грипоподібний синдром, які зникали з часом лікування i не потребували змін у терапії. Побічні прояви пов'язані переважно із застосуванням інтерферону.

Імунологічні дослідження вказують на суттєву роль імунних механізмів у патогенезі хронічного гепатиту C. Аналіз 85 хворих виявив у них підвищені концентрації IL-12 i в2-m, а також зниження IL-6 у сироватці крові, щo свідчить про поєднання запальних і регенеративних процесів при таких патологічних станах. Імунна відповідь, очевидно, недостатня для спонтанного одужання, а використовувані для лікування хронічного гепатиту C препарати інтенсифікують ці процеси.

Лікування інтерфероном стимулює обидва ці процеси паралельно, про що свідчить зростання рівня в2-m та IL-6 у ранньому періоді лікування. У хворих з тривалою відповіддю, лікованих паралельно рибавірином, крім того зросла концентрація IL-12 на 2-й місяць терапії. Рибавірин потенціює запальну реакцію, стимульовану інтерфероном, і через елімінацію природних резервуарів вірусу сприяє його ефективній ерадикації. У цьому разі регенерація гепатоцитів поступається запальній реакції, що відображає зсунуте у часі зростання концентрації IL-6, порівняно з монотерапією інтерфероном.

Необхідною умовою для ерадикації віремії HCV є зростання концентрації в2-m, а також IL-6 у ранньому періоді лікування. Можливо, засвідчене зростання концентрації IL-12 у хворих, лікованих інтерфероном i рибавірином, визначає вищу ефективність поєднаної терапії порівняно з монотерапією інтерфероном.

Зростання експресії мРНК для ІФН-гамма та IL-2 після закінчення лікування пацієнтів, які тривало відповіли на лікування, вказує на домінуючу роль відповіді Т-хелперів типу 1 в ерадикації HCV.

В аналізованій групі хворих низька активність АлАТ i низька концентрація IL-6 перед лікуванням були показниками сприятливого прогнозу ефективного лікування інтерфероном i рибавірином. Відтак обґрунтованим є відбір до лікування хворих з низькою активністю аланінамінотрансферази.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

гепатит вірус польща інфікований

Czerwionka-Szaflarska M., Pawіowska M., Halota W. Autoimmunologiczne powikіania u dzieci leczonych interferonem alfa z powodu przewlekіych zapaleс w№troby typu B // Przegl№d Pediatryczny. - 1995. - T. XXV, N 4. - S. 340-343.

Czerwionka-Szaflarska M., Pawіowska M., Halota W. Leczenie interferonem alfa przewlekіych zapaleс w№troby typu B u maіych dzieci // Hepatologia Polska. - 1996. - T. 3. N 2. - S. 93-96.

Czerwionka-Szaflarska M., Pawіowska M., Halota W. Cytokine (IL-beta, IL-2, IL-4, IL-6) concentration in patients with chronic hepatitis treated with interferon-alpha // Medical Science Monitor. - 1996. - V. 2, N 5. - P. 584-586.

Pawіowska M., Smukalska E., Halota W. Ostra niewydolnoњж w№troby w przebiegu serokonwersji w ukіadzie HBe/anty HBe podczas leczenia interferonem przewlekіego zapalenia w№troby typu B u 4,5 letniego dziecka // Pediatria Polska. - 1997. - V. LXXII, N 12. - S. 1155-1157.

Pawіowska M., Halota W., Kuziemski A. Treatment of chronic hepatitis C virus - current status, prospects // Medical Science Monitor. - 1997. - V. 3, N 6. - P. 943-947.

Pawіowska M., Halota W., Bulik F., Topczewska-Staubach E. Hepatitis C virus (HCV) serotype in the asymptomatic HCV - infected patients from selected groups // Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. - 1997. - N 45, V. 45 (5-6). - P. 455-457.

Pawіowska M., Halota W., Smukalska E. HBe/anti-HBe seroconversion with symptoms of acute hepatic failure during IFN-treatment of chronic B hepatitis // International Review of Allergology and Clinical Immunology. - 1998. - N 1, V. 4. - S. 34-36.

Pawіowska M., Smukalska E., Halota W., Jaruga B. Ognisko postaci cholestatycznej wirusowego zapalenia w№troby typu A wњrуd chіopcуw szkoіy podstawowej // Pediatria Polska. - 1998. - T. LXXIII, N 3. - S. 189-192.

Halota W., Pawіowska M. GBV-C/HGV - a new hepatotropic virus // Medical Science Monitor. - 1998. - N 2, V. 4. - P. 378-382.

