Патогенетичні механізми і клінічні особливості дестабілізації ішемічної хвороби серця та їх терапевтична корекція

Індукована велоергометричним навантаженням ішемія міокарда в 29 хворих на СС 1-III ФК показала, що вихідний рівень метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ1 знаходився вище рівня контрольної групи і після навантаження незначно збільшився (з 86,9014,21 пг/мл до 98,6718,45 пг/мл відповідно). Рівень метаболіту тромбоксану А2 (ТхВ2) був підвищений до проведення проби з фізичним навантаженням, становлячи 223,4118,6 пг/мл і після проведення проби збільшився до 286,528,60 пг/мл, що вірогідно відрізнялося від вихідного рівня. Відзначено також зростання співвідношення ТхВ2/6-кето-ПГФ1 з 1,220,28 до 2,240,26 (р < 0,05).

Рівень С-РП знаходився у хворих на ІХС у межах 6,2 - 32,1 мг/л (норма до 6 мг/л). За час спостереження у 18 з 26 хворих було наявне погіршення перебігу ІХС: ІМ у 4 хворих і дестабілізація перебігу стенокардії в 14 хворих. При вивченні взаємозв'язку між рівнем С-РП, ЗХС, ФГ і перебігом стенокардії показано, що погіршення перебігу ІХС було наявне в 13,4% хворих із вмістом С-РП відповідно реакції до 12,1 мг/л, 42% мали погіршення при величинах С-РП 12,1 - 25,2 мг/л і 67% у хворих з рівнем більше 25,2 мг/л. Така ж залежність спостерігалася при зіставленні рівня ФГ і частоти погіршення ІХС. При рівні ФГ до 2,6 г/л частота погіршення стенокардії була наявна у 22% хворих; 2,6-3,8 г/л - у 44% хворих і більше 3,8 г/л - у 59% хворих. На відміну від цього не було встановлено залежності при зіставленні вмісту ЗХС і частоти погіршення перебігу стенокардії при значеннях ЗХС менше 4,8 ммоль/л, 4,8 - 6,11 ммоль/л і більше 6,11 ммоль/л.

Багатофакторний аналіз впливу вмісту у крові С-РП, ЗХС, ФГ і дестабілізації перебігу ІХС показав, що існує пряма залежність між вмістом С-РП і особливо з підвищенням рівня С-РП і ФГ. Так, при рівні С-РП більше 25,2 мг/л частота дестабілізації перебігу стенокардії була найбільшою при значеннях ЗХС 4,8-6,11 ммоль/л і більше, у той час як при рівні С-РП менше 12,1 мг/л навіть при підвищеному вмісті ЗХС дестабілізація перебігу стенокардії була у 4-5 разів меншою. Особливо значна частота нападів стенокардії, тобто дестабілізація її перебігу, була наявна у хворих з високим рівнем ФГ у крові і значному (більше 25,2 мг/л) збільшенні вмісту С-РП. У всіх цих хворих було відзначено прогресування перебігу НС навіть при показниках ЗХС 4,8-6,11 ммоль/л.

У здорових донорів вміст ІЛ-8 знаходився в межах 0,5 - 3,3 пг/мл, становлячи в середньому 3,80,9(МSD). У контрольній групі в осіб у віці 44-59 років без даних про наявність коронарної недостатності, рівень ІЛ-8 становив 6,51,2 пг/мл (р > 0,1 порівняно з донорами). СС II-III ФК характеризувалась більш високим рівнем ІЛ-8, становлячи 12,63,8 пг/мл при варіаціях значень від 5,0 до 32,0 пг/мл. Найбільш високі показники ІЛ-8 були у хворих на НС і становили 96,2539,0 пг/мл при розподілі їх індивідуальних значень від 13,0 пг/мл до 301,0 пг/мл. При ІМ рівень ІЛ-8 був до 10 пг/мл у 33% і в інших перевищував ці значення. У середньому у хворих на ІМ рівень ІЛ-8 становив 34,912,4 пг/мл (р < 0,05 порівняно з іншими групами обстежених). При аналізі змін ІЛ-8 протягом першої доби було встановлено, що в перших дослідженнях вмісту ІЛ-8 через 2 години після початку нападу загруднинних болей його вміст у крові становив 101,028,4 пг/мл, через 3 години - 258,054,2 пг/мл, через 4 години - 12426,4 пг/мл, через 5 годин - 41,412,6 пг/мл і через 9 і 14 годин - 21,34,8 пг/мл і 16,23,8 пг/мл відповідно.

Рівні ІЛ-6 були вище у хворих на НС і дорівнювали 56,5 пг/мл (при коливанні в цілому по групі від 11,4 пг/мл до 262,1 пг/мл). Вірогідно нижче (р < 0,05) був рівень ІЛ-6 у хворих на СС, де він становив 33,0 пг/мл при варіації значень від 10,0 пг/мл до 56,5 пг/мл. У групі хворих на НС були ймовірно вище показники ЗХС і ХС ЛПНЩ, нижче - ХС ЛПВЩ. На підставі анамнезу і клінічного перебігу ІХС було встановлено, що ризик дестабілізації стенокардії (95% рівень) був найбільш високий у хворих з рівнем С-РП 25,2 мг/л, де він становив 4,4, а при вмісті ІЛ-6 60,0 і більше пг/мл - 2,4. Найбільш високий ризик розвитку дестабілізації стенокардії був встановлений у хворих при вмісті високого рівня ЗХС і високого і середнього рівня ІЛ-6 (45,0 - 60,0 пг/мл і більше).

Рівень ФНП- у хворих на інфаркт міокарда в анамнезі складав 62,717,42 пг/мл проти 48,035,86 пг/мл (р<0,05) і ІЛ-1 - 34,166,46 пг/мл проти 38,265,06 пг/мл у хворих на ІХС без інфаркту міокарда в анамнезі. Зростання тяжкості клінічних проявів стенокардії підтверджувалося наявністю позитивної кореляції між сироватковою активністю ФНП- і дискримінантами тяжкості клінічного стану хворих на СС (r = + 0,56, р < 0,05). При цьому в групі хворих з 1У ФК вміст ФНП- перевищував показники II і III ФК, розходження між якими також були статистично значимі (р < 0,05). При явно вираженому поєднанні зростання тяжкості клінічних проявів стенокардії з II до 1У ФК установлено підвищення рівня ІЛ-1 і його вміст у хворих III і 1У ФК був більшим, ніж при СС II ФК (р < 0,05).

Комбінована терапія нітратами й атенололом, приводила до достовірного зниження числа нападів стенокардії (з 6,40,8 до 2,10,3) і значного зменшення кількості безбольових епізодів ішемії міокарда. Відзначено ефективне зниження середньої тривалості БІМ і ББІМ. Відсутність достовірного впливу одних нітратів на частоту безбольових епізодів ішемії міокарда і достовірне зменшення частоти ББІМ при комбінованій терапії нітратами й атенололом логічно пояснити впливом саме атенолола. Так, частота безбольових епізодів ішемії міокарда при додаванні атенолола зменшилася з 11,23,0 до 3,807 (р < 0,05); больових - з 6,40,8 до 2,10,3 ( р < 0,05), при зниженні частоти безбольових ішемічних епізодів з 63,66,2% до 59,35,4%, а при порівнянні частоти безбольових ішемічних епізодів при лікуванні одними нітратами з 71,97,1% до 60,25,8%, відповідно (р < 0,05). Загальне число епізодів ішемії міокарда зменшувалося з 18,52,9 до 6,71,2 як за рахунок больових, так і безбольових епізодів ( від 70 до 80%).

Середня тривалість больової ішемії знизилася при лікуванні нітратами й атенололом з 7,50,9 до 3,20,6 хв., нітратами й ділтіаземом з 7,11,1 до 3,40,6 хв. Зниження тривалості безбольової ішемії становило з 5,80,8 до 2,60,7 хв. при лікуванні нітратами й атенололом і з 5,60,7 до 2,40,4 хв. при лікуванні нітратами й ділтіаземом. Звертає увагу істотне зниження в 5-6 разів загальної тривалості ішемії як больового, так і безбольового характеру.

Застосування атенолола в сполученні з нітратами приводило до більш істотного зниження частоти депресії сегмента SТ з 8,71,9 до 2,20,6, р < 0,05, порівняно з епізодами елевації, частота яких знизилася з 2,10,9 до 1,20,4 рази (р < 0,05). Ділтіазем з нітратами викликав достовірне зменшення як частоти підвищення сегмента SТ, так і його депресії з 3,40,3 до 1,40,2 і з 7,81,8 до 4,11,2 відповідно. У хворих на НС під впливом антиангінальної терапії виявлене деяке зниження рівня ФГ до кінця курсу лікування нітратами: з 7,80,7 г/л до 5,91,1 г/л, у той час як у групі хворих, що вживала нітрати в сполученні з атенололом і АК така закономірність була менш виражена.

Вплив ІАПФ на клінічний перебіг стенокардії виявлявся в більш вираженому зменшенні частоти ангінозних нападів, ніж у хворих, що одержували тільки ізосорбіда дінітрат: з 8,12,4 до 2,60,8 нападів на добу - 65,4% (р < 0,05) при комбінованій терапії проти 6,4±2,6 і 2,7±0,72 - 61,4% (р < 0,05) при базисній терапії. Істотними були й розходження в динаміці добового споживання нітрогліцерину - 8,43±2,69 таблеток до і 2,18±0,4 після лікування нітратом і ІАПФ (72,3%, р < 0,05). Під впливом базисної терапії - з 8,21±2,71 до 2,48±1,12 (63,2%, р < 0,05).

Після тритижневого курсу базисної терапії, за даними ВЕМ, вірогідно збільшився загальний обсяг виконаної роботи (+ 24,6%, р < 0,05), тоді як у групі хворих, що одержували комбіновану терапію, установлений не тільки більш істотний приріст цього показника (+30,3%, р < 0,05), але й достовірне підвищення потужності порогового навантаження (+22,4%, р<0,05) і загального обсягу виконаної роботи як під впливом каптоприлу, так і еналаприлу.

За даними ДМ ЕКГ статистично значимо і більш істотно при комбінованій терапії знизилася кількість як больових епізодів ішемії (під впливом базисної терапії на 58,2%, р < 0,05, а під впливом комбінованої терапії - на 65,8%, р < 0,05), так і безбольових (у хворих, що одержували ізосорбіда дінітрат - на 39,1%, р < 0,05, а при комбінованому застосуванні ізосорбіда дінітрату та еналаприлу - на 53,8%, р < 0,05). Сумарна тривалість больових і безбольових епізодів ішемії також знизилася при базисній терапії на 78,6 % (р < 0,05) і комбінованій на 87,3 % (р < 0,05). Скорочення сумарної тривалості безбольових ішемічних епізодів під впливом лікування ізосорбідом дінітратом було несуттєвим, у той час як у групі хворих, що одержували ізосорбіда дінітрат у сполученні з еналаприлом загальна тривалість епізодів безбольової ішемії значно знизилася (на 74,8%, р < 0,05). Аналогічні зміни спостерігалися й у відношенні середньої тривалості больових епізодів ішемії (р < 0,05), а також середньої тривалості безбольових ішемічних епізодів, що знизилися тільки в групі хворих, які отримували комбіновану терапію (р < 0,05).

При лікуванні каптоприлом за даними Ехо-КГ можна вказати на деяке зниження КДО (з 128,07,6 до 124,36,8 мл) і КСО (з 51,63,5 до 48,73,6 мл) ЛШ при майже незміненому ударному викиді (76,44,2 і 75,64,8 мл) і деякому збільшенні ФВ (з 59,63,1 до 60,84,3%). Після лікування каптоприлом у хворих збільшувалася швидкість циркулярного укорочення волокон міокарда ЛШ (з 0,930,05 до 1,120,06 с-1). Важливим було і зменшення ЗПОС під впливом каптоприлу (з 180137 до 158428 динссм-5). Показники центральної гемодинаміки також зазнали позитивних змін: СІ й УІ підвищилися в обох групах хворих, проте не досягли рівня здорових людей, залишаючись зниженими в середньому на 14 і 10%. Збільшення зазначених індексів привело до зниження ЗПОС на 9,6 і 7,6% у хворих першої і другої груп відповідно.

Зміни вмісту сироваткових імуноглобулінів під впливом лікування нітратами були незначущими, спрямовані убік зменшення й характеризувалися: IgG - з 13,82±1-29 до 13,16±1,38 г/л (- 5%), ІgM - з 1,20±0,24 до 1,12±0,17 г/л (- 6%), рівні ІgA підвищувалися з 2,180,27 до 2,22±0,26 мл (+3,5%), р > 0,1 для всіх показників. Активність комплементу залишалася майже без змін (1,08±0,08 oд. опт. щіл. до лікування і 1,06±0.04 од. оп. щіл. після лікування). Вміст цитокінів витримував такі зміни: рівень ІЛ-1b підвищувався з 40,78±4,24 пг/мл до 41,50±4,06 пг/мл, а вміст ФНП- знижувався з 58,01±7,18 пг/мл до 54,0±6,18 пг/мл, без достовірних відмінностей. Істотні переміни відзначалися в зміні вмісту цитокінів під впливом терапії ізосорбіда дінітрату в сполученні з еналаприлом (сироваткова активність ФНП-a зменшувалася на 21,5% порівняно з вихідною, а ІЛ-1b - на 19%, р < 0,05 для обох показників).

При монотерапії ізосорбідом дінітратом відзначено зменшення вихідного дисбалансу між індикаторами вазодилятації (цГМФ, 6-кето-ПГФ1a) і вазоконстрикції (ЕТ-1). Однак статистично значимим виявилося тільки збільшення ендогенної активності цГМФ на 26% (р < 0,05), тоді як приріст концентрації 6-кето-ПГФ1a (на 11,0%) і зниження ЕТ-1 (на 18%) мало характер тенденції (0,1 > p > 0,05). Під впливом комбінованої терапії, що включала ІАПФ, відзначені значимі зміни плазмових концентрацій показників, опосередкованих впливом ендотелію: рівень цГМФ підвищувався на 30% (з 6,960,68 до 9,010,83 пмоль/л, р <0,05), вміст 6-кето-ПГФ1a зростав на 24% (р < 0,05), у той час як вміст ЕТ-1 знижувався на 28% (р < 0,05). Підвищення вмісту 6-кето-ПГФ1a знаходилося в негативній кореляції з концентрацією ФНП-a (r = - 0,41, р < 0,05), а зменшення вмісту ЕТ-1 позитивно корелювало з динамікою ІЛ-1b (r = + 0,38, р < 0,05).