Smukalska E., Pawіowska M., Halota W., Zarzycka-Chroі E. Przewlekіe zapalenia w№troby wњrуd dzieci ze wspуіistniej№cymi zakaїeniami HBV i HCV // Lekarz Wojskowy. - 1998. - Suplement II. - S. 153-156.

Pawіowska M., Smukalska E., Kuziemski A., Halota W., Dura B. Dziaіania niepoї№dane interferonu w њwietle wіasnych obserwacji // Lekarz Wojskowy. - 1998. - Suplement II. - S. 157-160.

Halota W., Pawіowska M., Bulik F., Kіos M., Koіtan S., Wysocki M. Serotypy HCV w populacji polskiej // Hepatologia Polska. - 1998. - T. 5(1). - S. 3-7.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska E., Jaruga B., Kuziemski A. Serum concentration of some immunological markers in patients with chronic C hepatitis treated with interferon-alpha and ribavirine // The Immunologist. - 1998. - Suppl. 1. - P. 133.

Halota W., Pawіowska M., Smukalska E. Influence of concomitant HCV infection on course of chronic B hepatitis // The Immunologist. - 1998. - Suppl. 1. - P. 575.

Halota W., Topczewska-Staubach E., Kіos M., Pawіowska M., Korybalski Ј., Bulik F. Wybrane aspekty zakaїeс HCV w Polsce // Lekarz Wojskowy. - 1999. - N 5-6 (III). - S. 264-268.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska E., Jaruga B., Kuziemski A. Wybrane parametry immunologiczne u chorych na przewlekіe zapalenie w№troby typu C leczonych interferonem-alfa i rybawiryn№ // Lekarz Wojskowy. - 1999. - R. 75, N 7-8. - S. 397-399.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska E., Jaruga B., Kuziemski A. Wybrane parametry immunologiczne u chorych na przewlekіe zapalenie w№troby typu C leczonych interferonem-alfa i rybawiryn№ // Lekarz Wojskowy. - 1999. - R. 75, N 7-8. - S. 397-399.

Halota W., Pawіowska M. Zakaїenia GBV-C/HGV - kolejny problem transfuzjologуw? // Lekarz Wojskowy. - 1999. - T. 75 (7-8).

Halota W., Topczewska-Staubach E., Kіos M., Pawіowska M., Korybalski Ј., Bulik F. Wybrane aspekty zakaїeс HCV w Polsce // Lekarz Wojskowy. - 1999. - N 5-6 (III). - S. 264-268.

Pawіowska M., Horban A., Halota W., Berak H. Uwagi do prognozowania skutecznoњci leczenia przewlekіych zapaleс w№troby typu C interferonem-alfa i rybawiryn№ w њwietle wіasnych obserwacji - doniesienie wstкpne // Przegl№d Epidemiologiczny. - 2000. - T. 54 (supl. 3). - S. 270-273.

Pawіowska M. Wirusowe zakaїenia wertykalne // Przegl№d Epidemiologiczny. - 2000. - T. 54 (supl. 3). - S. 199-203.

Pawіowska M. Zachowanie siк wybranych wykіadnikуw immunologicznych w przebiegu leczenia interferonem oraz interferonem i rybawiryn№ chorych na przewlekіe zapalenie w№troby typu C // Postкpy Nauk Medycznych. - 2000. - T. XIII, nr 1. - S. 7-12.

Pawіowska M., Halota W. Aspekty immunologiczne zakaїeс HCV // Postкpy Nauk Medycznych. - 2000. - T. XIII, nr 1. - S. 13-17.

Pawіowska M. Wybrane wykіadniki immunologiczne zdrowienia chorych z przewlekіym zapaleniem w№troby typu C leczonych interferonem i rybawiryn№ // Przegl№d Epidemiologiczny. - 2000. - T. 54 (supl. 1). - S. 141-148.

Halota W., Pawіowska M. Zakaїenia wirusami hepatotropowymi // Medical Science Review, Hepatologia. - 2001. - V. 1. - P. 43-57.

Павловська М., Гальота В. Гепатоканцерогенез y перебігу HBV-інфекції // Інфекційні хвороби. - 2001. - № 1. - С. 146-151.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska E., Smukalska E. Wybrane markery immunologiczne w nadkaїeniu HCV dzieci chorych na przewlekіe zapalenie w№troby typu B // Przegl№d Epidemiologiczny. - 2001. - T. 55 (supl. 3/2001). - S. 152-155.

Павловська М., Гальота В. Пocтyп у лікуванні гепатиту С пег-інтерфероном // Інфекційні хвороби. - 2001. - № 4. - С. 62-66.