При лікуванні нітратами виявлене зниження ФГ наприкінці курсу лікування (4,10,48 проти 5,80,56 г/л, р < 0,05). У той же час у групі осіб, що приймали нітрати в комбінації з АК, таких змін не спостерігалося. Монотерапія нітратами не робила достовірного впливу на вміст ПДФ і тільки в групі хворих, що одержували комбіновану терапію, відзначалося достовірне зниження ПДФ до 23,72,1 проти 30,12,5 мкг/мл (р < 0,05). При монотерапії нітратами відзначалася тенденція до зниження вмісту b-ТГ: 56,82,3 проти 686,4 нг/мл. Призначення нітратів у сполученні з АК забезпечувало достовірне зниження рівня b-ТГ: до лікування - 115,910,1 і після лікування - 73,212,5 нг/мл (р < 0,05). При різних формах перебігу НС відзначенo достовірне зниження рівня b-ТГ під впливом монотерапії нітратами при сприятливому результаті лікування: 88,515,5 проти 59,01,4 нг/мл (р < 0,05), тоді як при несприятливому перебігу під впливом нітратів у сполученні з АК зниження мало характер тенденції - 128,317,5 проти 67,030,2 нг/мл. У той же час при доповненні терапії b-блокаторами позитивної динаміки рівня досліджуваного показника не відзначалося.

У хворих на НС відбувалось ймовірне підвищення рівня ФН на 3-5 день (451,232,3 мкг/мл) у порівнянні з початковими даними (331,113,0 мкг/мл) і подальше підвищення його на 21-28 день (541,033,1 мкг/мл). При лікуванні нітратами з АК рівень ФН підвищувався (р < 0,05), причому, ця вірогідність динаміки його зберігалася до кінця лікування в групі хворих із сприятливим перебігом НС, тоді як при несприятливому перебігу подібне лікування істотних змін рівня ФН не давало.

Під час лікування НС без антиагрегантів за даними ДМ ЕКГ відзначенo зниження тривалості депресії сегмента SТ на 43% у порівнянні з початковими даними (до 36,126,7 хв./доб.), а елевація - на 53% (до 11,63,5 хв./доб.). Повне зникнення депресії сегмента SТ зустрічалося в 15%, елевації - у 8 хворих. У 35% хворих цієї групи з початковими змінами на ЕКГ у вигляді депресії й елевації сегмента SТ відмічалось зникнення цієї симптоматики, у 11% - її збереження. На тлі лікування аспірином було зареєстровано зниження тривалості депресії сегмента SТ на 47% у порівнянні з початковими показниками до 43,24,6 хв./доб., причому в 20% хворих депресія цілком щезла. Серед пацієнтів з початковими змінами сегмента SТ у вигляді елевації в процесі лікування також відзначали зменшення добової тривалості на 45% до 9,221,8 хв. з повним зникненням цієї ознаки в 10% хворих. У 49% пацієнтів цієї групи з початковими змінами на ЕКГ у вигляді депресії й елевації сегмента SТ ця патологія в процесі лікування не нотувалась, тільки в 6% хворих ці епізоди залишилися.

При лікуванні аспірином хворих з ГКС і проявами СН IIА стадії знизилися ударний об'єм (з 59,511,5 до 35,03,0 мл), серцевий (з 2,50,6 до 1,40,1 л/хвм-2) і ударний (з 33,46,6 до 18,2,1 мл/м2) індекси, а в осіб, що приймали роксикам, ці показники зросли (до 82,212,6 мл, 3,80,5 л/хвм-2 і 48,06,8 мл/м2 відповідно). ЗПОС, навпаки, трохи підвищився у хворих, що одержували аспірин (з 2799355,2 до 2830,5344,6 дин.ссм-5), і знизився в осіб, що одержували роксикам (до 2054,7389,0 динссм-5).

При комплексному лікуванні хворих ІХС із явищами СН IIА ст. коринфаром і кліфтом, діланацином і коринфаром відзначенo помітне поліпшення показників термограми у вигляді посилення інфрачервоного випромінювання - “потеплення” фаланг і дистальних відділів кінцівок. Показники температури ділянки грудної клітини підвищувалися з 32,50,8 до 33,50,8С (р > 0,1), дистальних відділів верхніх кінцівок - з 30,01,1 до 31,61,2С (р > 0,1), нижніх кінцівок - з 21,80,9 до 29,60,9С ( р > 0,1), що відповідало поліпшенню стану центральної гемодинаміки. Так, величина ступеня укорочення передньозаднього розміру лівого шлуночка після лікування зростала з 22,51,5 до 25,91,3%, ФВ - з 45,21,1 до 50,01,2% (р < 0,05), СІ - з 2,20,4 до 4,50,4 л/хв./м2(р < 0,05), об'ємна швидкість викиду - з 0,2250,0152 до 0,3840,0173 л/с (р < 0,05). ЗПОС під впливом СГ і АК знижувався майже в два рази (з 2066105 до 1520130 динссм-5, р < 0,05).

Після 4-х тижнів лікування ловастатином у дозі 20 мг рівень ЗХС плазми крові у хворих із ГЛП IIА знизився в середньому на 12,6%, у хворих із ГЛП IIБ - на 12,8%. Відповідні показники після 8 і 12 тижнів - 22,3% і 28,6% (для ГЛП ІІА типу) і 21,8% і 28,3% (для ГЛП ІІБ типу) (р < 0,05 ). Зниження ЗХС ЛПНЩ через 12 тижнів лікування стосовно вихідного рівня склало 39,2% при ГЛП ІІА і 34,9% при ГЛП ІІБ типу (р < 0,05). Рівень ХС ЛПВЩ зростав після 12 тижнів лікування ловастатином на 6,1% у хворих із ГЛП ІІА і 5,2% у хворих із ГЛП ІІБ типом. Рівень ТГ плазми крові в процесі лікування знижувався на 23,0% (р < 0,05) у хворих із ГЛП ІІБ і на 17,1% у хворих із ГЛП ІІА типом (р < 0,05). При цьому виразність гіпотригліцеридемічного ефекту ловастатину на вміст ТГ відбувалася тільки після 8-12 тижнів лікування, а після 4-х тижнів терапії зниження їхнього рівня складало 8,7%. Гіполіпідемічний ефект проведеної терапії ловастатином був майже однаковим як у хворих на стабільну, так і на нестабільну стенокардію. Зниження ЗХС плазми крові при цьому становило 29%, ХС ЛПНЩ - 36%, ТГ - 24% і збільшення ХС ЛПВЩ близько 5%.

Вивчення клінічної ефективності 3-місячного лікування ловастатином показало, що позитивний клінічний ефект лікування (зникнення чи істотне порідшення нападів болю в грудній клітці) відзначений у 46,8% хворих; у хворих на СС напруги частота нападів зменшувалася в середньому по групі на 22,3% (з 11,6±5,4 до 9,4±3,4 на тиждень, р < 0,05); у хворих на стенокардію напруги III ФК - на 16,4% і 28,1% відповідно і становила 18,8± 4,3 і 21,4±4,8 на тиждень, у порівнянні з 28,6±5,1 і 32,4±7,6 у відповідності по групах. Відзначенo також зниження добової потреби в нітрогліцерині на 36,8% в цілому. Клінічна картина хворих на НС характеризувалася стабілізацією і потім поліпшенням стану хворих, порідшенням нападів стенокардії і зменшенням добового споживання нітрогліцерину на 70,0% - 28,4±6,3% і 72,1±8,9% відповідно. Гіполіпідемічні ефекти препарату виявлялись однаково в чоловіків і в жінок при відносно трохи більш вираженому збільшенні вмісту ХС ЛПВЩ у чоловіків. Через 12 тижнів лікування цей показник у чоловіків виріс на 5,4% (р < 0,05), у той час як у жінок - лише на 4,1% (р > 0,1).

Після закінчення курсу лікування ловастатином вміст ПГЕ1 і 6-кето-ПГФ1a збільшився на 9,7% і 8,5% відповідно. Рівень ТхВ2 у плазмі крові, навпаки, знизився з 172,6±44,2 до 146,8±46,5 пг/мл (на 19,2%). Величина коефіцієнта ТхВ2/6-кето-ПГФ1a зменшилася з 0,98±0,02 до 0,7±0,04. Рівень лейкотрієнів плазми крові на фоні терапії ловастатином зазнав несуттєвих змін. Усі описані зміни показників системи ейкозаноїдів були статистично недостовірні.

У хворих із ГЛП IIА й IIБ типами після 12 тижнів лікування ловастатином відзначалося статистично недостовірне зниження вмісту ТхВ2 на 6-14%. Незважаючи на різнонаправлені зміни 6-кето-ПГФ1a для ГЛП IIА на 6,4% і для ГЛП IIБ типу - (+7,8%), співвідношення ТхВ2/6-кето-ПГФ1a в обох підгрупах зменшувалося подібним чином. Трохи зменшилося в обох підгрупах і значення коефіцієнта ПГФ2a/ПГЕ1. Описані зміни вмісту простаноїдів під впливом гіполіпідемічної терапії в обох підгрупах були статистично недостовірними, за винятком збільшення 6-кето-ПГФ1a у хворих із ГЛП IIБ типу до 218,0±54,0 пг/мл.

Вплив лікування на рівень ХС ЛПНЩ (порівняння проводилося у хворих, що мали значення ЗХС вище і нижче 5,2 ммоль/л) характер спрямованості змін в обох аналізованих підгрупах виявився аналогічним: відзначалося збільшення рівня 6-кето-ПГФ1a на 6,8 і 6,9%, зниження ТхВ2 на 8,7 і 10,8% і збільшення вмісту ПГЕ1 на 1,8% і 16,1% (р < 0,05). Вміст ПГФ2a при високих значеннях ХС ЛПНЩ також виявляв тенденцію до деякого збільшення; при вихідному ЗХС менше 5,2 ммоль/л цей показник на фоні терапії ловастатином зменшився на 3,3% (р > 0,1). Зміна індексів, що відбивають співвідношення вмісту метаболітів простаноїдів, також була недостовірною. Найбільш вираженої відносної зміни зазнав коефіцієнт ТхВ2/Ф1a в підгрупі із ЗХС менше 5,2 ммоль/л - 12,2%.

Зміни вмісту ТхВ2 після 12 тижнів лікування ловастатином негативно корелювали з вихідним вмістом Апо-А1 в плазмі крові (r = - 0,32, р > 0,1), показником відсотка дезагрегації тромбоцитів ( r = - 0,66, р > 0,1) і з вихідним рівнем 6-кето-ПГФ1a (r = - 0,32, р > 0,1). Вміст ПГЕ1 у плазмі крові хворих з гіперліпідеміями після 12 тижнів лікування ловастатином у дозі 20-80 мг на добу позитивно корелював з початковими значеннями цього показника (r = + 0,48, р = 0,036) і негативно - із значеннями індексу ПГФ2a/ПГЕ1 (r = - 0,42, р = 0,01), а вміст ПГФ2a при гіполіпідемічній терапії ловастатином позитивно корелював з вихідними значеннями індексу ПГФ2a /ПГЕ1 (r = 0,56, р = 0,041) і зі значеннями ПГФ2a і ТхВ2 (відповідно, r = 0,44, р = 0,048 і r = 0,36, р = 0,039).

У процесі лікування ловастатином змінювалися показники тромбоцитограми, відповідно до яких відзначалося зменшення процентного вмісту патологічних форм тромбоцитів: активованих з 11,62±4,04% до 4,44± 0,96%, дегранульованих з 6,04±1,86% до 2,84±1,49% і гранульованих з 9,08± 3,07% до 3,12±1,28% і мегатромбоцитів з 4,99±1,80 до 2,58±1,29% відповідно. Зменшились також агрегаційні властивості тромбоцитів, про що свідчить зниження швидкості й збільшення часу агрегації на 40% і 20% відповідно.

Лікування ловастатином протягом 3-x місяців приводило до статистично значимого зниження середніх та індивідуальних показників С-РП. У середньому зниження рівня С-РП склало 14,6±0,93% (при коливаннях від 12,4% до 17,2%, р < 0,05). На противагу, у контрольній групі в осіб, що знаходилися на звичайній терапії, істотного зниження рівня С-РП не відзначалося. Вплив ловастатину на частоту погіршення коронарної недостатності було більш значиме у групах з підвищеним рівнем. У підгрупах, де рівень ліпідів був нижчим за базовий рівень (менше 5,2 ммоль/л), частота загострення коронарної недостатності складала 2,7% проти 3,6% у нормі. При гіперхолестеринемії (більш 5,2 ммоль/л) вона збільшилася до 2,9% проти 5,3%. У групі з більш низьким рівнем ЗХС і С-РП (менше середніх показників у цілому по групі) частота загострення коронарної недостатності склала 2,2% проти 2,5% при лікуванні ловастатином. Більш значимий вплив ловастатину спостерігався у хворих з рівнем ліпідів менше середніх показників ЗХС і високим рівнем С-РП; після лікування ловастатином на 2,9% і 5,1% відповідно, а також у підгрупах, де були більш високі рівні ЗХС і більш низькі С-РП (2,9% проти 5,1%) і де відзначалися більш високі показники як ЗХС, так і С-РП: 3,8% при лікуванні ловастатином і 5,5% у контролі.

Після 4-х тижнів лікування ципрофібратом рівень ЗХС плазми крові знизився з 7,45±0,45 ммоль/л до 6,93±0,44 ммоль/л, що склало в середньому на 6,1% і через 8 і 12 тижнів - 11,8% і 17,0% (р < 0,05). Нормальні значення рівнів ЗХС (менше 5,2 ммоль/л) і ТГ плазми (менше 1,57 ммоль/л) крові були досягнуті в 29 (46,2%) хворих, що закінчили дослід відповідно до протоколу і прикордонні значення ЗХС від 5,2 до 6,24 ммоль/л - у 30(49,9%) хворих. Підвищений рівень ЗХС сироватки крові залишився вище 6,24 ммоль/л у 3 (4,8%) хворих. Під дією ципрофібрату ХС ЛПНЩ знижувався після 4-тижневої терапії з 5,40±0,53 до 5,16±0,48 ммоль/л (на 4,4%) і після 8 і 12 тижнів лікування відзначалося зниження даного показника на 9,6 і 17,8% відповідно (р < 0,05). Найбільш істотно знизився рівень ТГ плазми крові з 2,03±0,48 до 1,48±0,28 ммоль/л (24,6%), до 1,24±0,29 ммоль/л (36,8%) після 8 тижнів і до 1,18±0,30 ммоль/л (38,2%) після 12 тижнів лікування.

Рівень ХС ЛПВЩ при лікуванні ципрофібратом через 4 тижні лікування практично не змінювався, а рівень Апо-В знизився на 22,8%, рівень Апо-А1 підвищився на 2,1%, коефіцієнт Апо-А1/Апо-В збільшився на 35,0%. Препарат виявився більш ефективним у віковій групі 45-59 років, як стосовно гіпохолестеринемічного, так і гіпотригліцеридемічного ефекту.