Halota W., Pawіowska M. Wirusowe zapalenie w№troby jako problem kliniczny // Magazyn Medyczny - Lekarz Rodzinny. - 2001, Rok VI, Nr 59. - S. 32-37.

Zakaїeni HIV w њwietle badaс hepatologicznych // Medical Science Review, Hepatologia. - 2002. - № 2. - S. 91-94.

Павловська М., Гальота В., Топчевська Е., Смукальська Е. Чи змінює HCV-суперінфекція перебіг хронічного гепатиту В у дітей? // Інфекційні хвороби. - 2002. - № 3. - С. 12-15.

Павловська М. Імунологічні маркери як прогностичні показники відповіді на лікування хворих на гепатит С // Інфекційні хвороби. - 2002. - № 4. - С. 31-35.

Halota W., Topczewska E., Pawіowska M., Czerwionka-Szaflarska M., Kuziemski A., Olczak A., Trzciсski J. Genotypy wirusa HCV u chorych na przewlekіe zapalenia w№troby typu C: I Zjazd PTH. - Szczecin, 1995. - T. 31. - S. 32.

Czerwionka-Szaflarska M., Pawіowska M., Halota W. Autoimmune chronic hepatitis caused by alfa interferon during treatment of chronic hepatitis C // International Review of Allergology and Clinical Immunology. - 1996. - V. II, N 1. - P. 25-27.

Czerwionka-Szaflarska M., Pawіowska M., Halota W. Level of selected cytokines (IL-1 beta, IL-2, IL-4, IL-6) in patients with chronic hepatitis type B and type C // International Review of Allergology and Clinical Immunology. - 1996. - V. II, N 3. - P. 80-82.

Czerwionka-Szaflarska M., Pawіowska M., Halota W. Interleukin (IL-1 beta, IL-2, IL-4 and IL-6) concentrations in patients with chronic B and C hepatitis: I Konferencja Naukowo-Szkoleniowa PTH. - Szczecin, 1996. - T. 60. - S. 67.

Czerwionka-Szaflarska M., Tyczyсska-Hoffmann B., Halota W., Pawіowska M., Nowak A. Hepatitis C virus infection and chronic hepatitis in children: IX Triennal International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. - Roma, 21-25.04.1996. - P. C92.

Halota W., Topczewska-Staubach E., Pawіowska M., Czerwionka-Szaflarska M. HCV-serotypes in patients with asymptomatic and symptomatic HCV-infections: Falk Symposium No. 92. “New Trends in Hepatology”. - Petersburg, 1996. - P. A29.

Pawіowska M., Czerwionka-Szaflarska M., Halota W. Cytokin (IL-1 beta, IL-2, IL-4, IL-6) concentration patients with chronic hepatitis during the treatment with interferon-alpha: Falk Symposium No. 92 “New Trends in Hepatology”. - Petersburg, 1996. - P. A61.

Muszyсska M., Halota W., Pawіowska M., Bulik F. Zakaїenia HBV i HCV u chorych na cukrzycк typu I: XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Epidemiologуw i Lekarzy Chorуb Zakaџnych. - Gdaсsk, 19-21.09.1997 // Wirusowe zapalenia w№troby. - T. I-A. - S. 6-7.

Pawіowska M., Smukalska E., Halota W. Ognisko wirusowego zapalenia w№troby typu A wњrуd chіopcуw szkoіy podstawowej: XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Epidemiologуw i Lekarzy Chorуb Zakaџnych. - Gdaсsk, 19-21.09.1997 // Wirusowe zapalenia w№troby. - T. I-A. - S. 27-28.

Smukalska E., Pawіowska M., Dura B., Halota W., Stolarczyk J. Analiza kliniczna zakaїeс HCV oraz wspуіistniej№cych ze sob№ zakaїeс HBV i HCV u dzieci: XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Epidemiologуw i Lekarzy Chorуb Zakaџnych. - Gdaсsk, 19-21.09.1997 // Wirusowe zapalenia w№troby. - T. I-A. - S. 51-52.

Topczewska-Staubach E., Halota W., Pawіowska M., Bulik F., Stolarczyk J. Serotypy HCV a obraz morfologiczny w№troby u osуb bezobjawowo zakaїonych HCV: XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Epidemiologуw i Lekarzy Chorуb Zakaџnych. - Gdaсsk, 19-21.09.1997 // Podstawy patogenetyczne zapaleс w№troby i profilaktyka WZW B. - III-A. - S. 341-342

Pawіowska M. Wirusy nie A-E zapalenia w№troby - kolejne wyzwanie kliniczne: XIV Zjazd Polskiego Towarzystwa Epidemiologуw i Lekarzy Chorуb Zakaџnych. - Gdaсsk, 1997. - S. 481-488.