У хворих з різними типами ГЛП показано, що після 4-х тижнів лікування рівень ЗХС плазми крові у хворих із ГЛП IIА знизився в середньому на 5,0%, у хворих із ГЛП IIБ - на 6,8%, із ГЛП 1V типу - на 5,6%. Аналогічні показники через 8 і 12 тижнів лікування склали 8,6% і 15,8% (для ГЛП ІІА), 12,8% і 19,2% (для ГЛП ІІБ), 10,8% і 14,6% (для ГЛП 1V типу (р < 0,05). Зниження ХС ЛПНЩ через 12 тижнів лікування склало стосовно вихідного рівня даного показника 18,4% при ГЛП IIА, 20,2% при ГЛП IIБ, 16,8% при ГЛП 1V типу (р < 0,05). Вірогідно рівень ХС ЛПВЩ збільшився після 12 тижнів лікування ципрофібратом у хворих із ГЛП 1V типу, склавши 12,6% (р < 0,05). Найбільш значимо, на 28,2%, знизився рівень ТГ плазми крові після 12 тижнів лікування у хворих із ГЛП IIА типу, на 44,9% у хворих із ГЛП IIБ типу і на 38,3% у хворих із ГЛП 1V типу (р < 0,05).

Рівень ТхВ2 в плазмі крові незначно знизився з 172,49±58,8 пг/мл до 166,26±90,5 пг/мл (на 1,6%). Вміст 6-кето-ПГФ1a помірно збільшився з 142,8±27,2 пг/мл до 152,6±45,7 пг/мл (на 7,0%). При цьому величина коефіцієнта ТхВ2/6-кето-ПГФ1a зменшилась на 16,4%. Відзначено також зниження вмісту ПГФ2 в плазмі крові з 281,6±78,1 пг/мл до 246,65±79,6 пг/мл (на 13,9%), збільшився вміст ПГЕ1 з 478,5±96,41 пг/мл до 529,3±136,7 пг/мл (на 10,6%). Значення коефіцієнта ПГФ2a /ПГЕ1 в результаті знизилося на 40,4% (р < 0,05). Рівень лейкотрієнів плазми крові незначно змінювався на фоні терапії ципрофібратом. Вміст ТхВ2 після 12 тижнів лікування ципрофібратом позитивно корелював з вихідним вмістом аполіпопротеїну В в плазмі крові ( r = 0,42, р = 0,043), і негативно з Апо-А1 ( r = - 0,34, р = 0,021), показником відсотка дезагрегації тромбоцитів ( r = - 0,27, р = 0,33, р > 0,1). Зміна вмісту ПГЕ1 в плазмі крові з ГЛП після 12 тижнів лікування ципрофібратом позитивно корелювало з вихідними значеннями цього показника ( r = 0,26, р = 0,041) і негативно - з вихідними значеннями індекса ПГФ2a /ПГЕ1 ( r = - 0,31, р = 0,32).

Таким чином, у роботі вперше сформульовано концепцію дестабілізації ІХС, що включала як форми НС й інфаркту міокарда, так і появу й посилення ББІМ, що виникали на основі факторів розвитку та прогресування атеросклерозу, кінцевим результатом яких є формування гіперкоагуляційнотонічної ендотеліальної нестабільності. Шляхи формування цього варіанту порушень функції ендотелію поєднували порушення ліпідного обміну, тромбоцитарного гемостазу й гіперкоагуляції, імунологічних і запальних механізмів. Діагностика дисфункції ендотелію, як і значущість таких порушень і механізмів, визначалась зміною конкретних показників, що характеризували системи в цілому.

Одним з ранніх проявів дестабілізації стенокардії є ішемія міокарда. Вона виникала на доклінічному етапі розвитку атеросклерозу й ускладнювала перебіг ІХС (маніфестної її форми) і складала близько 50% всіх ішемічних епізодів, частота яких збільшувалась при синдромі НС. В основі патогенетичних механізмів ББІМ була перевага локальних вазоспастичних реакцій внаслідок формування дисфункції ендотелію за рахунок посилення утворення проагрегантно-вазоспастичних, промітогенних і запальних механізмів. Індукторами виникнення ІХС, прогресування стенокардії було порушення ліпідного обміну (гіперхолестеринемія, зміщення синтезу ліпопротеїдів убік ЛПНЩ), утворення гіперкоагуляційного синдрому й активацію місцевих судинних запальних механізмів. Поява дисфункції ендотелію обумовлена перевагою синтезу й інкреції речовин, що характеризувались вазоспастичною, проагрегантною і мітотичною дією (ЕТ-1, тромбоксан, простагландин Ф2а), а також відносним чи абсолютним зниженням синтезу й вмісту в крові простагландинів групи Е, простацикліну й оксиду азоту.

Дестабілізація перебігу стенокардії й виникнення ГКС виявлялась посиленням порушень ліпідного обміну й супроводжувалась наростанням вмісту в крові маркерів тромболізису й активації тромбоцитів: ЗХС, ФГ, ПДФ і b-ТГ. Ступінь діагностики дестабілізації перебігу стенокардії й посилення атерогенезу виразно підвищувалась утворенням в крові маркерів запалення: С-РП, прозапальних інтерлейкінів, діагностична значущість яких підсилювалась при поєднаному визначенні рівня холестерину і ФГ в крові.

Лікування дестабілізації стенокардії, у першу чергу, повинно бути спрямоване на відновлення функціонального стану ендотелію, індивідуальним усуненням переважних основних патологічних порушень, що досягалось за рахунок переважного впливу на основні механізми патогенезу: ліпідний обмін, процеси гемокоагуляції, зниження тромботичних і вазоспастичних впливів ендотелію і зниження інтенсивності локальних судинних запальних реакцій у ділянках ліпідного ушкодження. Реалізація лікувальних впливів антиішемічних і гіполіпідемічних засобів, у тому числі й плейотропних, здійснювалась за рахунок посилення синтезу простаноїдів і простагландинів, що мали вазодилятуючу й дезагрегантну дію, зниженням імунозапальних впливів за допомогою зменшення синтезу прозапальних цитокінів і нормалізації функції ендотелію.

Основною ланкою терапевтичних втручань на всіх етапах виникнення і прогресування стенокардії є відновлення нормального функціонування ендотелію за рахунок зменшення утворення ЕТ-1 і його агоністів і зменшення його місцевих і системних впливів, а також посиленням синтезу і дії антагоністів. Взаємозв'язок і взаємообумовленість головних ланок патогенезу атеросклерозу і ІХС приводили до єдності атерогенних і дестабілізуючих механізмів ушкодження серцево-судинної системи у хворих на ішемічну хворобу. Патогенетична концепція дестабілізації стенокардії й індивідуалізація особливостей саногенних і терапевтичних впливів повинна бути спрямована на вазоспастичні судинні фактори і зменшення ішемії міокарда за рахунок використання протизапальних, імунокорегуючих, антиагрегантних, вазоділататорних і ендотелійнормалізуючих засобів для лікування атеросклеротичного процесу й ішемії міокарда.

ВИСНОВКИ

1. На підставі поглибленого вивчення ролі клінічної і патогенетичної значимості ендотеліальних, імунозапальних, атерогенних і прокоагулянтних механізмів проведені теоретичні узагальнення і нове рішення наукової проблеми - визначені докази їх ваги в дестабілізації ІХС, що дозволило обгрунтувати та удосконалити на цій основі ініціальні та індивідуальні методи лікування, спрямовані на відновлення функції ендотелію із зменшенням запалення, атерогенних і коагуляційних факторів і тим самим оптимізувати перебіг хвороби.

2. Прогресування стенокардії та посилення ішемії міокарда пов'язане з процесами, в основі яких лежать вазоспастичні механізми з подовженням часу їх існування і збільшенням питомої ваги ББІМ, порушеннями ліпідного обміну (гіперхолестеринемія і наростанням фракцій ЛПНЩ), формуванням гіперкоагуляційного синдрому з активацією тромбоцитів за рахунок підвищення їхньої чутливості до прокоагулянтних субстанцій.

3. Ендотеліальна нестабільність регіонарного коронарного і системного судинного характеру є ініціальним фактором появи атеросклеротичного процесу, який за участю порушень ліпідного обміну, гіперкоагуляції та активації імунозапальних механізмів зумовлював розвиток та дестабілізацію ІХС. Це реалізувалося за рахунок посилення вазоспастично-проагрегантної й промітотичної активності впливу ендотелію (тромбоксану, простагландину Ф2, і особливо ЕТ-1), що визначало регіонарні і параклітинні фармакодинамічні ефекти і зниження утворення релаксантів (простацикліну, простагландинів групи Е і цГМФ), що і лежать в основі виникнення ішемічних проявів захворювання.

4. Дестабілізація ІХС супроводжувалася підвищенням у крові вмісту фібриногену, -тромбоглобуліну, маркерів тромболізісу (ПДФ), зниженням рівня ФН, що дозволило діагностувати гіперкоагуляційний стан з наявністю тромбоутворення у хворих на інфаркт міокарда і нестабільну стенокардію. При недостатньому ефекті антиангінальної терапії у хворих на нестабільну стенокардію рівень фібріногену залишався підвищеним до 3-5 діб, що може бути використано в якості одного з критеріїв прогнозу ефективності лікування.

5. Діагностика дестабілізації перебігу стенокардії й ГКС на етапах посилення процесів атерогенезу поліпшувалася при визначенні маркерів запалення. Наростання вмісту С-РП свідчить про індукцію осередково-запальних змін у судинній стінці. Діагностична значимість визначення С-РП підвищувалась особливо при поєднаному порівняльному співставленні з рівнем ФГ і ЗХС, що може бути використано для стратифікації ступеня ризику розвитку ІХС.

6. Чинником запального процесу й індикатором посилення надходження ліпідів у судинну стінку є рівень прозапальних цитокінів (ФНП-, ІЛ-1b, ІЛ-6 і, особливо, ІЛ-8), вміст яких істотно підвищувався у хворих з ГКС, що відображує генералізовану активацію імунозапальних реакцій і може вважатися маркером погіршення перебігу стенокардії на етапі внутрішньокоронарного тромбоутворення.

7. Одним з першочергових завдань терапевтичних втручань при лікуванні ІХС була нормалізація функції ендотелію, головним патогенетичним проявом якої стало надлишкове утворення ЕТ-1, особливо у хворих на інфаркт міокарда. Встановлено, що зменшення його формування відбувається при вживанні b-адреноблокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, гіполіпідемічних препаратів з посиленням медикаментозної антагоністичної дії, спрямованої на усунення впливу ЕТ-1 на складові судинної стінки за допомогою нестероїдних протизапальних засобів, нітратів, антагоністів кальцію.

8. Застосування інгібіторів АПФ позитивно впливало на клінічний перебіг, супроводжувалося поліпшенням функціонального стану ендотелію за рахунок нормалізації співвідношення між вазоконстрикторними й вазорелаксуючими факторами, внутрішньосерцевою й системною гемодинамікою (збільшення ФВ, УО, ХО і зменшення КДО і ЗПОС), що опосередковувало зниження АТ і деяке пригнічення секреції прозапальних цитокінів.

9. У динаміці гіполіпідемічної терапії ловастатин знижував ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ та показники запалення (С-РП) і збільшував вміст ХС ЛПВЩ; ципрофібрат був ефективним у хворих з ГЛП 1У типу. У цілому вони позитивно впливали на відновлення морфофункціонального стану тромбоцитів та показники їх агрегації, а також зменшували ендотеліальну нестабільність за рахунок своїх плейотропних ефектів на систему ейкозаноїдів: збільшували рівень 6-кето-ПГФ1, цГМФ, ПГЕ1, утворення цитокінів і лейкотрієнів прозапальної дії і знижували ТхВ2.

10. Системна та регіонарна активація імунозапальних процесів відігравала значну роль у розвитку ендотеліальної дисфункції, спричиняючи пригнічення релаксантного ланцюга. Реалізація впливів протизапальних засобів здійснювалася за рахунок антитромбоцитарних і ендотеліальних механізмів, що зумовлюють вазодилатуючий і дезагрегаційний ефект (простациклін, ПГЕ1, цГМФ), а також нормалізацію імунозапальних реакцій, маркером яких є рівень у крові С-РП, цитокінів та імунологічних порушень.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Діагностичні заходи дестабілізації стенокардії на ранніх етапах ІХС повинні включати визначення безбольової ішемії, сумарного часу її наявності протягом доби й характеру змін сегмента SТ. Прогностично значущими є збільшення нападів ішемії міокарда, тривалість ішемії більше 1 години протягом доби й зміщення сегмента SТ вище ізоелектричної лінії, тому що ці ознаки вказують на прогресування ІХС.

2. Для діагностики дестабілізації маніфестної стенокардії і критеріїв оцінки її виразності необхідно використовувати показники, що характеризують інтенсивність залучення в процес головних механізмів її розвитку: тромбоцитарних факторів - необхідне визначення вмісту (-ТГ і ПДФ, інтенсивності запальних процесів - С-РП, цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-), дисфункції ендотелію - ЕТ-1, простацикліну, тромбоксану, простагландинів групи Ф і Е і циклічних нуклеотидів.

3. Рекомендовано для діагностики підвищення інтенсивності прогресування атеросклерозу й погіршення стабільності ІХС, а також ефективності лікувальних впливів використовувати визначення С-реактивного протеїну в поєднанні з рівнем загального холестерину й фібріногену в крові.

4. Оцінка наявності й інтенсивності запальної реакції у хворих ІХС повинна включати визначення С-реактивного протеїну й рівня цитокінів у крові: ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-6 і ІЛ-8. Особливе значення при визначенні прогресування НС і прогнозі виникнення інфаркту міокарда необхідно приділяти ІЛ-8, як маркера збільшення ішемії міокарда.

5. При визначенні тактики лікувальних заходів та індивідуалізації лікування хворих на ІХС необхідно враховувати переважний патогенетичний напрямок лікування. До базисної терапії ІХС необхідно додаткове використання антитромбоцитарних, гіполіпідемічних і протизапальних засобів, переважне застосування яких визначається особливостями переваги провідних механізмів, що беруть участь у дестабілізації.

6. Центральною ланкою терапевтичних впливів на всіх етапах лікування ІХС є заходи щодо відновлення адекватної функції ендотелію. Останнє досягається застосуванням ІАПФ та гіполіпідемічних засобів (статинів і фібратів). Плейотропні фармакодинамічні ефекти цих груп препаратів діють на основні патогенетичні механізми дестабілізації ІХС, зменшуючи інтенсивність їхнього прояву.