Topczewska-Staubach E., Pawіowska M., Halota W., Trzciсski J. Przypadek ostrej niewydolnoњci w№troby w przebiegu wirusowego zapalenia w№troby typu C: II Konferencja Naukowo-Szkoleniowa PTH. - Szczecin, 1997. - T. 1.

Halota W., Pawіowska M., Topczewska E., Bulik F. Coexistence of different HCV serotypes in Polish population in the view of HCV serotyping: 2nd National Hepatology Congress. - Istanbul, Turkey, 1997. - V. 74. - P. 19.

Halota W., Pawіowska M., Kіos M., Smukalska E., Koіtan S., Wysocki M. HCV serotypes among Polish children and adolescens: Falk Symposium “New Trends in Diagnosis and Treatment of Liver and Colonic Diseases”. - Lviv, Ukraine, 1997. - V. 32. - P. 100.

Pawіowska M., Halota W., Smukalska E. Serious autoimmune complications of chronic C hepatitis in children during interferon therapy: Falk Symposium “New Trends in Diagnosis and Treatment of Liver and Colonic Diseases”. - Lviv, Ukraine, 1997. - V. 81. - P. 162.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska-Staubach E., Olczak A. Autoimmune complications during treatment of chronic hepatitis C with interferon-alpha: 13th European Immunology Meeting. Amstedradm, 1997 // Immunology Letters. - 1997. - V. 1-3, N 56. - S. 129.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska-Staubach E. IL-12 concentration in chronic C hepatitis. Influence of HIV infection coexistence: Vth International Conference “Current trends in chronically evolving viral hepatitis”. Lyon, France, 1997 // Gastroenterologie Clinique & Biologique. - 1997. - V. 10, N 2. - S. 54.

Halota W., Pawіowska M., Topczewska-Staubach E. Prevalence of HCV serotypes among polish nosocomial infected patients: Vth International Conference “Current trends in chronically evolving viral hepatitis”. Lyon, France, 1997 // Gastroenterologie Clinique & Biologique. - 1997. - V. 10, N 21. - P. 53.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska E., Jaruga B., Kuziemski A. Wybrane parametry immunologiczne u chorych na przewlekіe zapalenie w№troby typu C leczonych interferonem-alfa i rybawiryn№: XIX Konferencja Naukowo-Szkoleniowa Transfuzjologуw Wojska Polskiego. - Wrocіaw, 1998. - S. 2.

Topczewska E., Halota W., Pawіowska M., Jaruga B., Olczak A. Przypuszczalne drogi zakaїeс HCV w Polsce: XIX Konferencja Naukowo-Szkoleniowa Transfuzjologуw Wojska Polskiego. - Wrocіaw, 1998. - S. 3.

Halota W., Pawіowska M., Korybalski Ј., Topczewska E., Kіos M., Smukalska E., Bulik F. Charakterystyka zakaїeс HCV: XIX Konferencja Naukowo-Szkoleniowa Transfuzjologуw Wojska Polskiego. - Wrocіaw, 1998. - S. 4.

Pawіowska M., Smukalska E., Halota W., Jaruga B. Wpіyw przewlekіych zakaїeс HBV i HCV na stкїenie ICAM-1 u dzieci: XII Ogуlnopolskie Sympozjum Gastroenterologii Dzieciкcej i Їywienia. Wrocіaw, 1998 // Nowa Pediatria. - 1998. - T. 5, D-8. - S. 40.

Smukalska E., Pawіowska M., Halota W., Kuziemski A. Efekty uboczne interferonoterapii przewlekіych zapaleс w№troby - obserwacje wіasne: XII Ogуlnopolskie Sympozjum Gastroenterologii Dzieciкcej i Їywienia. - Wrocіaw, 1998 // Nowa Pediatria. - 1998. - T. 5, D-9. - S. 40.

Pawіowska M., Smukalska E., Halota W., Korybalski Ј., Stolarczyk J., Kіos M. Some aspects of HCV and mixed HCV and HBV infections an Polish children: VIII International Symposium on Viral Hepatitis. - Madryt, 1998. - P-9. - P. 63.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska-Staubach E., Olczak A. Influence of HIV coinfection on IL-12 concentration among patients with chronic C hepatitis: International Falk Workshop “Normal and Malignant Liver Cell Growth”. - Halle, Germany, 1998. - A. 29.

Kuziemski A., Topczewska-Staubach E., Halota W., Pawіowska M. Predictive factors of sustained response to interferon-alfa-2b therapy in chronic hepatitis C: International Conference on Interferons. - Venice, Italy, 1998. - A. 73.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska E., Jaruga B., Kuziemski A. Some immunological markers in patients with chronic C hepatitis during treatment with interferon-alpha and ribavirin: International Conference on Interferons. - Italy, 1998. - A. 87.