7. Критерієм оцінки ефективності дії ІАПФ, гіполіпідемічних та інших засобів, що нормалізують функцію ендотелію, рекомендовано використовувати появу плейотропних фармакодинамічних ефектів цих препаратів. Вони впливають на зміни вмісту С-РП, цитокінів, вазопресорних і вазодилататорних речовин ендотеліального й тромбоцитарного походження: ЕТ-1, метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ1 і тромбоксану В. Порівняльна оцінка вмісту в крові цих речовин підвищує діагностичну значимість і вірогідно дозволяє оцінити ефект проведеної терапії.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Шелест А.Н. Состояние эндотелин-связанного вазоконстрикторного фактора у пациентов с ишемической болезнью сердца. // Український кардіологічний журнал. - 2002. - № 4. - С.36-38.

2. Шелест О.М. Вплив ловастатину на запальні процеси в судинній стінці у хворих на стенокардію. //Галицький лікарський вісник - 2002. - № 2. - С. 97-99.

3. Шелест А.Н. Влияние ловастатина на вазоактивные эйкозаноиды и тромбоциты у больных стабильной стенокардией. //Вісник Сумського державного університету. Серія Медицина. - 2001. - № 12 (33). - С. 125-130.

4. Шелест О.М. Значення антиагрегантної терапії в ефективності лікування нестабільної стенокардії. // Клінічна фармація. - 2001. - Т. 5. - № 2. - С. 18-20.

5. Шелест А.Н. Применение гиполипидемической терапии при ишемической болезни сердца. // Український медичний альманах. - 2001. - Т. 4. - № 1. - С. 182-186.

6. Шелест А.Н. Фармакотерапевтические эффекты антиангинальных средств в лечении ишемии миокарда. //Буковинський медичний вісник. - 2001. - № 4. - С. 128-132.

7. Шелест А.Н., Рудик Ю.С., Жмуро А.В., Волков В.И. Фармакотерапевтические эффекты фибратов у больных стенокардией. // Медицина сегодня и завтра. - 2001. - № 3. - С. 32-35. Автором проведено обстеження хворих, визначення нейрогуморальних чинників, лікування хворих, аналіз отриманих результатів.

8. Шелест О.М. Вплив фібратів на вазоактивні ейкозаноїди у хворих на стабільну стенокардію. //Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2001. - № 2. - С. 540-543.

9. Шелест О.М. Вплив антиангінальної терапії на перебіг гуморальних факторів крові при нестабільній стенокардії. // Медичні перспективи. - 2001. - Т. У1. - № 1. - 12-15.

10. Шелест А.Н. Динамика состояния иммунной системы у больных острым инфарктом миокарда в процессе лечения. //Медицина сегодня и завтра. - 2001. - № 1. С. 47- 50.

11. Шелест А.Н. Дисфункция эндотелия при стабильной стенокардии в динамике терапии эналаприлом малеатом. // Український медичний альманах. - 2000. - № 6. - С. 190-192.

12. Шелест А.Н. Некоторые факторы дестабильного течения ишемической болезни сердца. // Експериментальна. і клінічна медицина. - 2000 . - № 4. - С. 48-50.

13. Шелест О.М. Зміни функціонального стану ендотелію при лікуванні стенокардії. // Клінічна фармація. - 2000. - Т. 4. - № 3. - С. 10-13.

14. Шелест О.М. Вплив антагоністів кальцію на больову та безбольову ішемію міокарда у хворих на стабільну стенокардію. // Ліки. - 2000. - №3-4. -С.13-15.

15. Шелест А.Н. Гуморальные факторы при дестабильном течении ишемической болезни сердца. // Експериментальна і клінічна медицина. - 2000. - №2. - С.57- 59.

16. Шелест О.М. Особливості вазоактивної дії еналаприла при ішемічній хворобі серця. // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2000. - Т. 9. - № 2. - С. 263-266.

17. Шелест О.М. Значення інтерлейкіну-8 в розвитку гострого коронарного синдрому. //Український медичний альманах. - 2000. - № 2. - С. 185-186.

18. Шелест О.М. Порівняльна оцінка ефективності тривалодіючих антагоністів кальцію у хворих з асимптомною ішемією міокарда. // Клінічна фармація. - 1999. - Т. 3. - № 2. - С. 70-73.

19. Борзова О.Ю., Шелест О.М. Динаміка ехокардіографічних показників при лікуванні хворих на нестабільну стенокардію інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту. //Український радіологічний журнал. - 1999. - № 2. - С.145-146. Автором виконано клінічне випробування інгібіторів АПФ, аналіз результатів ультразвукового обстеження.

20. Шелест А.Н. Функциональное состояние сердечной мышцы у больных с “немой” ишемией миокарда //Вісник проблем біології і медицини. - 1998. - № 23. - С. 46-49.

21. Череватов Б.Г., Овчаренко Л.И., Шелест А.Н. Особенности антиангинального эффекта дилтиазема // Український кардіологічний журнал. - 1998. - № 10. - С. 13-15. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз функціонального стану міокарда після дозованого фізичного навантаження.

22. Шелест А.Н. Застосування каптоприлу в лікуванні ішемічної хвороби серця. // Ліки - 1998. - № 2. - С. 8-10.

23. Кравчун П.Г., Шушляпин О.И., Роханская Э.С., Шелест А.Н., Ефремова О.А., Бабаджан В.Д., Немцова В.Д. “Пумпан” в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. // Експериментальна і клінічна медицина. - 1998. - № 1. - С. 58-61. Автором проведено вивчення нейрогуморальних чинників, аналіз одержаних результатів.

24. Череватов Б.Г., Шелест А.Н. Антиангинальная активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. //Лікарська справа - Врачебное дело. - 1997. - № 5. - С.50-53. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз ефективності інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента.

25. Патент 10359 А, ПМК А61В5/00, G 01N21/00. Спосіб визначення показників до призначення антагоністів кальцію у хворих на ішемічну хворобу серця. //Рудик Ю.С., Волков В.І., Шелест О.М., Кидонь В.П. Заявка від 28.06.93. Опубл.25.12.96. Бюл. № 4. Автором проведено клінічне та функціональне обстеження хворих, аналіз результатів.

26. Патент 21071 А, ПМК G01N33/48, А61В 10/00. Спосіб визначення рефрактерності до фармакотерапевтичного лікування хронічної серцевої недостатності. // Малая Л.Т., Коваль С.М., Шушляпін О.І., Шелест О.М. Заявка від 20.03.96. Опубліковано 04.11.97. (46) 27.02.98. Бюл. № 1. Автором проведено лікування хворих, визначення гуморальних показників, аналіз результатів.

27. Шушляпин О.И., Кононенко Л.Г., Бахова Л.К., Короза С.А., Шелест А.Н.. Биологический возраст, адренорецепция и перекисное окисление липидов у больных ишемической болезнью сердца. //Лікарська справа - Врачебное дело. - 1993. - №10-12. - С.39-42. Автором проведено визначення ліпідів, аналіз результатів.

28. Шушляпин О.И., Шелест А.Н., Хоссейн Шахават А.Ф.М. Фармакологическая коррекция роксикамом простациклин-тромбоксановой системы при остром инфаркте миокарда, осложнённом сердечной недостаточностью. // Кардиология. - 1991. - Т.31. - № 8. - С.39-41. Автором проведено обстеження і лікування хворих, аналіз одержаних результатів.

29. Шелест А.Н., Шапкин Е.И., Череватов Б.Г., Кучеренко О.Д., Матлахов А.Н., Москаленко В.Ф. Эффективность нитратов пролонгированного действия при стенокардии. //Врачебное дело. - 1989. - № 8. - С. 12-14. Автором виконано визначення нейрогуморальних показників, лікування хворих, аналіз результатів.