Smukalska E., Pawіowska M., Halota W., Zarzycka E., Sawilska M. Influence of interferon-alpha on mixed HBV and HCV infection among children with chronic hepatitis - preliminary report: International Conference on Interferons. - Italy, 1998. - A. 96.

Halota W., Topczewska E., Pawіowska M., Borkowska M., Kuziemski A. Neuropsychologic disorders during interferon alpha-2b therapy of chronic C hepatitis: Third African International Congress of the African Association of Study of Liver Diseases. - Cairo, Egypt, 1998. - TP1.

Halota W., Pawіowska M., Kіos M., Jaruga B. Distribution of HCV serotypes among polish IDUs and patients with sporadic HCV infections: Third African International Congress of The African Association of Study of Liver Diseases. - Cairo, Egypt, 1998. - EP4.

Halota W., Olczak A., Topczewska E., Pawіowska M., Kuziemski A. Evaluation of HIV infection on natural course of chronic C hepatitis: 8th International Congress on Infectious Diseases. - Boston, USA, 1998. - V. 50.021. - P. 144.

Topczewska E., Halota W., Pawіowska M., Jaruga B., Olczak A. Nosocomial infections - the main way of HCV epidemic spreading in Poland: 8th International Congress on Infectious Diseases. - Boston, Massachusetts, USA, 1998. - V. 91.005. - P. 293.

Halota W., Pawіowska M., Korybalski Ј., Topczewska E., Kіos M., Smukalska E., Bulik F. Features of HCV infections in Poland: Falk Symposium “New Aspects in Hepatology and Gastroenterology”. - Tbilisi, Georgia, 1998. - A. 108.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska, Kuziemski A. Interferon and ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C - preliminary report: Falk Symposium “New Aspects in Hepatology and Gastroenterology”. - Tbilisi, Georgia, 1998. - A. 230.

Topczewska E., Halota W., Pawіowska M., Jaruga B., Olczak A. Putative way of HCV spreading in Poland: Falk Symposium “New Aspects in Hepatology and Gastroenterology”. - Tbilisi, Georgia, 1998. - A. 294.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska-Staubach E., Jaruga B. Influence of IFN and ribavirin on ICAM-1 and IL-12 serum concentration in chronic C hepatitis: Second Joint Meeting International Cytokine Society and International Society for Interferon and Cytokine Research. - Jerusalem, Israel, 1998. - 0065.

Halota W., Pawіowska M., Korybalski Ј., Topczewska E., Kіos M., Smukalska E., Bulik F. Characteristics of HCV epidemic in Poland: 11th Biennial Scientific Meeting Asian Pacific Association for the Study of the Liver. Perth, Australia, 1998 // J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998. - V. 13 (suppl.). - P. A22.

Pawіowska M., Smukalska E., Halota W., Korybalski Ј., Stolarczyk J., Kіos M. Analysis of HBV and HCV coinfections among children: 11th Biennial Scientific Meeting Asian Pacific Association for the Study of the Liver. Perth, Australia, 1998 // J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998. - V. 13 (suppl.). - P. A56.

Pawіowska M., Halota W., Topczewska-Staubach E. Influence of IFN and ribavirin on ICAM-1 serum concentration in chronic C hepatitis treatment: 33rd Annual Meeting of the EASL. Lisbon, Portugal, 1998 // J. Hepatol. - 1998. - V. 28 (suppl. 1). - P. 200.

Halota W., Pawіowska M., Stolarczyk J. HCV-serotypes and their morphological liver consequences in asymptomatic HCV infections in Poland: 33rd Annual Meeting of the EASL. Lisbon, Portugal, 1998 // J. Hepatol. - 1998. - V. 28 (suppl. 1). - P. 206.

Smukalska E., Pawіowska M., Jaruga B., Halota W., Korybalski Ј., Kuziemski A. Influence of HBV infection on serum ICAM-1 concentration in HCV-infected children: Symposium Viral Hepatitis throughout infancy to adulthood. Bruksela, 1998 // Acta Gastro-Enterologica Belgica. - 1998. - V. 2 (61). - P. 252.

Pawіowska M., Halota W., Smukalska E., Dura B., Olczak A. Does HCV superinfection change natural history of chronic B hepatitis in children?: Symposium Viral Hepatitis throughout infancy to adulthood. Bruksela, 1998 // Acta Gastro-Enterologica Belgica. - 1998. - V. 2 (61). - P. 251.

...