30. Шушляпин О.И., Сабодаш В.Е., Капустина Л.И., Шелест А.Н., Кононенко Л.Г. Сердечные гликозиды и антагонисты кальция в лечении недостаточности кровообращения. // Врачебное дело. - 1989. - № 5. - С.28-31. Автором проведено клінічне обстеження хворих, визначення гуморальних чинників, аналіз результатів.

31. Череватов Б.Г., Кучеренко О.Д., Овчаренко Л.И., Шелест А.Н. Нагрузочные пробы в оценке лечения больных, перенесших инфаркт

миокарда. // Врачебное дело. - 1988. - №10. - С.9-11. Автором проведено обстеження хворих, аналіз літератури і одержаних результатів.

32. Шелест А.Н. О рациональном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при ишемической болезни сердца. // Врачебная практика. - 2000. - № 4. - С. 72-76.

33.Шелест А.Н. О рациональной терапии антагонистами кальция ишемической болезни сердца. //Врачебная практика. - 1999. - № 4. - С.31- 35.

34. Шушляпин О.И., Жмуро А.В., Кравчун П.Г., Шелест А.Н., Диб Фатхала. Активаторы калиевых каналов - новый класс антиангинальных, кардиопротекторных и гипотензивных средств. //Кардиология. - 1994. - № 6. - С. 143-148. Автором проведено пошук літературних джерел, написання статті.

35. Шушляпин О.И., Шелест А.Н., Кононенко Л.Г., Шушляпин А.О., Череватов Б.Г., Хабаров С.Г., Давыдова В.М. ИБС: механизмы развития, диагностика, критерии прогноза и терапии: перспективы корекции нарушений факторов-маркеров эндотелиальной дисфункции. //Сб.науч.тр. Института терапии АМН Украины: “Новые горизонты в развитии терапии”. - Харьков: Торгсинг. - 2002. - С. 63-73. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз отриманих результатів.

36. Шушляпін О.І., Строна В.І., Кравчун П.Г., Шелест О.М., Роханська Е.С., Шушляпін О.О. Нові диференційні підходи до терапії епізодів “німої” ішемії при стабільній стенокардії. //Зб.наук.пр.ХМІ: “Современные проблемы внутренних болезней”. - Харків. - 1997. - С. 164-168. Автором проведено вивчення нейрогуморальних чинників, аналіз результатів.

37. Овчаренко Л.І., Шелест О.М., Борзова О.Ю., Абалмасов О.М. Інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента в лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця. //Міжнародний збірник наукових праць по створенню і апробації нових лікарських засобів “Лекарства - человеку”. - Харків. - 1997. - Т. Ш. - С. 196-199. Автором проведено вивчення нейрогуморальних чинників, аналіз отриманих результатів.

38. Череватов Б.Г., Овчаренко Л.И., Шелест А.Н. О некоторых коронаролитических эффектах капотена. //Зб. наук. праць ХМІ: “Актуальні проблеми інтернатури”. - Харків. - 1996. - С. 81-84. Автором проведено обстеження хворих, аналіз отриманих результатів.

39. Череватов Б.Г., Овчаренко Л.И., Шелест А.Н. Влияние дилтиазема на толерантность к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца. / Сб. науч. тр. Института терапии АМН Украины: “Проблемы и перспективы развития кардиологии. - Харьков. - 1996. - С. 274-278. Автором проведено лікування хворих, аналіз проведених результатів.

40. Череватов Б.Г., Овчаренко Л.І., Шелест О.М., Шушляпін О.І., Бахова Г.К. Порівняльне вивчення антагоністів кальцію за вираженістю антиішемічної дії. //Зб.наук.пр.ХМІ. “Клиническая фармакология и терапия”.

- Харків. - 1994. -С. 23-25. Автором проведено вивчення нейрогуморальних чинників, аналіз отриманих результатів.

41. Кравчун П.Г., Шушляпин О.И., Шелест А.Н., Кучеренко О.Д. Об антиангинальном эффекте антагонистов кальция. //Сб.науч.тр.ХНИИТ: “Новое в профилактике, диагностике и лечении основных заболеваний сердечно-сосудистых заболеваний”. - Харьков. - 1993. - С. 232-236. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз отриманих результатів.

42. Шелест А.Н. Клеточные и гуморальные механизмы прогрессирования ишемической болезни сердца в сочетании с артериальной гипертензией. //Тез. доп. Української науково-практичної конференції. с міжнародною участю: ”Нові напрямки в діагностиці, лікуванні та профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень”. - Харків. - 2002. - С. 281-282.

43. Шелест А.Н. Основные патогенетические механизмы прогрессирования течения стенокардии. //Тез. доп. Всеукр. науково-практичної конференції: “Сімейна медицина - досягнення і перспективи”. - Київ, Харків. - 2002. - С.133.

44. Шелест А.Н., Борзова Е.Ю., Шушляпин О.И., Молодан В.И., Череватов Б.Г., Кравчун П.Г. Особенности действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных стенокардией. //Тез.доп. Всеукраїнської науково-практичної конференції “Актуальні питання теоретичної та практичної медицини”. - Суми. - 2002. - С. 78-79. Автором проведено обстеження та лікування хворих, аналіз результатів.

45. Шушляпин А.О., Шелест А.Н. Изоптин-ретард: преимущества курсовой терапии ИБС в двух группах сравнения. //Тез.докл. II съезда фармакологов Украины. - Днепропетровск. - 2001. - С.290-291. Автором проведено лікування хворих, аналіз отриманих результатів.

46. Шушляпін О.І., Шелест О.М., Шушляпін О.О. Терапія ацетрином хворих з хронічною ішемічною хворобою серця: клінічні та біохімічні критерії її ефективності. // Тез. доп. У1 конгресу кардіологів України. - Київ. - 2000. - С.192-193. Автором виконано визначення біохімічних критеріїв, проведено аналіз отриманих результатів.

47. Shushljapin O.I., Kravchun P.G., Shelest A.N. Recent trend of the epidemiological research of ischemic heart disease. //5th international Symposium Multiple Risk Factors in Cardiovascular Disease: Global Assessment and Intervention. - Milan. - 1999. - P.95. Автором проведено вивчення нейрогуморальних чинників, аналіз отриманих результатів.

48. Ефремова О.А., Шелест А.Н., Роханская Э.С., Клименко Н.И., Нестерцова И.А. “Пумпан” в коррекции функциональных нарушений заболеваний сердца. //Тез.докл. У Национального съезда фармацевтов “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку в новому тисячолітті”. - Харків. - 1999. - С. 654-655. Автором проведено клінічне обстеження та лікування хворих, аналіз результатів.

49. Шелест А.Н. Влияние каптоприла на факторы атерогенеза. //Тез. докл. 1 Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ. - Москва: МЕДИА СФЕРА. - 1997. - С.136.

50. Кравчун П.Г., Молодан В.І., Шелест О.М., Овчаренко Л.І. Нейрогуморальні аспекти безбольової ішемії міокарда. //Тез. доп. конференції, присвяченої 190-річчю заснування ХДМУ “Актуальні проблеми сучасної медицини”. - Харків. - 1995. - С. 68-69. Автором проведено клінічне обстеження хворих, аналіз інструментальних і біохімічних методів дослідження.

51. Череватов Б.Г., Шелест О.М., Короза С.О. Холестеринова реакція організму як фактор гомеостазу. // Тез. доп. 1У конгресу світової федерації українських лікарських товариств. - Харків. - 1992. - С. 167-168. Автором проведено визначення показників ліпідного обміну, аналіз результатів.